Alfaferone

L'Interféron Alfa

L'Hépatite C Chronique

Alfaferone® (interféron alfacon-1) est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients de 18 ans ou plus atteints d'une maladie hépatique compensée. Cette indication est basée sur des essais cliniques menés avec L'Alfaferone en monothérapie avant le moment où le traitement combiné était la norme de soins et sur un essai unique évaluant L'Alfaferone en association avec la ribavirine chez des patients qui n'ont pas répondu au traitement précédent avec un interféron pégylé et la ribavirine.

Les points suivants doivent être pris en compte lors de l'initiation du traitement par Alfaferone:

• L'utilisation de monothérapie avec un interféron tel que l'Alfaférone pour le traitement de l'hépatite C N'est pas recommandée à moins qu'un patient ne soit incapable de prendre la ribavirine.
• La sécurité et l'efficacità © de l'association Alfaferone / ribavirine chez les patients traità © s par naÃve ou co-infectà © s par le VHB ou le VIH-1 n'ont pas à © tà © à © valuà © es.
• Les Patients présentant les caractéristiques suivantes sont moins susceptibles de bénéficier d'un nouveau traitement par association: Réponse < 1 log₁₀ baisse de l'ARN du VHC lors d'un traitement précédent, génotype 1, charge virale élevée ( ≥ 850 000 UI/mL), race afro-américaine et/ou présence de cirrhose.
• Aucune donnée d'innocuité et d'efficacité n'est disponible pour un traitement de plus d'un an.

Alfaferone Monothérapie Posologie

La dose recommandée D'Alfaferone en monothérapie pour le traitement initial de l'infection chronique par le VHC est de 9 mcg administrée trois fois par semaine en une seule injection sous-cutanée pendant 24 semaines.

La dose recommandée D'Alfaferone en monothérapie pour les patients qui ont toléré un traitement précédent par interféron et qui n'ont pas répondu ou ont rechuté après son arrêt est de 15 mcg administrés trois fois par semaine en une seule injection sous-cutanée pendant une période allant jusqu'à 48 semaines. Les Patients qui ne tolèrent pas le traitement par interféron standard initial ne doivent pas être traités avec un traitement par Alfaferone 15 mcg trois fois par semaine.

Traitement combiné avec Alfaferone / ribavirine

La dose recommandée D'Alfaferone est de 15 mcg par jour administrée en une seule injection sous-cutanée en association avec la ribavirine basée sur le poids à 1 000 mg -1 200 mg ( < 75 kg et ≥ 75 kg) par voie orale en deux doses fractionnées pendant une période allant jusqu'à 48 semaines..

La ribavirine doit être prise avec de la nourriture. Alfaferone / ribavirine ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 mL/min.

Modifications De Dose

En cas d'apparition d'un effet indésirable grave au cours du traitement, interrompre ou modifier la posologie de L'Alfaférone et/ou de la ribavirine jusqu'à ce que l'effet indésirable diminue ou diminue de gravité. Si des effets indésirables graves persistants ou récurrents apparaissent malgré un ajustement posologique adéquat, interrompre le traitement. En cas de résolution ou d'amélioration de l'effet indésirable, la reprise de L'Alfaférone et/ou de la ribavirine peut être envisagée.

Modifications Posologiques De L'Alfaférone En Monothérapie

Une réduction de la Dose à 7,5 mcg peut être nécessaire à la suite d'un effet indésirable grave. Si des effets indésirables graves persistent, l'administration doit être interrompue ou interrompue car l'efficacité de doses plus faibles n'a pas été établie.

Modifications Posologiques De L'Association Alfaferone/Ribavirine

Une réduction progressive de la dose de 15 mcg à 9 mcg et de 9 mcg à 6 mcg peut être nécessaire en cas d'effets indésirables graves.

Lignes directrices pour les Modifications posologiques de L'Alfaférone/ribavirine

Les tableaux 1, 2 et 3 fournissent des lignes directrices pour les modifications posologiques et l'arrêt de L'Alfaférone et/ou de la ribavirine en fonction de la dépression ou des paramètres de laboratoire.

Tableau 1: Lignes directrices pour la Modification de la Dose ou L'arrêt de l'Alfaférone et pour la planification des visites chez les Patients souffrant de dépression

Tableau 2: lignes directrices pour la Modification de la Dose ou l'arrêt de L'Alfaférone pour les toxiques hématologiques

Tableau 3: lignes directrices pour la Modification de la Dose ou l'arrêt de L'Alfaférone / ribavirine pour la prise en charge de L'anémie*

De La Fonction Rénale

Alfaferone / ribavirine ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 mL/min..

L'arrêt du Traitement

Les Patients qui ne parviennent pas à atteindre au moins 2 log₁₀ la baisse à 12 semaines ou l'ARN-VHC indétectable à la semaine 24 sont très peu susceptibles d'atteindre la SVR et l'arrêt du traitement doit être envisagé.

La ribavirine doit être arrêtée chez tout patient qui arrête temporairement ou définitivement L'Alfaférone.

Préparation et Administration

Juste avant l'injection, Alfaferone peut être autorisé à atteindre la température ambiante.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration, si des particules ou une décoloration sont observées, le flacon ne doit pas être utilisé.

Si l'utilisation est jugée souhaitable par le médecin, des instructions sur l'utilisation appropriée doit être donnée par un professionnel de la santé. Après L'administration D'Alfaferone, il est essentiel de suivre la procédure d'élimination appropriée des seringues et des aiguilles..

Alfaferone est contre-indiqué chez les patients avec:

• décomposition spatiale (score de Child-Pugh > 6 [Classe B et C])
• l'hépatite auto-immune
• réactions d'hypersensibilité connues telles que urticaire, angioedème, bronchoconstriction, anaphylaxie à l'interféron alphas ou à tout composant du produit

De plus, la ribavirine est contre-indiquée dans:

• les femmes qui sont enfermées
• hommes dont les partenaires féminines sont enfermées
• les patients atteints d'hémoglobinopathies (p. ex. thalassémie majeure, drépanocytose)
• patients présentant une hypersensibilité à la ribavirine ou à tout autre composant du produit
• les patients avec une clarté de la créatinine < 50 mL / min

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Le traitement par Alfaferone et l'association Alfaferone/ribavirine doivent être administrés sous la direction d'un médecin qualifié et peuvent entraîner des effets indésirables modérés à sévères nécessitant une réduction de la dose, un arrêt temporaire de la dose ou l'arrêt d'un traitement ultérieur.

Utilisation avec la ribavirine

Grossesse

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et la mort de l'enfant à naître. Le traitement par la ribavirine ne doit pas être commencé tant qu 'un test de grossesse négatif n' a pas été signalé immédiatement avant l ' initiation prévue du traitement. Les patientes doivent utiliser au moins deux formes de contraception et subir des tests de grossesse mensuels. La grossesse doit être évitée pendant au moins six mois après l'arrêt de la ribavirine.

Anémie

La ribavirine a provoqué une anémie hémolytique chez 30% des sujets traités par Alfaferone/ribavirine. Une numération globulaire complète doit être obtenue avant le traitement et à la semaine 2 et à la Semaine 4 du traitement ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué. L'anémie associée à la ribavirine peut entraîner une aggravation de la maladie cardiaque. Une diminution de la posologie ou l'arrêt du traitement par la ribavirine peuvent être nécessaires.

Troubles Neuropsychiatriques

Des effets indésirables psychiatriques graves peuvent se manifester chez les patients recevant un traitement par interféron alphas, y compris L'Alfaférone. La dépression, les idées suicidaires, la tentative de suicide, le suicide et les idées homicides peuvent survenir. D'autres effets indésirables psychiatriques importants, notamment la psychose, le comportement agressif, la nervosité, l'anxiété, la labilité émotionnelle, la pensée anormale, l'agitation, l'apathie et la rechute de la toxicomanie, peuvent survenir. Alfaferone doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients qui rapportent des antécédents de dépression. Les médecins doivent surveiller tous les patients à la recherche de signes de dépression et d'autres symptômes psychiatriques. Avant le début du traitement par L'Alfaférone, les médecins doivent informer les patients de l'apparition possible d'une dépression et les patients doivent être invités à signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression et/ou d'idées suicidaires. Si les patients développent des problèmes psychiatriques, y compris une dépression clinique, il est recommandé de surveiller attentivement les patients pendant le traitement et pendant la période de suivi de 6 mois. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires ou un comportement agressif envers les autres sont identifiés, il est recommandé d'interrompre le traitement par Alfaferone et de suivre le patient, avec une intervention psychiatrique le cas échéant. Dans les cas graves, Alfaferone doit être arrêté immédiatement et une intervention psychiatrique instituée

Événements Cardiovasculaires

Des événements cardiovasculaires, notamment une hypotension, une arythmie, une tachycardie, une cardiomyopathie, une angine de poitrine et un infarctus du myocarde, ont été observés chez des patients traités par Alfaferone. Alfaferone doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires. Les Patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et de trouble arythmique nécessitant un traitement par Alfaférone doivent être étroitement surveillés. Les Patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative ou instable ne doivent pas être traités par L'Association Alfaferone/ribavirine.

Affections Pulmonaires

La dyspnée, les infiltrats pulmonaires, la pneumonie, la bronchiolite oblitérante, la pneumonite interstitielle, l'hypertension pulmonaire et la sarcoïdose, certaines entraînant une insuffisance respiratoire et/ou la mort de patients, peuvent être induites ou aggravées par un traitement par interféron alpha, y compris L'Alfaférone. Les Patients qui développent des infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués ou une altération de la fonction pulmonaire doivent interrompre le traitement par Alfaferone. Une récurrence de l'insuffisance respiratoire a été observée avec un nouveau recours à l'interféron. Le traitement par l'alfaférone doit être suspendu chez les patients présentant des infiltrats pulmonaires ou une altération de la fonction pulmonaire. Les Patients qui reprennent le traitement par interféron doivent être étroitement surveillés

Insuffisance Hépatique

Les patients atteints d'hépatite C chronique atteints de cirrhose peuvent présenter un risque de décompensation hépatique lorsqu'ils sont traités par interféron alphas, y compris L'Alfaférone. Pendant le traitement, l'état clinique et la fonction hépatique des patients doivent être étroitement surveillés et le traitement par Alfaferone doit être immédiatement interrompu si des symptômes de décompensation hépatique, tels que jaunisse, ascite, coagulopathie ou diminution de l'albumine sérique sont observés.

Insuffisance Rénale

Des augmentations des taux sériques de créatinine, y compris une insuffisance rénale, ont été observées chez les patients recevant de L'Alfaférone. Alfaferone n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients commençant par L'Alfaférone seule ou avec la ribavirine. Les Patients présentant une insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes et symptômes de toxicité de l'interféron, y compris une augmentation de la créatinine sérique. L'Association Alfaferone / ribavirine ne doit pas être utilisée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min..

Troubles Cérébrovasculaires

Des événements cérébrovasculaires ischémiques et hémorragiques ont été observés chez des patients traités par des traitements à base d'interféron alpha, y compris L'Alfaférone. Des événements sont survenus chez des patients ayant peu ou pas de facteurs de risque d'AVC signalés, y compris chez des patients de moins de 45 ans. Comme il s'agit de rapports spontanés, il est impossible d'estimer la fréquence et il est difficile d'établir un lien de causalité entre les traitements à base d'interféron alpha et ces événements.

Toxicité De La Moelle Osseuse

Les alphas de l'interféron suppriment la fonction médullaire et peuvent entraîner des cytopénies sévères, y compris une anémie aplasique. Il est conseillé d'obtenir une numération globulaire complète avant le traitement et de la surveiller régulièrement pendant le traitement. Le traitement par l'alfaférone doit être interrompu chez les patients présentant une diminution sévère des neutrophiles (<0,5 x 10⁹/ L) ou numération plaquettaire ( < 25 x 10⁹/ L). Alfaferone doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un nombre anormalement bas de cellules sanguines périphériques ou qui reçoivent des agents connus pour provoquer une myélosuppression. Les patients transplantés ou les autres patients immunodéprimés chroniques doivent être traités avec prudence par un traitement par interféron alpha.

L'utilisation de la ribavirine peut entraîner une aggravation de la neutropénie induite par L'Alfaférone. Par conséquent, L'association Alfaferone/ribavirine doit être utilisée avec prudence chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est faible ( < 1500 cellules/mm3) et peut nécessiter l'arrêt du traitement en cas de diminution sévère du nombre de neutrophiles.

Colite

Une colite hémorragique / ischémique, parfois mortelle, a été observée dans les 12 semaines suivant le traitement par interféron alpha et a été rapportée chez des patients traités par Alfaférone. Le traitement par Alfaferone doit être arrêté immédiatement chez les patients présentant des signes et symptômes de colite.

Pancréatite

Une pancréatite, parfois mortelle, a été observée chez des patients traités par interféron alphas, y compris L'Alfaférone. Alfaferone doit être suspendu chez les patients présentant des signes et symptômes évocateurs de pancréatite et arrêté chez les patients diagnostiqués avec une pancréatite.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité aiguës graves ont été rapportées après un traitement par interféron alphas. En cas de réactions d'hypersensibilité (p. ex. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie), L'Alfaférone doit être immédiatement arrêtée et un traitement médical approprié doit être instauré.

immune

Le développement ou l'exacerbation de troubles auto-immunes (p. ex. thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique idiopathique, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, thyroïdite, néphrite interstitielle, lupus érythémateux disséminé) ont été rapportés chez des patients recevant des traitements par interféron alpha, y compris L'Alfaférone. Alfaferone ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'hépatite auto-immune. Par conséquent, ces paramètres de laboratoire doivent être surveillés de près.

Les Patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes doivent subir des électrocardiogrammes avant le traitement par Alfaférone / ribavirine.

Informations Sur Le Conseil Des Patients

Information pour les Patients

Les Patients doivent être informés de l'utilisation appropriée par un professionnel de la santé. Les Patients recevant Alfaferone seul ou en association avec Alfaferone/ribavirine doivent être informés de la posologie et de l'administration appropriées, ainsi que des avantages et des risques associés au traitement. L'Information incluse dans le guide de médicament devrait être revue entièrement avec le patient, il ne s'agit pas d'une divulgation de tous les effets indésirables ou possibles.

Les Patients doivent être informés que la ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et / ou la mort de l'enfant à naître. Des précautions extrêmes doivent être prises pour éviter la grossesse chez les patientes et les partenaires féminines de patients masculins pendant le traitement en association avec Alfaferone/ribavirine et pendant 6 mois après le traitement. L 'Association Alfaférone/ribavirine ne doit pas être initiée avant l 'obtention d' un rapport négatif au test de grossesse immédiatement avant l ' initiation du traitement. Il est recommandé que les patientes subissent des tests de grossesse mensuels pendant le traitement et pendant 6 mois après le traitement.

Les Patients doivent être informés qu'il n'existe pas de données permettant de déterminer si le traitement par L'Alfaférone empêchera la transmission de l'infection par le VHC à d'autres personnes. En outre, on ne sait pas si le traitement par Alfaferone guérira l'hépatite C ou préviendra la cirrhose, l'insuffisance hépatique ou le cancer du foie qui peut être le résultat d'une infection par le virus de l'hépatite C.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec L'Alfaferone et l'Association Alfaferone/ribavirine sont des symptômes pseudo-grippaux tels que fatigue, fièvre, nausées, maux de tête, arthralgies, myalgies, rigueurs et transpiration accrue. Des analgésiques non narcotiques et L'administration d'Alfaferone au coucher peuvent être utilisés pour prévenir ou atténuer certains de ces symptômes. Les autres effets indésirables courants sont la neutropénie, l'insomnie, la leucopénie et la dépression.

Bien que la fièvre puisse être liée aux symptômes pseudo-grippaux rapportés chez les patients traités par Alfaferone, en cas de fièvre, d'autres causes possibles de fièvre persistante doivent être exclues.

Les Patients doivent être soigneusement informés de l'importance des procédures d'élimination appropriées et mis en garde contre la réutilisation des aiguilles, des seringues ou la rentrée du flacon. Un contenant résistant à la perforation pour l'élimination des seringues et des aiguilles usagées doit être utilisé par le patient et doit être éliminé conformément aux instructions fournies par le fournisseur de soins de santé.

Les Patients doivent être informés que des évaluations de laboratoire sont nécessaires avant de commencer le traitement et périodiquement par la suite. Il est conseillé que les patients soient bien hydratés, en particulier pendant les premières étapes du traitement.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Aucune donnée sur la cancérogénicité de L'Alfaférone n'est disponible chez l'animal ou l'homme.

Mutagenèse

Alfaferone n'a pas été mutagène lorsqu'il a été testé dans plusieurs essais in vitro, y compris le test de mutagénicité bactérienne Ames et un in vitro dosage cytogénétique dans les lymphocytes humains, en présence ou en absence d'activation métabolique.

Utilisation avec la ribavirine

Voir l'étiquetage de la ribavirine pour les mises en garde supplémentaires concernant le traitement par L'Alfaférone en association avec la ribavirine.

Altération de la fertilité

Alfaferone à des doses aussi élevées que 100 mcg / kg n'a pas affecté sélectivement les performances de reproduction ou le développement de la progéniture lorsqu'il a été administré par injection sous-cutanée à des hamsters syriens dorés mâles et femelles pendant 70 et 14 jours avant l'accouplement, respectivement, puis par l'accouplement et au jour 7 de la grossesse.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Alfaferone Monothérapie-Grossesse Catégorie C

Alfaferone a été montré pour avoir des effets embryonnaires létaux ou abortif chez les hamsters syriens dorés lorsqu'ils sont administrés à des doses > 150 mcg / kg / jour (135 fois la dose humaine) et chez les singes cynomolgus et Rhésus lorsqu'ils sont administrés à des doses de 3 mcg/kg/jour et 10 mcg/kg/jour (9 à 81 fois la dose humaine), respectivement, . Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Alfaferone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une femme tombe enceinte ou envisage de le devenir tout en prenant Alfaferone, elle devrait être informée des dangers potentiels pour le fœtus. Il est conseillé aux hommes et aux femmes traités par Alfaferone d'utiliser une contraception efficace

Traitement combiné Alfaferone / ribavirine - Grossesse Catégorie X

Des effets tératogènes et / ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par la ribavirine hne contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins des femmes enceintes.

Ribavirine Registre De Grossesse: Un registre de grossesse de la ribavirine a été établi pour surveiller les résultats Materno-fœtaux des grossesses chez les patientes et les partenaires féminines des patientes de sexe masculin exposées à la ribavirine pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Les médecins et les patients sont invités à signaler de tels cas en composant le 1-800-593-2214.

Les Mères Qui Allaitent

On ignore si L'Alfaférone ou la ribavirine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de faire preuve de prudence si L'Alfaférone est administrée à une femme qui allaite. L'effet sur le nouveau-né allaitant de L'Alfaferone ingérée par voie orale dans le lait maternel n'a pas été évalué. En raison de la possibilité d'effets indésirables graves du médicament chez les nourrissons qui allaitent, une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou au retard ou à l'arrêt de la ribavirine.

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité d'Alfaferone n'ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans. Le traitement par l'alfaférone n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques.

Utilisation Gériatrique

Les études cliniques de L'Alfaférone seule ou en association avec la ribavirine n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas permis d'identifier de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Cependant, le traitement par interférons, y compris L'Alfaférone, est associé à des effets indésirables psychiatriques, cardiaques et systémiques (pseudo-grippaux) . Étant donné qu'une diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, une maladie concomitante et l'utilisation d'autres traitements médicamenteux chez les patients âgés peuvent entraîner des effets indésirables plus graves, la prudence doit être de mise dans l'utilisation de L'Alfaférone et de L'Alfaférone/ribavirine dans cette population. La ribavirine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 mL / min

Insuffisance Hépatique

La sécurité et l'efficacité de L'Alfaférone, seule ou en association avec la ribavirine, dans le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. L'utilisation D'Alfaferone chez les patients présentant une décompensation hépatique (score de Child-Pugh > 6 [Classe B et C]) est contre-indiquée.

Insuffisance Rénale

La sécurité et l'efficacité de L'Alfaférone, seule ou en association avec la ribavirine, dans le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les patients insuffisants rénaux n'ont pas été étudiées. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les signes et symptômes de toxicité de l 'interféron doivent être étroitement surveillés et la dose d' Alfaférone doit être ajustée comme recommandé dans les tableaux 1 à 3. Alfaferone / ribavirine ne doit pas être administré aux patients ayant une clairance de la créatinine < 50 mL / min et Dosage De La Ribavirine].

Receveurs De Greffe D'Organe

L'innocuité et l'efficacité de L'Alfaferone, seule ou en association avec la ribavirine, pour le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les receveurs de greffe de foie ou d'autres organes n'ont pas été évaluées.

Le VIH ou le VHB co-Infection

La sécurité et l'efficacité de L'Alfaferone, seule ou en association avec la ribavirine, dans le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les patients co-infectés par le VIH ou le VHB n'ont pas été déterminées.

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Alfaferone seul ou en association avec la ribavirine provoque un large éventail d'effets indésirables graves.

Expérience Des Essais Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Au cours du développement clinique, plus de 560 sujets ont été exposés à 9 mcg ou 15 mcg D'Alfaferone en monothérapie administrée trois fois par semaine sur une période de 24 à 48 semaines, et plus de 480 sujets ont été exposés à 9 mcg ou 15 mcg d'Alfaferone, en association avec la ribavirine, administrés quotidiennement jusqu'à 48 semaines.

Alfaferone Monothérapie Essais Cliniques

Les effets indésirables qui ont été rapportés, quelle que soit l'attribution au traitement, chez ≥ 10% des sujets dans les études D'Alfaferone en monothérapie sont présentés dans le tableau 4.

Les symptômes pseudo-grippaux (c.-à-d. maux de tête, fatigue, Fièvre, rigueurs, myalgie, arthralgie et augmentation de la transpiration) étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés. Dans la plupart des cas, ces événements pourraient être traités de manière symptomatique.

Une dépression de toute gravité a été rapportée chez 26% des sujets ayant reçu 9 mcg D'Alfaferone en monothérapie et a été l'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'arrêt du médicament à l'étude.

Alfaferone 15 mcg trois fois par semaine en monothérapie comme traitement ultérieur a été associé à une plus grande incidence de leucopénie et granulocytopénie. Une ou plusieurs réductions de dose pour toutes les causes ont été nécessaires chez jusqu'à 36% des sujets.

Tableau 4: Effets indésirables liés au traitement survenus chez ≥ 10% des sujets dans les essais de monothérapie à L'Alfaférone

Traitement combiné avec Alfaferone / ribavirine essais cliniques

Les effets indésirables les plus fréquents dans le traitement en association avec Alfaferone/ribavirine sont répertoriés dans le tableau 5 et comprenaient la fatigue (76%), les nausées (45%), les symptômes pseudo-grippaux (40%), les céphalées (42%), Les arthralgies (31%) et les myalgies (29%), la neutropénie (40%), la leucopénie (29%), l'insomnie (39%) et la dépression (26%).

Les effets indésirables ont conduit à l'arrêt précoce de l'étude chez 104 (21%) des sujets, plus de sujets du groupe Alfaferone de 15 mcg (64 contre 40). La Fatigue, l'anémie et la dépression ont été les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du médicament à l'étude. Une proportion plus élevée de sujets ayant reçu la dose initiale recommandée de 15 mcg (52%) que le groupe de 9 mcg (40%) a nécessité des modifications de la dose D'Alfaferone en raison d'effets indésirables, principalement dus à une neutropénie / leucopénie, une thrombocytopénie et une fatigue / faiblesse. Un total de 14% des sujets ont présenté des effets indésirables graves, dont les plus fréquents étaient la neutropénie (2%), idées suicidaires (1%), et l'hyperuricémie (1%)

Tableau 5: effets indésirables apparus au cours du traitement chez > 10% des sujets traités en association avec Alfaferone / ribavirine essai de Phase 3

Valeurs De Laboratoire

Hémoglobine et hématocrite: Le traitement par L'Alfaférone seule et en association avec la ribavirine est associé à une diminution des valeurs moyennes de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Dans les essais D'Alfaferone en monothérapie, 4% et 5% des sujets présentaient une diminution des taux d'hémoglobine et d'hématocrite. Des diminutions de l'hémoglobine ou de l'hématocrite par rapport aux valeurs initiales de 20% ou plus ont été observées chez ≤ 1% des sujets.

Dans l 'étude portant sur l' Association Alfaferone / ribavirine, 88% des sujets présentaient une diminution des taux d 'hémoglobine ≥ 2 g/dL par rapport à l' inclusion. Parmi ceux-ci, 27% ont vu leur taux d'hémoglobine diminuer à ≤ 10 g/dL et ont subi une réduction de dose de ribavirine. L'anémie ou l'anémie hémolytique a conduit à l'arrêt de l'étude du médicament chez 10 sujets.

Les Globules Blancs: Le traitement par Alfaferone est associé à une diminution des valeurs moyennes pour le nombre total de globules blancs (CBM) et le CNA. À la fin du traitement initial en monothérapie, des diminutions moyennes par rapport aux valeurs initiales de 19% pour les WBCs et de 23% pour les ANC ont été observées. Ces effets se sont inversés pendant la période d'observation post-traitement. Chez deux sujets traités par Alfaferone en monothérapie, les taux D'ANC ont diminué à moins de 500 × 10⁶ cells / l. Dans les deux cas, les valeurs ANC sont revenues à des niveaux cliniquement acceptables avec des réductions de dose D'Alfaferone et n'ont pas été associées à des infections.

Des diminutions moyennes par rapport à la valeur initiale allant jusqu'à 23% pour le WBCs et jusqu'à 27% pour le ANC ont été observées chez les sujets ayant ensuite reculé avec L'Alfaferone en monothérapie. Deux sujets ont connu des réductions réversibles de L'ANC à moins de 500 × 10⁶ cellules / L.

Dans l'étude D'Association Alfaferone / ribavirine, une leucopénie a été rapportée chez 24% et 34% des sujets traités à 9 mcg et 15 mcg, respectivement. Plus de sujets traités avec 15 mcg ont présenté une lymphopénie que ceux traités avec 9 mcg: 14% contre 7%. Niveaux ANC < 0,75 x 10⁹/L ont été observés chez 21% des sujets traités avec 9 mcg et 27% de ceux traités avec 15 mcg, aucun sujet n'a présenté d'infections significatives associées à de faibles niveaux de ANC.

Les plaquettes: Le traitement par Alfaferone est associé à des altérations de la numération plaquettaire. Une diminution de la numération plaquettaire moyenne de 16% par rapport à la valeur initiale a été observée à la fin du traitement par Alfaferone en monothérapie. Ces diminutions ont été inversées au cours de la période d'observation post-traitement. Trois pour cent des sujets avaient une diminution des plaquettes à moins de 50 × 10⁹ cellules / L, Ce qui a nécessité une réduction de la dose.

Plus de sujets traités avec 15 mcg dans L'essai D'Association Alfaferone / ribavirine ont connu une diminution de la numération plaquettaire < 40 × 10⁹/ L, 3% versus 1% dans le groupe de dose de 9 mcg. Aucun des sujets n'avait de numération plaquettaire < 25 × 10⁹/ L. Un sujet dans le groupe de 15 mcg a eu une thrombocytopénie de Grade 4 127 jours après le début du traitement, a été hospitalisé pour cet événement et le traitement avec les deux médicaments de l'étude a été interrompu, l'événement résolu 8 jours plus tard.

Les triglycérides: Les valeurs moyennes des triglycérides sériques ont augmenté peu de temps après le début de l'administration d'Alfaferone en monothérapie, avec des augmentations de 41% par rapport aux valeurs initiales, à la fin de la période de traitement. Sept pour cent des sujets ont développé des valeurs qui étaient au moins 3 fois supérieures aux niveaux de prétraitement pendant le traitement. Cet effet a été inversé après l'arrêt du traitement.

Dans l'étude de l'Association Alfaferone/ribavirine, 7% des sujets du groupe dose de 15 mcg ont présenté une augmentation des taux de triglycérides par rapport aux niveaux initiaux à la semaine 48 comparativement à 2% dans le groupe dose de 9 mcg. Il n'y a pas eu de différence dans la proportion de sujets présentant des élévations de triglycérides ≥ Grade 3: 2% dans les deux groupes de doses.

La Fonction De La Thyroïde: Le traitement par Alfaferone en monothérapie a été associé à des changements biochimiques compatibles avec l'hypothyroïdie, y compris des augmentations de la TSH et des diminutions des valeurs moyennes de T4. Des augmentations de la TSH à plus de 7 mU / L ont été observées chez 10% des sujets traités par L'Alfaférone à 9 mcg, soit pendant la période de traitement, soit pendant la période d'observation de 24 semaines après le traitement. Des suppléments thyroïdiens ont été institués chez environ un tiers de ces sujets.

Dans l'étude de L'Association Alfaferone / ribavirine, les augmentations moyennes des taux de TSH par rapport aux valeurs initiales étaient plus importantes pour le groupe de 15 mcg que pour le groupe de 9 mcg, respectivement 14% et 3% à la Semaine 12 et 54% et 0% à la semaine 48. Aucun événement indésirable grave, interruption ou modification de dose n'a été lié à des anomalies de la fonction thyroïdienne.

L'Acide Urique: Des taux d'acide urique de Grade 4 ( > 10 mg/dL) ont été fréquemment observés dans les deux groupes de traitement Alfaferone/ribavirine: 23 dans le groupe 9 mcg et 26 dans le groupe 15 mcg. Un sujet dans le groupe de 9 mcg et trois dans le groupe de 15 mcg ont présenté des événements indésirables graves liés à des niveaux élevés d'acide urique. Quatre sujets dans les 15 mcg avaient Alfaferone / ribavirine temporairement interrompu en raison de niveaux élevés d'acide urique.

Immunogénicité

Le nombre de sujets développant des réponses positives aux anticorps de liaison était similaire dans les groupes 9 mcg Alfaferone (11%) et 3 Mui IFN α-2b (15%) dans les études en monothérapie. Le titre des anticorps neutralisants à l'interféron n'a pas été mesuré. Après l'arrêt du traitement par interféron, le nombre de sujets ayant une réponse positive aux anticorps a diminué.

Dans l'étude de l'Association Alfaferone/ribavirine, environ 13% des sujets dans les bras 15 mcg et 18% dans les bras 9 mcg ont développé des anticorps neutralisants à faible titre contre L'Alfaferone. La signification clinique et pathologique de l'apparition d'anticorps neutralisants sériques est inconnue. Aucune corrélation apparente entre le développement des anticorps et la réponse clinique n'a été observée. L'incidence des anticorps de liaison était d'environ 31%.

La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps pour Alfaferone avec l'incidence des anticorps contre d'autres produits peut être trompeuse.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés et rapportés lors de l'utilisation post-approbation de L'Alfaférone. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement et à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable la fréquence de la réaction ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Site d'Application

réaction au site d'injection, y compris ulcère de nécrose au site d'injection et ecchymoses

L'oreille et du Labyrinthe

perte auditive, déficience auditive

Le système digestif

distension abdominale, saignement gastro-intestinal, gastrite

Hépatobiliaire

élévation des enzymes hépatiques, y compris élévation des ALAT et ASAT, fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie, ictère, ascite, encéphalopathie hépatique

Infection

sepsis

Métabolisme et nutrition

déshydratation

Musculo-squelettiques

rhabdomyolyse, arthrite, douleur osseuse

Nerveux

trouble de la parole, ataxie, démarche anormale, convulsions, perte de conscience, troubles de la mémoire, tremblements, anomalie du champ visuel

Psychiatrique

délires, hallucinations

La peau et les sous-cutanée

ecchymoses, pyodermite gangreneuse, nécrolyse épidermique toxique

Affections Vasculaires

Hémorragie

Dans les essais D'Alfaferone, le surdosage maximal rapporté était une dose de 150 mcg D'Alfaferone administrée par voie sous-cutanée chez un sujet inscrit dans un essai de phase 1 de malignité avancée. Le sujet a reçu 10 fois la dose prescrite pendant trois jours et a connu une légère augmentation de l'anorexie, des frissons, de la fièvre et de la myalgie. Des augmentations de L'alat (15 UI/L à 127 UI/L), de l'aspartate transaminase (AST) (15 à 164 UI/L) et de la lactique déshydrogénase (LDH) (183 UI/L à 281 UI/L) ont été rapportées. Ces valeurs de laboratoire sont revenues à la normale ou aux valeurs de base des sujets dans les 30 jours.

Les interférons induisent des réponses biologiques pléiotropes qui comprennent des effets antiviraux, antiprolifératifs et immunomodulateurs, la régulation de l'expression de l'antigène majeur d'histocompatibilité de la surface cellulaire (classe I et classe II) et la régulation de l'expression des cytokines.

L'analyse des produits cellulaires induits par L'Alfaférone (induction de L'OAS 2'5' et de L'ß-2 microglobuline) après traitement chez ces sujets a révélé une augmentation statistiquement significative, liée à la dose, de l'aire sous la courbe (ASC) pour les niveaux de L'OAS 2'5' ou de L'ß-2 microglobuline induite au fil du temps. Les Concentrations de 2 ' 5 ' OAS étaient maximales 24 heures après l'administration, tandis que les taux sériques d'ß-2 microglobuline semblaient atteindre un maximum 24 à 36 heures après l'administration. Les relations dose-réponse observées pour la 2'5' OAS et L'ß-2 microglobuline ont été indicatives d'une activité biologique après administration par injection sous-cutanée de 1 mcg à 9 mcg D'Alfaferone.

Les propriétés pharmacocinétiques de L'Alfaferone n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'hépatite C chronique.les profils pharmacocinétiques ont été évalués chez des sujets volontaires sains et normaux après injection sous-cutanée de 1 mcg, 3 mcg ou 9 mcg D'Alfaferone. Les concentrations plasmatiques d'Alfaferone après administration par injection sous-cutanée de toute dose étaient trop faibles pour être détectées soit par dosage immuno-enzymatique (ELISA), soit par inhibition de l'effet cytopathique viral.

Dysfonctionnement Rénal

Les Patients présentant une clairance de la créatinine < 50 mL / min ne doivent pas être traités par la ribavirine.

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