Interferon alfa-2 human recombinant (Interferon Alfa)

Hépatite C chronique

L'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) ® (interféron alfacon-1) est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients âgés de 18 ans ou plus atteints d'une maladie hépatique compensée. Cette indication est basée sur des essais cliniques menés à l'aide d'Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) en monothérapie avant la date à laquelle le traitement combiné était la norme de soins et lors d'un seul essai évaluant l'interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa) en association avec la ribavirine chez les patients qui n'ont pas répondu au traitement précédent avec un interféron pégylé et de la ribavirine.

Les points suivants doivent être pris en compte lors de l'initiation du traitement par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa):

• L'utilisation de la monothérapie avec un interféron tel que le recombinant humain Interféron alfa-2 (Interféron Alfa) pour le traitement de l'hépatite C n'est pas recommandée, sauf si un patient est incapable de prendre de la ribavirine.
• L'innocuité et l'efficacité de l'association d'Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine chez les patients naïfs de traitement ou chez les patients co-infectés par le VHB ou le VIH-1 n'ont pas été évaluées.
• Les patients présentant les caractéristiques suivantes sont moins susceptibles de bénéficier d'un retraitement avec une thérapie combinée: réponse <1 log₁₀ laisser tomber l'ARN du VHC lors du traitement précédent, le génotype 1, la charge virale élevée (≥ 850 000 UI / ml), la race afro-américaine et / ou la présence de cirrhose.
• Aucune donnée sur l'innocuité et l'efficacité n'est disponible pour un traitement de plus d'un an.

Interféron alfa-2 dose de monothérapie recombinante humaine (interféron Alfa)

La dose recommandée d'interféron alfa-2 en monothérapie recombinante humaine (interféron alfa) pour le traitement initial de l'infection chronique par le VHC est de 9 mcg administrés trois fois par semaine en une seule injection sous-cutanée pendant 24 semaines.

La dose recommandée de monothérapie recombinante humaine à l'interféron alfa-2 (interféron alfa) pour les patients qui ont toléré un traitement par interféron précédent et qui n'ont pas répondu ou rechuté après son arrêt est de 15 mcg administré trois fois par semaine en une seule injection sous-cutanée jusqu'à 48 semaines. Les patients qui ne tolèrent pas le traitement par interféron standard initial ne doivent pas être traités par un traitement par interféron alfa-2 humain recombinant (interféron Alfa) 15 mcg trois fois par semaine.

Traitement combiné avec Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa) / Ribavirine Dosage

La dose recommandée d'Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) est de 15 mcg par jour administrée en une seule injection sous-cutanée en association avec de la ribavirine à base de poids à 1000 mg -1200 mg (<75 kg et ≥ 75 kg) oralement en deux doses divisées jusqu'à 48 semaines..

La ribavirine doit être prise avec de la nourriture. Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min.

Modifications posologiques

Si un effet indésirable grave se développe au cours du traitement, arrêter ou modifier la posologie d'Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) et / ou ribavirine jusqu'à ce que l'événement indésirable diminue ou diminue de gravité. Si des événements indésirables graves persistants ou récurrents se développent malgré un ajustement posologique adéquat, arrêtez le traitement. Lors de la résolution ou de l'amélioration de l'effet indésirable, la reprise de l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) et / ou de la ribavirine peut être envisagée.

Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) Modifications posologiques en monothérapie

Une réduction de la dose à 7,5 mcg peut être nécessaire à la suite d'un effet indésirable grave. Si des événements indésirables graves continuent de se produire, le dosage doit être interrompu ou interrompu car l'efficacité de doses plus faibles n'a pas été établie.

Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / Modifications posologiques de la thérapie combinée par la ribavirine

Une réduction progressive de la dose de 15 mcg à 9 mcg et de 9 mcg à 6 mcg peut être nécessaire pour les effets indésirables graves.

Lignes directrices pour les modifications de la dose d'interféron alfa-2 humaine recombinante (interféron Alfa) / ribavirine

Les tableaux 1, 2 et 3 fournissent des directives pour les modifications de dose et l'arrêt du recombinant humain Interféron alfa-2 (Interféron Alfa) et / ou de la ribavirine en fonction de la dépression ou des paramètres de laboratoire.

Tableau 1: Lignes directrices pour la modification de la dose ou l'arrêt de l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) et pour les visites de planification pour les patients souffrant de dépression

Tableau 2: Lignes directrices pour la modification de la dose ou l'arrêt de l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) pour les toxicités hématologiques

Tableau 3: Lignes directrices pour la modification de la dose ou l'arrêt de l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) / ribavirine pour la gestion de l'anémie *

Fonction rénale

Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min..

Arrêt du traitement

Les patients qui ne parviennent pas à obtenir au moins 2 log₁₀ une baisse à 12 semaines ou un ARN-VHC indétectable à la semaine 24 est très peu susceptible d'atteindre la RVS et l'arrêt du traitement doit être envisagé.

La ribavirine doit être arrêtée chez tout patient qui interrompt temporairement ou définitivement l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa).

Préparation et administration

Juste avant l'injection, l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) peut être autorisé à atteindre la température ambiante.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration; si des particules ou une décoloration sont observées, le flacon ne doit pas être utilisé.

Si l'utilisation à domicile est jugée souhaitable par le médecin, des instructions sur l'utilisation appropriée doivent être données par un professionnel de la santé. Après administration d'Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa), il est essentiel de suivre la procédure d'élimination appropriée des seringues et des aiguilles..

Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa) est contre-indiqué chez les patients présentant:

• décompensation hépatique (score de Child-Pugh> 6 [classe B et C])
• hépatite auto-immune
• réactions d'hypersensibilité connues telles que urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie à l'interféron alphas ou à tout composant du produit

De plus, la ribavirine est contre-indiquée dans:

• les femmes enceintes
• les hommes dont les partenaires féminines sont enceintes
• patients atteints d'hémoglobinopathies (par ex., thalassémie majeure, anémie falciforme)
• patients présentant une hypersensibilité à la ribavirine ou à tout autre composant du produit
• patients avec une clairance de la créatinine <50 ml / min

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Le traitement par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) et le traitement combiné avec Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine doivent être administrés sous la direction d'un médecin qualifié et peuvent conduire à des effets indésirables modérés à sévères nécessitant une réduction de la dose, un arrêt temporaire de la dose ou l'arrêt du traitement.

Utiliser avec la ribavirine

Grossesse

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et la mort de l'enfant à naître. Le traitement par ribavirine ne doit pas être instauré tant qu'un rapport de test de grossesse négatif n'a pas été obtenu immédiatement avant le début prévu du traitement. Les patientes doivent utiliser au moins deux formes de contraception et subir des tests de grossesse mensuels. La grossesse doit être évitée pendant au moins six mois après l'arrêt de la ribavirine.

Anémie

La ribavirine a provoqué une anémie hémolytique chez 30% des sujets traités par Interféron alfa-2 humain (Interféron Alfa) / ribavirine. La numération globulaire complète doit être obtenue sous traitement et aux semaines 2 et 4 du traitement ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué. L'anémie associée au traitement par la ribavirine peut entraîner une aggravation de la maladie cardiaque. Une diminution de la posologie ou l'arrêt de la ribavirine peut être nécessaire.

Troubles neuropsychiatriques

Des effets indésirables psychiatriques graves peuvent se manifester chez les patients recevant un traitement par interféron alphas, y compris Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa). La dépression, les idées suicidaires, la tentative de suicide, le suicide et les idées homicides peuvent survenir. D'autres effets indésirables psychiatriques importants, notamment la psychose, un comportement agressif, la nervosité, l'anxiété, la labilité émotionnelle, une pensée anormale, une agitation, une apathie et une rechute de la toxicomanie peuvent survenir. L'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients qui signalent des antécédents de dépression. Les médecins doivent surveiller tous les patients pour détecter des signes de dépression et d'autres symptômes psychiatriques. Avant l'initiation du traitement par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa), les médecins doivent informer les patients du développement possible de la dépression et les patients doivent être avisés de signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression et / ou d'idées suicidaires. Si les patients développent des problèmes psychiatriques, y compris une dépression clinique, il est recommandé de surveiller attentivement les patients pendant le traitement et pendant la période de suivi de 6 mois. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires ou un comportement agressif envers les autres sont identifiés, il est recommandé d'arrêter le traitement par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) et de suivre le patient, avec une intervention psychiatrique le cas échéant. Dans les cas graves, l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) doit être arrêté immédiatement et une intervention psychiatrique doit être instaurée.

Événements cardiovasculaires

Des événements cardiovasculaires, qui comprennent l'hypotension, l'arythmie, la tachycardie, la cardiomyopathie, l'angine de poitrine et l'infarctus du myocarde, ont été observés chez des patients traités par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa). L'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires. Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et de trouble arythmique qui nécessitent un traitement par recombinant humain à l'interféron alfa-2 (interféron Alfa) doivent être étroitement surveillés. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative ou instable ne doivent pas être traités par une association interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) / ribavirine.

Troubles pulmonaires

La dyspnée, les infiltrats pulmonaires, la pneumonie, la bronchiolite oblitérante, la pneumonie interstitielle, l'hypertension pulmonaire et la sarcoïdose, certains entraînant une insuffisance respiratoire et / ou des décès de patients, peuvent être induits ou aggravés par un traitement par interféron alpha, y compris un interféron alfa-2 humain recombinant ( Interféron Alfa). Les patients qui développent des infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués ou une altération de la fonction pulmonaire doivent interrompre le traitement par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa). Une récurrence d'une insuffisance respiratoire a été observée avec un rechallenge à l'interféron. Le traitement recombinant humain à l'interféron alfa-2 (interféron Alfa) doit être suspendu chez les patients qui développent des infiltrats pulmonaires ou une altération de la fonction pulmonaire. Les patients qui reprennent le traitement par interféron doivent être étroitement surveillés.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d'hépatite C chronique atteints de cirrhose peuvent présenter un risque de décompensation hépatique lorsqu'ils sont traités par interféron alphas, y compris Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa). Pendant le traitement, l'état clinique et la fonction hépatique des patients doivent être étroitement surveillés et le traitement par Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa) doit être immédiatement interrompu si des symptômes de décompensation hépatique, tels que jaunisse, ascite, coagulopathie ou diminution de l'albumine sérique sont observés.

Insuffisance rénale

Des augmentations des taux sériques de créatinine, y compris une insuffisance rénale, ont été observées chez des patients recevant Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa). Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients commençant Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) seul ou avec un traitement par ribavirine. Les patients présentant une insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de toxicité à l'interféron, y compris une augmentation de la créatinine sérique. Le traitement combiné avec Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min..

Troubles cérébrovasculaires

Des événements cérébrovasculaires ischémiques et hémorragiques ont été observés chez des patients traités par des thérapies à base d'interféron alpha, y compris un recombinant humain à l'interféron alfa-2 (interféron Alfa). Des événements sont survenus chez des patients présentant peu ou pas de facteurs de risque d'AVC signalés, y compris des patients de moins de 45 ans. Parce qu'il s'agit de rapports spontanés, des estimations de fréquence ne peuvent pas être faites et une relation causale entre les thérapies à base d'interféron alpha et ces événements est difficile à établir.

Toxicité de la moelle osseuse

L'interféron alphas supprime la fonction de moelle osseuse et peut entraîner des cytopénies sévères, y compris une anémie aplasique. Il est conseillé d'obtenir un prétraitement complet de la numération sanguine et de le surveiller régulièrement pendant le traitement. Le traitement par interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) doit être interrompu chez les patients qui développent des diminutions sévères du neutrophile (<0,5 x 10⁹/ L) ou dénombrements plaquettaires (<25 x 10⁹/L). L'interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) doit être utilisé avec prudence chez les patients dont le nombre de cellules sanguines périphériques est anormalement bas ou qui reçoivent des agents connus pour provoquer une myélosuppression. Les patients transplantés ou d'autres patients immunodéprimés chronique doivent être traités avec prudence par interféron alpha.

L'utilisation de la ribavirine peut entraîner une aggravation de la neutropénie induite par Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa). Par conséquent, un traitement combiné avec Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un faible nombre de neutrophiles de base (<1500 cellules / mm³) et peut nécessiter l'arrêt du traitement en cas de diminution sévère du nombre de neutrophiles.

Colite

Une colite hémorragique / ischémique, parfois mortelle, a été observée dans les 12 semaines suivant les thérapies interféron alpha et a été rapportée chez des patients traités par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa). Le traitement par interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) doit être interrompu immédiatement chez les patients qui développent des signes et des symptômes de colite.

Pancréatite

Une pancréatite, parfois mortelle, a été observée chez des patients traités par interféron alphas, y compris Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa). L'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) doit être suspendu chez les patients présentant des signes et symptômes évoquant une pancréatite et arrêté chez les patients diagnostiqués avec une pancréatite.

Hypersensibilité

Des réactions graves d'hypersensibilité aiguë ont été rapportées après un traitement par l'interféron alphas. Si des réactions d'hypersensibilité se produisent (par ex., urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie), recombinant humain à l'interféron alfa-2 (interféron Alfa) doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié doit être instauré.

Troubles auto-immunes

Développement ou exacerbation de troubles auto-immunes (par ex., thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique idiopathique, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, thyroïdite, néphrite interstitielle, lupus érythémateux disséminé (LED)) ont été rapportés chez des patients recevant des thérapies interféron alpha, y compris Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa). Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa) ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'hépatite auto-immune. Par conséquent, ces paramètres de laboratoire doivent être étroitement surveillés.

Les patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes doivent recevoir des électrocardiogrammes avant le traitement par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine.

Information sur le conseil aux patients

Informations pour les patients

Les patients doivent être informés de l'utilisation appropriée par un professionnel de la santé. Les patients recevant Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) seuls ou en association avec Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine doivent être informés de la posologie et de l'administration appropriées, et informés des avantages et des risques associés avec le traitement. Les informations incluses dans le guide des médicaments doivent être examinées en détail avec le patient; ce n'est pas une divulgation de tout ou partie des effets indésirables possibles.

Les patients doivent être informés que la ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et / ou la mort de l'enfant à naître. Des précautions extrêmes doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et chez les partenaires féminines des patientes pendant le traitement combiné avec Interféron alfa-2 traitement par recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine et pendant 6 mois après la thérapie. Le traitement combiné avec Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine ne doit pas être instauré tant qu'un rapport de test de grossesse négatif n'a pas été obtenu immédiatement avant le début du traitement. Il est recommandé aux patientes de subir des tests de grossesse mensuels pendant le traitement et pendant 6 mois après le traitement.

Les patients doivent être informés qu'il n'y a pas de données indiquant si le traitement par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) empêchera la transmission de l'infection par le VHC à d'autres. De plus, on ne sait pas si le traitement par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) guérira l'hépatite C ou préviendra la cirrhose, l'insuffisance hépatique ou le cancer du foie qui peuvent être le résultat d'une infection par le virus de l'hépatite C.

Les effets indésirables les plus fréquents survenus avec Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) et le traitement combiné avec Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine sont des symptômes pseudo-grippaux, notamment fatigue, fièvre, nausées, maux de tête, arthralgie, myalgie, rigueurs et transpiration accrue. Des analgésiques non narcotiques et l'administration au coucher d'Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) peuvent être utilisés pour prévenir ou atténuer certains de ces symptômes. Les autres effets indésirables courants sont la neutropénie, l'insomnie, la leucopénie et la dépression.

Bien que la fièvre puisse être liée aux symptômes pseudo-grippaux rapportés chez les patients traités par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa), lorsque la fièvre survient, d'autres causes possibles de fièvre persistante doivent être exclues.

Les patients doivent être soigneusement informés de l'importance des procédures d'élimination appropriées et mis en garde contre la réutilisation des aiguilles, des seringues ou de la rentrée du flacon. Un récipient résistant à la perforation pour l'élimination des seringues et aiguilles usagées doit être utilisé par le patient et doit être éliminé selon les instructions fournies par le fournisseur de soins de santé.

Les patients doivent être informés que des évaluations en laboratoire sont nécessaires avant de commencer le traitement et périodiquement par la suite. Il est conseillé aux patients d'être bien hydratés, en particulier pendant les premiers stades du traitement.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Aucune donnée de cancérogénicité pour Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) n'est disponible chez l'animal ou l'homme.

Mutagenèse

L'interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) n'a pas été mutagène lorsqu'il a été testé dans plusieurs tests in vitro, y compris le test de mutagénicité bactérienne Ames et un in vitro essai cytogénétique chez les lymphocytes humains, soit en présence ou en l'absence d'activation métabolique.

Utiliser avec la ribavirine

Voir l'étiquetage de la ribavirine pour des avertissements supplémentaires concernant le traitement par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) en association avec la ribavirine.

Insuffisance de la fertilité

Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa) à des doses aussi élevées que 100 mcg / kg n'a pas affecté sélectivement les performances de reproduction ou le développement de la progéniture lorsqu'elle a été administrée par injection sous-cutanée à des hamsters syriens dorés mâles et femelles pendant 70 et 14 jours avant l'accouplement, respectivement, puis par accouplement et au jour 7 de la grossesse.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) Monothérapie - Catégorie de grossesse C

Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa) a été démontré qu'il a des effets létaux ou abortifs sur l'embryon dans les hamsters syriens dorés lorsqu'il est administré à des doses> 150 mcg / kg / jour (135 fois la dose humaine) et chez les singes cynomolgus et rhésus lorsqu'ils sont administrés à des doses de 3 mcg / kg / jour et 10 mcg / kg / jour (9 à 81 fois la dose humaine) respectivement, basé sur la surface corporelle, la dose humaine. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa) ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une femme tombe enceinte ou prévoit de devenir enceinte pendant qu'elle prend Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa), elle doit être informée des dangers potentiels pour le fœtus. Les mâles et les femelles traités avec Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) doivent être avisés d'utiliser une contraception efficace.

Traitement combiné avec Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / Ribavirine - Catégorie de grossesse X

Des effets tératogènes et / ou embryocides importants ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins des femmes enceintes.

Registre de grossesse de la ribavirine: Un registre de grossesse de la ribavirine a été établi pour surveiller les résultats maternels et fœtaux des grossesses chez les patientes et les partenaires féminins des patientes exposées à la ribavirine pendant le traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement. Les médecins et les patients sont encouragés à signaler de tels cas en composant le 1-800-593-2214.

Mères infirmières

On ne sait pas si l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) ou la ribavirine est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient d'être prudent si l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) est administré à une femme qui allaite. L'effet sur le nouveau-né d'allaitement du recombinant humain ingéré par Interféron alfa-2 (Interféron Alfa) dans le lait maternel n'a pas été évalué. En raison du risque d'effets indésirables graves du médicament chez les nourrissons allaités, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou de retarder ou d'arrêter la ribavirine.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité du recombinant humain Interféron alfa-2 (Interféron Alfa) n'ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans. Le traitement par interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques sur l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) seul ou en association avec la ribavirine n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Cependant, le traitement par interférons, y compris l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa), est associé à des effets indésirables psychiatriques, cardiaques et systémiques (semblables à la grippe). Depuis une diminution hépatique, fonction rénale ou cardiaque, maladie concomitante, et l'utilisation d'autres thérapies médicamenteuses chez les patients âgés peut produire des effets indésirables d'une plus grande gravité, la prudence est de mise dans l'utilisation du recombinant humain Interféron alfa-2 (Interféron Alfa) et Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa)/ ribavirine dans cette population. La ribavirine ne doit pas être utilisée chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min.

Insuffisance hépatique

L'innocuité et l'efficacité de l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa), seul ou en association avec la ribavirine, pour le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. L'utilisation d'Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) chez les patients présentant une décompensation hépatique (score de Child-Pugh> 6 [classe B et C]) est contre-indiquée.

Insuffisance rénale

L'innocuité et l'efficacité de l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa), seul ou en association avec la ribavirine, pour le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été étudiées. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les signes et symptômes de toxicité de l'interféron doivent être étroitement surveillés et la dose de recombinant humain à l'interféron alfa-2 (interféron Alfa) doit être ajustée comme recommandé dans les tableaux 1 à 3. Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine ne doit pas être administré aux patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min et Étiquetage de la ribavirine].

Récipiendaires de transplantation d'organes

L'innocuité et l'efficacité du recombinant humain Interféron alfa-2 (Interféron Alfa), seul ou en association avec la ribavirine, pour le traitement de l'infection chronique par le VHC chez le foie ou d'autres receveurs de greffe d'organe n'ont pas été évaluées.

Coinfection VIH ou VHB

L'innocuité et l'efficacité de l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa), seul ou en association avec la ribavirine, pour le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les patients co-infectés par le VIH ou le VHB n'ont pas été déterminées.

L'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) seul ou en association avec la ribavirine provoque une large gamme d'effets indésirables graves.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Pendant le développement clinique, plus de 560 sujets ont été exposés à 9 mcg ou 15 mcg d'Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa) monothérapie administrée trois fois par semaine sur une plage de 24 à 48 semaines, et plus de 480 sujets ont été exposés à 9 mcg ou 15 mcg d'Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) en association avec la ribavirine, administré quotidiennement jusqu'à 48 semaines.

Interféron alfa-2 essais cliniques de monothérapie recombinants humains (interféron alfa)

Les effets indésirables signalés, quelle que soit l'attribution au traitement, chez ≥ 10% des sujets dans les études de monothérapie recombinante humaine à l'interféron alfa-2 (interféron Alfa) sont présentés dans le tableau 4.

Symptômes pseudo-grippaux (c.-à-d., maux de tête, fatigue, fièvre, rigueurs, myalgie, arthralgie et transpiration accrues) étaient les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés. Dans la plupart des cas, ces événements pourraient être traités de manière symptomatique.

Une dépression de toute gravité a été rapportée chez 26% des sujets ayant reçu 9 mcg de monothérapie recombinante humaine à l'interféron alfa-2 (interféron Alfa) de 9 mcg et a été l'effet indésirable le plus courant entraînant l'arrêt du médicament à l'étude.

Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) 15 mcg trois fois par semaine en monothérapie car un traitement ultérieur était associé à une incidence plus élevée de leucopénie et de granulocytopénie. Une ou plusieurs réductions de dose pour toutes causes ont été nécessaires chez jusqu'à 36% des sujets.

Tableau 4: Traitement des effets indésirables émergents survenant dans ≥ 10% des sujets des essais de monothérapie recombinants humains à l'interféron alfa-2 (interféron Alfa)

Traitement combiné avec Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / Ribavirine Essais cliniques

Les effets indésirables les plus courants dans le traitement combiné avec l'essai recombinant humain Interféron alfa-2 (Interféron Alfa) / ribavirine sont répertoriés dans le tableau 5 et comprennent la fatigue (76%), les nausées (45%), les symptômes pseudo-grippaux (42%), arthralgie (31%) et myalgie (.

Les effets indésirables ont entraîné l'arrêt précoce de l'étude chez 104 (21%) des sujets; plus de sujets ont abandonné le groupe recombinant humain (Interféron Alfa) de 15 mcg (64 contre 40). La fatigue, l'anémie et la dépression ont été les effets indésirables les plus courants entraînant l'arrêt du médicament à l'étude. Une proportion plus élevée de sujets ayant reçu la dose initiale recommandée de 15 mcg (52%) que le groupe de dose de 9 mcg (40%) a nécessité des modifications de la dose d'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) en raison d'effets indésirables, principalement dus à neutropénie / leucopénie, thrombocytopénie et fatigue / faiblesse. Au total, 14% des sujets ont présenté des effets indésirables graves, dont les plus courants étaient la neutropénie (2%), les idées suicidaires (1%) et l'hyperuricémie (1%).

Tableau 5: Traitement des effets indésirables émergents survenant dans le> 10% des sujets du traitement combiné avec l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) / trial de phase 3 de la ribavirine

Valeurs de laboratoire

Hémoglobine et hématocrite: Le traitement par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) seul et en association avec la ribavirine est associé à une diminution des valeurs moyennes de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Dans les essais de monothérapie recombinants humains Interféron alfa-2 (Interféron Alfa), 4% et 5% des sujets ont connu une diminution des taux d'hémoglobine et d'hématocrite. Des diminutions par rapport à la ligne de base de 20% ou plus dans l'hémoglobine ou l'hématocrite ont été observées chez ≤ 1% des sujets.

Dans l'essai combiné Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine, 88% des sujets ont présenté une diminution des taux d'hémoglobine ≥ 2 g / dL par rapport à l'inclusion. Parmi ceux-ci, 27% ont vu les taux d'hémoglobine diminuer à ≤ 10 g / dL et ont subi des réductions de dose de ribavirine. L'anémie ou l'anémie hémolytique a entraîné l'arrêt du médicament chez 10 sujets.

Cellules sanguines blanches: Le traitement recombinant humain à l'interféron alfa-2 (interféron Alfa) est associé à une diminution des valeurs moyennes pour le nombre total de globules blancs (WBC) et l'ANC. À la fin du traitement initial en monothérapie, des diminutions moyennes par rapport à la valeur initiale de 19% pour les WBC et de 23% pour l'ANC ont été observées. Ces effets se sont inversés pendant la période d'observation post-traitement. Chez deux sujets traités par interféron alfa-2 recombinants humains (interféron Alfa), les niveaux d'ANC ont diminué pour atteindre moins de 500 à 10⁶ cellules / L. Dans les deux cas, les valeurs d'ANC sont revenues à des niveaux cliniquement acceptables avec des réductions de dose d'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) et n'ont pas été associées à des infections.

Des diminutions moyennes de la ligne de base jusqu'à 23% pour les WBC et jusqu'à 27% pour les ANC ont été observées chez des sujets traités par la suite avec Interféron alfa-2 monothérapie recombinante humaine (Interféron Alfa). Deux sujets ont connu des réductions réversibles de l'ANC à moins de 500 à 10⁶ cellules / L .

Dans l'essai combiné Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine, la leucopénie a été rapportée dans 24% et 34% des sujets traités de 9 mcg et 15 mcg, respectivement. Plus de sujets traités avec une lymphopénie expérimentée de 15 mcg que ceux traités avec 9 mcg: 14% contre 7%. Niveaux d'ANC <0,75 x 10⁹/ L ont été observés chez 21% des sujets traités avec 9 mcg et 27% de ceux traités avec 15 mcg; aucun sujet n'a connu d'infections importantes associées à de faibles niveaux d'ANC.

Plaquettes: Le traitement recombinant humain à l'interféron alfa-2 (interféron Alfa) est associé à des altérations du nombre de plaquettes. Des diminutions du nombre moyen de plaquettes de 16% par rapport à la valeur initiale ont été observées à la fin du traitement de monothérapie par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa). Ces diminutions ont été inversées pendant la période d'observation post-traitement. Trois pour cent des sujets ont vu les plaquettes diminuer à moins de 50 à 10⁹ cellules / L, ce qui a nécessité une réduction de la dose.

D'autres sujets traités avec 15 mcg dans l'essai combiné interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) / ribavirine ont connu une diminution du nombre de plaquettes <40 × 10⁹/ L, 3% contre 1% dans le groupe de dose de 9 mcg. Aucun des sujets n'avait un nombre de plaquettes <25 × 10⁹/ L. Un sujet du groupe des 15 mcg présentait une thrombocytopénie de grade 4 127 jours après le début du traitement, a été hospitalisé pour cet événement et le traitement avec les deux médicaments à l'étude a été interrompu; l'événement a disparu 8 jours plus tard.

Triglycérides: Les valeurs moyennes du triglycéride sérique ont augmenté peu de temps après le début de l'administration de la monothérapie recombinante humaine Interféron alfa-2 (Interféron Alfa), avec des augmentations de 41% par rapport à la valeur initiale, à la fin de la période de traitement. Sept pour cent des sujets ont développé des valeurs qui étaient au moins 3 fois supérieures aux niveaux de prétraitement pendant le traitement. Cet effet s'est inversé après l'arrêt du traitement.

Dans l'essai combiné interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) / ribavirine, 7% des sujets du groupe de dose de 15 mcg ont connu une augmentation des niveaux de triglycérides par rapport aux niveaux de référence à la semaine 48, contre 2% dans le groupe de dose de 9 mcg. Il n'y avait aucune différence dans la proportion de sujets ayant des élévations ≥ triglycérides de grade 3: 2% dans les deux groupes de dose.

Fonction thyroïde: Le traitement en monothérapie par interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) a été associé à des changements biochimiques compatibles avec l'hypothyroïdie, y compris des augmentations de la TSH et des diminutions des valeurs moyennes de T4. Des augmentations de la TSH à plus de 7 mU / L ont été observées chez 10% des sujets traités par Interféron alfa-2 humain (Interféron Alfa) de 9 mcg, soit pendant la période de traitement, soit pendant la période d'observation post-traitement de 24 semaines. Des suppléments de thyroïde ont été institués chez environ un tiers de ces sujets.

Dans l'essai combiné Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / Ribavirine, les augmentations moyennes des taux de TSH par rapport à la ligne de base ont été supérieures pour le groupe de 15 mcg par rapport au groupe de 9 mcg; 14% et 3%, respectivement, à la semaine 12 et 54% et 0% à la semaine 48. Aucun événement indésirable grave, arrêt ou modification de la dose n'a été lié à des anomalies de la fonction thyroïdienne.

Acide urique: Des taux d'acide urique de grade 4 (> 10 mg / dL) ont été fréquemment observés dans les groupes de traitement par Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) / ribavirine: 23 dans les 9 mcg et 26 dans le groupe des 15 mcg. Un sujet du groupe des 9 mcg et trois du groupe des 15 mcg ont connu des événements indésirables graves liés à des niveaux élevés d'acide urique. Quatre sujets dans les 15 mcg ont été temporairement interrompus par Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa) / ribavirine en raison de niveaux élevés d'acide urique.

Immunogénicité

Le nombre de sujets développant des réponses positives aux anticorps de liaison était similaire dans les groupes 9 mcg Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa) (11%) et 3 MIU IFN α-2b (15%) dans les études de monothérapie. Le titre d'anticorps neutralisants contre l'interféron n'a pas été mesuré. Après l'arrêt du traitement par interféron, le nombre de sujets ayant une réponse positive aux anticorps a diminué.

Dans l'étude combinée interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa) / ribavirine, environ 13% des sujets des bras de 15 mcg et 18% des bras de 9 mcg ont développé des anticorps neutralisants à faible titre contre Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa). La signification clinique et pathologique de l'apparition d'anticorps neutralisants sériques est inconnue. Aucune corrélation apparente entre le développement d'anticorps et la réponse clinique n'a été observée. L'incidence des anticorps de liaison était d'environ 31%.

La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps contre le recombinant humain Interféron alfa-2 (Interféron Alfa) avec l'incidence des anticorps contre d'autres produits peut être trompeuse.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés et signalés lors de l'utilisation post-approbation de l'interféron alfa-2 recombinant humain (interféron Alfa). Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement et à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable la fréquence de la réaction ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Site d'application

réaction au site d'injection, y compris l'ulcère de nécrose au site d'injection et les ecchymoses

Oreille et labyrinthe

perte auditive, déficience auditive

Gastro-intestinal

distension abdominale, saignement gastro-intestinal, gastrite

Hépatobiliaire

élévations des enzymes hépatiques, y compris élévation de l'ALAT et de l'AST, fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie, jaunisse, ascite, encéphalopathie hépatique

Infections

septicémie

Métabolisme et nutrition

déshydratation

Musculo-squelettique

rhabdomyolyse, arthrite, douleur osseuse

Nerveux

trouble de la parole, ataxie, démarche anormale, convulsions, perte de conscience, troubles de la mémoire, tremblements, défaut du champ visuel

Psychiatrique

délires, hallucinations

Peau et sous-cutanée

ecchymose, pyoderma gangrenosum, nécrolyse épidermique toxique

Troubles vasculaires

Hémorragie

Dans les essais recombinants humains Interféron alfa-2 (Interféron Alfa), le surdosage maximal signalé était une dose de 150 mcg d'Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) administré par voie sous-cutanée chez un sujet inscrit à un essai de malignité avancé de phase 1. Le sujet a reçu 10 fois la posologie prescrite pendant trois jours et a connu une légère augmentation de l'anorexie, des frissons, de la fièvre et de la myalgie. Des augmentations de l'ALAT (15 UI / L à 127 UI / L), de la transaminase aspartate (AST) (15 à 164 UI / L) et de la déshydrogénase lactique (LDH) (183 UI / L à 281 UI / L) ont été signalées. Ces valeurs de laboratoire sont revenues à la normale ou aux valeurs de référence des sujets dans les 30 jours.

Les interférons induisent des réponses biologiques pléiotropes qui incluent l'expression des antiviriviaux, antiprolifératifs et immunomodulateurs, la régulation de l'antigène de l'histocompatibilité majeure de la surface cellulaire (HLA classe I et classe II) et la régulation de l'expression des cytokines.

L'analyse des produits cellulaires induits par Interféron alfa-2 humain recombinant (Interféron Alfa) (induction de 2'5 'OAS et ß-2 microglobuline) après le traitement chez ces sujets a révélé une augmentation statistiquement significative de la dose dans la zone sous la courbe (ASC) pour les niveaux de 2'5 'OAS ou de ß-2 microglobuline. Les concentrations de 2'5 'OAS étaient maximales 24 heures après l'administration, tandis que les taux sériques de microglobulines ß-2 semblaient atteindre un maximum de 24 à 36 heures après l'administration. Les relations dose-réponse observées pour la 2'5 'OAS et la microglobuline ß-2 indiquaient une activité biologique après administration par injection sous-cutanée de 1 mcg à 9 mcg Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa).

Les propriétés pharmacocinétiques du recombinant humain Interféron alfa-2 (Interféron Alfa) n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'hépatite chronique C. Les profils pharmacocinétiques ont été évalués chez des sujets volontaires normaux et sains après injection sous-cutanée de 1 mcg, 3 mcg ou 9 mcg Interféron alfa -2 humain recombinant (Interféron Alfa). Les taux plasmatiques d'Interféron alfa-2 recombinant humain (Interféron Alfa) après administration d'injection sous-cutanée de toute dose étaient trop faibles pour être détectés par un test immuno-enzymatique (ELISA) ou par inhibition de l'effet cytopathique viral.

Dysfonctionnement rénal

Les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min ne doivent pas être traités par ribavirine.