Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 29.03.2022
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Formes posologiques et forces
INFERGEN est fourni flacons à usage unique contenant:
- 9 mcg / 0,3 mL INFERGEN en stérile, clair, incolore, liquide sans conservateur
- 15 mcg / 0,5 mL INFERGEN en stérile, clair, incolore, liquide sans conservateur
Stockage et manutention
Utilisez un seul flacon par dose; faire ne pas rentrer dans le flacon. Jeter les portions inutilisées. N'enregistrez pas de drogue inutilisée administration ultérieure.
À usage unique, sans conservateur des flacons contenant 9 mcg (0,3 ml) d'interféron alfacon-1 sont disponibles en emballages de distribution de 6 flacons (NDC 66435-202-09).
À usage unique, sans conservateur des flacons contenant 15 mcg (0,5 ml) d'interféron alfacon-1 sont disponibles en emballages de distribution de 6 flacons (NDC 66435-201-15).
INFERGEN doit être stocké le réfrigérateur entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F). Ne pas congeler. Évitez vigoureux tremblements et exposition à la lumière directe du soleil.
Fabriqué par: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. Biberach, Allemagne. Fabriqué pour: Kadmon Pharmaceuticals, LLC Warrendale, PA 15086, États-Unis (877) 377-7862. Révisé: mai 2013
Hépatite C chronique
INFERGEN® (interféron alfacon-1) est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients âgés de 18 ans ou plus maladie hépatique compensée. Cette indication est basée sur des essais cliniques réalisée en utilisant INFERGEN en monothérapie avant la date de cette combinaison le traitement était la norme de soins et sur un seul essai évaluant INFERGEN in association avec la ribavirine chez les patients qui n'ont pas répondu au traitement précédent avec un interféron pégylé et une ribavirine.
Les points suivants doivent être pris en compte lors de l'initiation traitement par INFERGEN :
- Utilisation de la monothérapie avec un interféron tel que INFERGEN pour le traitement de l'hépatite C n'est pas recommandé sauf si un patient est incapable prendre de la ribavirine.
- L'innocuité et l'efficacité de la combinaison de INFERGEN / ribavirine chez les patients naïfs de traitement ou chez les patients co-infectés par Le VHB ou le VIH-1 n'ont pas été évalués.
- Les patients présentant les caractéristiques suivantes sont moindres susceptible de bénéficier d'un retraitement avec une thérapie combinée: réponse <1 journal10 laisser tomber l'ARN du VHC lors du traitement précédent, génotype 1, charge virale élevée (≥ 850 000 UI / ml), race afro-américaine et / ou présence de cirrhose.
- Aucune donnée sur l'innocuité et l'efficacité n'est disponible pour le traitement de plus d'un an.
Dosage en monothérapie INFERGEN
La dose recommandée d'INFERGEN en monothérapie pour le le traitement initial de l'infection chronique par le VHC est de 9 mcg administré trois fois par semaine en une seule injection sous-cutanée pendant 24 semaines.
La dose recommandée d'INFERGEN en monothérapie pour les patients qui a toléré un traitement par interféron précédent et n'a pas répondu ou rechuté après son arrêt est de 15 mcg administré trois fois par semaine en tant que injection sous-cutanée unique jusqu'à 48 semaines. Patients qui ne tolèrent pas la norme initiale le traitement par interféron ne doit pas être traité avec un traitement par INFERGEN de 15 mcg trois fois par semaine.
Traitement combiné avec dose d'INFERGEN / ribavirine
La dose recommandée d'INFERGEN est de 15 mcg par jour administré en une seule injection sous-cutanée en association avec ribavirine en fonction du poids à 1 000 mg -1 200 mg (<75 kg et ≥ 75 kg) oralement en deux doses divisées jusqu'à 48 semaines..
La ribavirine doit être prise avec de la nourriture. INFERGEN / ribavirine ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min.
Modifications posologiques
Si un effet indésirable grave se développe pendant le cours du traitement interrompre ou modifier le posologie d'INFERGEN et / ou de ribavirine jusqu'à ce que l'événement indésirable diminue ou diminue en gravité. Si des événements indésirables graves persistants ou récurrents se développent malgré ajustement posologique adéquat, arrêtez le traitement. Lors de la résolution ou de l'amélioration de l'effet indésirable, la reprise d'INFERGEN et / ou de la ribavirine peut être envisagée.
Modifications de la dose de monothérapie INFERGEN
Une réduction de la dose à 7,5 mcg peut être nécessaire après a réaction indésirable grave. Si des événements indésirables graves continuent de se produire, dosage doit être interrompu ou interrompu car l'efficacité de doses plus faibles ne l'a pas été été créé.
Modifications posologiques de thérapie combinée INFERGEN / Ribavirine
Réduction progressive de la dose de 15 mcg à 9 mcg et de 9 mcg à 6 mcg peut être nécessaire pour les effets indésirables graves.
Lignes directrices pour les modifications de la dose d'INFERGEN / ribavirine
Les tableaux 1, 2 et 3 fournissent des directives pour la dose modifications et arrêt de l'INFERGEN et / ou de la ribavirine sur la base de dépression ou paramètres de laboratoire.
Tableau 1: Lignes directrices pour la modification de la dose ou
Arrêt d'INFERGEN et pour les visites de planification pour les patients avec
Dépression
Gravité de la dépression * | Gestion initiale (4–8 semaines) | Dépression | |||
Modification de la dose | Visitez l'horaire | Reste stable | Améliore | Adorses | |
Doux | Aucun changement à la dose d'INFERGEN ou à la dose de ribavirine. | Évaluez une fois par semaine par visite et / ou par téléphone. | Continuez le calendrier des visites hebdomadaires. | Reprenez le calendrier de visite normal. | (Voir dépression modérée ou sévère) |
Modéré | Diminuer la dose d'INFERGEN de 15 mcg à 9 mcg; ou de 9 mcg à 6 mcg, pas de modification de la dose de ribavirine. | Évaluer une fois par semaine (visite de bureau au moins toutes les deux semaines). | Envisagez une consultation psychiatrique. Continuez à réduire le dosage. | Si les symptômes s'améliorent et sont stables pendant 4 semaines, peut reprendre le calendrier de visite normal. Continuer à réduire le dosage INFERGEN ou revenir à la dose INFERGEN normale. | (Voir dépression sévère) |
Grave | Cesser INFERGEN et ribavirine de façon permanente. | Sans objet. | Thérapie psychiatrique nécessaire. | Sans objet. | Sans objet. |
*Voir DSM-IV pour les définitions. |
Tableau 2: Lignes directrices pour la dose
Modification ou arrêt d'INFERGEN pour les toxicités hématologiques
Valeurs de laboratoire | Action |
ANC <0,75 × 109/L | Réduisez la dose d'INFERGEN de 15 mcg à 9 mcg, ou de 9 mcg à 6 mcg; maintenir la dose de ribavirine à 1200 mg ou 1000 mg. |
ANC <0,50 × 109/L | Le traitement par INFERGEN et ribavirine doit être suspendu jusqu'à ce que les valeurs d'ANC reviennent à plus de 1000 / mm³. |
Nombre de plaquettes <50 × 109/L | Réduisez la dose d'INFERGEN de 15 mcg à 9 mcg ou de 9 mcg à 6 mcg; maintenir la dose de ribavirine à 1200 mg ou 1000 mg. |
Nombre de plaquettes <25 × 109/L | INFERGEN et le traitement par la ribavirine doivent être interrompus. |
Tableau 3: Lignes directrices pour la modification de la dose ou
Arrêt d'INFERGEN / Ribavirine pour la prise en charge de l'anémie *
Condition | INFERGEN | Ribavirine |
Hgb <10 g / dL | Antécédents de maladie cardiaque ou cérébrovasculaire, réduire la dose d'INFERGEN | Ajuster la dose ** |
Hgb <8,5 g / dL | Arrêtez définitivement | Arrêtez définitivement |
* Pour les patients adultes ayant des antécédents de cardiaque stable
maladie recevant INFERGEN en association avec la ribavirine, la dose d'INFERGEN
doit être réduit de 15 mcg à 9 mcg ou 9 mcg à 6 mcg et la dose de ribavirine
de 200 mg / jour si une diminution> 2 g / dL de l'hémoglobine est observée au cours de tout
Période de 4 semaines. INFERGEN et la ribavirine doivent être arrêtés définitivement
si les patients ont des taux d'hémoglobine <12 g / dL après cette dose de ribavirine
réduction. ** La réduction de la 1ère dose de ribavirine est de 200 mg / jour. 2e dose de la ribavirine (si nécessaire) est de 200 mg / jour supplémentaires. |
Fonction rénale
INFERGEN / ribavirine ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min..
Arrêt du traitement
Les patients qui ne parviennent pas à atteindre au moins 2 log10 baisse à 12 semaines ou l'ARN-VHC indétectable à la semaine 24 est très élevé peu susceptible d'atteindre la RVS et l'arrêt du traitement doit être envisagé.
La ribavirine devrait l'être arrêté chez tout patient qui s'arrête temporairement ou définitivement INFERGEN .
Préparation et administration
Juste avant l'injection, INFERGEN peut être autorisé à atteindre la température ambiante.
Les médicaments parentéraux devraient être inspecté visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant administration; si des particules ou une décoloration sont observées, le flacon doit ne pas être utilisé.
Si l'utilisation à domicile est déterminée souhaitable par le médecin, les instructions sur l'utilisation appropriée doivent être données par un professionnel de la santé. Après administration d'INFERGEN, il est essentiel de le faire suivre la procédure d'élimination appropriée des seringues et des aiguilles..
INFERGEN est contre-indiqué patients avec:
- décompensation hépatique (score de Child-Pugh> 6 [classe B et C])
- hépatite auto-immune
- réactions d'hypersensibilité connues telles que l'urticaire , œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie à l'interféron alphas ou à tout autre composant du produit
De plus, la ribavirine est contre-indiquée dans:
- les femmes enceintes
- les hommes dont les partenaires féminines sont enceintes
- patients atteints d'hémoglobinopathies (par ex., thalassémie anémie falciforme majeure)
- patients présentant une hypersensibilité à la ribavirine ou à tout autre composant du produit
- patients avec une clairance de la créatinine <50 ml / min
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Traitement avec INFERGEN et traitement combiné avec INFERGEN / ribavirine doit être administré sous la direction d'un qualifié médecin, et peut entraîner des effets indésirables modérés à sévères nécessitant une dose réduction, arrêt temporaire de la dose ou arrêt du traitement ultérieur.
Utiliser avec la ribavirine
Grossesse
La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et la mort du enfant à naître. Le traitement par ribavirine ne doit pas être instauré avant le rapport d'un un test de grossesse négatif a été obtenu immédiatement avant la planification initiation de la thérapie. Les patients doivent utiliser au moins deux formes de contraception et faire des tests de grossesse mensuels. La grossesse doit être évitée pendant au moins six ans mois après l'arrêt de la ribavirine.
Anémie
La ribavirine a provoqué une anémie hémolytique dans 30% des cas Sujets traités par INFERGEN / ribavirine. Des numérations sanguines complètes doivent être obtenues prétraitement et à la semaine 2 et 4 de la thérapie ou plus fréquemment si cliniquement indiqué. Une anémie associée au traitement par la ribavirine peut entraîner un aggravation de la maladie cardiaque. Diminution de la posologie ou arrêt du traitement la ribavirine peut être nécessaire.
Troubles neuropsychiatriques
Des effets indésirables psychiatriques graves peuvent se manifester patients recevant un traitement par interféron alphas, y compris INFERGEN . Dépression, idées suicidaires, tentative de suicide, suicide et idées homicides peut se produire. Autres effets indésirables psychiatriques importants, y compris la psychose comportement agressif, nervosité, anxiété, labilité émotionnelle, anormal la pensée, l'agitation, l'apathie et la rechute de la toxicomanie peuvent survenir. INFERGEN doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients qui rapportent des antécédents de dépression. Les médecins doivent surveiller tous les patients pour détecter des signes de dépression et autres symptômes psychiatriques. Avant l'initiation du traitement par INFERGEN, les médecins doivent informer les patients du développement possible de la dépression et les patients doivent être avisés de signaler tout signe ou symptôme de dépression et / ou idéation suicidaire immédiatement. Si les patients développent des problèmes psychiatriques, y compris la dépression clinique, il est recommandé de bien faire les patients surveillé pendant le traitement et pendant la période de suivi de 6 mois. Si psychiatrique les symptômes persistent ou s'aggravent, ou les idées suicidaires ou les comportements agressifs envers d'autres sont identifiés, il est recommandé d'arrêter le traitement par INFERGEN et le patient a suivi, avec une intervention psychiatrique le cas échéant. Dans les cas graves, INFERGEN doit être arrêté immédiatement et psychiatrique intervention instituée.
Événements cardiovasculaires
Événements cardiovasculaires, qui incluent l'hypotension arythmie, tachycardie, cardiomyopathie, angine de poitrine et myocarde infarctus, ont été observés chez des patients traités par INFERGEN. INFERGEN doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires. Les patients avec des antécédents d'infarctus du myocarde et de trouble arythmique qui nécessitent Le traitement par INFERGEN doit être étroitement surveillé. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative ou instable ne doivent pas être traité par un traitement combiné INFERGEN / ribavirine.
Troubles pulmonaires
Dyspnée, infiltrats pulmonaires, pneumonie, bronchiolite oblitérans, pneumonite interstitielle, hypertension pulmonaire et sarcoïdose , certains entraînant une insuffisance respiratoire et / ou des décès de patients peuvent être induits ou aggravé par la thérapie par interféron alpha, y compris INFERGEN. Patients qui développer des infiltrats pulmonaires ou une fonction pulmonaire persistants ou inexpliqués la déficience doit interrompre le traitement par INFERGEN. Récurrence de une insuffisance respiratoire a été observée avec un rechallenge à l'interféron. INFERGEN le traitement doit être suspendu chez les patients qui développent des infiltrats pulmonaires ou altération de la fonction pulmonaire. Les patients qui reprennent le traitement par interféron doivent être étroitement surveillé.
Insuffisance hépatique
Les patients atteints d'hépatite C chronique atteints de cirrhose peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu'il est traité avec de l'alpha interféron, y compris INFERGEN. Pendant le traitement, l'état clinique et la fonction hépatique des patients doit être étroitement surveillé et le traitement par INFERGEN doit être immédiatement arrêté si les symptômes de la décompensation hépatique, tels que jaunisse, ascite, une coagulopathie ou une diminution de l'albumine sérique est observée.
Insuffisance rénale
Augmentation des taux sériques de créatinine, y compris rénal échec, ont été observés chez des patients recevant INFERGEN. INFERGEN ne l'a pas fait a été étudié chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Il est recommandé que rénal la fonction doit être évaluée chez tous les patients commençant INFERGEN seul ou avec de la ribavirine thérapie. Les patients présentant une insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés signes et symptômes de toxicité de l'interféron, y compris augmentation du sérum créatinine. Le traitement combiné avec INFERGEN / ribavirine ne doit pas être utilisé dans patients avec une clairance de la créatinine <50 ml / min..
Troubles cérébrovasculaires
Les événements cérébrovasculaires ischémiques et hémorragiques ont été observé chez les patients traités par des thérapies à base d'interféron alpha, y compris INFERGEN. Des événements sont survenus chez des patients présentant peu ou pas de facteurs de risque signalés AVC, y compris les patients de moins de 45 ans. Parce que ça l'est rapports spontanés, des estimations de fréquence ne peuvent être faites et un causal la relation entre les thérapies à base d'interféron alpha et ces événements est difficile à établir.
Toxicité de la moelle osseuse
L'interféron alphas supprime la fonction de moelle osseuse et peut entraîner des cytopénies sévères, y compris une anémie aplasique. Il est conseillé de le faire une numération globulaire complète doit être obtenue sous traitement et surveillée régulièrement pendant thérapie. Le traitement par INFERGEN doit être interrompu chez les patients qui développent une évolution sévère diminution du neutrophile (<0,5 x 109/ L) ou dénombrements plaquettaires (<25 x 109/L). INFERGEN doit être utilisé avec prudence chez les patients avec un nombre anormalement bas de cellules sanguines périphériques ou qui reçoivent des agents qui sont connus pour provoquer une myélosuppression. Patients transplantés ou autres les patients immunodéprimés chroniquement doivent être traités par interféron alpha thérapie avec prudence.
L'utilisation de ribavirine peut entraîner une aggravation de Neutropénie induite par INFERGEN. Par conséquent, un traitement combiné avec INFERGEN / ribavirine doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une faible valeur initiale nombre de neutrophiles (<1500 cellules / mm³) et peut nécessiter ce traitement être arrêté en cas de diminution sévère du nombre de neutrophiles.
Colite
La colite hémorragique / ischémique, parfois mortelle, l'a été observé dans les 12 semaines suivant les thérapies interféron alpha et a été signalé dans patients traités par INFERGEN. Le traitement par INFERGEN doit être interrompu immédiatement chez les patients qui développent des signes et symptômes de colite.
Pancréatite
Une pancréatite, parfois mortelle, a été observée patients traités par interféron alphas, y compris INFERGEN. INFERGEN devrait l'être suspendu chez les patients présentant des signes et symptômes évoquant une pancréatite et arrêté chez les patients diagnostiqués avec une pancréatite.
Hypersensibilité
Des réactions graves d'hypersensibilité aiguës ont été signalé après un traitement par interféron alphas. En cas d'hypersensibilité des réactions se produisent (par ex., urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie), INFERGEN doit être arrêté immédiatement et un examen médical approprié traitement institué.
Troubles auto-immunes
Développement ou exacerbation de troubles auto-immunes (par ex., thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique idiopathique, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, thyroïdite, néphrite interstitielle, systémique du lupus érythémateux (LED)) a été signalé chez des patients recevant de l'interféron thérapies alpha, y compris INFERGEN. INFERGEN ne doit pas être utilisé chez les patients avec une hépatite auto-immune. Par conséquent, ces paramètres de laboratoire doivent être surveillés étroitement.
Patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes doit recevoir des électrocardiogrammes avant le traitement par INFERGEN / ribavirine.
Information sur le conseil aux patients
Informations pour les patients
Les patients doivent être informés sur l'utilisation appropriée par un professionnel de la santé. Patients recevant INFERGEN seul ou en association avec INFERGEN / ribavirine doit être indiqué comme suit à la posologie et à l'administration appropriées, et informé des avantages et des risques associé au traitement. Les informations incluses dans le guide des médicaments doivent être examinées en détail avec le patient; ce n'est pas une divulgation de tout ou partie des effets indésirables éventuels.
Les patients doivent être informés que la ribavirine peut provoquer la naissance défauts et / ou décès de l'enfant à naître. Des précautions extrêmes doivent être prises pour éviter grossesse chez les patientes et chez les partenaires féminines des patientes pendant traitement combiné avec INFERGEN / ribavirine et pendant 6 mois post-thérapie. Le traitement combiné avec INFERGEN / ribavirine ne doit pas l'être initié jusqu'à l'obtention d'un rapport de test de grossesse négatif immédiatement avant le début du traitement. Il est recommandé aux patients subir des tests de grossesse mensuels pendant le traitement et pendant 6 mois après le traitement.
Les patients doivent être informés qu'il n'y a pas de données quant à savoir si le traitement par INFERGEN empêchera la transmission de l'infection par le VHC aux autres. De plus, on ne sait pas si le traitement par INFERGEN guérira l'hépatite C ou prévenir la cirrhose, l'insuffisance hépatique ou le cancer du foie qui peuvent en résulter d'infection par le virus de l'hépatite C.
Les effets indésirables les plus fréquents survenus avec INFERGEN et le traitement combiné avec INFERGEN / ribavirine sont des symptômes pseudo-grippaux y compris la fatigue, la fièvre, les nausées, les maux de tête, l'arthralgie, la myalgie, les rigueurs et transpiration accrue. Analgésiques non narcotiques et administration au coucher de INFERGEN peut être utilisé pour prévenir ou atténuer certains de ces symptômes. Autre commun les effets indésirables sont la neutropénie, l'insomnie, la leucopénie et la dépression.
Alors que la fièvre peut être liée aux symptômes pseudo-grippaux rapporté chez des patients traités par INFERGEN, lorsque la fièvre survient, autre possible les causes de fièvre persistante doivent être exclues.
Les patients doivent être soigneusement informés de l'importance des procédures d'élimination appropriées et mis en garde contre la réutilisation des aiguilles seringues ou rentrée du flacon. Un récipient résistant à la perforation pour le l'élimination des seringues et aiguilles usagées doit être utilisée par le patient et doit être éliminé selon les instructions fournies par le prestataire de soins de santé .
Les patients doivent être informés des évaluations de laboratoire sont nécessaires avant de commencer le traitement et périodiquement par la suite. Il est conseillé aux patients de l'être bien hydraté, surtout lors des premiers stades du traitement.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Aucune donnée de cancérogénicité pour INFERGEN n'est disponible animaux ou humains.
Mutagenèse
INFERGEN n'a pas été mutagène lorsqu'il a été testé dans plusieurs in tests in vitro, y compris le test de mutagénicité bactérienne Ames et un in vitro cytogénétique test dans les lymphocytes humains, soit en présence ou en l'absence de métabolisme activation.
Utiliser avec la ribavirine
Voir l'étiquetage de la ribavirine pour des avertissements supplémentaires pertinents au traitement par INFERGEN en association avec la ribavirine.
Insuffisance de la fertilité
INFERGEN à des doses aussi élevées que 100 mcg / kg ne l'a pas fait affecter sélectivement les performances de reproduction ou le développement de la progéniture lorsqu'il est administré une injection sous-cutanée à un Syrien doré mâle et femelle hamsters pendant 70 et 14 jours avant l'accouplement, respectivement, puis à travers accouplement et au jour 7 de la grossesse.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
INFERGEN Monothérapie - Catégorie de grossesse C
INFERGEN s'est révélé avoir un embryon mortel ou effets abortifs chez les hamsters syriens dorés lorsqu'ils sont administrés à des doses> 150 mcg / kg / jour (135 fois la dose humaine) et chez les singes cynomolgus et rhésus quand administré à des doses de 3 mcg / kg / jour et de 10 mcg / kg / jour (9 à 81 fois l'humain dose), respectivement, en fonction de la surface corporelle, la dose humaine. Il n'y a pas études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. INFERGEN ne devrait pas l'être utilisé pendant la grossesse. Si une femme tombe enceinte ou prévoit de devenir enceinte tout en prenant INFERGEN, elle doit être informée des dangers potentiels pour le fœtus. Les mâles et les femelles traités avec INFERGEN doivent être conseillés à utiliser contraception efficace.
Traitement combiné avec INFERGEN / Ribavirine - Catégorie de grossesse X
Effets tératogènes et / ou embryocides importants ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Ribavirine la thérapie est contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins des femmes enceintes.
Registre de grossesse de la ribavirine: Une ribavirine Un registre de grossesse a été établi pour surveiller les résultats maternels et fœtaux de grossesses chez les patientes et les partenaires féminins des patientes exposées ribavirine pendant le traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement. Les médecins et les patients sont encouragés à signaler de tels cas en appelant 1-800-593-2214.
Mères infirmières
On ne sait pas si INFERGEN ou ribavirine sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence est de mise exercé si INFERGEN est administré à une femme qui allaite. L'effet sur le le nouveau-né allaité d'INFERGEN ingéré par voie orale dans le lait maternel n'a pas été évalué. En raison du risque d'effets indésirables graves du médicament en soins infirmiers les nourrissons, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou de retarder ou arrêter la ribavirine.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'INFERGEN ne l'ont pas été établi chez les patients de moins de 18 ans. La thérapie INFERGEN ne l'est pas recommandé chez les patients pédiatriques.
Utilisation gériatrique
Études cliniques d'INFERGEN seul ou en combinaison avec la ribavirine ne comprenait pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Autre l'expérience clinique rapportée n'a pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Cependant, traitement avec des interférons , y compris INFERGEN, est associé à psychiatrique, cardiaque et systémique effets indésirables (semblables à la grippe). Depuis une diminution hépatique, rénale ou cardiaque fonction, maladie concomitante et utilisation d'autres thérapies médicamenteuses chez les personnes âgées les patients peuvent produire des effets indésirables d'une plus grande gravité, la prudence est de mise exercé dans l'utilisation d'INFERGEN et d'INFERGEN / ribavirine dans cette population. La ribavirine ne doit pas être utilisée chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 mL / min.
Insuffisance hépatique
L'innocuité et l'efficacité d'INFERGEN, seul ou en combinaison avec la ribavirine, pour le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les patients atteints l'insuffisance hépatique n'a pas été étudiée. L'utilisation d'INFERGEN chez les patients atteints la décompensation hépatique (score de Child-Pugh> 6 [classe B et C]) est contre-indiqué.
Insuffisance rénale
L'innocuité et l'efficacité d'INFERGEN, seul ou en association avec la ribavirine, pour le traitement de l'infection chronique par le VHC les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été étudiés. Chez les patients atteints de troubles la fonction rénale, les signes et symptômes de la toxicité de l'interféron doivent être étroitement liés la dose surveillée et INFERGEN doit être ajustée comme recommandé dans les tableaux 1 à 3. INFERGEN / ribavirine ne doit pas être administré aux patients atteints de créatinine clairance <50 ml / min et Étiquetage de la ribavirine].
Récipiendaires de transplantation d'organes
L'innocuité et l'efficacité d'INFERGEN, seul ou en association avec la ribavirine, pour le traitement de l'infection chronique par le VHC dans le foie ou d'autres receveurs de greffe d'organe n'ont pas été évalués.
Coinfection VIH ou VHB
L'innocuité et l'efficacité d'INFERGEN, seul ou en association avec la ribavirine, pour le traitement de l'infection chronique par le VHC les patients co-infectés par le VIH ou le VHB n'ont pas été déterminés.
SIDE EFFECTS
INFERGEN alone or in combination with ribavirin causes a broad range of serious adverse reactions.
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.
During clinical development, more than 560 subjects were exposed to 9 mcg or 15 mcg of INFERGEN monotherapy administered three times per week over a range of 24 to 48 weeks, and more than 480 subjects were exposed to 9 mcg or 15 mcg of INFERGEN, in combination with ribavirin, administered daily up to 48 weeks.
INFERGEN Monotherapy Clinical Trials
Adverse reactions that were reported, regardless of attribution to treatment, in ≥ 10% of subjects in INFERGEN monotherapy studies are presented in Table 4.
Flu-like symptoms (i.e., headache, fatigue, fever, rigors, myalgia, arthralgia, and sweating increased) were the most frequently reported treatment-related adverse reactions. In most cases, these events could be treated symptomatically.
Depression of any severity was reported in 26% of subjects who received 9 mcg INFERGEN monotherapy and was the most common adverse reaction resulting in study drug discontinuation.
INFERGEN 15 mcg three times a week monotherapy as subsequent treatment was associated with a greater incidence of leukopenia and granulocytopenia. One or more dose reductions for any causes were required in up to 36% of subjects.
Table 4: Treatment Emergent Adverse Reactions
Occurring in ≥ 10% of Subjects in INFERGEN Monotherapy Trials
Initial Treatment | Subsequent Treatment | |||
INFERGEN 9 mcg (n = 231) |
IFN α-2b (n = 236) |
INFERGEN 15 mcg 24 wks (n = 165) |
INFERGEN 15 mcg 48 wks (n = 168) |
|
Body System/Preferred Term (COSTART) | % of Subjects | % of Subjects | ||
APPLICATION SITE | ||||
Injection Site Erythema | 23 | 15 | 17 | 22 |
BODY AS A WHOLE | ||||
Fatigue | 69 | 67 | 65 | 71 |
Fever | 61 | 45 | 58 | 55 |
Rigors | 57 | 45 | 62 | 66 |
Body Pain | 54 | 45 | 39 | 51 |
Influenza-like Symptoms | 15 | 11 | 8 | 8 |
Chest Pain | 13 | 14 | 5 | 9 |
Hot Flushes | 13 | 7 | 7 | 4 |
Malaise | 11 | 10 | 2 | 5 |
Asthenia | 9 | 11 | 10 | 7 |
CNS/PNS | ||||
Headache | 82 | 83 | 78 | 80 |
Insomnia | 39 | 30 | 24 | 28 |
Dizziness | 22 | 25 | 18 | 25 |
Paresthesia | 13 | 10 | 9 | 9 |
Hypoesthesia | 10 | 8 | 8 | 10 |
Amnesia | 10 | 6 | 2 | 5 |
GASTROINTESTINAL | ||||
Abdominal Pain | 41 | 40 | 24 | 32 |
Nausea | 40 | 36 | 30 | 36 |
Diarrhea | 29 | 24 | 24 | 22 |
Anorexia | 24 | 17 | 21 | 14 |
Dyspepsia | 21 | 18 | 12 | 10 |
Vomiting | 12 | 11 | 13 | 11 |
MUSCULO-SKELETAL | ||||
Myalgia | 58 | 56 | 51 | 55 |
Arthralgia | 51 | 44 | 43 | 46 |
Back Pain | 42 | 37 | 29 | 23 |
Limb Pain | 26 | 25 | 13 | 23 |
Skeletal Pain | 14 | 14 | 10 | 12 |
Neck Pain | 14 | 13 | 8 | 5 |
PSYCHIATRIC DISORDER | ||||
Nervousness | 31 | 29 | 16 | 22 |
Depression | 26 | 25 | 18 | 19 |
Anxiety | 19 | 18 | 9 | 14 |
Emotional Lability | 12 | 11 | 6 | 3 |
Thinking Abnormal | 8 | 12 | 10 | 20 |
RESPIRATORY | ||||
Pharyngitis | 34 | 31 | 17 | 21 |
Cough | 22 | 17 | 12 | 11 |
Sinusitis | 17 | 22 | 12 | 16 |
Dyspnea | 7 | 12 | 8 | 7 |
SKIN AND APPENDAGES | ||||
Alopecia | 14 | 25 | 10 | 13 |
Pruritus | 14 | 14 | 11 | 10 |
Rash | 13 | 15 | 13 | 10 |
Sweating Increased | 12 | 11 | 13 | 11 |
Combination Treatment with INFERGEN/Ribavirin Clinical Trials
The most common adverse reactions in the combination treatment with INFERGEN/ribavirin trial are listed in Table 5 and included fatigue (76%), nausea (45%), flu-like symptoms (40%), headache (42%), arthralgia (31%), and myalgia (29%), neutropenia (40%), leukopenia (29%), insomnia (39%), and depression (26%).
Adverse reactions led to early study discontinuation in 104 (21%) of subjects; more subjects discontinued from the 15 mcg INFERGEN group (64 versus 40). Fatigue, anemia, and depression were the most common adverse reactions resulting in study drug discontinuation. A higher proportion of subjects who received the recommended starting dose of 15 mcg (52%) than the 9 mcg dose group (40%) required INFERGEN dose modifications due to adverse reactions, primarily due to neutropenia/leukopenia, thrombocytopenia, and fatigue/weakness. A total of 14% of subjects experienced serious adverse reactions, the most common of which were neutropenia (2%), suicidal ideation (1%), and hyperuricemia (1%).
Table 5: Treatment Emergent Adverse Reactions
Occurring in the > 10% of Subjects in Combination Treatment with
INFERGEN/Ribavirin Phase 3 Trial
Retreatment | ||
INFERGEN 9 mcg/RBV 48 wks (n = 244) |
INFERGEN 15 mcg/RBV 48 wks (n = 242) |
|
Body System/Preferred Term (MedDRA) | % of Subjects | |
GASTROINTESTINAL DISORDERS | ||
Abdominal pain | 15 | 14 |
Constipation | 9 | 10 |
Diarrhea | 18 | 19 |
Nausea | 45 | 45 |
Vomiting | 12 | 19 |
GENERAL DISORDERS and ADMINISTRATION SITE CONDITIONS (or BODY AS A WHOLE) | ||
Fatigue | 75 | 77 |
Influenza-like Illness (or Symptoms) | 40 | 42 |
Injection Site Erythema | 16 | 16 |
Injection Site Reaction | 15 | 12 |
Pyrexia (or Fever) | 13 | 17 |
Rigors | 19 | 22 |
INVESTIGATIONS | ||
Weight Decrease | 16 | 22 |
METABOLISM and NUTRITION DISORDERS | ||
Anorexia | 15 | 21 |
Decreased appetite | 17 | 18 |
MUSCULOSKELETAL and CONNECTIVE TISSUE DISORDERS | ||
Arthralgia | 31 | 31 |
Back Pain | 12 | 9 |
Myalgia | 24 | 34 |
NERVOUS SYSTEM DISORDERS | ||
Dizziness | 14 | 19 |
Headache | 46 | 39 |
PSYCHIATRIC DISORDER | ||
Anxiety | 12 | 11 |
Depression | 27 | 25 |
Insomnia | 39 | 38 |
Irritability | 21 | 17 |
RESPIRATORY, THORACIC, and MEDIASTINAL DISORDERS | ||
Cough | 14 | 17 |
Dyspnea | 15 | 20 |
SKIN and SUBCUTANEOUS TISSUE DISORDERS | ||
Alopecia | 10 | 10 |
Pruritus | 15 | 11 |
Rash | 17 | 12 |
Laboratory Values
Hemoglobin and Hematocrit: Treatment with INFERGEN alone and in combination with ribavirin is associated with decreases in mean values for hemoglobin and hematocrit. In the INFERGEN monotherapy trials, 4% and 5% of subjects had decreases in hemoglobin and hematocrit levels. Decreases from baseline of 20% or more in hemoglobin or hematocrit were seen in ≤ 1% of subjects.
In the combination INFERGEN/ribavirin trial, 88% of subjects had decreases in hemoglobin levels of ≥ 2 g/dL from baseline. Of these, 27% had hemoglobin levels decrease to ≤ 10 g/dL, and underwent dose reductions of ribavirin. Anemia or hemolytic anemia led to study drug discontinuation in 10 subjects.
White Blood Cells: INFERGEN treatment is associated with decreases in mean values for both total white blood cell (WBC) count and ANC. By the end of initial monotherapy treatment, mean decreases from baseline of 19% for WBCs and 23% for ANC were observed. These effects reversed during the post treatment observation period. In two INFERGEN-monotherapy treated subjects ANC levels decreased to below 500 × 106 cells/L. In both cases, the ANC values returned to clinically acceptable levels with INFERGEN dose reductions and were not associated with infections.
Mean decreases from baseline up to 23% for WBCs and up to 27% for ANC were observed for subjects subsequently retreated with INFERGEN monotherapy. Two subjects experienced reversible reductions in ANC to less than 500 × 106 cells/L.
In the combination INFERGEN/ribavirin trial, leukopenia was reported in 24% and 34% of 9 mcg and 15 mcg treated subjects, respectively. More subjects treated with 15 mcg experienced lymphopenia than did those treated with 9 mcg: 14% versus 7%. ANC levels < 0.75 x 109/L were observed in 21% of subjects treated with 9 mcg and 27% of those treated with 15 mcg; no subjects experienced significant infections associated with low ANC levels.
Platelets: INFERGEN treatment is associated with alterations in platelet count. Decreases in mean platelet count of 16% compared to baseline were seen by the end of INFERGEN monotherapy treatment. These decreases were reversed during the post treatment observation period. Three percent of subjects had platelets decrease to less than 50 × 109 cells/L, which necessitated dose reduction.
More subjects treated with 15 mcg in the INFERGEN/ribavirin combination trial experienced a decrease in platelet counts < 40 × 109/L, 3% versus 1% in the 9 mcg dose group. None of the subjects had platelet counts < 25 × 109/L. One subject in the 15 mcg group had Grade 4 thrombocytopenia 127 days after the start of treatment, was hospitalized for this event, and treatment with both study drugs was discontinued; the event resolved 8 days later.
Triglycerides: Mean values for serum triglyceride increased shortly after the start of administration of INFERGEN monotherapy, with increases of 41%, compared with baseline, at the end of the treatment period. Seven percent of the subjects developed values which were at least 3 times above pretreatment levels during treatment. This effect was reversed after discontinuation of treatment.
In the INFERGEN/ribavirin combination trial, 7% of subjects in the 15 mcg dose group experienced increases in triglyceride levels over baseline levels at week 48 compared to 2% in the 9 mcg dose group. There were no differences in the proportion of subjects who had ≥ Grade 3 triglyceride elevations: 2% in both dose groups.
Thyroid Function: INFERGEN monotherapy treatment was associated with biochemical changes consistent with hypothyroidism including increases in TSH and decreases in T4 mean values. Increases in TSH to greater than 7 mU/L were seen in 10% of 9 mcg INFERGEN-treated subjects either during the treatment period or the 24-week post treatment observation period. Thyroid supplements were instituted in approximately one-third of these subjects.
In the combination INFERGEN/Ribavirin trial, mean increases in TSH levels from baseline were greater for the 15 mcg group compared with the 9 mcg group; 14% and 3%, respectively, at Week 12 and 54% and 0% at Week 48. No serious adverse events, discontinuations or dose modifications were related to abnormalities in thyroid function.
Uric Acid: Grade 4 ( > 10 mg/dL) uric acid levels were commonly observed in both INFERGEN/ribavirin treatment groups: 23 in the 9 mcg and 26 in the 15 mcg group. One subject in the 9 mcg group and three in the 15 mcg group experienced serious adverse events related to elevated uric acid levels. Four subjects in the 15 mcg had INFERGEN/ribavirin temporarily interrupted due to elevated uric acid levels.
Immunogenicity
The number of subjects developing positive binding antibody responses was similar in the 9 mcg INFERGEN (11%) and 3 MIU IFN α-2b groups (15%) in monotherapy studies. The titer of neutralizing antibodies to interferon was not measured. Following cessation of interferon therapy, the number of subjects with a positive antibody response declined.
In the INFERGEN/ribavirin combination study, approximately 13% of subjects in the 15 mcg and 18% in the 9 mcg arms developed low-titer neutralizing antibodies to INFERGEN. The clinical and pathological significance of the appearance of serum neutralizing antibodies is unknown. No apparent correlation of antibody development to clinical response was observed. The incidence of binding antibody was approximately 31%.
The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies for INFERGEN with the incidence of antibodies to other products may be misleading.
Postmarketing Experience
The following adverse reactions have been identified and reported during post-approval use of INFERGEN. Because these reactions are reported voluntarily and from a population of uncertain size, it is not possible to reliably estimate the frequency of the reaction or establish a causal relationship to drug exposure.
Application site
injection site reaction, including injection site necrosis ulcer, and bruising
Ear and Labyrinth
hearing loss, hearing impairment
Gastrointestinal
abdominal distention, gastrointestinal bleeding, gastritis
Hepatobiliary
hepatic enzyme elevations, including ALT and AST elevation, abnormal hepatic function, hyperbilirubinemia, jaundice, ascites, hepatic encephalopathy
Infections
sepsis
Metabolism and Nutritional
dehydration
Musculoskeletal
rhabdomyolysis, arthritis, bone pain
Nervous
speech disorder, ataxia, gait abnormal, convulsions, loss of consciousness, memory impairment, tremors, visual field defect
Psychiatric
delusions, hallucinations
Skin and Subcutaneous
bruising, pyoderma gangrenosum, toxic epidermal necrolysis
Vascular Disorders
Hemorrhage
DRUG INTERACTIONS
INFERGEN
No formal drug interaction studies have been conducted with INFERGEN. INFERGEN should be used cautiously in patients who are receiving agents that are known to cause myelosuppression.
Combination Use with Ribavirin
Please refer to ribavirin labeling for details on ribavirin's drug interaction potential.
INFERGEN Monothérapie - Catégorie de grossesse C
INFERGEN s'est révélé avoir un embryon mortel ou effets abortifs chez les hamsters syriens dorés lorsqu'ils sont administrés à des doses> 150 mcg / kg / jour (135 fois la dose humaine) et chez les singes cynomolgus et rhésus quand administré à des doses de 3 mcg / kg / jour et de 10 mcg / kg / jour (9 à 81 fois l'humain dose), respectivement, en fonction de la surface corporelle, la dose humaine. Il n'y a pas études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. INFERGEN ne devrait pas l'être utilisé pendant la grossesse. Si une femme tombe enceinte ou prévoit de devenir enceinte tout en prenant INFERGEN, elle doit être informée des dangers potentiels pour le fœtus. Les mâles et les femelles traités avec INFERGEN doivent être conseillés à utiliser contraception efficace.
Traitement combiné avec INFERGEN / Ribavirine - Catégorie de grossesse X
Effets tératogènes et / ou embryocides importants ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Ribavirine la thérapie est contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins des femmes enceintes.
Registre de grossesse de la ribavirine: Une ribavirine Un registre de grossesse a été établi pour surveiller les résultats maternels et fœtaux de grossesses chez les patientes et les partenaires féminins des patientes exposées ribavirine pendant le traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement. Les médecins et les patients sont encouragés à signaler de tels cas en appelant 1-800-593-2214.
INFERGEN seul ou en association avec la ribavirine provoque a large éventail d'effets indésirables graves.
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Au cours du développement clinique, plus de 560 sujets l'étaient exposé à 9 mcg ou 15 mcg de monothérapie INFERGEN administrée trois fois par sur une période de 24 à 48 semaines, et plus de 480 sujets ont été exposés 9 mcg ou 15 mcg d'INFERGEN, en association avec la ribavirine, administrés quotidiennement jusqu'à 48 semaines.
Essais cliniques de monothérapie INFERGEN
Effets indésirables signalés, indépendamment de attribution au traitement, chez ≥ 10% des sujets en monothérapie INFERGEN les études sont présentées dans le tableau 4.
Symptômes pseudo-grippaux (c.-à-d., maux de tête, fatigue, fièvre , les rigueurs, la myalgie, l'arthralgie et la transpiration ont augmenté) étaient les plus fréquents effets indésirables liés au traitement signalés. Dans la plupart des cas, ces événements pourraient être traité de manière symptomatique.
Une dépression de toute gravité a été rapportée dans 26% des cas sujets ayant reçu 9 mcg de monothérapie INFERGEN et était le plus courant réaction indésirable entraînant l'arrêt du médicament à l'étude.
INFERGEN 15 mcg trois fois par semaine en monothérapie un traitement ultérieur a été associé à une incidence plus élevée de leucopénie et granulocytopénie. Une ou plusieurs réductions de dose pour toutes les causes étaient nécessaires jusqu'à 36% des sujets.
Tableau 4: Effets indésirables émergents du traitement
Se produisant dans ≥ 10% des sujets des essais de monothérapie INFERGEN
Traitement initial | Traitement ultérieur | |||
INFERGEN 9 mcg (n = 231) |
IFN α-2b (n = 236) |
INFERGEN 15 mcg 24 semaines (n = 165) |
INFERGEN 15 mcg 48 semaines (n = 168) |
|
Système corporel / Terme préféré (COSTART) | % de sujets | % de sujets | ||
SITE D'APPLICATION | ||||
Érythème au site d'injection | 23 | 15 | 17 | 22 |
CORPS ENTIER | ||||
Fatigue | 69 | 67 | 65 | 71 |
Fièvre | 61 | 45 | 58 | 55 |
Rigors | 57 | 45 | 62 | 66 |
Douleur corporelle | 54 | 45 | 39 | 51 |
Symptômes pseudo-grippaux | 15 | 11 | 8 | 8 |
Douleur thoracique | 13 | 14 | 5 | 9 |
Bouffées de chaleur | 13 | 7 | 7 | 4 |
Malaise | 11 | 10 | 2 | 5 |
Asthénie | 9 | 11 | 10 | 7 |
CNS / PNS | ||||
Maux de tête | 82 | 83 | 78 | 80 |
Insomnie | 39 | 30 | 24 | 28 |
Vertiges | 22 | 25 | 18 | 25 |
Paresthésie | 13 | 10 | 9 | 9 |
Hypoesthésie | 10 | 8 | 8 | 10 |
Amnésie | 10 | 6 | 2 | 5 |
GASTROINTESTINAL | ||||
Douleur abdominale | 41 | 40 | 24 | 32 |
Nausées | 40 | 36 | 30 | 36 |
Diarrhée | 29 | 24 | 24 | 22 |
Anorexie | 24 | 17 | 21 | 14 |
Dyspepsie | 21 | 18 | 12 | 10 |
Vomissements | 12 | 11 | 13 | 11 |
MUSCULO-SKELETAL | ||||
Myalgie | 58 | 56 | 51 | 55 |
Arthralgie | 51 | 44 | 43 | 46 |
Douleur au dos | 42 | 37 | 29 | 23 |
Douleur au membre | 26 | 25 | 13 | 23 |
Douleur squelettique | 14 | 14 | 10 | 12 |
Douleur au cou | 14 | 13 | 8 | 5 |
TROUBLE PSYCHIATRIQUE | ||||
Nervosité | 31 | 29 | 16 | 22 |
Dépression | 26 | 25 | 18 | 19 |
Anxiété | 19 | 18 | 9 | 14 |
Capacité émotionnelle | 12 | 11 | 6 | 3 |
Penser anormal | 8 | 12 | 10 | 20 |
RESPIRATOIRE | ||||
Pharyngite | 34 | 31 | 17 | 21 |
Toux | 22 | 17 | 12 | 11 |
Sinusite | 17 | 22 | 12 | 16 |
Dyspnée | 7 | 12 | 8 | 7 |
PEAU ET APPENDAGES | ||||
Alopécie | 14 | 25 | 10 | 13 |
Prurit | 14 | 14 | 11 | 10 |
Éruption cutanée | 13 | 15 | 13 | 10 |
Transpiration accrue | 12 | 11 | 13 | 11 |
Traitement combiné avec Essais cliniques INFERGEN / Ribavirine
Le défavorable le plus courant les réactions dans le traitement combiné avec l'essai INFERGEN / ribavirine sont répertoriées dans le tableau 5 et incluait la fatigue (76%), les nausées (45%), les symptômes pseudo-grippaux (40%) maux de tête (42%), arthralgie (31%) et myalgie (29%), neutropénie (40%) leucopénie (29%), insomnie (39%) et dépression (26%).
Les effets indésirables ont conduit à une augmentation précoce arrêt de l'étude chez 104 (21%) des sujets; plus de sujets ont cessé le groupe INFERGEN de 15 mcg (64 contre 40). La fatigue, l'anémie et la dépression l'étaient les effets indésirables les plus courants entraînant l'arrêt du médicament à l'étude. UNE proportion plus élevée de sujets ayant reçu la dose initiale recommandée de 15 mcg (52%) que le groupe de dose de 9 mcg (40%) a nécessité des modifications de la dose d'INFERGEN en raison d'effets indésirables, principalement dus à la neutropénie / leucopénie thrombocytopénie et fatigue / faiblesse. Au total, 14% des sujets ont été expérimentés les effets indésirables graves, dont les plus courants étaient la neutropénie (2%) idées suicidaires (1%) et hyperuricémie (1%).
Tableau 5: Effets indésirables émergents du traitement
Se produisant dans> 10% des sujets en traitement combiné avec
Essai INFERGEN / Ribavirine Phase 3
Retraitement | ||
INFERGEN 9 mcg / RBV 48 semaines (n = 244) |
INFERGEN 15 mcg / RBV 48 semaines (n = 242) |
|
Système corporel / Terme préféré (MedDRA) | % de sujets | |
TROUBLES GASTROINTSTINELS | ||
Douleur abdominale | 15 | 14 |
Constipation | 9 | 10 |
Diarrhée | 18 | 19 |
Nausées | 45 | 45 |
Vomissements | 12 | 19 |
TROUBLES GÉNÉRAUX et CONDITIONS DU SITE D'ADMINISTRATION (ou CORPS ENTIER) | ||
Fatigue | 75 | 77 |
Maladie de type grippal (ou symptômes) | 40 | 42 |
Érythème au site d'injection | 16 | 16 |
Réaction au site d'injection | 15 | 12 |
Pyrexie (ou fièvre) | 13 | 17 |
Rigors | 19 | 22 |
ENQUÊTES | ||
Diminution du poids | 16 | 22 |
MÉTABOLISME et TROUBLES DE NUTRITION | ||
Anorexie | 15 | 21 |
Diminution de l'appétit | 17 | 18 |
TROUBLES DE TISSUS MUSCULOSKELETAL et CONNECTIFS | ||
Arthralgie | 31 | 31 |
Douleur au dos | 12 | 9 |
Myalgie | 24 | 34 |
DÉSORDANTS NERVEUX DU SYSTÈME | ||
Vertiges | 14 | 19 |
Maux de tête | 46 | 39 |
TROUBLE PSYCHIATRIQUE | ||
Anxiété | 12 | 11 |
Dépression | 27 | 25 |
Insomnie | 39 | 38 |
Irritabilité | 21 | 17 |
TROUBLES RESPIRATOIRES, THORACIQUES et MÉDIATINES | ||
Toux | 14 | 17 |
Dyspnée | 15 | 20 |
TROUBLES DE PEAU ET DE TISSUS SUBCUTANÉ | ||
Alopécie | 10 | 10 |
Prurit | 15 | 11 |
Éruption cutanée | 17 | 12 |
Valeurs de laboratoire
Hémoglobine et hématocrite: Traitement avec INFERGEN seul et en association avec la ribavirine est associé à des diminutions en valeurs moyennes pour l'hémoglobine et l'hématocrite. En monothérapie INFERGEN les essais, 4% et 5% des sujets ont connu une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite niveaux. Des diminutions par rapport à la ligne de base de 20% ou plus dans l'hémoglobine ou l'hématocrite l'ont été vu dans ≤ 1% des sujets.
Dans la combinaison Essai INFERGEN / ribavirine, 88% des sujets ont présenté une diminution des taux d'hémoglobine de ≥ 2 g / dL par rapport à la valeur initiale. De ce nombre, 27% ont vu leur taux d'hémoglobine diminuer ≤ 10 g / dL et a subi des réductions de dose de ribavirine. Anémie ou hémolytique l'anémie a entraîné l'arrêt du médicament chez 10 sujets.
Cellules sanguines blanches: Le traitement par INFERGEN l'est associée à des diminutions des valeurs moyennes pour les globules blancs totaux (WBC) nombre et ANC. À la fin du traitement initial en monothérapie, la moyenne diminue à partir de une base de référence de 19% pour les WBC et de 23% pour les ANC a été observée. Ces effets se sont inversés pendant la période d'observation post-traitement. En deux monothérapie INFERGEN les niveaux d'ANC des sujets traités sont tombés à moins de 500 à 106 cellules / L. Dans les deux cas, les valeurs d'ANC sont revenues à des niveaux cliniquement acceptables avec Les réductions de dose d'INFERGEN et n'étaient pas associées à des infections.
La moyenne diminue à partir de la ligne de base à 23% pour les WBC et jusqu'à 27% pour les ANC ont été observés pour les sujets par la suite retraité avec INFERGEN en monothérapie. Deux sujets ont été réversibles réductions de l'ANC à moins de 500 à 106 cellules / L .
Dans l'association INFERGEN / ribavirine essai, la leucopénie a été rapportée dans 24% et 34% des 9 mcg et 15 mcg traités des sujets, respectivement. Plus de sujets traités avec 15 mcg expérimentés lymphopénie que celles traitées avec 9 mcg: 14% contre 7%. Niveaux ANC <0,75 x 109/ L ont été observés chez 21% des sujets traités avec 9 mcg et 27% de ceux traités avec 15 mcg; aucun sujet n'a connu de significatif infections associées à de faibles niveaux d'ANC.
Plaquettes: Le traitement par INFERGEN l'est associée à des altérations du nombre de plaquettes. Diminue le nombre moyen de plaquettes de 16% par rapport à la ligne de base ont été observés à la fin de la monothérapie INFERGEN traitement. Ces diminutions ont été inversées lors de l'observation post-traitement période. Trois pour cent des sujets ont vu les plaquettes diminuer à moins de 50 à 109 cellules / L, ce qui a nécessité une réduction de la dose.
Plus de sujets traités avec 15 mcg dans l'essai combiné INFERGEN / ribavirine a connu une diminution de numération plaquettaire <40 × 109/ L, 3% contre 1% dans la dose de 9 mcg groupe. Aucun des sujets n'avait un nombre de plaquettes <25 × 109/L. Une le sujet du groupe des 15 mcg souffrait de thrombocytopénie de grade 4 127 jours après la début du traitement, a été hospitalisé pour cet événement et traitement avec les deux les médicaments d'étude ont été abandonnés; l'événement a disparu 8 jours plus tard.
Triglycérides: Valeurs moyennes du sérum le triglycéride a augmenté peu de temps après le début de l'administration d'INFERGEN en monothérapie, avec des augmentations de 41%, par rapport à la ligne de base, à la fin du traitement période. Sept pour cent des sujets ont développé des valeurs qui étaient au moins 3 fois au-dessus des niveaux de prétraitement pendant le traitement. Cet effet s'est inversé après l'arrêt du traitement.
Dans l'essai combiné INFERGEN / ribavirine, 7% des les sujets du groupe de dose de 15 mcg ont connu une augmentation des taux de triglycérides au-dessus des niveaux de référence à la semaine 48 contre 2% dans le groupe de dose de 9 mcg. Là n'étaient pas des différences dans la proportion de sujets qui avaient ≥ grade 3 élévations des triglycérides: 2% dans les deux groupes de dose.
Fonction thyroïde: Traitement en monothérapie INFERGEN a été associé à des changements biochimiques compatibles avec l'hypothyroïdie y compris les augmentations de TSH et les diminutions des valeurs moyennes de T4. Augmentation de la TSH à plus de 7 mU / L ont été observés chez 10% des sujets traités par INFERGEN de 9 mcg pendant la période de traitement ou la période d'observation post-traitement de 24 semaines. Des suppléments de thyroïde ont été institués dans environ un tiers de ceux-ci sujets.
Dans l'essai combiné INFERGEN / Ribavirine, moyenne les augmentations des niveaux de TSH par rapport à la ligne de base étaient plus importantes pour le groupe de 15 mcg par rapport au groupe de 9 mcg; 14% et 3%, respectivement, à la semaine 12 et 54% et 0% à la semaine 48. Aucun événement indésirable grave, arrêt ou dose les modifications étaient liées à des anomalies de la fonction thyroïdienne.
Acide urique: Niveaux d'acide urique de grade 4 (> 10 mg / dL) ont été fréquemment observés dans les deux groupes de traitement par INFERGEN / ribavirine: 23 dans le 9 mcg et 26 dans le groupe 15 mcg. Un sujet dans le groupe des 9 mcg et trois dans le Le groupe de 15 mcg a connu des événements indésirables graves liés à l'acide urique élevé niveaux. Quatre sujets sur les 15 mcg avaient temporairement INFERGEN / ribavirine interrompu en raison des niveaux élevés d'acide urique.
Immunogénicité
Le nombre de sujets développant une liaison positive les réponses en anticorps étaient similaires dans les 9 mcg INFERGEN (11%) et 3 MIU IFN Groupes α-2b (15%) dans les études en monothérapie. Le titre de neutralisation les anticorps contre l'interféron n'ont pas été mesurés. Après l'arrêt de l'interféron thérapie, le nombre de sujets avec une réponse positive aux anticorps a diminué.
Dans l'étude combinée INFERGEN / ribavirine, environ 13% des sujets dans les bras de 15 mcg et 18% dans les bras de 9 mcg se sont développés anticorps neutralisants à faible titre contre INFERGEN. Le clinique et pathologique la signification de l'apparition d'anticorps neutralisants sériques est inconnue. Non une corrélation apparente du développement des anticorps avec la réponse clinique a été observée. L'incidence des anticorps de liaison était d'environ 31%.
La détection de la formation d'anticorps est fortement dépendante sur la sensibilité et la spécificité du test. De plus, le observé incidence de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencé par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie de test, l'échantillon manipulation, moment de la collecte des échantillons, médicaments concomitants et sous-jacents maladie. Pour ces raisons, comparaison de l'incidence des anticorps INFERGEN avec l'incidence des anticorps contre d'autres produits peut être trompeur.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés et signalé lors de l'utilisation post-approbation d'INFERGEN. Parce que ces réactions le sont signalé volontairement et à partir d'une population de taille incertaine, ce n'est pas le cas possible d'estimer de manière fiable la fréquence de la réaction ou d'établir a relation causale avec l'exposition au médicament.
Site d'application
réaction au site d'injection, y compris au site d'injection ulcère de nécrose et ecchymose
Oreille et labyrinthe
perte auditive, déficience auditive
Gastro-intestinal
distension abdominale, saignement gastro-intestinal, gastrite
Hépatobiliaire
élévations des enzymes hépatiques, y compris ALT et AST élévation, fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie, jaunisse, ascite, encéphalopathie hépatique
Infections
septicémie
Métabolisme et nutrition
déshydratation
Musculo-squelettique
rhabdomyolyse, arthrite, douleur osseuse
Nerveux
trouble de la parole, ataxie, démarche anormale, convulsions, perte de conscience, troubles de la mémoire, tremblements, défaut du champ visuel
Psychiatrique
délires, hallucinations
Peau et sous-cutanée
ecchymose, pyoderma gangrenosum, épidermique toxique nécrolyse
Troubles vasculaires
Hémorragie
Dans les essais INFERGEN, le surdosage maximal signalé était a dose de 150 mcg INFERGEN administrée par voie sous-cutanée chez un sujet inscrit dans un essai de malignité avancé de phase 1. Le sujet a reçu 10 fois le prescrit posologie pendant trois jours et a connu une légère augmentation de l'anorexie, des frissons, de la fièvre et la myalgie. Augmentation de l'ALAT (15 UI / L à 127 UI / L), transaminase aspartate (AST) (15 à 164 UI / L) et la déshydrogénase lactique (LDH) (183 UI / L à 281 UI / L) ont été signalés. Ces valeurs de laboratoire sont revenues à la normale ou aux sujets valeurs de référence dans les 30 jours.
Interferons induce pleiotropic biologic responses which include antiviral, antiproliferative, and immunomodulatory effects, regulation of cell surface major histocompatibility antigen (HLA class I and class II) expression and regulation of cytokine expression.
Analysis of INFERGEN-induced cellular products (induction of 2'5' OAS and ß-2 microglobulin) after treatment in these subjects revealed a statistically significant, dose-related increase in the area under the curve (AUC) for the levels of 2'5' OAS or ß-2 microglobulin induced over time. Concentrations of 2'5' OAS were maximal at 24 hours after dosing, while serum levels of ß-2 microglobulin appeared to reach a maximum 24 to 36 hours after dosing. The dose-response relationships observed for 2'5' OAS and ß-2 microglobulin were indicative of biological activity after subcutaneous injection administration of 1 mcg to 9 mcg INFERGEN.
The pharmacokinetic properties of INFERGEN have not been evaluated in patients with chronic hepatitis C. Pharmacokinetic profiles were evaluated in normal, healthy volunteer subjects after subcutaneous injection of 1 mcg, 3 mcg, or 9 mcg INFERGEN. Plasma levels of INFERGEN after subcutaneous injection administration of any dose were too low to be detected by either enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) or by inhibition of viral cytopathic effect.
Renal Dysfunction
Patients with creatinine clearance < 50 mL/min should not be treated with ribavirin.