Interferon leucocytic human concentrated fluid

Hépatite C chronique

Interféron leucocytaire concentré humain® (interféron alfacon-1) est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients âgés de 18 ans ou plus atteints d'une maladie hépatique compensée. Cette indication est basée sur des essais cliniques menés en utilisant le liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron en monothérapie avant la date à laquelle le traitement combiné était la norme de soins et sur un seul essai évaluant le liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron en association avec la ribavirine chez les patients qui n'ont pas répondu au traitement précédent avec un interféron pégylé et une ribavirine.

Les points suivants doivent être pris en compte lors de l'initiation du traitement par le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron:

• L'utilisation de la monothérapie avec un interféron tel que le liquide concentré humain leucocytaire Interféron pour le traitement de l'hépatite C n'est pas recommandée, sauf si un patient est incapable de prendre de la ribavirine.
• L'innocuité et l'efficacité de l'association du liquide concentré humain / ribavirine leucocytaire d'Interféron chez les patients naïfs de traitement ou chez les patients co-infectés par le VHB ou le VIH-1 n'ont pas été évaluées.
• Les patients présentant les caractéristiques suivantes sont moins susceptibles de bénéficier d'un retraitement avec une thérapie combinée: réponse <1 log₁₀ laisser tomber l'ARN du VHC lors du traitement précédent, le génotype 1, la charge virale élevée (≥ 850 000 UI / ml), la race afro-américaine et / ou la présence de cirrhose.
• Aucune donnée sur l'innocuité et l'efficacité n'est disponible pour un traitement de plus d'un an.

Interféron leucocytaire liquide concentré humain Monothérapie Dosage

La dose recommandée de liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron en monothérapie pour le traitement initial de l'infection chronique par le VHC est de 9 mcg administrée trois fois par semaine en une seule injection sous-cutanée pendant 24 semaines.

La dose recommandée de liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron en monothérapie pour les patients qui ont toléré un traitement par interféron précédent et qui n'ont pas répondu ou rechuté après son arrêt est de 15 mcg administré trois fois par semaine en une seule injection sous-cutanée pendant 48 semaines maximum. Les patients qui ne tolèrent pas le traitement par interféron standard initial ne doivent pas être traités par un traitement par liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron 15 mcg trois fois par semaine.

Traitement combiné avec l'interféron leucocytaire concentré humain / l'administration de ribavirine

La dose recommandée de liquide concentré humain leucocytaire à Interféron est de 15 mcg par jour administrée en une seule injection sous-cutanée en association avec de la ribavirine à base de poids à 1000 mg -1200 mg (<75 kg et ≥ 75 kg) par voie orale en deux doses divisées jusqu'à 48 semaines..

La ribavirine doit être prise avec de la nourriture. Le liquide concentré humain / ribavirine leucocytaire à l'interféron ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min.

Modifications posologiques

Si un effet indésirable grave se développe au cours du traitement, arrêter ou modifier la posologie du liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron et / ou de la ribavirine jusqu'à ce que l'événement indésirable diminue ou diminue en gravité. Si des événements indésirables graves persistants ou récurrents se développent malgré un ajustement posologique adéquat, arrêtez le traitement. Lors de la résolution ou de l'amélioration de l'effet indésirable, la reprise du liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron et / ou de la ribavirine peut être envisagée.

Interféron leucocytaire liquide concentré humain Monothérapie Modifications posologiques

Une réduction de la dose à 7,5 mcg peut être nécessaire à la suite d'un effet indésirable grave. Si des événements indésirables graves continuent de se produire, le dosage doit être interrompu ou interrompu car l'efficacité de doses plus faibles n'a pas été établie.

Interféron leucocytaire concentré humain / Ribavirine Combinaison Thérapie Modifications posologiques

Une réduction progressive de la dose de 15 mcg à 9 mcg et de 9 mcg à 6 mcg peut être nécessaire pour les effets indésirables graves.

Lignes directrices pour les modifications du liquide concentré humain / de la ribavirine à interféron leucocytaire

Les tableaux 1, 2 et 3 fournissent des directives pour les modifications de dose et l'arrêt du liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron et / ou de la ribavirine en fonction de la dépression ou des paramètres de laboratoire.

Tableau 1: Lignes directrices pour la modification de la dose ou l'arrêt du liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron et pour les visites de planification pour les patients souffrant de dépression

Tableau 2: Lignes directrices pour la modification de la dose ou l'arrêt du liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron pour les toxicités hématologiques

Tableau 3: Lignes directrices pour la modification de la dose ou l'arrêt du liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron / ribavirine pour la gestion de l'anémie *

Fonction rénale

Le liquide concentré humain / ribavirine leucocytaire à l'interféron ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min..

Arrêt du traitement

Les patients qui ne parviennent pas à obtenir au moins 2 log₁₀ une baisse à 12 semaines ou un ARN-VHC indétectable à la semaine 24 est très peu susceptible d'atteindre la RVS et l'arrêt du traitement doit être envisagé.

La ribavirine doit être arrêtée chez tout patient qui arrête temporairement ou définitivement le liquide concentré humain leucocytaire à Interféron.

Préparation et administration

Juste avant l'injection, le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron peut être autorisé à atteindre la température ambiante.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration; si des particules ou une décoloration sont observées, le flacon ne doit pas être utilisé.

Si l'utilisation à domicile est jugée souhaitable par le médecin, des instructions sur l'utilisation appropriée doivent être données par un professionnel de la santé. Après administration de liquide concentré humain leucocytaire à Interféron, il est essentiel de suivre la procédure d'élimination appropriée des seringues et des aiguilles..

Le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron est contre-indiqué chez les patients présentant:

• décompensation hépatique (score de Child-Pugh> 6 [classe B et C])
• hépatite auto-immune
• réactions d'hypersensibilité connues telles que urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie à l'interféron alphas ou à tout composant du produit

De plus, la ribavirine est contre-indiquée dans:

• les femmes enceintes
• les hommes dont les partenaires féminines sont enceintes
• patients atteints d'hémoglobinopathies (par ex., thalassémie majeure, anémie falciforme)
• patients présentant une hypersensibilité à la ribavirine ou à tout autre composant du produit
• patients avec une clairance de la créatinine <50 ml / min

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Le traitement par le liquide concentré humain leucocytaire à Interféron et le traitement combiné avec le liquide concentré humain / ribavirine leucocytaire à Interféron doivent être administrés sous la direction d'un médecin qualifié et peuvent entraîner des effets indésirables modérés à sévères nécessitant une réduction de la dose, un arrêt temporaire de la dose ou l'arrêt de la thérapie ultérieure.

Utiliser avec la ribavirine

Grossesse

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et la mort de l'enfant à naître. Le traitement par ribavirine ne doit pas être instauré tant qu'un rapport de test de grossesse négatif n'a pas été obtenu immédiatement avant le début prévu du traitement. Les patientes doivent utiliser au moins deux formes de contraception et subir des tests de grossesse mensuels. La grossesse doit être évitée pendant au moins six mois après l'arrêt de la ribavirine.

Anémie

La ribavirine a provoqué une anémie hémolytique chez 30% des sujets traités par le liquide concentré humain / ribavirine d'Interféron. La numération globulaire complète doit être obtenue sous traitement et aux semaines 2 et 4 du traitement ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué. L'anémie associée au traitement par la ribavirine peut entraîner une aggravation de la maladie cardiaque. Une diminution de la posologie ou l'arrêt de la ribavirine peut être nécessaire.

Troubles neuropsychiatriques

Des effets indésirables psychiatriques graves peuvent se manifester chez les patients recevant un traitement par interféron alphas, y compris le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron. La dépression, les idées suicidaires, la tentative de suicide, le suicide et les idées homicides peuvent survenir. D'autres effets indésirables psychiatriques importants, notamment la psychose, un comportement agressif, la nervosité, l'anxiété, la labilité émotionnelle, une pensée anormale, une agitation, une apathie et une rechute de la toxicomanie peuvent survenir. Le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients qui signalent des antécédents de dépression. Les médecins doivent surveiller tous les patients pour détecter des signes de dépression et d'autres symptômes psychiatriques. Avant le début de la thérapie liquidienne concentrée par interféron leucocytaire, les médecins doivent informer les patients du développement possible de la dépression et les patients doivent être avisés de signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression et / ou d'idées suicidaires. Si les patients développent des problèmes psychiatriques, y compris une dépression clinique, il est recommandé de surveiller attentivement les patients pendant le traitement et pendant la période de suivi de 6 mois. Si des symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires ou un comportement agressif envers les autres sont identifiés, il est recommandé d'arrêter le traitement par le liquide concentré humain leucocytaire à Interféron et de suivre le patient, avec une intervention psychiatrique le cas échéant. Dans les cas graves, le liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron doit être arrêté immédiatement et une intervention psychiatrique doit être instaurée.

Événements cardiovasculaires

Des événements cardiovasculaires, qui comprennent l'hypotension, l'arythmie, la tachycardie, la cardiomyopathie, l'angine de poitrine et l'infarctus du myocarde, ont été observés chez des patients traités par le liquide concentré humain leucocytaire à Interféron. Le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires. Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et de trouble arythmique qui nécessitent un traitement par liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron doivent être étroitement surveillés. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative ou instable ne doivent pas être traités par un traitement d'association interféron leucocytaire liquide concentré humain / ribavirine.

Troubles pulmonaires

La dyspnée, les infiltrats pulmonaires, la pneumonie, la bronchiolite oblitérante, la pneumonie interstitielle, l'hypertension pulmonaire et la sarcoïdose, certains entraînant une insuffisance respiratoire et / ou des décès de patients, peuvent être induits ou aggravés par une thérapie alpha interféron, y compris le liquide concentré humain leucocytaire interféron. Les patients qui développent des infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués ou une altération de la fonction pulmonaire doivent interrompre le traitement par le liquide concentré humain leucocytaire à Interféron. Une récurrence d'une insuffisance respiratoire a été observée avec un rechallenge à l'interféron. Le traitement par liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron doit être suspendu chez les patients qui développent des infiltrats pulmonaires ou une altération de la fonction pulmonaire. Les patients qui reprennent le traitement par interféron doivent être étroitement surveillés.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d'hépatite C chronique atteints de cirrhose peuvent présenter un risque de décompensation hépatique lorsqu'ils sont traités par interféron alphas, y compris le liquide concentré humain leucocytaire à interféron. Pendant le traitement, l'état clinique et la fonction hépatique des patients doivent être étroitement surveillés et le traitement par le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron doit être immédiatement interrompu si des symptômes de décompensation hépatique, tels que jaunisse, ascite, coagulopathie ou diminution de l'albumine sérique sont observés.

Insuffisance rénale

Des augmentations des taux sériques de créatinine, y compris une insuffisance rénale, ont été observées chez des patients recevant du liquide concentré humain leucocytaire à Interféron. Le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients commençant le liquide concentré humain leucocytaire à Interféron seul ou avec un traitement par ribavirine. Les patients présentant une insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de toxicité à l'interféron, y compris une augmentation de la créatinine sérique. Le traitement combiné avec le liquide concentré humain / ribavirine leucocytaire d'Interféron ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min..

Troubles cérébrovasculaires

Des événements cérébrovasculaires ischémiques et hémorragiques ont été observés chez des patients traités par des thérapies à base d'interféron alpha, y compris le liquide concentré humain leucocytaire à interféron. Des événements sont survenus chez des patients présentant peu ou pas de facteurs de risque d'AVC signalés, y compris des patients de moins de 45 ans. Parce qu'il s'agit de rapports spontanés, des estimations de fréquence ne peuvent pas être faites et une relation causale entre les thérapies à base d'interféron alpha et ces événements est difficile à établir.

Toxicité de la moelle osseuse

L'interféron alphas supprime la fonction de moelle osseuse et peut entraîner des cytopénies sévères, y compris une anémie aplasique. Il est conseillé d'obtenir un prétraitement complet de la numération sanguine et de le surveiller régulièrement pendant le traitement. Le traitement par fluides concentrés humains leucocytaires à l'interféron doit être interrompu chez les patients qui développent des diminutions sévères du neutrophile (<0,5 x 10⁹/ L) ou dénombrements plaquettaires (<25 x 10⁹/L). Le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron doit être utilisé avec prudence chez les patients dont le nombre de cellules sanguines périphériques est anormalement bas ou qui reçoivent des agents connus pour provoquer une myélosuppression. Les patients transplantés ou d'autres patients immunodéprimés chronique doivent être traités avec prudence par interféron alpha.

L'utilisation de la ribavirine peut entraîner une aggravation de la neutropénie induite par les fluides concentrés humains leucocytaires. Par conséquent, un traitement combiné avec du liquide concentré humain / ribavirine leucocytaire d'Interféron doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un faible nombre de neutrophiles de base (<1500 cellules / mm³) et peut nécessiter l'arrêt du traitement en cas de diminution sévère du nombre de neutrophiles.

Colite

Une colite hémorragique / ischémique, parfois mortelle, a été observée dans les 12 semaines suivant les thérapies interféron alpha et a été rapportée chez des patients traités par le liquide concentré humain leucocytaire Interféron. Le traitement par liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron doit être interrompu immédiatement chez les patients qui développent des signes et symptômes de colite.

Pancréatite

Une pancréatite, parfois mortelle, a été observée chez des patients traités par interféron alphas, y compris le liquide concentré humain leucocytaire Interféron. Le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron doit être suspendu chez les patients présentant des signes et des symptômes évoquant une pancréatite et arrêté chez les patients diagnostiqués avec une pancréatite.

Hypersensibilité

Des réactions graves d'hypersensibilité aiguë ont été rapportées après un traitement par l'interféron alphas. Si des réactions d'hypersensibilité se produisent (par ex., urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie), le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié doit être instauré.

Troubles auto-immunes

Développement ou exacerbation de troubles auto-immunes (par ex., thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique idiopathique, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, thyroïdite, néphrite interstitielle, lupus érythémateux disséminé (LED)) ont été rapportés chez des patients recevant des thérapies interféron alpha, y compris le liquide concentré humain leucocytaire Interféron. Le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'hépatite auto-immune. Par conséquent, ces paramètres de laboratoire doivent être étroitement surveillés.

Les patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes doivent recevoir des électrocardiogrammes avant le traitement par le liquide concentré humain / ribavirine leucocytaire Interféron.

Information sur le conseil aux patients

Informations pour les patients

Les patients doivent être informés de l'utilisation appropriée par un professionnel de la santé. Les patients recevant Interféron leucocytaire liquide concentré humain seul ou en association avec Interféron leucocytaire liquide concentré humain / ribavirine doivent être informés de la posologie et de l'administration appropriées, et informés des avantages et des risques associés au traitement. Les informations incluses dans le guide des médicaments doivent être examinées en détail avec le patient; ce n'est pas une divulgation de tout ou partie des effets indésirables possibles.

Les patients doivent être informés que la ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et / ou la mort de l'enfant à naître. Des précautions extrêmes doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et chez les partenaires féminines des patientes pendant le traitement combiné avec le traitement par Interféron leucocytaire concentré humain / ribavirine et pendant 6 mois après la thérapie. Le traitement combiné avec le liquide concentré humain / ribavirine leucocytaire d'Interféron ne doit pas être initié tant qu'un rapport de test de grossesse négatif n'a pas été obtenu immédiatement avant le début du traitement. Il est recommandé aux patientes de subir des tests de grossesse mensuels pendant le traitement et pendant 6 mois après le traitement.

Les patients doivent être informés qu'il n'y a pas de données indiquant si la thérapie par liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron empêchera la transmission de l'infection au VHC à d'autres. De plus, on ne sait pas si le traitement par le liquide concentré humain leucocytaire à Interféron guérira l'hépatite C ou préviendra la cirrhose, l'insuffisance hépatique ou le cancer du foie qui peuvent être le résultat d'une infection par le virus de l'hépatite C.

Les effets indésirables les plus fréquents survenus avec le liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron et le traitement combiné avec le liquide concentré humain / ribavirine leucocytaire d'Interféron sont des symptômes pseudo-grippaux, notamment fatigue, fièvre, nausées, maux de tête, arthralgie, myalgie, rigueurs et transpiration accrue. Des analgésiques non narcotiques et l'administration au coucher du liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron peuvent être utilisés pour prévenir ou atténuer certains de ces symptômes. Les autres effets indésirables courants sont la neutropénie, l'insomnie, la leucopénie et la dépression.

Bien que la fièvre puisse être liée aux symptômes pseudo-grippaux signalés chez les patients traités par le liquide concentré humain leucocytaire à Interféron, lorsque la fièvre survient, d'autres causes possibles de fièvre persistante doivent être exclues.

Les patients doivent être soigneusement informés de l'importance des procédures d'élimination appropriées et mis en garde contre la réutilisation des aiguilles, des seringues ou de la rentrée du flacon. Un récipient résistant à la perforation pour l'élimination des seringues et aiguilles usagées doit être utilisé par le patient et doit être éliminé selon les instructions fournies par le fournisseur de soins de santé.

Les patients doivent être informés que des évaluations en laboratoire sont nécessaires avant de commencer le traitement et périodiquement par la suite. Il est conseillé aux patients d'être bien hydratés, en particulier pendant les premiers stades du traitement.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Aucune donnée de cancérogénicité pour le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron n'est disponible chez l'animal ou l'homme.

Mutagenèse

Le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron n'était pas mutagène lorsqu'il était testé dans plusieurs tests in vitro, y compris le test de mutagénicité bactérienne Ames et un in vitro essai cytogénétique chez les lymphocytes humains, soit en présence ou en l'absence d'activation métabolique.

Utiliser avec la ribavirine

Voir l'étiquetage de la ribavirine pour des avertissements supplémentaires concernant la thérapie par liquide concentré humain leucocytaire à Interféron en association avec la ribavirine.

Insuffisance de la fertilité

Le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron à des doses aussi élevées que 100 mcg / kg n'a pas affecté sélectivement les performances de reproduction ou le développement de la progéniture lorsqu'elle a été administrée par injection sous-cutanée à des hamsters syriens dorés mâles et femelles pendant 70 et 14 jours avant l'accouplement, respectivement, puis par accouplement et au jour 7 de la grossesse.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Interféron leucocytaire liquide concentré humain Monothérapie - Catégorie de grossesse C

Il a été démontré que le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron a des effets létaux ou abortifs sur l'embryon chez les hamsters syriens dorés lorsqu'il est administré à des doses> 150 mcg / kg / jour (135 fois la dose humaine) et chez les singes cynomolgus et rhésus lorsqu'ils sont administrés à des doses de 3 mcg / kg / jour et 10 mcg / kg / jour (9 à 81 fois la dose humaine) respectivement, basé sur la surface corporelle, la dose humaine. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une femme tombe enceinte ou prévoit de devenir enceinte pendant qu'elle prend du liquide concentré humain leucocytaire à Interféron, elle doit être informée des dangers potentiels pour le fœtus. Il faut conseiller aux hommes et aux femmes traités avec du liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron d'utiliser une contraception efficace.

Traitement combiné avec le liquide concentré humain leucocytaire d'interféron / la ribavirine - Catégorie de grossesse X

Des effets tératogènes et / ou embryocides importants ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins des femmes enceintes.

Registre de grossesse de la ribavirine: Un registre de grossesse de la ribavirine a été établi pour surveiller les résultats maternels et fœtaux des grossesses chez les patientes et les partenaires féminins des patientes exposées à la ribavirine pendant le traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement. Les médecins et les patients sont encouragés à signaler de tels cas en composant le 1-800-593-2214.

Mères infirmières

On ne sait pas si le liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron ou la ribavirine est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient d'être prudent si le liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron est administré à une femme qui allaite. L'effet sur le nouveau-né des soins infirmiers du liquide concentré humain leucocytaire à Interféron ingéré par voie orale dans le lait maternel n'a pas été évalué. En raison du risque d'effets indésirables graves du médicament chez les nourrissons allaités, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou de retarder ou d'arrêter la ribavirine.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité du liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron n'ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans. La thérapie liquidienne concentrée humaine leucocytaire à l'interféron n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques sur le liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron seul ou en association avec la ribavirine n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Cependant, le traitement par interférons, y compris le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron, est associé à des effets indésirables psychiatriques, cardiaques et systémiques (semblables à la grippe). Étant donné que la fonction hépatique, rénale ou cardiaque a diminué, la maladie concomitante et l'utilisation d'autres thérapies médicamenteuses chez les patients âgés peuvent produire des effets indésirables de plus grande gravité, il convient de faire preuve de prudence dans l'utilisation du liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron et du liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron / ribavirine dans cette population. La ribavirine ne doit pas être utilisée chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min.

Insuffisance hépatique

L'innocuité et l'efficacité du liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron, seul ou en association avec la ribavirine, pour le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. L'utilisation du liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron chez les patients présentant une décompensation hépatique (score de Child-Pugh> 6 [classe B et C]) est contre-indiquée.

Insuffisance rénale

L'innocuité et l'efficacité du liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron, seul ou en association avec la ribavirine, pour le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été étudiées. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les signes et symptômes de toxicité de l'interféron doivent être étroitement surveillés et la dose de liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron doit être ajustée comme recommandé dans les tableaux 1 à 3. Le liquide concentré humain / ribavirine leucocytaire à l'interféron ne doit pas être administré aux patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min et Étiquetage de la ribavirine].

Récipiendaires de transplantation d'organes

L'innocuité et l'efficacité du liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron, seul ou en association avec la ribavirine, pour le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les receveurs de greffe de foie ou d'autres organes n'ont pas été évaluées.

Coinfection VIH ou VHB

L'innocuité et l'efficacité du liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron, seul ou en association avec la ribavirine, pour le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les patients co-infectés par le VIH ou le VHB n'ont pas été déterminées.

Le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron seul ou en association avec la ribavirine provoque une large gamme d'effets indésirables graves.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Pendant le développement clinique, plus de 560 sujets ont été exposés à 9 mcg ou 15 mcg de monothérapie liquide concentré humain leucocytaire Interféron administrée trois fois par semaine sur une plage de 24 à 48 semaines, et plus de 480 sujets ont été exposés à 9 mcg ou 15 mcg de liquide concentré humain leucocytaire Interféron, en association avec la ribavirine, administré quotidiennement jusqu'à 48 semaines.

Interféron leucocytaire liquide concentré humain Essais cliniques de monothérapie

Les effets indésirables signalés, quelle que soit l'attribution au traitement, chez ≥ 10% des sujets dans les études de monothérapie par liquide concentré humain leucocytaire à Interféron sont présentés dans le tableau 4.

Symptômes pseudo-grippaux (c.-à-d., maux de tête, fatigue, fièvre, rigueurs, myalgie, arthralgie et transpiration accrues) étaient les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés. Dans la plupart des cas, ces événements pourraient être traités de manière symptomatique.

Une dépression de toute gravité a été rapportée chez 26% des sujets ayant reçu 9 mcg de monothérapie liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron et a été l'effet indésirable le plus courant entraînant l'arrêt du médicament à l'étude.

Interféron leucocytaire liquide concentré humain 15 mcg trois fois par semaine en monothérapie car le traitement ultérieur était associé à une incidence plus élevée de leucopénie et de granulocytopénie. Une ou plusieurs réductions de dose pour toutes causes ont été nécessaires chez jusqu'à 36% des sujets.

Tableau 4: Traitement des effets indésirables émergents survenant chez ≥ 10% des sujets dans les essais de monothérapie à liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron

Traitement combiné avec le liquide concentré humain leucocytaire d'interféron / essais cliniques de ribavirine

Les effets indésirables les plus courants dans le traitement combiné avec l'essai de liquide / ribavirine concentré humain leucocytaire d'Interféron sont répertoriés dans le tableau 5 et comprenaient la fatigue (76%), les nausées (45%), les symptômes pseudo-grippaux (40%) , arthralgie (31%) et myalgie (29%), neutropénie (40%).

Les effets indésirables ont conduit à l'arrêt précoce de l'étude chez 104 (21%) des sujets; plus de sujets ont abandonné le groupe de fluides concentrés humains leucocytaires à 15 mcg Interféron (64 contre 40). La fatigue, l'anémie et la dépression ont été les effets indésirables les plus courants entraînant l'arrêt du médicament à l'étude. Une proportion plus élevée de sujets ayant reçu la dose initiale recommandée de 15 mcg (52%) que le groupe de dose de 9 mcg (40%) a nécessité des modifications de la dose de liquide concentré humain leucocytaire d'interféron en raison d'effets indésirables, principalement en raison de neutropénie / leucopénie, de thrombocytopénie et fatigue / faiblesse. Au total, 14% des sujets ont présenté des effets indésirables graves, dont les plus courants étaient la neutropénie (2%), les idées suicidaires (1%) et l'hyperuricémie (1%).

Tableau 5: Traitement des effets indésirables émergents survenant dans> 10% des sujets du traitement combiné avec le liquide concentré humain leucocytaire à interféron / l'essai de phase 3 de la ribavirine

Valeurs de laboratoire

Hémoglobine et hématocrite: Le traitement par le liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron seul et en association avec la ribavirine est associé à une diminution des valeurs moyennes de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Dans les essais de monothérapie par liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron, 4% et 5% des sujets ont connu une diminution des taux d'hémoglobine et d'hématocrite. Des diminutions par rapport à la ligne de base de 20% ou plus dans l'hémoglobine ou l'hématocrite ont été observées chez ≤ 1% des sujets.

Dans l'essai combiné interféron leucocytaire concentré humain / ribavirine, 88% des sujets ont présenté une diminution des taux d'hémoglobine ≥ 2 g / dL par rapport à la valeur initiale. Parmi ceux-ci, 27% ont vu les taux d'hémoglobine diminuer à ≤ 10 g / dL et ont subi des réductions de dose de ribavirine. L'anémie ou l'anémie hémolytique a entraîné l'arrêt du médicament chez 10 sujets.

Cellules sanguines blanches: Le traitement des fluides concentrés humains leucocytaires à l'interféron est associé à des diminutions des valeurs moyennes pour le nombre total de globules blancs (WBC) et l'ANC. À la fin du traitement de monothérapie initial, des diminutions moyennes par rapport à l'inclusion de 19% pour les WBC et de 23% pour les ANC ont été observées. Ces effets se sont inversés pendant la période d'observation post-traitement. Chez deux sujets traités par le leucocytose humaine concentré d'interféron, les taux d'ANC ont diminué en dessous de 500 à 10⁶ cellules / L. Dans les deux cas, les valeurs d'ANC sont revenues à des niveaux cliniquement acceptables avec des réductions de dose de liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron et n'ont pas été associées à des infections.

Des diminutions moyennes de la ligne de base jusqu'à 23% pour les WBC et jusqu'à 27% pour les ANC ont été observées chez des sujets traités par la suite avec la monothérapie du liquide concentré humain leucocytaire Interféron. Deux sujets ont connu des réductions réversibles de l'ANC à moins de 500 à 10⁶ cellules / L .

Dans l'essai combiné interféron leucocytaire concentré humain / ribavirine, la leucopénie a été rapportée chez 24% et 34% des sujets traités de 9 mcg et 15 mcg, respectivement. Plus de sujets traités avec une lymphopénie expérimentée de 15 mcg que ceux traités avec 9 mcg: 14% contre 7%. Niveaux d'ANC <0,75 x 10⁹/ L ont été observés chez 21% des sujets traités avec 9 mcg et 27% de ceux traités avec 15 mcg; aucun sujet n'a connu d'infections importantes associées à de faibles niveaux d'ANC.

Plaquettes: Le traitement des fluides concentrés humains leucocytaires à l'interféron est associé à des altérations du nombre de plaquettes. Des diminutions du nombre moyen de plaquettes de 16% par rapport à la valeur initiale ont été observées à la fin du traitement par monothérapie au liquide concentré humain leucocytaire à Interféron. Ces diminutions ont été inversées pendant la période d'observation post-traitement. Trois pour cent des sujets ont vu les plaquettes diminuer à moins de 50 à 10⁹ cellules / L, ce qui a nécessité une réduction de la dose.

D'autres sujets traités avec 15 mcg dans l'essai combiné fluides / ribavirine concentrés humains leucocytaires Interféron ont connu une diminution du nombre de plaquettes <40 × 10⁹/ L, 3% contre 1% dans le groupe de dose de 9 mcg. Aucun des sujets n'avait un nombre de plaquettes <25 × 10⁹/ L. Un sujet du groupe des 15 mcg présentait une thrombocytopénie de grade 4 127 jours après le début du traitement, a été hospitalisé pour cet événement et le traitement avec les deux médicaments à l'étude a été interrompu; l'événement a disparu 8 jours plus tard.

Triglycérides: Les valeurs moyennes du triglycéride sérique ont augmenté peu de temps après le début de l'administration de la monothérapie liquide concentré humain leucocytaire à Interféron, avec des augmentations de 41%, par rapport à la ligne de base, à la fin de la période de traitement. Sept pour cent des sujets ont développé des valeurs qui étaient au moins 3 fois supérieures aux niveaux de prétraitement pendant le traitement. Cet effet s'est inversé après l'arrêt du traitement.

Dans l'essai combiné fluides / ribavirine concentré humain leucocytaire d'Interféron, 7% des sujets de la dose de 15 mcg ont connu une augmentation des taux de triglycérides par rapport aux niveaux de référence à la semaine 48, contre 2% dans le groupe de dose de 9 mcg. Il n'y avait aucune différence dans la proportion de sujets ayant des élévations ≥ triglycérides de grade 3: 2% dans les deux groupes de dose.

Fonction thyroïde: Le traitement par monothérapie par liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron a été associé à des changements biochimiques compatibles avec l'hypothyroïdie, y compris des augmentations de la TSH et des diminutions des valeurs moyennes de T4. Des augmentations de la TSH à plus de 7 mU / L ont été observées chez 10% des sujets traités par fluide concentré par interféron humain de 9 mcg, soit pendant la période de traitement, soit pendant la période d'observation post-traitement de 24 semaines. Des suppléments de thyroïde ont été institués chez environ un tiers de ces sujets.

Dans l'essai combiné interféron leucocytaire concentré humain / ribavirine, les augmentations moyennes des taux de TSH par rapport à la ligne de base ont été plus importantes pour le groupe de 15 mcg par rapport au groupe de 9 mcg; 14% et 3%, respectivement, à la semaine 12 et 54% et 0% à la semaine 48. Aucun événement indésirable grave, arrêt ou modification de la dose n'a été lié à des anomalies de la fonction thyroïdienne.

Acide urique: Des taux d'acide urique de grade 4 (> 10 mg / dL) ont été fréquemment observés dans les deux groupes de traitement par liquide concentré humain / ribavirine d'Interféron: 23 dans le groupe 9 mcg et 26 dans le groupe 15 mcg. Un sujet du groupe des 9 mcg et trois du groupe des 15 mcg ont connu des événements indésirables graves liés à des niveaux élevés d'acide urique. Quatre sujets dans les 15 mcg ont vu Interféron leucocytaire concentré humain / ribavirine temporairement interrompu en raison des niveaux élevés d'acide urique.

Immunogénicité

Le nombre de sujets développant des réponses positives aux anticorps de liaison était similaire dans le liquide concentré humain leucocytaire à 9 mcg Interféron (11%) et 3 groupes IFN α-2b MIU (15%) dans les études en monothérapie. Le titre d'anticorps neutralisants contre l'interféron n'a pas été mesuré. Après l'arrêt du traitement par interféron, le nombre de sujets ayant une réponse positive aux anticorps a diminué.

Dans l'étude combinée interféron leucocytaire liquide concentré humain / ribavirine, environ 13% des sujets des bras de 15 mcg et 18% des bras de 9 mcg ont développé des anticorps neutralisants à faible titre de titre contre le liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron. La signification clinique et pathologique de l'apparition d'anticorps neutralisants sériques est inconnue. Aucune corrélation apparente entre le développement d'anticorps et la réponse clinique n'a été observée. L'incidence des anticorps de liaison était d'environ 31%.

La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps contre le liquide concentré humain leucocytaire à l'interféron avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés et rapportés lors de l'utilisation post-approbation du liquide concentré humain leucocytaire Interféron. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement et à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable la fréquence de la réaction ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Site d'application

réaction au site d'injection, y compris l'ulcère de nécrose au site d'injection et les ecchymoses

Oreille et labyrinthe

perte auditive, déficience auditive

Gastro-intestinal

distension abdominale, saignement gastro-intestinal, gastrite

Hépatobiliaire

élévations des enzymes hépatiques, y compris élévation de l'ALAT et de l'AST, fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie, jaunisse, ascite, encéphalopathie hépatique

Infections

septicémie

Métabolisme et nutrition

déshydratation

Musculo-squelettique

rhabdomyolyse, arthrite, douleur osseuse

Nerveux

trouble de la parole, ataxie, démarche anormale, convulsions, perte de conscience, troubles de la mémoire, tremblements, défaut du champ visuel

Psychiatrique

délires, hallucinations

Peau et sous-cutanée

ecchymose, pyoderma gangrenosum, nécrolyse épidermique toxique

Troubles vasculaires

Hémorragie

Dans les essais sur le liquide concentré humain leucocytaire à Interféron, le surdosage maximal signalé était une dose de 150 mcg de liquide concentré humain leucocytaire à Interféron administré par voie sous-cutanée chez un sujet inscrit à un essai de malignité avancé de phase 1. Le sujet a reçu 10 fois la posologie prescrite pendant trois jours et a connu une légère augmentation de l'anorexie, des frissons, de la fièvre et de la myalgie. Des augmentations de l'ALAT (15 UI / L à 127 UI / L), de la transaminase aspartate (AST) (15 à 164 UI / L) et de la déshydrogénase lactique (LDH) (183 UI / L à 281 UI / L) ont été signalées. Ces valeurs de laboratoire sont revenues à la normale ou aux valeurs de référence des sujets dans les 30 jours.

Les interférons induisent des réponses biologiques pléiotropes qui incluent l'expression des antiviriviaux, antiprolifératifs et immunomodulateurs, la régulation de l'antigène de l'histocompatibilité majeure de la surface cellulaire (HLA classe I et classe II) et la régulation de l'expression des cytokines.

L'analyse des produits cellulaires concentrés sur les fluides humains leucocytaires d'Interféron (induction de 2'5 'OAS et de ß-2 microglobulines) après le traitement chez ces sujets a révélé une augmentation statistiquement significative de la dose dans la zone sous la courbe (ASC) pour les niveaux de 2'5 'OAS ou de ß-2 microglobulines induits dans le temps. Les concentrations de 2'5 'OAS étaient maximales 24 heures après l'administration, tandis que les taux sériques de microglobulines ß-2 semblaient atteindre un maximum de 24 à 36 heures après l'administration. Les relations dose-réponse observées pour la 2'5 'OAS et la microglobuline Ÿ-2 indiquaient une activité biologique après administration par injection sous-cutanée de 1 mcg à 9 mcg de liquide concentré humain leucocytaire Interféron.

Les propriétés pharmacocinétiques du liquide concentré humain leucocytaire d'Interféron n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'hépatite chronique C. Les profils pharmacocinétiques ont été évalués chez des sujets volontaires sains et normaux après injection sous-cutanée de 1 mcg, 3 mcg ou 9 mcg Interféron leucocytaire humain concentré. Les taux plasmatiques de liquide concentré humain leucocytaire à Interféron après administration d'injection sous-cutanée de toute dose étaient trop faibles pour être détectés par un test immuno-enzymatique (ELISA) ou par inhibition de l'effet cytopathique viral.

Dysfonctionnement rénal

Les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min ne doivent pas être traités par ribavirine.