Devirs

Devirs est indiqué en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C chronique (CHC) chez l'adulte.

Devirs est indiqué en association avec d'autres médicaments dans le traitement de l'hépatite C chronique (CHC) chez les enfants (enfants de 3 ans et plus et adolescents) non traités antérieurement et sans compensation hépatique.

Devirs est indiqué en association avec d'autres médicaments dans le traitement de l'hépatite C chronique (CHC) chez les enfants (enfants de 3 ans et plus et adolescents) non traités antérieurement et sans compensation hépatique.

Devirs (ribavirine) est indiqué dans le traitement des nourrissons hospitalisés et des jeunes enfants atteints d'infections graves des voies respiratoires inférieures dues au virus respiratoire syncytial. Un traitement précoce au cours d'une infection grave des voies respiratoires inférieures peut être nécessaire pour atteindre l'efficacité.

Seule une infection grave des voies respiratoires inférieures par le VRS doit être traitée par Devirs (ribavirine). La grande majorité des nourrissons et des enfants infectés par le VRS ont une maladie bénigne, auto-limitée et ne nécessitant pas d'hospitalisation ou de traitement antiviral. De nombreux enfants atteints d'une atteinte légère des voies respiratoires inférieures nécessiteront une hospitalisation plus courte que celle requise pour un traitement complet D'aérosol déviants (ribavirine) (3 à 7 jours) et ne devront pas être traités avec le médicament. Ainsi, la décision de traiter avec Devirs (ribavirine) doit être basée sur la gravité de l'infection par le VRS. La présence d'une affection sous-jacente telle que la prématurité, l'immunosuppression ou une maladie cardiopulmonaire peut augmenter la gravité des manifestations cliniques et des complications de l'infection par le SRV

L'utilisation de dispositifs aérosolisés (ribavirine) chez les patients nécessitant une assistance respiratoire mécanique ne doit être entreprise que par des médecins et du personnel de soutien connaissant bien ce mode d'administration et le ventilateur spécifique utilisé (voir AVERTISSEMENT, et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Diagnostic

L'infection par le SRV doit être documentée par une méthode de diagnostic rapide telle que la démonstration de l'antigène viral dans les sécrétions des voies respiratoires par immunofluorescence³ ou ELISA⁵ avant ou pendant les 24 premières heures de traitement. Le traitement peut être initié en attendant les résultats du test de diagnostic rapide. Cependant, le traitement ne doit pas être poursuivi sans documentation de l'infection par le VRS. Les techniques de détection d'antigène sans culture peuvent avoir des résultats faussement positifs ou faussement négatifs. L'évaluation de la situation clinique, de la période de l'année et d'autres paramètres peut justifier une réévaluation du diagnostic de laboratoire.

Devirs est indiqué en association avec d'autres médicaments, dans le traitement de l'hépatite C chronique (CHC).

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Posologie

Veuillez également vous référer au résumé des caractéristiques du produit (RCP) correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs pour obtenir des informations de prescription supplémentaires spécifiques à ce produit et pour obtenir d'autres recommandations posologiques concernant la co-administration avec Devirs.

Les capsules doivent être administrées par voie orale chaque jour en deux doses fractionnées (matin et soir) avec de la nourriture.

Adultes

La dose et la durée recommandées de Devirs dépendent du poids du patient et du médicament utilisé en association. Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs

Dans les cas où aucune recommandation de dose spécifique n'est faite, la dose suivante doit être utilisée: Poids du Patient: < 75 kg =1 000 mg et > 75 kg = 1 200 mg.

Population pédiatrique

Aucune donnée n'est disponible chez les enfants de moins de 3 ans.

Remarque: pour les patients pesant < 47 kg ou incapables d'avaler les gélules, veuillez consulter le RPC pour recevoir 40 mg/mL de solution buvable.

Le dosage de déviations pour les enfants et les adolescents est déterminé par le poids corporel du patient. Par exemple, le dosage du poids corporel utilisé en association avec l'interféron alfa-2b est indiqué dans le tableau 1. Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs car certains schémas posologiques ne respectent pas les indications posologiques de Devirs figurant dans le tableau 1.

a: 1 Matin, 2 soir

b: 2 matin, 2 le soir

Modification de la Dose pour les effets indésirables

Modification de Dose pour les adultes

La réduction posologique de déviations dépend de la posologie initiale de déviations qui dépend du médicament utilisé en association avec déviations.

Si un patient présente un effet irréversible grave potentiellement lié à des déviations, la dose de déviations doit être modifiée ou interrompue, le cas échéant, jusqu'à ce que l'effet irréversible diminue ou diminue de gravité.

Le tableau 2 fournit des lignes directrices pour les modifications posologiques et l'arrêt du traitement en fonction de la concentration en hémoglobine, de l'état cardiaque et de la concentration en bilirubine indirecte du patient.

* Pour les patients recevant une dose de 1 000 mg (< 75 kg) ou 1 200 mg (> 75 kg), la dose de déviations doit être réduite à 600 mg/jour (administrée sous forme d'une gélule de 200 mg le matin et de deux gélules de 200 mg Le Soir). Si l'anomalie est inversée, Devirs peut être recommencé à 600 mg par jour, puis augmenté à 800 mg par jour à la discrétion du médecin traitant. Cependant, l'ONU retour à des doses plus élevées n'est pas recommandé.

Pour les patients recevant une dose de 800 mg (< 65 kg)-1 000 mg (65-80 kg)-1 200 mg (81-105 kg) ou 1 400 mg (> 105 kg), la 1ère réduction posologique de déviations est de 200 mg/jour (sauf chez les patients recevant la dose de 1 400 mg, la réduction posologique doit être de 400 mg/jour). Si nécessaire, la 2ème réduction de dose de déviations est de 200 mg/jour supplémentaires. Les Patients dont la dose de déviations est réduite à 600 mg par jour reçoivent une capsule de 200 mg le matin et deux capsules de 200 mg Le Soir.

En cas d'effet indétrônable grave potentiellement lié à des médicaments utilisés en association avec déviations, se référer au RCP correspondant de ces médicaments car certains schémas posologiques ne respectent pas les directives de modification de dose et/ou d'arrêt de déviations décrites dans le tableau 2.

Modification posologique chez les enfants

La réduction posologique chez les enfants sans maladie cardiaque suit les mêmes directives que chez les adultes sans maladie cardiaque en ce qui concerne le taux d'hémoglobine (Tableau 2).

Il n'existe pas de données concernant les enfants atteints d'une maladie cardiaque.

Le tableau 3 fournit des lignes directrices pour l'arrêt du traitement en fonction de la concentration indirecte de bilirubine du patient.

Populations particulières

Personnes âgées (> 65 sna)

Il ne semble pas y avoir d'effet significatif lié à l'âge sur la pharmacocinétique de Devirs. Cependant, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être déterminée avant l'administration de Devirs.

Patients pédiatriques (enfants de 3 ans et plus et adolescents)

Devirs peut être utilisé en association avec l'interféron alfa-2b. le choix de la formulation de Devirs est basé sur les caractéristiques individuelles du patient.

La sécurité et l'efficacité de dispositifs utilisés en association avec des anti-viraux à action directe chez ces patients n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs pour de plus amples recommandations posologiques sur la co-administration.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de déviations hne modifiée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal en raison de la réduction de la clairance apparente de la créatinine chez cse patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l'initiation de déviations. Les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée (clarté de la créatinine de 30 à 50 mL / minute)doivent recevoir des doses quotidiennes alternées de 200 mg et 400 mg. Les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine < 30 mL / minute ) et les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) ou sous hémodialyse doivent recevoir respectivement 200 mg / jour. Le tableau 4 fournit des lignes directrices pour la modification de la dose chez les patients atteints de dysfonction rénale. Les Patients présentant une insuffisance rénale doivent être surveillés plus attentivement en ce qui concerne le développement de l'anémie. Aucune donnée n'est disponible concernant la modification de la dose chez les enfants atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique: Aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît entre Devirs et la fonction hépatique. Pour une utilisation chez les patients atteints de cirrhose décompensée, voir le RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs.

Mode d'administration

Devirs doit être administré par voie orale avec de la nourriture.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Posologie

Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit (RCP) correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs pour des informations de prescription supplémentaires spécifiques à ce produit et pour d'autres recommandations posologiques concernant la co-administration avec Devirs.

La solution buvable deviennentest fournie à une concentration de 40 mg/mL.

Devirs solution buvable est administré par voie orale en deux doses fractionnées (matin et soir) avec de la nourriture.

Population pédiatrique

Aucune donnée n'est disponible chez les enfants de moins de 3 ans.

Le dosage de déviations pour les enfants et les adolescents est déterminé par le poids corporel du patient. Par exemple, le dosage du poids corporel utilisé en association avec l'interféron alfa - 2b ou le peginterféron alfa - 2b est indiqué dans Le tableau 1. Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs car certains schémas posologiques ne respectent pas les directives posologiques de Devirs fournies dans Le tableau 1.

Dans les études cliniques réalisées dans cette population, Devirs a été utilisé à des doses de 15 mg / kg / jour (Le tableau 1).

Les Patients pesant plus de 47 kg et capables d'avaler des gélules peuvent prendre la dose équivalente de ribavirine 200 mg gélules en deux doses fractionnées (voir RCP pour les gélules Devirs).

Modification de la Dose pour les effets indésirables

La réduction posologique de déviations dépend de la posologie initiale de déviations qui dépend du médicament utilisé en association avec déviations.

Si un patient présente un effet irréversible grave potentiellement lié à des déviations, la dose de déviations doit être modifiée ou interrompue, le cas échéant, jusqu'à ce que l'effet irréversible diminue ou diminue de gravité.

Le tableau 2 fournir des lignes directrices pour les modifications posologiques et l'arrêt du traitement en fonction de la concentration en hémoglobine du patient et de la concentration en bilirubine indirecte.

Il n'existe pas de données concernant les enfants atteints d'une maladie cardiaque.

* Chez les enfants et les adolescents traités par Devirs et peginterféron alfa-2b, 1^st la réduction de la dose de déviations est de 12 mg / kg / jour2,^nd la réduction de dose de déviations est de 8 mg / kg / jour.

Chez les enfants et les adolescents traités par Devirs plus interféron alfa-2b, réduire la dose de Devirs à 7,5 mg/kg/jour.

En cas d'effet indétrônable grave potentiellement lié à des médicaments utilisés en association avec Devirs, veuillez vous référer au RCP correspondant de ces médicaments, car certains schémas posologiques ne respectent pas les directives de modification de dose et / ou d'arrêt de Devirs décrites dans Le tableau 2.

Populations particulières

Patients pédiatriques (enfants de 3 ans et plus et adolescents)

Devirs peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b. le choix de la formulation de Devirs est basé sur les caractéristiques individuelles du patient.

La sécurité et l'efficacité de la ribavirine associée à des anti-viraux à action directe chez ces patients n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs pour de plus amples recommandations posologiques sur la co-administration.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de déviations hne modifiée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal en raison de la réduction de la clairance apparente de la créatinine chez cse patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l'initiation de déviations. Les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée (clarté de la créatinine 30 - 50 mL / minute ) doivent recevoir des doses quotidiennes alternées de 200 mg et 400 mg. Les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine < 30 mL / minute ) et les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) ou sous hémodialyse doivent recevoir respectivement 200 mg / jour. Le tableau 3 fournir des lignes directrices pour la modification de la dose pour les patients atteints de dysfonction rénale. Les Patients présentant une insuffisance rénale doivent être surveillés plus attentivement en ce qui concerne le développement de l'anémie. Aucune donnée n'est disponible concernant la modification posologique chez les enfants atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît entre Devirs et la fonction hépatique. Pour une utilisation chez les patients atteints de cirrhose décompensée, voir le RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs.

Mode d'administration

Devirs doit être administré par voie orale avec de la nourriture.

AVANT UTILISATION, LISEZ ATTENTIVEMENT LE MANUEL D'UTILISATION DU GÉNÉRATEUR D'AÉROSOL À PETITES PARTICULES SPAG-2 DE VALEANT POUR LES INSTRUCTIONS D'UTILISATION DU GÉNÉRATEUR D'AÉROSOL À PETITES PARTICULES. Les dispositifs AÉROSOLISÉS (ribavirine) ne doivent pas être administrés avec un autre dispositif générateur D'aérosols.

Le schéma thérapeutique recommandé est 20 mg/mL Devirs (ribavirine) comme solution de départ dans le réservoir de médicament de l'unité SPAG-2, avec administration continue d'aérosol pendant 12-18 heures par jour pendant 3 à 7 jours. En utilisant la concentration de médicament recommandée de 20 mg/mL, la concentration moyenne d'aérosol pour une période de livraison de 12 heures serait de 190 microgrammes / litre d'air. Devirs en aérosol (ribavirine) ne doit pas être administré en mélange pour une aérosolisation combinée ou simultanément avec d'autres médicaments en aérosol.

Aliments non ventilés mécaniquement

Devirs (ribavirine) doit être administré à un nourrisson

Générateur d'aérosol SPAG-2. L'administration par masque facial ou tente à oxygène peut être nécessaire si une capsule ne peut pas être utilisée (voir Manuel SPAG-2). Cependant, le volume et la zone de condensation sont plus grands dans une tente et cela peut modifier la dynamique de livraison du médicament.

Aliments Ventilés Mécaniquement

La dose et le calendrier d'administration recommandés pour les aliments nécessitant une ventilation mécanique sont les mêmes que pour ceux qui ne le font pas. Un ventilateur de cycle de pression ou de volume peut être utilisé conjointement avec le SPAG-2. Dans les deux cas, les patients devraient avoir leurs tubes endotrachéaux aspirés toutes les 1-2 heures, et leurs pressions pulmonaires surveillées fréquemment (toutes les 2-4 heures). Pour les ventilateurs de pression et de volume, les tubes de connexion à fil chauffant et les filtres à bactéries en série dans le membre expiratoire du système (qui doivent être changés fréquemment, i.e., toutes les 4 heures) doit être utilisé pour minimiser le risque de précipitation de déviations (ribavirine) dans le système et le risque ultérieur de dysfonctionnement du ventilateur. Les soupapes de relâchement de la pression de la colonne d'eau doivent être utilisées dans le circuit du ventilateur pour les ventilateurs à cycle de pression et peuvent être utilisées avec les ventilateurs à cycle de volume (voir MANUEL SPAG-2 POUR DES INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES).

Méthode de préparation

La ribavirine de marque Devirs est fournie sous forme de 6 grammes de poudre lyophilisée par flacon de 100 mL pour administration en aérosol uniquement. Par technique stérile, reconstituer le médicament avec un minimum de 75 mL D'eau USP stérile pour Infection ou Inhalation dans le flacon en verre d'origine de 100 mL. Bien agiter. Transférer dans le réservoir Spag-2 propre et stérilisé de 500 mL et diluer jusqu'à un volume final de 300 mL avec de l'eau stérile pour Injection, USP ou Inhalation. La concentration finale doit être de 20 mg / mL. Important: Cette eau n'aurait pas dû avoir d'agent antimicrobien ou d'autre substance ajoutée. La solution doit être inspectée visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration. Les Solutions qui ont été placées dans l'unité SPAG-2 doivent être jetées au moins toutes les 24 heures et lorsque le niveau de liquide est bas avant d'ajouter une solution nouvellement reconstituée.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Se référer également au RCP des médicaments utilisés en association avec Devirs pour le traitement de L'hépatite C.

Mode D'Administration

Les comprimés pelliculés doivent être administrés par voie orale en deux doses fractionnées avec de la nourriture (matin et soir). En raison du potentiel tétratogène de la ribavirine, les comprimés ne doivent pas être cassés ou effacés.

Posologie

La Dose à administrer

La dose de déviations est basée sur le poids corporel du patient, génotype viral et médicament utilisé en association (voir tableau 1). Les comprimés doivent être administrés par voie orale chaque jour en deux doses fractionnées (matin et soir) avec de la nourriture.

La durée du traitement

La durée du traitement dépend des médicaments avec lesquels il est associé et peut dépendre de plusieurs patients ou des caractéristiques du virus, notamment du génotype, du statut de co-infection, des antécédents de traitement, de la réponse au traitement.

Se référer au RCP du médicament utilisé en association avec Devirs.

Modificateur de la posologie effets indésirables

La modification de la Dose de médicaments dépend des médicaments avec lesquels elle est associée.

Si un patient présente un effet irréversible grave potentiellement lié à la ribavirine, la dose de ribavirine doit être modifiée ou interrompue, le cas échéant, jusqu'à ce que l'effet irréversible diminue ou diminue de gravité. Le tableau 2 fournit des lignes directrices pour les modifications posologiques et l'arrêt du traitement en fonction de la concentration en hémoglobine et de l'état cardiaque du patient.

[1] pour les patients recevant une dose de 1000 mg (<75 kg) ou 1200 mg (>75 kg), la dose de déviations doit être réduite à 600 mg/jour (administrée sous forme d'un comprimé de 200 mg le matin et de deux comprimés de 200 mg ou d'un comprimé de 400 mg Le Soir). Si l'anomalie est inversée, Devirs peut être recommencé à 600 mg par jour, puis augmenté à 800 mg par jour à la discrétion du médecin traitant. Cependant, l'ONU revient à des doses plus élevées n'est pas recommandée.

[2] pour les patients recevant une dose de 800 mg (<65kg)-1000 mg (65-80 kg) mg à 1200 mg (81-105 kg) ou 1400 mg (>105 kg), la 1ère réduction de la dose de déviations est de 200 mg/jour (sauf chez les patients recevant la dose de 1400 mg, la réduction de la dose doit être de 400 mg/jour). Si nécessaire, la 2ème réduction de dose de déviations est de 200 mg/jour supplémentaires. Les Patients dont la dose de déviations est réduite à 600 mg par jour reçoivent une capsule de 200 mg le matin et deux capsules de 200 mg Le Soir.

Reportez-vous aux CMS du peginterféron alfa ou de l'interféron alfa pour la modification de la dose et/ou l'arrêt du traitement en cas d'effet irréversible grave potentiellement lié à ces médicaments.ONU€

Populations particulières

Utilisation dans l " insuffisance rénale: Les schémas posologiques recommandés (ajustés par le seuil de poids corporel de 75 kg) de ribavirine entraînent une augmentation substantielle des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients insuffisants rénaux.).

Le traitement doit être initié (ou poursuivi si une insuffisance rénale se développe pendant le traitement) avec une extrême prudence et une surveillance intensive des concentrations en hémoglobine, avec des mesures correctives si nécessaire, doit être utilisée tout au long de la période de traitement.

En cas d'apparition d'effets indésirables graves ou d'anomalies biologiques, Devirs doit être arrêté, le cas échéant, jusqu'à ce que les effets indésirables diminuent ou diminuent en gravité. Si l'intolérance persiste après la reprise de déviations, le traitement par déviations doit être arrêté. Aucune donnée n'est disponible pour les enfants atteints d'insuffisance rénale.

Utilisation dans l'insuffisance hépatique: La fonction hépatique n'affecte pas la pharmacocinétique de la ribavirine. Par conséquent, aucun ajustement posologique de déviations n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Utilisation chez les patients âgés de plus de 65 sna: Il ne semble pas y avoir d'effet significatif lié à l'âge sur la pharmacocinétique de la ribavirine. Cependant, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être déterminée avant l'administration de Devirs.

Utilisation chez les patients de moins de 18 ans: Le traitement par périphériques n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent (<18 ans) en raison de l'insuffisance des données de sécurité et d'efficacité en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C. seules des données de sécurité et d'efficacité limitées sont disponibles chez l'enfant et l'adolescent (6-18 ans) en association avec le peginterféron alfa-2a. Une évaluation au cas par cas des avantages et des risques liés à L'utilisation de Devirs chez les enfants est nécessaire .

-

- Pregnacy. Chez les femmes en âge de procréer, Devirs ne doit pas être initié avant qu'un rapport d'un test de grossesse négatif ait été obtenu immédiatement avant l'initiation du traitement.

- Allaitement.

- Antécédents de maladie cardiaque préexistante grave, y compris une maladie cardiaque instable ou irrégulière, au cours des six mois précédents.

- Hémoglobinopathies (par exemple thalassémie, anémie falciforme).

- Grossesse. Chez les femmes en âge de procréer, Devirs ne doit pas être initié avant qu'un rapport d'un test de grossesse négatif ait été obtenu immédiatement avant l'initiation du traitement.

- Allaitement.

- Antécédents de maladie cardiaque préexistante grave, y compris une maladie cardiaque instable ou irrégulière, au cours des six mois précédents.

- Hémoglobinopathies (par exemple thalassémie, anémie falciforme).

Pour les contre-indications spécifiques à ces produits, veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs.

(Ribavirine) est contre-indiqué chez les personnes qui ont montré une hypersensibilité au médicament ou à ses composants, et chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes pendant l'exposition au médicament. La ribavirine a démontré un potentiel tétratogène et / ou embryocide significatif chez toutes les espèces animales pour lesquelles des études adéquates ont été menées (rongeurs et lapins). Par conséquent, bien que des études cliniques n'aient pas été réalisées, il faut supposer que Devirs (ribavirine) peut causer des dommages fœtaux chez l'homme. Des études dans lesquelles le médicament a été administré par voie systématique démontrent que la ribavirine est concentrée dans les globules rouges et persiste pendant la vie de l'érythrocyte.

- les femmes enceintes. Il ne doit pas être initié avant qu'un rapport d'un test de grossesse négatif ait été obtenu immédiatement avant l'initiation du traitement.

- les femmes qui allaitent.

- des antécédents de maladie cardiaque préexistante grave, y compris une maladie cardiaque instable ou irrégulière, au cours des six mois précédents.

- hémoglobinopathies (par exemple thalassémie, anémie falciforme).

Se référer également au RCP des médicaments utilisés en association avec Devirs pour les contre-indications liées à ces produits.

Devirs doit être utilisé en association avec d'autres médicaments.

Veuillez vous référer au RCP de l'interféron alfa (peg)pour plus de détails sur les recommandations de surveillance et de prise en charge concernant les effets indésirables énumérés ci-dessous avant l'initiation du traitement et les autres précautions associées à l'interféron alfa (peg).

Plusieurs effets indésirables graves sont associés à l'association de déviations avec l'interféron alfa (peg).

La scé inlcure:

- Effets graves sur le système psychiatrique et le système nerveux central (tels que dépression, idées suicidaires, tentative de suicide et comportement agressif, etc.)

- Inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents qui peut être irréversible chez certains patients

- Augmentation de l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) chez les enfants et les adolescents

- Troubles oculaires graves

- Problèmes dentaires et parodontaux.

Population pédiatrique

Lors de la décision de ne pas reporter le traitement en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b jusqu'à l'âge adulte, il est important de considérer que ce traitement en association a induit une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La décision de traiter doit être faite au cas par cas

Hémolyse:

Une diminution du taux d'hémoglobine à < 10 g / dl a été observée chez jusqu'à 14% des patients adultes et 7% des enfants et adolescents traités par Devirs en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b au cours des essais cliniques. Bien que Devirs n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à Devirs peut entraîner une détérioration de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Devirs doit être administré avec prudence aux patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé cliniquement pendant le traitement, en cas de détérioration, le traitement doit être arrêté

Cardiovasculaire:

Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou de troubles arythmiques antérieurs ou actuels doivent être extrêmement surveillés. Il est recommandé que les patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes subissent des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'arrêt du traitement. Il n'y a pas de données chez les enfants ou les adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.

Risque tératogène

Avant le début du traitement par déviations, le médecin doit informer de manière exhaustive les patients hommes et femmes du risque tétratogène de déviations, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, de la possibilité d'échec des méthodes contraceptives et des conséquences possibles d'une grossesse si elle survit pendant ou après le traitement par déviations. Pour le suivi en laboratoire de la grossesse, veuillez vous référer aux tests de laboratoire.

Hypersensibilité aiguë:

Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (p. ex. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) se développe, doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié institué. Les éruptions transitoires ne nécessitent pas d'interruption du traitement.

De la fonction hépatique:

Tout patient présentant des anomalies significatives de la fonction hépatique pendant le traitement doit être surveillé de près. Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs pour les recommandations d'arrêt du traitement ou de modification posologique.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de déviations hne modifiée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal en raison de la réduction de la clairance apparente chez cse patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l'initiation de déviations. En raison des augmentations substantielles des concentrations plasmatiques de déviations chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, des ajustements posologiques de déviations sont recommandés chez les patients adultes dont la clarté de la créatinine est inférieure à 50 mL / minute. Aucune donnée n'est disponible concernant la modification posologique chez les enfants atteints d'insuffisance rénale

Les concentrations en hémoglobine doivent être extrêmement surveillées pendant le traitement et des mesures correctives doivent être prises si nécessaire.

Risque d'exterminer l'immunosuppression:

La littérature a rapporté que la pancytopénie et la suppression de la moelle osseuse se produisaient dans les 3 à 7 semaines suivant l'administration concomitante d'un peginterféron et de déviations avec de l'azathioprine. Cette myélotoxicité était réversible dans les 4 à 6 semaines suivant l'arrêt du traitement antiviral du VHC et de l'azathioprine concomitante et ne réapparaissait pas lors de la réintroduction de l'un ou l'autre des traitements seuls.

VIH/VHC Co-infection:

Toxicité mitochondriale et acidose lactique:

Des précautions doivent être prises chez les sujets séropositifs co-infectés par le VHC qui reçoivent un traitement par inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (Inti) (en particulier ddI et d4T) et un traitement par interféron alfa-2b/Devirs associé.

Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC / VIH présentant une cirrhose avancée:

Les patients Co-infectés avec une cirrhose avancée recevant un traitement antirétroviral combiné (cART) peuvent présenter un risque accru de décompensation hépatique et de décès. Parmi les autres facteurs de référence chez les patients co-infectés pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique, on peut citer le traitement par la didanosine et des concentrations sérieuses élevées de bilirubine.

Les patients Co-infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement anti-hépatite doivent être extrêmement surveillés, en évaluant leur score Child-Pugh pendant le traitement. Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs pour les recommandations d'arrêt du traitement ou de modification posologique.Les Patients progressant vers une décompensation hépatique doivent voir leur traitement anti-hépatite immédiatement arrêté et le traitement ARV réévalué.

Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH

Les Patients traités par déviants et zidovudine présentent un risque accru de développer une anémie, par conséquent, l'utilisation concomitante de déviants et de zidovudine n'est pas recommandée.

Patients présentant un faible taux de CD4:

Chez les patients co-infectés par le VHC/VIH, des données limitées sur l'efficacité et L'innocuité (N = 25) sont disponibles chez les sujets dont le nombre de CD4 est inférieur à 200 cellules/µl. La prudence est donc de mise dans le traitement des patients présentant un faible taux de CD4.

Veuillez vous référer au RCP respectif des médicaments antirétroviraux qui doivent être pris en même temps que le traitement contre le VHC pour connaître et gérer les toxines spécifiques à chaque produit et les risques de chevauchement des toxines avec.

Les tests de laboratoire: Des tests hématologiques et chimiques sanguins Standard (numération globulaire complète [CBC] et différentielle, numération plaquettaire, électrolytes, créatinine sérique, tests de la fonction hépatique, acide urique) et des tests de grossesse doivent être effectués chez toutes les patientes avant le début du traitement. Valeurs de référence acceptables pouvant être considérées comme lignes directrices avant l'initiation du traitement par Devirs:

Les évaluations de laboratoire doivent être effectuées aux semaines 2 et 4 du traitement, et périodiquement par la suite, si cela est cliniquement approprié. L'ARN-VHC doit être mesuré périodiquement pendant le traitement.

L'acide urique peut augmenter avec des déviations en raison de l'hémolyse, par conséquent, le potentiel de développement de la goutte doit être soigneusement surveillé chez les patients pré-éliminés.

Informations sur les excipients

Chaque gélule de résidus contains 40 mg de lactose.

Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Devirs doit être utilisé en association avec d'autres médicaments.

Veuillez vous référer au RCP de l'interféron alfa (peg)pour plus de détails sur les recommandations de surveillance et de prise en charge concernant les effets indésirables énumérés ci-dessous avant l'initiation du traitement et les autres précautions associées à l'interféron alfa (peg).

Plusieurs effets indésirables graves sont associés à l'association de déviations avec l'interféron alfa (peg). La scé inlcure:

- Effets graves sur le système psychiatrique et le système nerveux central (tels que dépression, idées suicidaires, tentative de suicide et comportement agressif, etc.)

- Inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents qui peut être irréversible chez certains patients

- Augmentation de l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) chez les enfants et les adolescents

- Troubles oculaires graves

- Problèmes dentaires et parodontaux.

Population pédiatrique

Lors de la décision de ne pas reporter le traitement en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b jusqu'à l'âge adulte, il est important de considérer que ce traitement en association a induit une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La décision de traiter doit être faite au cas par cas.

Hémolyse

Une diminution du taux d'hémoglobine à < 10 g / dL a été observée chez jusqu'à 14% des patients adultes et chez 7% des enfants et adolescents traités par Devirs en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b au cours des essais cliniques. Bien que Devirs n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à Devirs peut entraîner une détérioration de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne ou des deux. Ainsi, Devirs doit être administré avec prudence aux patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé cliniquement pendant le traitement, en cas de détérioration, le traitement doit être arrêté

Cardiovasculaire

Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou de troubles arythmiques antérieurs ou actuels doivent être extrêmement surveillés. Il est recommandé que les patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes subissent des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'arrêt du traitement. Il n'y a pas de données chez les enfants ou les adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.

Risque tératogène

Avant le début du traitement par déviations, le médecin doit informer de manière exhaustive les patients hommes et femmes du risque tétratogène de déviations, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, de la possibilité d'échec des méthodes contraceptives et des conséquences possibles d'une grossesse si elle survit pendant ou après le traitement par déviations. Pour la surveillance en laboratoire de la grossesse, veuillez vous référer aux tests de laboratoire.

Hypersensibilité aiguë

Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (p. ex. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) se développe, doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié institué. Les éruptions transitoires ne nécessitent pas d'interruption du traitement.

De la fonction hépatique

Tout patient présentant des anomalies significatives de la fonction hépatique pendant le traitement doit être surveillé de près. Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs pour les recommandations d'arrêt du traitement ou de modification posologique.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de déviations hne modifiée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal en raison de la réduction de la clairance apparente chez cse patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l'initiation de déviations. En raison d'augmentations substantielles des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, des ajustements posologiques de déviations sont recommandés chez les patients adultes dont la clarté de la créatinine est inférieure à 50 mL / minute. Aucune donnée n'est disponible concernant la modification posologique chez les enfants atteints d'insuffisance rénale

Les concentrations en hémoglobine doivent être extrêmement surveillées pendant le traitement et des mesures correctives doivent être prises si nécessaire.

Risque d'exterminer l'immunosuppression

La littérature a rapporté que la pancytopénie et la suppression de la moelle osseuse se produisaient dans les 3 à 7 semaines suivant l'administration concomitante d'un peginterféron et de déviations avec de l'azathioprine. Cette myélotoxicité était réversible dans les 4 à 6 semaines suivant l'arrêt du traitement antiviral du VHC et de l'azathioprine concomitante et ne réapparaissait pas lors de la réintroduction de l'un ou l'autre des traitements seuls.

VIH/VHC Co-infection

Toxicité mitochondriale et acidose lactique:

Des précautions doivent être prises chez les sujets séropositifs co-infectés par le VHC qui reçoit un traitement par inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (Inti) (en particulier ddI et d4T) et un traitement par interféron alfa/ribavirine associé.

Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC / VIH présentant une cirrhose avancée

Les patients Co-infectés avec une cirrhose avancée recevant un traitement antirétroviral combiné (cART) peuvent présenter un risque accru de décompensation hépatique et de décès. Parmi les autres facteurs de référence chez les patients co-infectés pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique, on peut citer le traitement par la didanosine et des concentrations sérieuses élevées de bilirubine.

Les patients Co-infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement anti-hépatite doivent être extrêmement surveillés, en évaluant leur score Child-Pugh pendant le traitement. Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs pour les recommandations d'arrêt du traitement ou de modification posologique. Les Patients progressant vers une décompensation hépatique doivent voir leur traitement anti-hépatite immédiatement arrêté et le traitement ARV réévalué.

Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH ).

Les Patients traités par déviants et zidovudine présentent un risque accru de développer une anémie, par conséquent, l'utilisation concomitante de déviants et de zidovudine n'est pas recommandée.

Patients présentant un faible taux de CD4

Chez les patients co-infectés par le VHC/VIH, des données limitées sur l'efficacité et L'innocuité (N=25) sont disponibles chez les sujets dont le nombre de CD4 est inférieur à 200 cellules/µL. La prudence est donc de mise dans le traitement des patients présentant un faible taux de CD4.

Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments antirétroviraux qui doivent être pris en même temps qu'un traitement contre le VHC pour connaître et prendre en charge les toxines spécifiques à chaque produit et le risque de chevauchement des toxines avec déviants.

Les tests de laboratoire

Des tests hématologiques Standard, des analyses chimiques sanguines (numération globulaire complète [CBC] et différentielle, numération plaquettaire, électrolytes, créatinine sérique, tests de la fonction hépatique, acide urique) et des tests de grossesse doivent être effectués chez toutes les patientes avant le début du traitement. Valeurs de référence acceptables pouvant être considérées comme lignes directrices avant l'initiation du traitement par Devirs chez les enfants et les adolescents:

- Hémoglobine > 11 g / dL (femelles), > 12 g/dl (mâles)

Les évaluations de laboratoire doivent être effectuées aux semaines 2 et 4 du traitement, et périodiquement par la suite, si cela est cliniquement approprié. L'ARN-VHC doit être mesuré périodiquement pendant le traitement.

L'acide urique peut augmenter avec des déviations en raison de l'hémolyse, par conséquent, le potentiel de développement de la goutte doit être soigneusement surveillé chez les patients pré-éliminés.

Informations sur les excipients

Ce produit contient du saccharose et du sorbitol. Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou d'insuffisance en saccharose-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

AVERTISSEMENT

Une détérioration soudaine de la fonction respiratoire a été associée à L'initiation de L'utilisation de déviations en aérosol (ribavirine) chez les nourrissons. La fonction respiratoire doit être soigneusement surveillée pendant le traitement. Si l'initiation du traitement par déviants en aérosol (ribavirine) semble entraîner une détérioration soudaine de la fonction respiratoire, le traitement ne doit être arrêté et rétabli qu'avec une extrême prudence, une surveillance continue et la prise en compte de l'administration concomitante de bronchodilatateurs.

Utiliser avec des ventilateurs mécaniques

L'utilisation de dispositifs aérosol (ribavirine) chez les PATIENTS nécessitant L'assistance D'un ventilateur mécanique ne doit être entreprise que par des médecins et du personnel de soutien connaissant bien ce mode D'administration et le ventilateur spécifique utilisé Une attention stricte doit être accordée aux procédures qui ont été démontrées verser minimiser l'accumulation de précision de médicament, ce qui peut entraîner des Nations unies dysfonctionnement mécanique du ventilateur et une augmentation associée des pressions pulmonaires. Ces procédures comprennent l'utilisation de filtres bactériens en série dans le membre expiratoire du circuit du ventilateur avec des changements fréquents (toutes les 4 heures), des valves de libération de pression de la colonne d'eau pour indiquer des pressions élevées du ventilateur, une surveillance fréquente de ces dispositifs et la vérification que les cristaux de ribavirine ne se sont pas accumulés Des Études Cliniques).

Les personnes qui administrent des dispositifs aérosolisés (ribavirine) en conjonction avec l'utilisation d'un ventilateur mécanique doivent bien connaître les descriptions détaillées de ces procédures décrites dans le manuel SPAG-2.

PRÉCAUTION

Général

Les Patients atteints d'une infection grave des voies respiratoires inférieures due au virus respiratoire syncytial nécessitent une surveillance optimale et une attention à l'état des voies respiratoires et des liquides (voir le manuel SPAG-2).

Cancérogénèse et mutagène

La ribavirine a augmenté l'incidence des transformations cellulaires et des mutations dans les cellules de souris Balb/c 3T3 (fibroblastes) et l5178y (lymphome) à des concentrations de 0,015 et 0,03-5,0 mg/mL, respectivement (sans activation métabolique). Des augmentations modestes des taux de mutation (3-4x) ont été observées à des concentrations comprises entre 3,75 et 10,0 mg / mL dans les cellules L5178Y in vitro avec l'ajout d'une fraction d'activation métabolique. Dans le test du micronoyau de souris, la ribavirine a été clastogène à des doses intraveineuses de 20 à 200 mg/kg (équivalent humain estimé de 1,67 à 16,7 mg/kg, sur la base de l'ajustement de la surface corporelle pour un ADULTE de 60 kg). La ribavirine n'a pas été mutagène dans un essai létal dominant chez le rat à des doses intrapéritonéales comprises entre 50 et 200 mg/kg lorsqu'elle a été administrée pendant 5 jours (équivalent humain estimé de 7,14 à 28,6 mg / kg, basé sur l'ajustement de la surface corporelle, voir Pharmacocinétique).

In vivo les études de cancérogénicité avec la ribavirine sont incomplètes. Cependant, les résultats d'une étude d'alimentation chronique avec la ribavirine chez le rat, à des doses de 16-100 mg / kg / jour (équivalent humain estimé de 2.3-14.3 mg / kg / jour, en fonction de l'ajustement de la surface corporelle pour l'adulte), suggèrent que la ribavirine peut induire des tumeurs bénignes du sein, du pancréas, de l'hypophyse et des surréniques. Résultats préliminaires de 2 études d'oncogénéité par gavage oral chez la souris et le rat (18-24 mois, doses de 20-75 et 10-40 mg/kg/jour, respectivement [équivalent humain estimé de 1.67-6.25 et 1.43-5.71 mg / kg / jour, respectivement, sur la base de l'ajustement de la surface corporelle pour l'adulte]) ne sont pas concluantes quant au potentiel cancérogène de la ribavirine (voir Pharmacocinétique). Cependant, ces études ont démontré une relation entre l'exposition chronique à la ribavirine et l'augmentation de l'incidence des lésions vasculaires (hémorragies microscopiques chez la souris) et de la dégénérescence rétinienne (chez le rat).

Altération de la fécondité

La fécondité des animaux traités à la ribavirine (Mâle Ou Femelle) n'a pas été entièrement étudiée. Cependant, chez la souris, l'administration de ribavirine à des doses comprises entre 35 et 150 mg / kg / jour (équivalent humain estimé de 2.92-12.5 mg / kg / jour, basé sur l'ajustement de la surface corporelle pour l'adulte) a entraîné une atrophie significative des tubules séminifères, une diminution des concentrations de spermatozoïdes et une augmentation du nombre de spermatozoïdes présentant une morphologie anormale. Une reprise partielle de la production de spermatozoïdes était apparente 3 à 6 mois après l'arrêt de la dose. Dans plusieurs études toxicologiques supplémentaires, il a été démontré que la ribavirine provoque des lésions testiculaires (atrophie tubulaire) chez des rats adultes à des doses orales aussi faibles que 16 mg / kg / jour (équivalent humain estimé de 2.29 mg / kg / jour, en fonction de l'ajustement de la surface corporelle, voir Pharmacocinétique). Les doses plus faibles n'ont pas été testées. La capacité de reproduction des animaux mâles traités n'a pas été étudiée

Grossesse: Catégorie X

La ribavirine a démontré un potentiel tétratogène et / ou embryocide significatif chez toutes les espèces animales pour lesquelles des études adéquates ont été menées. Les effets tératogènes ont été évités après des doses orales uniques de 2.5 mg / kg ou plus chez le hamster, et après des doses orales quotidiennes de 0.3 et 1.0 mg / kg chez le lapin et le rat, respectivement (doses équivalentes humaines estimées de 0.12 et 0.14 mg / kg, en fonction de l'ajustement de la surface corporelle pour l'adulte). Des Malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été notées. L'incertitude et la gravité des effets tératogènes ont augmenté avec l'augmentation de la dose de médicament. La survie des fœtus et de la progéniture a été réduite. La ribavirine a causé la létalité embryonnaire chez le lapin à des doses orales quotidiennes aussi faibles que 1 mg / kg. Aucun effet tétratogène n'a été observé chez le lapin et le rat ayant reçu des doses orales quotidiennes de 0.1 et 0.3 mg / kg, respectivement avec des doses équivalentes humaines estimées de 0.01 et 0.04 mg / kg, en fonction de l'ajustement de la surface corporelle (voir Pharmacocinétique). Ces doses sont considérées comme définissant le" taux d'effet tératogène Observable " (NOTEL) pour la ribavirine chez le lapin et le rat.

Après administration orale de ribavirine chez la rat gravide (1,0 mg/kg) et le lapin (0,3 mg/kg), les concentrations plasmatiques moyennes du médicament variaient de 0,104,20 µM[0,024-0,049 u/mL] 1 heure après l'administration, à des concentrations indétectables 24 heures après l'administration. 1 heure après l'administration de 0,3 ou 0,1 mg / kg chez le rat et le lapin (NOTEL), respectivement, les concentrations plasmatiques moyennes de médicament chez les deux espèces étaient proches ou inférieures à la limite de détection (0,05 µM, voir Pharmacocinétique).

Bien qu'aucune étude clinique n'ait été réalisée, Devirs (ribavirine) peut causer des dommages fœtaux chez l'homme. Comme indiqué précédemment, la ribavirine est concentrée dans les globules rouges et persiste pendant la vie de la cellule. Ainsi, la demi-vie terminale pour l'élimination systématique de la ribavirine, hne, essentiellement celle de la demi-vie des érythrocytes circulants. L Contre-indications, AVERTISSEMENT, et Information pour le Personnel de santé).

Les Mères Qui Allaient

Il a été démontré que Devirs (ribavirine) est toxique pour les animaux allant et leur progéniture. Sur ignorer si Devirs (ribavirine) est excrété dans le lait maternel.

Information pour le Personnel de santé

Les agents de santé qui prodiguent directement des soins aux patients recevant des déviants en aérosol doivent savoir que la ribavirine s'est révélée tératogène chez toutes les espèces animales pour lesquelles des études adéquates ont été menées (rongeurs et lapins). Bien qu'aucun rapport de tétratogenèse n'ait été confirmé chez la progéniture de mères ayant été exposées à des déviants aérosolisés (ribavirine) pendant la grossesse, aucune étude contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte. Des études sur l'exposition environnementale dans les paramètres de traitement ont montré que le médicament peut se disperser dans la zone de chevet immédiate pendant les activités de soins de routine avec des niveaux ambiants les plus élevés les plus proches du patient et des niveaux extrêmement faibles en dehors de la zone de chevet immédiate. Les effets indésirables résultant d'une exposition professionnelle réelle chez l'adulte sont décrits ci-dessous (voir Les Événements Irréalisables dans les travailleurs de la santé). Certaines études ont documenté des concentrations ambiantes de médicaments au chevet du patient qui pourraient entraîner des expositions systématiques supérieures à celles considérées comme sûres pour l'exposition pendant la grossesse (1/1000 de la dose de NOTEL chez les espèces animales les plus sensibles).^7,8,9

Une étude de 1992 menée par le National Institute of Occupational Safety and Health (NIOSH) a démontré des niveaux mesurables de ribavirine dans les urines chez les travailleurs de la santé exposés à des aérosols au cours de soins directs aux patients.7 les niveaux étaient les plus faibles chez les travailleurs qui s'occupaient de nourriture recevant des déviants aérosolisés (ribavirine) avec ventilation mécanique et les plus élevés chez ceux qui s'occupaient de patients recevant le médicament via une tente ou une chaude à oxygène. Cette étude a utilisé un dosage plus raisonnable pour évaluer les niveaux de ribavirine dans l'urine que ce qui était disponible pour plusieurs études antérieures sur l'exposition environnementale qui n'ont pas permis de déterminer les niveaux mesurables de ribavirine chez les travailleurs exposés. Les taux d'urine ajustés à la créatinine dans L'étude NIOSH variaient de moins de 0.001 à 0.140 µM de ribavirine par gramme de créatinine chez les travailleurs exposés. Cependant, la relation entre les niveaux urinaires de ribavirine chez les travailleurs exposés, les niveaux plasmatiques dans les études animales et le risque spécifique de tératogenèse chez les femmes enceintes exposées est inconnue

Il est recommandé d'éviter toute exposition professionnelle inutile aux produits chimiques dans la mesure du possible. Les hôpitaux sont encouragés à mener des programmes de formation pour minimiser l'exposition professionnelle potentielle aux déviants (ribavirine). Les travailleurs de la santé qui sont enfermés devraient envisager d'éviter les soins directs des patientes recevant des déviants aérosolisés (ribavirine). Si l'ONU contact étroit avec le patient ne peut être évité, des précautions doivent être prises verseur limitant de l'exposition. Il s'agit notamment de L'administration de périphériques (ribavirine) dans les chambres à pression négative, d'une ventilation adéquate de la pièce (au moins six échanges d'air par heure), de l'utilisation de dispositifs de récupération D'aérosols périphériques (ribavirine), de l'arrêt du dispositif SPAG-2 pendant 5 à 10 minutes avant un contact prolongé avec le patient et du port de masques respiratoires. Les masques chirurgicaux ne permettent pas une filtration adéquate des particules de résidus (ribavirine). De plus amples informations sont disponibles auprès de la direction de l'évaluation des dangers et de L'assistance technique du NIOSH et des recommandations supplémentaires ont été publiées dans une déclaration de Consensus sur les aérosols par L'American Respiratory Care Foundation et L'American Association for Respiratory Care¹⁰

RÉFÉRENCE

7. Decker, Jean, Shultz, Ruth A., De La Santé Hazaid Rapport D'Évaluation: L'Hôpital De La Floride, À Orlando, En Floride. Cincinnati OH: le Ministère AMÉRICAIN de la Santé et des Services à la personne, Service de la Santé Publique, les Centres de NIOSH Aucun Rapport. HETA 91 -104-2229.*

8. Barnes, D. J. et Doursew, M. de la dose de Référence: Description et utilisation dans l'évaluation des risques sanitaires. Regul Tox. et Pharm. Vol. 8, p. 471 à 486, 1988.

9. Federal Register Vol. 53 N ° 126 Jeu. 30 juin 1988 p. 2483424847.

10. Association américaine pour les Soins Respiratoires, [1991]. Déclaration De Consensus Sur Les Aérosols-1991. Soins Respiratoires 36 (9): 916-921.

Devirs en monothérapie ne doit pas être utilisé

Association de la ribavirine avec l'interféron alfa (peg).

Plusieurs effets indésirables graves ont été associés à l'association de la ribavirine avec l'interféron alfa (peg).

Avant le début du traitement par la ribavirine, le médecin doit informer la patiente du risque tétratogène de la ribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, de la possibilité d'échec des méthodes contraceptives et des conséquences possibles d'une grossesse si elle survit pendant le traitement par la ribavirine. Pour la surveillance en laboratoire de la grossesse, veuillez vous référer aux tests de laboratoire.

Cancérogénicité: La ribavirine hne mutagène dans certains in vivo et in vitro les tests de génotoxicité. De l'onu en effet cancérogène potentiel de la ribavirine ne peut être exclu.

Hémolyse et système cardiovasculaire: Une diminution du taux d'hémoglobine à <10 g / dl a été observée chez 15% des patients traités pendant 48 semaines avec des doses 1000/1200 mg En association avec le peginterféron alfa - 2a et jusqu'à 19% des patients en combinaison avec l'interféron alfa-2a. Lorsque Devirs 800 mg a été associé au peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, 3% des patients ont présenté une diminution du taux d'hémoglobine à <10 g / dl. Le risque de développer une anémie est plus élevé dans la population féminine. Bien que la ribavirine n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à des déviations peut entraîner une détérioration de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Devirs doit être administré avec prudence aux patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé cliniquement pendant le traitement, en cas de détérioration, arrêter le traitement. Les Patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou de troubles arythmiques antérieurs ou actuels doivent être extrêmement surveillés. Il est recommandé que les patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes subissent des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'arrêt du traitement

La littérature a rapporté que la pancytopénie et la suppression de la moelle osseuse se produisaient dans les 3 à 7 semaines suivant l'administration concomitante de ribavirine et d'un peginterféron avec de l'azathioprine. Cette myélotoxicité était réversible dans les 4 à 6 semaines suivant l'arrêt du traitement antiviral du VHC et de l'azathioprine concomitante et ne réapparaissait pas lors de la réintroduction de l'un ou l'autre des traitements seuls.

L'utilisation de déviants et du peginterféron alfa-2a en association chez les patients atteints d'hépatite C chronique ayant échoué un traitement antérieur n'a pas été suffisamment étudiée chez les patients ayant interrompu un traitement antérieur pour des effets indésirables hématologiques. Les médecins qui envisagent un traitement chez ces patients doivent peser soigneusement les risques par rapport aux avantages d'un nouveau traitement.

Hypersensibilité aiguë: Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (par exemple urticaire, angioedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) se développe, Devirs doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié institué. Les éruptions transitoires ne nécessitent pas d'interruption du traitement.

De la fonction hépatique: Chez les patients présentant des signes de décompensation hépatique pendant le traitement, les patients en association avec d'autres médicaments doivent être arrêtés. Lorsque l'augmentation des taux d'alat est progressive et cliniquement significative, malgré une réduction de la dose, ou s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine directe, le traitement doit être interrompu.

Insuffisance rénale: La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal en raison de la réduction de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l'initiation de déviations, de préférence en estimant la clarté de la créatinine du patient. Des augmentations substantielles des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chez les patients dont la créatinine sérique est >2 mg/dl ou dont la clarté de la créatinine est <50 ml/minute.

Le taux d'hémoglobine doit être surveillé de manière intensive pendant le traitement et des mesures correctives doivent être prises si nécessaire.

Transplantation: La sécurité et l'efficacité du traitement par peginterféron-alfa-2a et Devirs n'ont pas été établies chez les patients ayant subi une transplantation hépatique ou autre. Des rejets de greffons hépatiques et rénaux ont été rapportés avec le peginterféron-alfa-2a, seul ou en association avec Devirs.

VIH/VHC Co-infection: Veuillez vous référer au résumé respectif des caractéristiques du produit des médicaments antirétroviraux qui doivent être pris en même temps que le traitement contre le VHC pour la sensibilisation et la prise en charge des toxines spécifiques à chaque produit et du risque de chevauchement des toxines avec la ribavirine et les autres médicaments. Dans l'étude NR15961, chez des patients traités simultanément par stavudine et interféron avec ou sans ribavirine, l'incidence de pancréatite et / ou d'acidose lactique était de 3% (12/398).

Les patients atteints d'hépatite C chronique co-infectés par le VIH et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables graves (par exemple acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite).

Les patients Co-infectés avec une cirrhose avancée recevant un traitement HAART peuvent également présenter un risque accru de décompensation hépatique et éventuellement de décès s'ils sont traités par Devirs en association avec des interférons. Les variables initiales chez les patients cirrhotiques co-infectés pouvant être associées à une décompensation hépatique comprennent: une augmentation de la bilirubine sérique, une diminution de l'hémoglobine, une augmentation de la phosphatase alcaline ou une diminution du nombre de plaques, et un traitement par didanosine (ddI). Des précautions doivent donc être prises lors de l'ajout de peginterféron alfa-2a et de déviations à la HAART

L'utilisation concomitante de ribavirine avec la zidovudine n'est pas recommandée en raison du risque accru d'anémie.

Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être extrêmement surveillés pour détecter les signes et symptômes de décompensation hépatique (y compris ascite, encéphalopathie, saignement variqueux, altération de la fonction synthétique hépatique, par exemple, Score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7). Le score de Child-Pugh peut être affecté par des facteurs liés au traitement (c.-à-d. hyperbilirubinémie indirecte, diminution de l'albumine) et pas nécessairement attribuables à la décompensation hépatique. Le traitement par Devirs en association avec d'autres médicaments doit être arrêté immédiatement chez les patients présentant une compensation hépatique

L'administration concomitante de déviants et de didanosine n'est pas recommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale. De plus, L'administration concomitante de déviants et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de toxicité mitochondriale qui se chevauche.

Les tests de laboratoire: Des analyses hématologiques et chimiques sanguines Standard (numération globulaire complète [CBC] et différentielle, numération plaquettaire, électrolytes, glucose, créatinine sérique, tests de la fonction hépatique, acide urique) doivent être effectuées chez tous les patients avant le début du traitement. Valeurs de référence acceptables qui peuvent être considérées comme des lignes directrices avant le début des déviations:

Taux d'hémoglobine >12 g/dl (femelles) >13 g/dl (hommes)

Chez les patients co-infectés par le VIH-VHC, des données limitées sur l'efficacité et l'innocuité sont disponibles chez les sujets dont le nombre de CD4 est inférieur à 200 cellules/μL. la prudence est donc de mise dans le traitement des patients dont le nombre de CD4 est faible.

Les évaluations de laboratoire doivent être effectuées aux semaines 2 et 4 du traitement, et périodiquement par la suite, si cela est cliniquement approprié.

Pour les femmes en âge de procréer: les patientes doivent subir un test de grossesse de routine tous les mois pendant le traitement et pendant 4 mois par la suite. Les partenaires féminines des patients de sexe masculin doivent subir un test de grossesse de routine effectué tous les mois pendant le traitement et pendant 7 mois par la suite.

L'acide urique peut augmenter avec les rejets en raison de l'hémolyse et, par conséquent, les patients prédisposés doivent être surveillés attentivement pour le développement de la goutte.

Cependant, d'autres médicaments utilisés en association peuvent avoir effet de l'onu. Ainsi, les patients qui développent de la fatigue, de la somnolence ou de la confusion pendant le traitement doivent être avertis d'éviter de conduire ou d'utiliser des machines.

Cependant, d'autres médicaments utilisés en association peuvent avoir effet de l'onu. Ainsi, les patients qui développent de la fatigue, de la somnolence ou de la confusion pendant le traitement doivent être avertis d'éviter de conduire ou d'utiliser des machines.

Devirs n'a aucune influence ou une influence négligeable sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Toutefois, le peginterféron alfa ou l'interféron alfa ou d'autres médicaments utilisés en association avec Devirs peuvent avoir un effet. Pour de plus amples informations, se reporter au RCP des médicaments utilisés en association avec Devirs.

Résumé du profil de sécurité

Le principal problème de sécurité de Devirs est une anémie hémolytique survenant dans les premières semaines du traitement. L'anémie hémolytique associée au traitement par déviations peut entraîner une détérioration de la fonction cardiaque et/ou une aggravation d'une maladie cardiaque préexistante. Une augmentation des valeurs d'acide urique et de bilirubine indirecte associée à l'hémolyse a également été observée chez certains patients.

Les effets indésirables énumérés dans cette section sont principalement dérivés d'essais cliniques et/ou d'effets indésirables dus à des rapports spontanés lorsque Devirs a été utilisé en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b.

Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Devirs pour les effets indésirables supplémentaires rapportés avec ces produits.

Adulte

Bithérapie avec peginterféron alfa - 2b ou interféron alfa-2b

La sécurité de Devirs capsules est evaluã © e à partir des donnà © es de quatre essais cliniques chez les patients sans antécédent D'exposition à l'interféron (interféron-naÃve patients): deux essais à © tudià © s deviennent en combinaison avec l'interféron alfa-2b, deux essais à © tudià © s deviennent en association avec l'interféron alfa-2b.

Les Patients traités par interféron alfa-2b et devant après une rechute antérieure du traitement par interféron ou traités pendant une période plus courte sont susceptibles d'avoir un profil de sécurité amélioré par rapport à celui décrit ci-dessous.

Liste tabulée des effets indésirables chez les adultes

Les effets indésirables énumérés dans Tableau 5 sont basà © es sur l'expà © rience des essais cliniques chez des adultes naÃve patients traità © s pendant 1 an et aprÃs la commercialisation. Un certain nombre d'effets irréversibles, généralement attribués au traitement par interféron mais qui ont été rapportés dans le cadre du traitement de l'hépatite C (en association avec déviants) sont également rapportés à titre de référence dans Tableau 5. En outre, se référer au peginterféron alfa - 2b et à l'interféron alfa-2b SmPCs pour les effets indésirables pouvant être attribués à l'interféron en monothérapie. Dans les classes de systèmes organiques, les effets indésirables sont repertoriés sous les rubriques de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 à <1/10), Peu fréquents (>1/1 000 à <1/100), rare (>1/10 000 à <1/1 000), Très rares (<1/10 000), Fréquence indéterminée. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

* Étant donné que Devirs est toujours prescrit avec un produit à base d'interféron alpha, et que les effets indubitables énumérés qui reflètent l'expérience post-commercialisation ne permettent pas de quantifier avec précision la fréquence, la fréquence signalée ci-dessus provient d'essais cliniques utilisant Devirs en association avec l'interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé).

Description de certains effets indésirables

Une réduction du taux d'hémoglobine > 4 g / dl a été observée chez 30% des patients traités par Devirs et peginterféron alfa-2b et 37% des patients traités par Devirs et interféron alfa-2b. le taux d'hémoglobine est tombé en dessous de 10 g/dl chez jusqu'à 14% des patients adultes et 7% des enfants et adolescents traités par Devirs en association avec le 'interféron alfa-2b.

La plupart des cas d'anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie étaient bénins (grade OMS 1 ou 2). Il y a eu quelques cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités par Devirs gélules en association avec le peginterféron alfa-2b (grade OMS 3: 39 sur 186 [21 %], et GRADE OMS 4: 13 sur 186 [7 %]), une leucopénie de grade OMS 3 a également été rapportée dans 7% de ce groupe de traitement.

Une augmentation des valeurs d'acide urique et de bilirubine indirecte associée à l'hémolyse a été observée chez certains patients traités par tests en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b dans les essais cliniques, mais les valeurs sont revenues aux valeurs initiales quatre semaines après la fin du traitement. Parmi les patients présentant des taux élevés d'acide urique, très peu de patients traités par l'Association ont développé une goutte clinique, dont aucun n'a nécessité de modification du traitement ou d'arrêt des essais cliniques.

VHC / VIH, les patients co-infectés:

Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant Devirs en association avec le peginterféron alfa-2b, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) qui ont été rapportés dans les études avec une fréquence > 5% étaient les suivants: candidose buccale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), diminution des lymphocytes CD4 (8 %), diminution de l'appétit (8 %), augmentation de la gamma-GLUTAMYLTRANSFÉRASE (9 %), douleurs dorsales (5 %), augmentation de l'amylase sanguine (6 %), acide lactique sanguin augmentation (5 %), hépatite cytolytique (6 %), Augmentation de la lipase (6 %) et douleur dans les membres (6 %).

Toxicité mitochondriale

Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez des patients séropositifs recevant un traitement Inti et des déviants associés pour une co-infection par le VHC.

Valeurs de laboratoire pour les patients co-infectés VHC-VIH

Bien que les toxines hématologiques de la neutropénie, de la thrombocytopénie et de l'anémie soient plus fréquentes chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité d'entre eux pouvaient être pris en charge par une modification posologique et nécessitaient rarement un arrêt prématuré du traitement. Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez les patients recevant des neutrophiles en association avec le peginterféron alfa - 2b que chez les patients recevant des neutrophiles en association avec l'interféron alfa-2b. dans L'Étude 1, une diminution du nombre absolu de neutrophiles est inférieure à 500 cellules / mm³ a été observé chez 4% (8/194) des patients et une diminution des plaques en dessous de 50 000 / mm³ des cas d'anémie (hémoglobine < 9,4 g/dl) ont été observés chez 4% (8/194) des patients traités par récepteurs en association avec le peginterféron alfa-2b. une anémie (hémoglobine < 9,4 g / dl) a été rapportée chez 12% (23/194) des patients traités par récepteurs en association avec le peginterféron alfa-2b.

Diminution des lymphocytes CD4

Le traitement par Devirs en association avec le peginterféron alfa-2b a été associé à une diminution du nombre absolu de cellules CD4 au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4. La diminution du nombre de cellules CD4 était réversible lors de la réduction de la dose ou de l'arrêt du traitement. L'utilisation de déviations en association avec le peginterféron alfa-2b n'a pas eu d'impact négatif observable sur le contrôle de la virémie VIH pendant le traitement ou le suivi. Des données d'innocuité limitées (N = 25) sont disponibles chez les patients co-infectés dont le nombre de cellules CD4 est < 200/µl.

Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments antirétroviraux qui doivent être pris en même temps que le traitement contre le VHC pour connaître et gérer les toxines spécifiques à chaque produit et le risque de chevauchement des toxines avec des dispositifs en association avec d'autres médicaments.

Population pédiatrique

En association avec l " interféron alfa-2b

Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités en association avec le peginterféron alfa-2b et Devirs, des modifications posologiques ont été nécessaires chez 25% des patients, le plus souvent en cas d'anémie, de neutropénie et de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifique à l'enfant concernant l'inhibition de la croissance. Au cours d'un traitement en association jusqu'à 48 semaines avec l'interféron alfa - 2b pégylé et déviants, une inhibition de la croissance a été observée, entraînant une réduction de la taille chez certains patients. La perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient très fréquentes pendant le traitement (à la fin du traitement, la diminution moyenne des centimes de poids et de taille par rapport aux valeurs initiales était de 15 centimes et 8 centimes, respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (<3^rd centile dans 70% des patients).

À la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, la diminution moyenne des percentiles de poids et de taille par rapport aux valeurs initiales était toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles, respectivement, et 20% des enfants continuaient d'avoir une croissance inhibée (vitesse de croissance < 3^rd percentile). Quatre-vingt-quatorze des 107 enfants inscrits à l'essai de suivi à long terme de 5 ans. Les effets sur la croissance étaient moins chez les enfants traités pendant 24 semaines que chez ceux traités pendant 48 semaines. Entre le traitement et la fin du suivi à long terme chez les enfants traités pendant 24 ou 48 semaines, les pourcentages de taille par rapport à l'âge ont diminué 1.3 et 9.0 centiles, respectivement. Vingt-quatre pour cent des enfants (11/46 ans) traités pendant 24 semaines et 40% des enfants (19/48 ans) traités pendant 48 semaines avaient une diminution de la taille par rapport à l'âge de plus de 15 centimes entre le traitement et la fin du suivi à long terme de 5 ans par rapport aux centimes de base avant le traitement. Onze pour cent des enfants (5/46) traités pendant 24 semaines et 13% des enfants (6/48) traités pendant 48 semaines ont observé une diminution de plus de 30 centimes de taille par rapport à l'âge avant le traitement jusqu'à la fin du suivi à long terme de 5 ans. Pour le poids, avant le traitement jusqu'à la fin du suivi à long terme, le poids pour les centimes d'âge a diminué 1.3 et 5.5 centimes chez les enfants traités pendentif 24 semaines ou 48 semaines, respectivement

En ce qui concerne l'IMC, avant le traitement jusqu'à la fin du suivi à long terme, l'IMC selon l'âge a diminué de 1,8 et 7,5 centimes chez les enfants traités pendant 24 semaines ou 48 semaines, respectivement. La diminution du centile de la taille moyenne à l'année 1 du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants d'âge préscolaire. La baisse des scores z de taille, de poids et d'IMC observée au cours de la phase de traitement par rapport à une population normative ne s'est pas complètement rétablie à la fin de la période de suivi à long terme pour les enfants traités avec 48 semaines de traitement.

Au cours de la phase de traitement de cette étude, les effets irréversibles les plus fréquents chez tous les sujets étaient la pyrexie (80%), les céphalées( 62%), la neutropénie (33%), la fatigue (30%), l'anorexie (29%) et l'érythème au site d'injection (29 %). Seulement 1 sujet a interrompu le traitement à la suite d'un effet irréversible (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude étaient légers ou modérés. Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 7 % (8/107) de tous les sujets et comprenaient des douleurs au site d'injection (1 %), des douleurs aux extrémités (1 %), des céphalées (1 %), une neutropénie (1%) et une pyrexie (4 %). Les effets indésirables importants liés au traitement qui se sont produits dans cette population de patients étaient la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %) et 5 sujets ont reçu un traitement à la lévothyroxine pour l'hypothyroïdie / augmentation de la TSH.

En combinaison avec l " interféron alfa-2b

Dans les essais cliniques menés sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par une association d'interféron alfa - 2b et de déviants, 6% ont interrompu le traitement en raison d'effets irréversibles. En général, le profil des effets indésirables dans la population limitée d'enfants et d'adolescents étudiants était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il y ait une préoccupation spécifique à l'enfant concernant l'inhibition de la croissance, car une diminution du centile de taille (diminution moyenne du centile de 9) et du centile de poids (diminution moyenne du centile de 13) a été observée pendant le traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne de 44^th centile, ce qui était inférieur à la médiane de la population normative et inférieur à leur hauteur de référence moyenne (48^th percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution de plus de 15 centiles du centile de taille, dont 10 des 20 enfants présentaient une diminution de plus de 30 centiles du centile de taille du début du traitement à la fin du suivi à long terme (jusqu'à 5 ans). La taille finale de l'adulte était disponible pour 14 de ces enfants et a démontré que 12 ont continué à présenter des déficits de taille > 15 centimes, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Au cours d'un traitement en association jusqu'à 48 semaines avec l'interféron alfa - 2b et Devirs, une inhibition de la croissance a été observée, entraînant une réduction de la taille finale de l'adulte chez certains patients. En particulier, la diminution du centile de la taille moyenne entre l'inclusion et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants d'âge préscolaire

De plus, les idées suicidaires ou les tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment que chez les patients adultes (2,4% contre 1 %) pendant le traitement et pendant les 6 mois de suivi après le traitement. Comme chez les patients adultes, les enfants et les adolescents ont également présenté d'autres effets indésirables psychiatriques (p. ex. dépression, fatigue émotionnelle et somnolence). En outre, les troubles du site d'injection, la pyrexie, l'anorexie, les vomissements et la labilité émotionnelle sont survenus plus fréquemment chez les enfants et les adolescents que chez les patients adultes. Des modifications posologiques ont été nécessaires chez 30% des patients, le plus souvent en cas d ' anémie et de neutropénie

Tableau des effets indésirables dans la population pédiatrique

Effets indésirables rapportés Tableau 6 sont basées sur l'expérience des deux essais cliniques multicentriques menés chez L'enfant et l'adolescent avec Devirs avec interféron alfa-2b ou peginterféron alfa-2b. dans les classes de système organique, les effets indésirables sont repertoriés sous les rubriques de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100 à < 1/10) et peu fréquents (> 1/1 000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Dans les essais cliniques avec récepteurs utilisés en association avec le peginterféron alfa - 2b ou l'interféron alfa-2b, le surdosage maximal rapporté a été une dose totale de 10 g de récepteurs (gélules de 50 x 200 mg) et 39 MUI d'interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 Mui chacune) prises en une journée par un patient en tentative de suicide. Le patient a été observé pendant deux jours dans la salle d'urgence, au cours de laquelle aucun effet irréversible du surdosage n'a été noté.

Dans les essais cliniques avec récepteurs utilisés en association avec l'interféron alfa-2b, le surdosage maximal rapporté a été une dose totale de 10 g de récepteurs (gélules de 50 x 200 mg) et 39 MUI d'interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) prises en une journée par un patient en tentative de suicide. Le patient a été observé pendant deux jours dans la salle d'urgence, au cours de laquelle aucun effet irréversible du surdosage n'a été noté.

Aucun surdosage avec dérivés (ribavirine) par administration d'aérosol n'a été rapporté chez l'homme. La LDM chez la souris est de 2 g par voie orale et est associée à une hypoactivité et à des symptômes gastro-intestinaux (dose équivalente humaine estimée à 0,17 g/kg, basée sur la conversion de la surface corporelle). La demi-vie plasmatique moyenne après administration de déviations aérosolisées (ribavirine) chez les patients pédiatriques est de 9,5 heures. Devirs (ribavirine) est concentré et persiste dans les globules rouges pour la vie de l'érythrocyte (voir Pharmacocinétique).

Aucun cas de surdosage de déviations n'a été rapporté au cours des essais cliniques. Une hypocalcémie et une hypomagnésémie ont été observées chez des personnes ayant reçu des doses supérieures à quatre fois les doses maximales recommandées. Dans nombre de ces cas, la ribavirine a été administrée par voie intraveineuse. En raison du grand volume de distribution de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas éliminées efficacement par hémodialyse.

Classe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systématique, nucléosides et nucléotides excl.inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC: J05AB04.

Mécanisme d'action

Devirs est un analogue nucléosidique synthétique qui a montré in vitro activité contre certains virus à ARN et à ADN. Le mécanisme par lequel doivent en association avec d'autres médicaments exercer ses effets contre le VHC est inconnu. Les formulations orales de Devirs en monothérapie ont été étudiées comme traitement de l'hépatite C chronique dans plusieurs essais cliniques. Les résultats de ces études ont montré que Devirs en monothérapie n'avait aucun effet sur l'élimination du virus de l'hépatite (ARN-VHC) ni sur l'amélioration de l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Efficacité clinique et innocuité

Deviennent en association avec un agent Antiviral Direct (DAA):

Veuillez vous référer au RCP de la DAA correspondante pour une description complète des données cliniques avec une telle combinaison.

Seule la description de L'utilisation de Devirs du développement initial avec l'interféron alfa - 2b est détaillée dans le RPC actuel:

Bithérapie avec interféron alfa-2b:

L'utilisation de dispositifs en association avec l'interféron alfa-2b a été évaluée dans un certain nombre d'essais cliniques. Les patients admissibles à ces essais présentaient une hépatite C chronique confirmée par un test de réaction en chaîne de l'ADN polymérase du VHC (PCR) positif (> 30 UI/ml), une biopsie hépatique compatible avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause de l'hépatite chronique et des ALT graves anormales.

Les Patients NaÃve

Trois essais ont examiné l'utilisation de l'interféron chez les patients naÃve, deux avec Périphériques interféron alfa-2b (C95-132 et I95-143) et un avec Périphériques peginterféron alfa-2b (C/I98-580). Dans tous les cas, le traitement a duré un an avec un suivi de six mois. La réponse prolongée à la fin du suivi a été significativement augmentée par l'ajout de déviations à l'interféron alfa-2b (41% vs 16 %, p < 0,001).

Dans les essais cliniques C95-132 et I95-143, l'association interféron alfa-2b de déviations s'est révélée significativement plus efficace que l'interféron alfa-2b en monothérapie (doublement de la réponse soutenue). La thérapie combinée a également diminué le taux de rechute. C'était vrai pour tous les génotypes du VHC.

Dans l'essai clinique C / I98-580, 1 530 patients de naÃve ont à © tà © traità © s pendant un an avec l'un des régimes d'association suivants:

- Devirs (800 mg/jour) peginterféron alfa-2b (de 1,5 microgrammes/kg/semaine) (n = 511).

- Devirs (1 000/1 200 mg/jour) peginterféron alfa-2b (1,5 microgramme/kg/semaine pendante Nations unies mois suivi de 0,5 microgramme/kg/semaine pendante 11 mois) (n = 514).

- Devirs (1 000/1 200 mg/jour) interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) (n = 505).

Dans cet essai, l'association de déviants et de peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) s'est révélée significativement plus efficace que l'association de déviants et d'interféron alfa-2b, en particulier chez les patients infectés par le génotype 1. La réponse prolongée a été évaluée par le taux de réponse six mois après l'arrêt du traitement.

Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs pronostiques connus pour affecter les taux de réponse. Cependant, les taux de réponse dans cet essai se sont révélés dépendants également de la dose de déviations administrée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b. chez les patients ayant reçu > 10,6 mg/kg de déviations (dose de 800 mg chez un patient type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, 10,6 mg/kg Devirs (Table7), alors que les taux de réponse chez les patients ayant reçu > 13,2 mg/kg de déviants étaient encore plus élevés.

P1, 5 / R Devirs (800 mg) peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes / kg)

P0, 5/R Devirs (1 000/1 200 mg) peginterféron alfa-2b (1,5 à 0,5 microgramme / kg)

I / R Devirs (1 000/1 200 mg) interféron alfa-2b (3 MUI)

VHC / VIH, les patients Co-infectés

Deux essais ont été menés chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. La réponse au traitement dans ces deux essais, hne, présentée dans Tableau 7 L'Étude 1 (RIBAVIC, p01017) était une étude multicentrique randomisée qui a inclus 412 patients adultes atteints d'hépatite C chronique non traités et co-infectés par le VIH. Les Patients ont été randomisés to receive the newsletter soit déviants (800 mg/jour), plus peginterféron alfa-2b (1.5 µg/kg/semaine) ou Devirs (800 mg/jour) plus interféron alfa-2b (3 MUI TIW) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'étude 2 (P02080) était une étude randomisée dans un seul centre qui a inclus 95 patients adultes atteints d'hépatite C chronique non traités et co-infectés par le VIH. Les Patients ont été randomisés pour recevoir soit Devirs (800-1,200 mg/jour en fonction du poids) plus peginterféron alfa-2b (100 ou 150 µg/semaine en fonction du poids) ou Devirs (800-1, 200 mg/jour en fonction du poids) plus interféron alfa-2b (3 MUI TIW). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois, sauf pour les patients infectés par des génotypes 2 ou 3 et une charge virale < 800 000 UI/ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois

MIU = millions d'unités internationales, TIW = trois fois par semaine.

a: valeur de p basée sur le test du Chi carré de Cochran-Mantel Haenszel.

B: valeur de p basée sur l'essai de chi-carré.

c: les sujets < 75 kg ont reçu 100 µg/semaine de peginterféron alfa-2b et les sujets > 75 kg ont reçu 150 µg/semaine de peginterféron alfa-2b.

D: la posologie de déviations était de 800 mg pour les patients < 60 kg, de 1 000 mg pour les patients de 60 à 75 kg et de 1 200 mg pour les patients > 75 kg.

¹Carrat F, Bani-Sadr F, Pol s et coll. JAMA 2004, 292 (23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al. AIDS 2004, 18 (13): F27-F36.

La réponse histologique

Des biopsies hépatiques ont été obtenues avant et après le traitement dans L'Étude 1 et étaient disponibles pour 210 des 412 sujets (51 %). Le score Métavir et le grade Ishak ont tous deux diminué chez les sujets traités par Devirs en association avec le peginterféron alfa-2b. Cette baisse a été importante chez les répondants (-0.3 versez Metavir et -1.2 versez Ishak) et stable (-0.1 pour le Métavir et -0.2 versez Ishak) parmi les non-répondants. En termes d'activité, environ nations unies niveaux des répondants soutenus ont montré une amélioration et aucun n'a montré d'aggravation. Aucune amélioration en termes de fibrose n'a été observée dans cette étude. La stéatose a été significativement améliorée chez les patients infectés par le VHC de génotype 3.

- Recyclage des patients ayant reçu des déviations et interféron alfa - 2b en association

Deux essais ont examiné l'utilisation de déviants et d'interféron alfa-2b en association chez des patients ayant reçu (C95-144 et I95-145), 345 patients atteints d'hépatite chronique ayant reçu après un précédent traitement par interféron ont été traités pendant six mois avec un suivi de six mois. L'association de déviants et d'interféron alfa-2b a entraîné une réponse virologique prolongée dix fois supérieure à celle de l'interféron alfa-2b seul (49% vs 5%, p < 0,0001). Ce bénéfice a été maintenu indépendamment des prédicteurs standard de la réponse à l'interféron alfa - 2b tels que le niveau viral, le génotype du VHC et la stadification histologique.

Données sur l'efficacité à Long terme-adultes

Deux grandes études de suivi à long terme ont inclus 1 071 patients et 567 patients après traitement dans des études antérieures avec l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans déviations) et l'interféron alfa-2b pégylé (avec ou sans déviations), respectivement. Le but des études était d'évaluer la durabilité de la réponse virologique soutenue (RVS) et d'évaluer l'impact de la négativité virale continue sur les résultats cliniques. Au moins 5 ans de suivi à long terme ont été effectués après le traitement chez 462 patients et 327 patients, respectivement. Douze des 492 répondants soutenus et seulement 3 des 366 répondants soutenus ont reçu, respectivement, dans les études

L'estimation de Kaplan-Meier pour une réponse continue et soutenue sur 5 ans est de 97% (IC à 95%: 95-99%) chez les patients recevant de l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans déviations), et de 99% (IC à 95%: 98-100%) chez les patients recevant de l'interféron alfa-2b pégylé (avec ou sans déviations).

La RVS après traitement du VHC chronique par interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé,avec ou sans déviants) entraîne une clarté à long terme du virus permettant de résoudre l'infection hépatique et de "guérir" clinique du VHC chronique. Cependant, cela n'empêche pas la survenue d'événements hépatiques chez les patients atteints de cirrhose (y compris d'hépatocarcinome).

Population pédiatrique

Efficacité clinique et innocuité

Deviennent en association avec l " interféron alfa-2b

Les enfants et les adolescents âgés de 3 à 16 ans atteints d'hépatite C chronique compensée et d'ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central à l'aide d'un test RT-PCR basé sur la recherche) ont été inscrits dans deux essais multicentriques et ont reçu 15 mg / kg par jour plus interféron alfa - 2b 3 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 1 un suivi de 6 mois de suivi après traitement. Des nations unies total de 118 patients ont été inscrits: 57% d'hommes, 80% de Caucasiens et 78% de génotype 1, 64% ≤12 ans. La population inscrite était principalement composée d'enfants atteints d'hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais multicentriques, les taux de réponse virologique soutenue chez les enfants et les adolescents étaient similaires à ceux des adultes. En raison du manque de données dans ces deux essais multicentriques chez les enfants présentant une progression sévère de la maladie, et du potentiel d'effets irréversibles, le bénéfice/risque de l'association Devirs et interféron alfa-2b doit être soigneusement examiné dans cette population

Les résultats de l'étude sont résumés dans Tableau 9.

* Nombre ( % ) de patients

A. Définir comme ARN-VHC en dessous de la limite de détection à l'aide d'un test RT-PCR basé sur la recherche à la fin du traitement et pendant la période de suivi.

L'efficacité à Long terme de données

Deviennent en association avec l " interféron alfa-2b

Une étude de suivi observationnelle à long terme de cinq ans a inclus 97 patients pédiatriques atteints d'hépatite C chronique après traitement dans deux essais multicentriques mentionnés précédemment. Soixante-dix pour cent (68/97) de tous les sujets inscrits ont terminé cette étude, dont 75% (42/56) étaient des répondants soutenus. Le but de l'étude était d'évaluer annuellement la durabilité de la réponse virologique soutenue (SVR) et d'évaluer l'impact de la négativité virale continue sur les résultats cliniques chez les patients qui ont été des répondants soutenus 24 semaines après le traitement de l'interféron alfa-2b 48 semaines et du traitement devant. Tous les patients pédiatriques sauf un sont restés des répondants virologiques soutenus pendant le suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa - 2b plus déviants. L'estimation de Kaplan-Meier pour une réponse continue et soutenue sur 5 ans est de 98% [IC à 95%: 95 %, 100 %] chez les patients pédiatriques traités par interféron alfa - 2b et Devirs. De plus, 98% (51/52) ayant des niveaux d'alt normaux à la semaine de suivi 24 ont maintenu des niveaux d'alt normaux lors de leur dernière visite

La RVS après traitement du VHC chronique par l'interféron alfa-2b Non pégylé avec Devirs entraîne une clarté à long terme du virus, ce qui permet de résoudre l'infection hépatique et de "guérir" cliniquement le VHC chronique. Cependant, cela n'empêche pas la survenue d'événements hépatiques chez les patients atteints de cirrhose (y compris d'hépatocarcinome).

Classe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systématique, nucléosides et nucléotides excl. inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC: J05A B04.

Mécanisme d'action

La ribavirine (Devirs) est un analogue nucléosidique synthétique qui a montré in vitro activité contre certains virus à ARN et à ADN. Le mécanisme par lequel doivent en association avec d'autres médicaments exercer ses effets contre le VHC est inconnu. Les formulations orales de Devirs en monothérapie ont été étudiées comme traitement de l'hépatite C chronique dans plusieurs essais cliniques. Les résultats de ces études ont montré que Devirs en monothérapie n'avait aucun effet sur l'élimination du virus de l'hépatite (ARN-VHC) ni sur l'amélioration de l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Efficacité clinique et innocuité

Seule la description de l'utilisation de Devirs issue du développement initial avec (peg)interféron alfa-2b est détaillée dans le RCP actuel.

Population pédiatrique

Devenir en association avec le peginterféron alfa-2b

Les enfants et les adolescents âgés de 3 à 17 ans atteints d'hépatite C chronique compensée et D'ARN-VHC détectable ont été inscrits dans un essai multicentrique et traités par Devirs 15 mg/kg par jour plus interféron alfa-2b pégylé 60 µg / m² une fois par semaine pendant 24 ou 48 semaines, en fonction du génotype du VHC et de la charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines après le traitement. Au total, 107 patients ont reçu un traitement, dont 52% étaient des femmes, 89% de race blanche, 67% de génotype 1 du VHC et 63% âgés de moins de 12 ans. La population inscrite était principalement composée d'enfants atteints d'hépatite C légère à modérée. en raison du manque de données chez les enfants présentant une progression sévère de la maladie et du potentiel d'effets indésirables, le rapport bénéfice / risque de l'association Devirs et interféron alfa-2b pégylé doit être soigneusement examiné dans cette population.Les résultats de l'étude sont résumés dans Tableau 6

r: la réponse au traitement a été définie comme L'ARN-VHC indétectable 24 semaines après le traitement, limite inférieure de détection = 125 UI/mL.

b: n = nombre de répondants/nombre de sujets ayant un génotype donné et durée de traitement assignée.

c: Les Patients ayant une charge virale faible de génotype 3 (<600 000 UI/mL) devaient recevoir 24 semaines de traitement tandis que ceux ayant un génotype 3 et une charge virale élevée (>600 000 UI/mL) devaient recevoir 48 semaines de traitement.

Deviennent en association avec l " interféron alfa-2b

Les enfants et les adolescents âgés de 3 à 16 ans atteints d'hépatite C chronique compensée et d'ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central à l'aide d'un test RT-PCR basé sur la recherche) ont été inscrits dans deux essais multicentriques et ont reçu 15 mg / kg par jour plus interféron alfa - 2b 3 MUI/m² trois fois par semaine pendant 1 un suivi de 6 mois de suivi après traitement. Des nations unies un total de 118 patients ont été inscrits: 57% d'hommes, 80% de Caucasiens et 78% de génotype 1, 64% ≤ 12 ans. La population inscrite était principalement composée d'enfants atteints d'hépatite C légère à modérée. la population inscrite était principalement composée d'enfants atteints d'hépatite C légère à modérée. dans les deux essais multicentriques, les taux de réponse virologique soutenue chez les enfants et les adolescents étaient similaires à ceux des adultes (voir Tableau 7). En raison du manque de données dans ces deux essais multicentriques chez les enfants présentant une progression sévère de la maladie, et du potentiel d'effets irréversibles, le bénéfice/risque de l'association Devirs et interféron alfa-2b doit être soigneusement examiné dans cette population. Les résultats de l'étude sont résumés dans Tableau 7.

* Nombre ( % ) de patients

A. défini comme ARN du VHC en dessous de la limite de détection à l'aide d'un test RT-PCR basé sur la recherche à la fin du traitement et pendant la période de suivi

L'efficacité à Long terme de données

Devenir en association avec le peginterféron alfa-2b

Une étude de suivi observationnelle à long terme de cinq ans a inclus 94 patients pédiatriques atteints d'hépatite C chronique après traitement dans un essai multicentrique. Parmi ceux-ci, soixante-trois étaient des intervenants soutenus. Le but de l'étude était d'évaluer annuellement la durabilité de la réponse virologique soutenue (SVR) et d'évaluer l'impact de la négativité virale continue sur les résultats cliniques chez les patients qui ont été des répondants soutenus 24 semaines après le traitement avec 24 ou 48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine. À la fin des années 5, 85% (80/94) de tous les sujets inscrits et 86% (54/63) des répondants soutenus ont terminé l'étude. Aucun sujet pédiatrique avec SVR n'a été retenu pendant les 5 années de suivi

Deviennent en association avec l " interféron alfa-2b

Une étude de suivi observationnelle à long terme de cinq ans a inclus 97 patients pédiatriques atteints d'hépatite C chronique après traitement dans deux essais multicentriques mentionnés précédemment. Soixante-dix pour cent (68/97) de tous les sujets inscrits ont terminé cette étude, dont 75% (42/56) étaient des répondants soutenus. Le but de l'étude était d'évaluer annuellement la durabilité de la réponse virologique soutenue (SVR) et d'évaluer l'impact de la négativité virale continue sur les résultats cliniques pour les patients qui ont été des répondants soutenus 24 semaines après le traitement de l'interféron alfa - 2b et de la ribavirine 48 semaines. Tous les patients pédiatriques, sauf un, sont restés des répondants virologiques soutenus pendant le suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa - 2b et ribavirine. L'estimation de Kaplan-Meier pour une réponse continue et soutenue sur 5 ans est de 98% [IC à 95%: 95 %, 100 %] chez les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98% (51/52) ayant des niveaux d'alt normaux à la semaine de suivi 24 ont maintenu des niveaux d'alt normaux lors de leur dernière visite

La RVS après traitement du VHC chronique par l'interféron alfa-2b Non pégylé avec Devirs entraîne une clarté à long terme du virus, ce qui permet de résoudre l'infection hépatique et de "guérir" cliniquement le VHC chronique. Cependant, cela n'empêche pas la survenue d'événements hépatiques chez les patients atteints de cirrhose (y compris d'hépatocarcinome).

Classe pharmacothérapeutique: nucléosides et nucléotides (à l'excl. inhibiteurs de la transcriptase inverse), code ATC: J05A B04.

Mécanisme d'action: La ribavirine est un analogue nucléosidique synthétique qui montre in vitro activité contre certains virus à ARN et à ADN. Le mécanisme par lequel la ribavirine exerce ses effets contre le VHC est inconnu.

Les taux D'ARN du VHC diminuent de manière biphasique chez les patients ayant répondu à l'hépatite C qui ont reçu un traitement par 180 µg de peginterféron alfa-2a. la première phase de déclin survit 24 à 36 heures après la première dose de peginterféron alfa-2a et est suivie par la deuxième phase de déclin qui se poursuit au cours des 4 à 16 semaines suivantes chez les patients ayant obtenu une réponse prolongée. Devirs n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des 4 à 6 premières semaines chez les patients traités par l'association de Devirs et d'interféron alfa-2a pégylé ou d'interféron alfa.

Des formulations orales de ribavirine en monothérapie ont été étudiées comme traitement de l'hépatite C chronique dans plusieurs essais cliniques. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie n'avait aucun effet sur l'élimination du virus de l'hépatite (ARN-VHC) ou sur l'amélioration de l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Efficacité clinique et innocuité

Déviations en combinaison avec DAA

Veuillez vous référer au RCP de l'agent antiviral direct correspondant pour une description complète des données cliniques avec une telle combinaison. Seule la description de L'utilisation de périphériques avec interféron (peg)est détaillée dans le RPC actuel

Deviennent en association avec le peginterféron alfa-2a

Prévisibilité de la réponse

Veuillez vous référer au PPC peginterféron alfa-2a.

Résultats de l'étude chez les patients naïfs de traitement

L'efficacité et la tolérance de l'association Devirs et peginterféron alfa-2a ont été établies dans deux études pivots (NV15801 NV15942), portant sur un total de 2405 patients. La population de l'étude comprenait des patients naïfs d'interféron avec un CHC confirmé par des taux détectables d'ARN sérique du VHC, des taux élevés d'ALAT et une biopsie hépatique compatible avec une infection chronique par l'hépatite C. Seuls les patients co-infectés VIH-VHC ont été inclus dans l'étude NR15961 (Voir Tableau 13). Ces patients avaient une maladie VIH stable et le nombre moyen de lymphocytes T CD4 était d'environ 500 cellules/µl.

L'étude NV15801 (1121 patients traités) a comparé L'efficacité de 48 semaines de traitement avec le peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine) et Devirs (1000/1200 mg par jour) avec le peginterféron alfa-2a en monothérapie ou en association avec l'interféron alfa-2b et la ribavirine. L'association de peginterféron alfa - 2a et Devirs a été significativement plus efficace que l'association d'interféron alfa-2b et de ribavirine ou de peginterféron alfa-2a en monothérapie.

L'étude NV15942 (1284 patients traités) a comparé l'efficacité de deux durées de traitement (24 semaines avec 48 semaines) et de deux doses de déviations (800 mg avec 1000/1200 mg).

Pour les patients monoinfectés par le VHC et les patients co-infectés par le VIH-VHC, pour les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les résultats de l'étude, voir les tableaux 5, 6, 7 et 13 respectivement. La rà © ponse virologique a à © tà © dà © tectà © e par l'ARN du VHC tel que mesurà © par le COBAS AMPLICORâ " ¢ test VHC, version 2.0 (limite de dà © tection 100 copies/ml à 50 unités internationales/ml) et une rà © ponse soutenue sous forme d'un à © chantillon nà © gatif environ 6 mois aprÃs la fin du traitement.

* IC à 95% pour la différence: valeur p de 3% à 16% (test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié) = 0,003

Les réponses virologiques des patients atteints de VHC monoinfectés traités par déviants et peginterféron alfa-2a en association par rapport au génotype et à la charge virale prétraitement et par rapport au génotype, à la charge virale prétraitement et à la réponse virologique rapide à la semaine 4 sont résumées dans les tableaux 6 et 7 respectivement. Les résultats de l'étude NV15942 justifient la recommandation de schémas thérapeutiques basés sur le génotype, la charge virale initiale et la réponse virologique à la semaine 4 (Voir les tableaux 1, 6 et 7).

La différence entre les schémas thérapeutiques n'a généralement pas été influencée par la présence ou l'absence de cirrhose, de sorte que les recommandations de traitement pour les génotypes 1, 2 ou 3 sont indépendantes de cette caractéristique initiale.

Charge virale faible = ‰¤800 000 UI/ml, charge virale élevée = >800 000 UI / ml

* Devirs 1000/1200 mg de peginterféron alfa - 2a 180 µg, 48 w vs. Devirs 800 mg de peginterféron alfa-2a 180 µg, 48 w: rapport de cotes (IC à 95%) = 1,52 (1,07 à 2,17) valeur P (Test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié) = 0,020

€ Devirs 1000/1200 mg de peginterféron alfa-2a 180 µg, 48 w vs. Devirs 1000/1200 mg de peginterféron alfa-2a 180 µg, 24 w: rapport de cotes (IC à 95%) = 2,12 (1,30 à 3,46) valeur de P (Test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié) = 0,002

La possibilité d'envoyer de ramener la durée du traitement à 24 semaines chez les patients de génotype 1 et 4 a été examinée sur la base d'une réponse virologique rapide soutenue observée chez les patients présentant une réponse virologique rapide à la semaine 4 dans les études NV15942 et ML17131 (Voir Tableau 7).

Charge virale faible = ‰¤800 000 UI/ml, charge virale élevée = >800 000 UI / ml

RVR = réponse virale rapide (ARN du VHC indétectable) à la semaine 4 et ARN du VHC indétectable à la semaine 24

Bien que limitées, les données indiquent que le raccourcissement du traitement à 24 semaines pourrait être associé à un risque plus élevé de rechute (Voir Tableau 8).

La possibilité de ramener la durée du traitement à 16 semaines chez les patients de génotype 2 ou 3 a été examinée sur la base de la réponse virologique rapide soutenue observée chez les patients présentant une réponse virologique rapide à la semaine 4 dans l'étude NV17317 (Voir Tableau 9).

Dans l'étude NV17317 chez des patients infectés par le génotype viral 2 ou 3, Tous les patients ont reçu du peginterféron alfa-2a 180 µg sc qw et une dose de déviations de 800 mg et ont été randomisés pendant 16 ou 24 semaines. Le traitement global pendant 16 semaines a entraîné une réponse virale soutenue plus faible (65%) que le traitement pendant 24 semaines (76%) (p < 0,0001).

La réponse virale soutenue obtenue avec 16 semaines de traitement et avec 24 semaines de traitement a également été examinée dans une analyse rétrospective de sous-groupes de patients dont l'ARN du VHC était négatif à la semaine 4 et qui présentaient une LVL à l'inclusion (Voir Tableau 9).

Charge virale faible = ‰¤800 000 UI/ml à L'inclusion, charge virale élevée = >800 000 UI/ml à L'inclusion

RVR = réponse virale rapide (ARN du VHC négatif) à la semaine 4

Il n'est actuellement pas clair si une dose plus élevée de déviations (par exemple 1000/1200 mg/jour en fonction du poids corporel) entraîne des taux de SVR plus élevés que les 800 mg/jour, lorsque le traitement est achevé à 16 Semaines.

Les données indiquent que le raccourcissement du traitement à 16 semaines est associé à un risque plus élevé de rechute (Voir Tableau 10)

Hépatite C chronique traitement antérieur patients non répondants

Dans L'étude MV17150, les patients qui n'avaient pas répondu à un traitement antérieur par interféron alfa-2b pégylé associé à la ribavirine ont été randomisés pour quatre traitements différents:

-le peginterféron alfa-2a 360 µg / semaine pendante 12 semaines, suivie par 180 µg / semaine pendante 60 semaines

-le peginterféron alfa-2a 360 µg / semaine pendante 12 semaines, suivie par 180 µg / semaine pendante 36 semaines

- peginterféron alfa - 2a 180 µg / semaine pendant 72 semaines

- peginterféron alfa - 2a 180 µg / semaine pendant 48 semaines

Tous les patients ont reçu des doses (1000 ou 1200 mg / jour) en association avec le peginterféron alfa-2a. tous les bras de traitement ont bénéficié d'un suivi sans traitement de 24 semaines.

Les analyses de régression Multiple et de groupe groupé évaluant l'influence de la durée du traitement et de l'utilisation de la dose d'injection ont clairement identifié la durée du traitement pendant 72 semaines comme le principal facteur d'obtention d'une réponse virologique soutenue. Les différences dans la réponse virologique soutenue (SVR) en fonction de la durée du traitement, de la démographie et des meilleures réponses au traitement précédent sont présentées dans le tableau 11.

Charge virale élevée = > 800 000 UI/ml, charge virale faible = ‰¤800 000 UI / ml.

a les Patients ayant obtenu une suppression virale (ARN du VHC indétectable, <50 UI / ml) à la semaine 12 ont été considérés comme ayant une réponse virologique à la semaine 12. Les Patients dont les résultats d'ARN du VHC n'avaient pas été obtenus à la semaine 12 ont été exclus de l'analyse.

b les Patients qui ont obtenu une suppression virale à la semaine 12 mais qui n'avaient pas obtenu les résultats de L'ARN du VHC à la fin du suivi ont été considérés comme des non-répondants

Dans L'étude HALT-C, les patients atteints D'hépatite C chronique et de fibrose ou cirrhose avancée qui n'avaient pas répondu à un traitement antérieur par interféron alfa ou interféron alfa pégylé, en monothérapie ou en association avec la ribavirine, ont été traités par peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine et doivent 1000/1200 mg par jour. Les Patients qui ont atteint des taux indétectables d'ARN du VHC après 20 semaines de traitement sont restés sous traitement combiné peginterféron alfa-2a et devront pendant un total de 48 semaines, puis ont été suivis pendant 24 semaines après la fin du traitement. La probabilité d'une réponse virologique prolongée variait en fonction du schéma thérapeutique précédent (Voir Tableau 12)

Patients atteints de VHC avec ALT normal

Dans l'étude NR16071, les patients VHC présentant des valeurs normales D'alat ont été randomisés pour recevoir du peginterféron alfa-2a 180 µg / semaine avec une dose de déviations de 800 mg / jour pendant 24 ou 48 semaines, suivie d'une période de suivi de 24 semaines sans traitement ou d'un groupe témoin non traité pendant 72 semaines. Les Svr rapportés dans les bras de traitement de cette étude étaient similaires aux bras de traitement correspondants de l'étude NV15942.

Les enfants et les adolescents

Dans l'étude CHIPS parrainée par l'enquêteur (étude internationale pédiatrique sur L'hépatite C chronique), 65 enfants et adolescents (6-18 ans) atteints d'une infection chronique par le VHC ont été traités par peginterféron alfa-2a 100 µg / m² sc une fois par semaine et Dévirs 15 mg / kg / jour, pendant 24 semaines (génotypes 2 et 3) ou 48 semaines (tous les autres génotypes). Les données préliminaires et limitées sur l'innocuité n'ont pas démontré d'écart évident par rapport au profil d'innocuité connu de l'association chez les adultes atteints d'infection chronique par le VHC, mais, fait important, l'impact potentiel sur la croissance n'a pas été signalé. Les résultats d'efficacité étaient similaires à ceux rapportés chez l'adulte.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Les réponses virologiques des patients traités par Devirs et peginterféron alfa-2a en association par rapport au génotype et à la charge virale prétraitée chez les patients co-infectés VIH-VHC sont résumées ci-dessous dans le tableau 13.

Charge virale faible = ‰¤800 000 UI/ml, charge virale élevée = >800 000 UI / ml

* peginterféron alfa-2a 180 µg Devirs 800 mg vs interféron alfa-2a 3 Mui Devirs 800 mg: Odds Ratio (IC à 95%) = 5,40 (3,42 à 8,54), valeur P (Test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié) = <0,0001, peginterféron alfa-2a 180 µg Devirs 800 mg vs peginterféron alfa-2a 180 μg: rapport de cotes ( IC à 95%) = 2,89 (1,93 à 4,32), valeur P (Test de Cochran-mantel-haenszel stratifié) = <0,0001, interféron alfa-2a 3 Mui déviants 800 mg vs. peginterféron alfa-2a 180 µg: rapport de cotes ( IC à 95%) = 0,53 (0,33 à 0,85), valeur p (test de Cochran-test Mantel-haenszel) = <0,0084

Une étude ultérieure (NV18209) chez des patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH a comparé le traitement par peginterféron alfa-2a à 180 µg/semaine et soit par Devirs à 800 mg ou 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (>75 kg) par jour pendant 48 semaines. L'étude n'a pas été optimisée pour des considérations d'efficacité. Les profils de sécurité dans les deux groupes Devirs étaient cohérents avec le profil de sécurité connu de l'association peginterféron alfa-2a et Devirs et N'indiquaient aucune différence pertinente, à l'exception d'une légère augmentation de l'anémie dans le bras Devirs à dose élevée.

La ribavirine en association avec l'interféron alfa-2a

L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine orale a été comparée lors d'essais cliniques chez des patients naïfs (non traités auparavant) et en rechute présentant une hépatite C chronique documentée virologiquement, biochimiquement et histologiquement.Six mois après la fin du traitement, une réponse biochimique et virologique soutenue ainsi qu'une amélioration histologique ont été évaluées.

Une augmentation statistiquement significative de 10 fois (de 4% à 43%, p

Dans une étude croisée à dose unique de déviations chez des sujets adultes sains, les formulations en gélule et en solution buvable se sont révélées bioéquivalentes.

Absorption

Devirs est absorbé rapidement après administration orale D'une dose unique (moyenne T_Max= 1,5 heure), suivies de phases de distribution rapide et d'élimination prolongée (les demi-vies d'absorption, de distribution et d'élimination en dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73 et 79 heures). L'absorption hne importante avec environ 10% d'une dose radiomarquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45% à 65%, ce qui semble être dû au métabolisme de premier passage. Il existe une relation linéaire entre la dose et L'ASC_tf après des doses uniques de 200-1, 200 mg dévient. Le Volume de distribution est d'environ 5 000 l. Les récepteurs ne se trouvent pas aux protéines plasmatiques.

Distribution

Le transport des déviants dans les comparaisons non plasmatiques a été le plus largement étudié dans les globules rouges, et a été identifié comme étant principalement via un e_s- type de transporteur de nucléoside équilibratif. Ce type de transporteur est présent sur pratiquement tous les types de cellules et peut expliquer le volume élevé de distribution des déviants. Le rapport sang total: concentrations plasmatiques de déviants est d'environ 60: 1, l'excès de déviants dans le sang total existe sous forme de nucléotides déviants séquestrés dans les érythrocytes.

Biotransformation

Soit une des deux voies de métabolisme: 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant la deribosylation et l"hydrolyse des amides verser donner un métabolite carboxyacide triazole. Les résidus et ses métabolites triazole carboxamide et de triazole acide carboxylique sont also atrophiés rénalement.

Il a été démontré que Devirs produit une grande variabilité pharmacocinétique inter - et intra-sujet à la suite de doses orales uniques (variabilité intrasubjective d'environ 30% pour l'ASC et la Cmax), ce qui peut être dû à un métabolisme et un transfert important au premier passage à l'intérieur et au-delà du pourcentage sanguin.

Élimination

Après administration multiple, Devirs s'accumule largement dans le plasma avec un rapport six fois plus élevé entre L'ASC à dose multiple et l'ASC à dose unique_Douze. Après administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint après environ quatre semaines, avec des concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre d'environ 2 200 ng/ml. À l'arrêt de l'administration, la demi-vie était d'environ 298 heures, ce qui reflète probablement une élimination lente des comparaisons non plasmatiques.

Transfert dans le liquide séminal

Le transfert séminaire des déviants a été étudié. La concentration de déchets dans le liquide séminal est environ deux fois plus élevée que dans le sérum. Cependant, l'exposition systématique de déviations d'une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique thérapeutique de déviations.

Effet des aliments

La biodisponibilité d'une dose orale unique de déviations a été augmentée par l'administration concomitante d'un repas riche en graisses (ASC_tf et C_Max les deux ont augmenté de 70%). Il est possible que l'augmentation de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un transit retardé des déviants ou à une modification du pH. la pertinence clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. Dans l'essai clinique pivot d'efficacité, les patients ont été invités à prendre des repas avec de la nourriture pour atteindre la concentration plasmatique maximale de repas.

De la fonction rénale

Sur la base des données publiées,la pharmacocinétique de Devirs à dose unique a été modifiée (augmentation de L'ASC_tf et C_Max) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal par rapport aux sujets témoins (clarté de la créatinine > 90 ml/minute). L'Asctf moyen était trois fois plus élevé chez les sujets ayant une clarté de la créatinine comprise entre 10 et 30 mL/min par rapport aux sujets témoins. Chez les sujets dont la clarté de la créatinine hne représentent entre 30 et 50 mL / min, L'ASC_tf a été deux fois plus grande par rapport aux sujets témoins. Cela semble être dû à une réduction de la clarté apparente chez ces patients. Les concentrations de déviations sont essentiellement échangées par hémodialyse.

De la fonction hépatique

La pharmacocinétique à dose unique de déviations chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C) est similaire à celle des témoins normaux.

Les patients âgés ( > 65 sna)

Aucune évaluation pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez les sujets âgés. Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population, l'âge n'était pas un facteur clé dans la cinétique des déviants, la fonction réelle étant le facteur déterminant.

Analyseur pharmacocinétique de Population a été réalisée en utilisant des valeurs de concentration sérieuses faiblement échantillonnées provenant de quatre essais cliniques contrôlés. Le modèle de clairance développé a montré que le poids corporel, le sexe, l'âge et la créatinine sérique étaient les principales covariables. Chez les mâles, la clarté était environ 20% plus élevée que chez les femelles. La clairance a augmenté en fonction du poids corporel et a diminué à un âge supérieur à 40 ans. Les effets de ces covariables sur la clairance des déviants semblent avoir une signification clinique limitée en raison de la variabilité résiduelle importante non prise en compte par le modèle.

Population pédiatrique

Deviennent en association avec l " interféron alfa-2b

Les propriétés pharmacocinétiques à doses multiples des capsules deviennent et de l'interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents atteints d'hépatite C chronique entre 5 et 16 ans sont résumées dans Tableau 10. La pharmacocinétique de déviants et de l 'interféron alfa-2b (dose normalisée) est similaire chez l' adulte et l 'enfant ou l' adolescent.

* Asc12 h (ng.hr/ml) pour Devirs, L'ASC0 - 24 (UI.hr/ml) pour l'interféron alfa-2b

Dans une étude croisée à dose unique de ribavirine chez des sujets adultes sains, les formulations en gélule et en solution buvable se sont révélées bioéquivalentes.

Absorption

La ribavirine est absorbée rapidement après administration orale D'une dose unique (moyenne T_Max= 1,5 heure), suivies de phases de distribution rapide et d'élimination prolongée (les demi-vies d'absorption, de distribution et d'élimination en dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73 et 79 heures). L'absorption hne importante avec environ 10% d'une dose radiomarquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45% -65%, ce qui semble être dû au métabolisme de premier passage. Il existe une relation linéaire entre la dose et L'ASC_tf après des doses uniques de 200-1, 200 mg de ribavirine. Le Volume de distribution est d'environ 5 000 l. La ribavirine ne se trouve pas aux protéines plasmatiques.

Distribution

Le transport de la ribavirine dans les proportions non plasmatiques a été le plus largement étudié dans les globules rouges, et a été identifié comme étant principalement via un e_s- type de transporteur de nucléoside équilibratif. Ce type de transporteur est présent sur pratiquement tous les types de cellules et peut expliquer le volume élevé de distribution de la ribavirine. Le rapport sang total: concentrations plasmatiques de ribavirine est d'environ 60: 1, l'excès de ribavirine dans le sang total existe sous forme de nucléotides de ribavirine séchés dans les érythrocytes.

Biotransformation

La ribavirine a deux voies de métabolisme: 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant la deribosylation et l'hydrolyse des amides pour donner un métabolite triazole carboxyacide. La ribavirine et ses métabolites triazole, carboxamide et acide triazole carboxylique sont également excrétées par voie rénale.

Il a été démontré que la ribavirine produit une grande variabilité pharmacocinétique inter et intra-sujet après administration orale unique (variabilité intrasubjective d'environ 30% pour L'ASC et la C_Max), ce qui peut être dû à un métabolisme de premier passage étendu et à un transfert à l'intérieur et au-delà du pourcentage sanguin.

Élimination

En cas d'administration multiple, la ribavirine s'accumule largement dans le plasma avec un rapport six fois plus élevé entre L'ASC à dose multiple et l'ASC à dose unique_Douze. Après administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint après environ quatre semaines, avec des concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre d'environ 2 200 ng/mL. À l'arrêt de l'administration, la demi-vie était d'environ 298 heures, ce qui reflète probablement une élimination lente des comparaisons non plasmatiques.

Transfert dans le liquide séminal

Le transfert séminaire de la ribavirine a été étudié. La concentration de ribavirine dans le liquide séminal est environ deux fois plus élevée que dans le sérum. Cependant, l'exposition systématique à la ribavirine d'une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique thérapeutique de la ribavirine.

Effet des aliments

La biodisponibilité d'une dose orale unique de ribavirine a été augmentée par l'administration concomitante d'un repas riche en graisses (ASC_tf et C_Max les deux ont augmenté de 70%). Il est possible que l'augmentation de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un transit retardé de la ribavirine ou à une modification du pH. la pertinence clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. Dans l'essai clinique pivot d'efficacité, les patients ont été invités à prendre de la ribavirine avec de la nourriture pour atteindre la concentration plasmatique maximale de la ribavirine.

De la fonction rénale

Sur la base des données publiées, la pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique a été modifiée (augmentation de L'ASC_tf et C_Max) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal par rapport aux sujets témoins (clarté de la créatinine > 90 mL/minute). La moyenne de l " ASC_tf a été trois fois plus élevé chez les sujets dont la clarté de la créatinine était comprise entre 10 et 30 mL/min par rapport aux sujets témoins. Chez les sujets dont la clarté de la créatinine hne représentent entre 30 et 50 mL / min, L'ASC_tf a été deux fois plus grande par rapport aux sujets témoins. Cela semble être dû à une réduction de la clarté apparente chez ces patients. Les concentrations de ribavirine sont essentiellement inchangées par hémodialyse.

De la fonction hépatique

La pharmacocinétique de la ribavirine en dose unique chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C) est similaire à celle des témoins normaux.

Population pédiatrique

Devenir en association avec le peginterféron alfa-2b

Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de déviants et du peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents atteints d'hépatite C chronique ont été évaluées au cours d'une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en fonction de la surface corporelle à 60 µg / m²par semaine, l'estimation du rapport logarithmique transformé de l'exposition pendant l'intervalle posologique devrait être de 58 % (IC à 90%: 141-177 %) supérieure à celle observée chez les adultes recevant 1,5 µg/kg/semaine. La pharmacocinétique de Devirs (dose normalisée) dans cet essai était similaire à celles rapportées dans une étude antérieure de Devirs en association avec l ' interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents et chez les patients adultes.

Deviennent en association avec l " interféron alfa-2b

Les propriétés pharmacocinétiques à doses multiples des capsules deviennent et de l'interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents atteints d'hépatite C chronique entre 5 et 16 ans sont résumées dans Tableau 8. La pharmacocinétique de Devirs et de l'interféron alfa-2b (dose normalisée) est similaire chez les adultes et les enfants ou les adolescents.

* AUC₁₂ (ng.hr/mL) pour les déviants, AUC_0-24 (IU.hr/mL) pour l'interféron alfa-2b

In vivo les études de cancérogénicité avec la ribavirine sont incomplètes. Cependant, les résultats d'une étude d'alimentation chronique avec la ribavirine chez le rat, à des doses de 16-100 mg / kg / jour (équivalent humain estimé de 2.3-14.3 mg / kg / jour, en fonction de l'ajustement de la surface corporelle pour l'adulte), suggèrent que la ribavirine peut induire des tumeurs bénignes du sein, du pancréas, de l'hypophyse et des surréniques. Résultats préliminaires de 2 études d'oncogénéité par gavage oral chez la souris et le rat (18-24 mois, doses de 20-75 et 10-40 mg/kg/jour, respectivement [équivalent humain estimé de 1.67-6.25 et 1.43-5.71 mg / kg / jour, respectivement, sur la base de l'ajustement de la surface corporelle pour l'adulte]) ne sont pas concluantes quant au potentiel cancérogène de la ribavirine (voir Pharmacocinétique). Cependant, ces études ont démontré une relation entre l'exposition chronique à la ribavirine et l'augmentation de l'incidence des lésions vasculaires (hémorragies microscopiques chez la souris) et de la dégénérescence rétinienne (chez le rat).

Altération de la fécondité

La fécondité des animaux traités à la ribavirine (Mâle Ou Femelle) n'a pas été entièrement étudiée. Cependant, chez la souris, l'administration de ribavirine à des doses comprises entre 35 et 150 mg / kg / jour (équivalent humain estimé de 2.92-12.5 mg / kg / jour, basé sur l'ajustement de la surface corporelle pour l'adulte) a entraîné une atrophie significative des tubules séminifères, une diminution des concentrations de spermatozoïdes et une augmentation du nombre de spermatozoïdes présentant une morphologie anormale. Une reprise partielle de la production de spermatozoïdes était apparente 3 à 6 mois après l'arrêt de la dose. Dans plusieurs études toxicologiques supplémentaires, il a été démontré que la ribavirine provoque des lésions testiculaires (atrophie tubulaire) chez des rats adultes à des doses orales aussi faibles que 16 mg / kg / jour (équivalent humain estimé de 2.29 mg / kg / jour, en fonction de l'ajustement de la surface corporelle, voir Pharmacocinétique). Les doses plus faibles n'ont pas été testées. La capacité de reproduction des animaux mâles traités n'a pas été étudiée

Grossesse: Catégorie X

La ribavirine a démontré un potentiel tétratogène et / ou embryocide significatif chez toutes les espèces animales pour lesquelles des études adéquates ont été menées. Les effets tératogènes ont été évités après des doses orales uniques de 2.5 mg / kg ou plus chez le hamster, et après des doses orales quotidiennes de 0.3 et 1.0 mg / kg chez le lapin et le rat, respectivement (doses équivalentes humaines estimées de 0.12 et 0.14 mg / kg, en fonction de l'ajustement de la surface corporelle pour l'adulte). Des Malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été notées. L'incertitude et la gravité des effets tératogènes ont augmenté avec l'augmentation de la dose de médicament. La survie des fœtus et de la progéniture a été réduite. La ribavirine a causé la létalité embryonnaire chez le lapin à des doses orales quotidiennes aussi faibles que 1 mg / kg. Aucun effet tétratogène n'a été observé chez le lapin et le rat ayant reçu des doses orales quotidiennes de 0.1 et 0.3 mg / kg, respectivement avec des doses équivalentes humaines estimées de 0.01 et 0.04 mg / kg, en fonction de l'ajustement de la surface corporelle (voir Pharmacocinétique). Ces doses sont considérées comme définissant le" taux d'effet tératogène Observable " (NOTEL) pour la ribavirine chez le lapin et le rat.

Après administration orale de ribavirine chez la rat gravide (1,0 mg/kg) et le lapin (0,3 mg/kg), les concentrations plasmatiques moyennes du médicament variaient de 0,104,20 µM[0,024-0,049 u/mL] 1 heure après l'administration, à des concentrations indétectables 24 heures après l'administration. 1 heure après l'administration de 0,3 ou 0,1 mg / kg chez le rat et le lapin (NOTEL), respectivement, les concentrations plasmatiques moyennes de médicament chez les deux espèces étaient proches ou inférieures à la limite de détection (0,05 µM, voir Pharmacocinétique).

Bien qu'aucune étude clinique n'ait été réalisée, Devirs (ribavirine) peut causer des lésions fœtales chez l'homme. Comme indiqué précédemment, la ribavirine est concentrée dans les globules rouges et persiste pendant la vie de la cellule. Ainsi, la demi-vie terminale pour l'élimination systématique de la ribavirine, hne, essentiellement celle de la demi-vie des érythrocytes circulants. L'intervalle minimal suivant l'exposition à Devirs (ribavirine) avant que la grossesse puisse être initiée sans risque est inconnu (voir Contre-indications, AVERTISSEMENT, et Information pour le Personnel de santé).

Les Mères Qui Allaient

Il a été démontré que Devirs (ribavirine) est toxique pour les animaux allant et leur progéniture. Sur ignorer si Devirs (ribavirine) est excrété dans le lait maternel.

Information pour le Personnel de santé

Les agents de santé qui prodiguent directement des soins aux patients recevant des déviants en aérosol doivent savoir que la ribavirine s'est révélée tératogène chez toutes les espèces animales pour lesquelles des études adéquates ont été menées (rongeurs et lapins). Bien qu'aucun rapport de tératogenèse n'ait été confirmé chez la progéniture de mères ayant été exposées à des déviants aérosolisés (ribavirine) pendant la grossesse, aucune étude contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte. Des études sur l'exposition environnementale dans les paramètres de traitement ont montré que le médicament peut se disperser dans la zone de chevet immédiate pendant les activités de soins de routine avec des niveaux ambiants les plus élevés les plus proches du patient et des niveaux extrêmement faibles en dehors de la zone de chevet immédiate. Les effets indésirables résultant d'une exposition professionnelle réelle chez l'adulte sont décrits ci-dessous (voir Les Événements Irréalisables dans les travailleurs de la santé). Certaines études ont documenté des concentrations ambiantes de médicaments au chevet du patient qui pourraient entraîner des expositions systématiques supérieures à celles considérées comme sûres pour l'exposition pendant la grossesse (1/1000 de la dose de NOTEL chez les espèces animales les plus sensibles).^7,8,9

Une étude de 1992 menée par le National Institute of Occupational Safety and Health (NIOSH) a démontré des niveaux mesurables de ribavirine dans les urines chez les travailleurs de la santé exposés à des aérosols au cours de soins directs aux patients.7 les niveaux étaient les plus faibles chez les travailleurs qui s'occupaient de nourriture recevant des déviants aérosolisés (ribavirine) avec ventilation mécanique et les plus élevés chez ceux qui s'occupaient de patients recevant le médicament via une tente ou une chaude à oxygène. Cette étude a utilisé un dosage plus raisonnable pour évaluer les niveaux de ribavirine dans l'urine que ce qui était disponible pour plusieurs études antérieures sur l'exposition environnementale qui n'ont pas permis de déterminer les niveaux mesurables de ribavirine chez les travailleurs exposés. Les taux d'urine ajustés à la créatinine dans L'étude NIOSH variaient de moins de 0.001 à 0.140 µM de ribavirine par gramme de créatinine chez les travailleurs exposés. Cependant, la relation entre les niveaux urinaires de ribavirine chez les travailleurs exposés, les niveaux plasmatiques dans les études animales et le risque spécifique de tératogenèse chez les femmes enceintes exposées est inconnue

Il est recommandé d'éviter toute exposition professionnelle inutile aux produits chimiques dans la mesure du possible. Les hôpitaux sont encouragés à mener des programmes de formation pour minimiser l'exposition professionnelle potentielle aux déviants (ribavirine). Les travailleurs de la santé qui sont enfermés devraient envisager d'éviter les soins directs des patientes recevant des déviants aérosolisés (ribavirine). Si l'ONU contact étroit avec le patient ne peut être évité, des précautions doivent être prises verseur limitant de l'exposition. Il s'agit notamment de L'administration de périphériques (ribavirine) dans les chambres à pression négative, d'une ventilation adéquate de la pièce (au moins six échanges d'air par heure), de l'utilisation de dispositifs de récupération D'aérosols périphériques (ribavirine), de l'arrêt du dispositif SPAG-2 pendant 5 à 10 minutes avant un contact prolongé avec le patient et du port de masques respiratoires. Les masques chirurgicaux ne permettent pas une filtration adéquate des particules de résidus (ribavirine). De plus amples informations sont disponibles auprès de la direction de l'évaluation des dangers et de L'assistance technique du NIOSH et des recommandations supplémentaires ont été publiées dans une déclaration de Consensus sur les aérosols par L'American Respiratory Care Foundation et L'American Association for Respiratory Care¹⁰

RÉFÉRENCE

7. Decker, Jean, Shultz, Ruth A., De La Santé Hazaid Rapport D'Évaluation: L'Hôpital De La Floride, À Orlando, En Floride. Cincinnati OH: le Ministère AMÉRICAIN de la Santé et des Services à la personne, Service de la Santé Publique, les Centres de NIOSH Aucun Rapport. HETA 91 -104-2229.*

8. Barnes, D. J. et Doursew, M. de la dose de Référence: Description et utilisation dans l'évaluation des risques sanitaires. Regul Tox. et Pharm. Vol. 8, p. 471 à 486, 1988.

9. Federal Register Vol. 53 N ° 126 Jeu. 30 juin 1988 p. 2483424847.

10. Association américaine pour les Soins Respiratoires, [1991]. Déclaration De Consensus Sur Les Aérosols-1991. Soins Respiratoires 36 (9): 916-921.

SURDOSE

Aucun surdosage avec dérivés (ribavirine) par administration d'aérosol n'a été rapporté chez l'homme. La LDM chez la souris est de 2 g par voie orale et est associée à une hypoactivité et à des symptômes gastro-intestinaux (dose équivalente humaine estimée à 0,17 g/kg, basée sur la conversion de la surface corporelle). La demi-vie plasmatique moyenne après administration de déviations aérosolisées (ribavirine) chez les patients pédiatriques est de 9,5 heures. Devirs (ribavirine) est concentré et persiste dans les globules rouges pendant la vie de l'érythrocyte (voir Pharmacocinétique).

Contre-indications

(Ribavirine) est contre-indiqué chez les personnes qui ont montré une hypersensibilité au médicament ou à ses composants, et chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes pendant l'exposition au médicament. La ribavirine a démontré un potentiel tétratogène et / ou embryocide significatif chez toutes les espèces animales pour lesquelles des études adéquates ont été menées (rongeurs et lapins). Par conséquent, bien que des études cliniques n'aient pas été réalisées, il faut supposer que Devirs (ribavirine) peut causer des dommages fœtaux chez l'homme. Des études dans lesquelles le médicament a été administré par voie systématique démontrent que la ribavirine est concentrée dans les globules rouges et persiste pendant la vie de l'érythrocyte.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

Dans les cultures cellulaires, l'activité inhibitrice de la ribavirine contre le virus respiratoire syncytial (VRS) est sélective. Le mécanisme d'action hne inconnu. L'inversion de la in vitrol'activité antivirale de la guanosine ou de la xanthosine suggère que la ribavirine peut agir comme un analogue de ces métabolites cellulaires.

Microbiologie

La rfvavirine a démontré une activité antivirale contre le VRS in vitro et chez les rats de coton infectés expérimentalement.² Plusieurs isolats cliniques du SRV ont été évalués pour la sensibilité à la ribavirine par réduction de la plaque dans la culture tissulaire. Les Plaques ont été réduites de 85 à 98% de 16 µg/mL, mais les résultats peuvent varier avec le système d'essai. Le développement de la résistance n'a pas été évalué in vitro ou dans les essais cliniques.

En plus de ce qui précède, il a été démontré que la ribavirine avait in vitro activité contre les virus de la grippe A et B et le virus de l'herpès simplex, mais la signification clinique de ces données est inconnue.

Les Effets Immunologiques

Les réponses aux anticorps neutralisants au VRS ont été diminuées chez les aliments traités par aérosol déviants (ribavirine) par rapport aux aliments traités par placebo.³ Une étude a également montré que l'anticorpsge spécifique au VRS dans les sécrétions bronchiques était diminué chez les patients traités par des déviants aérosolisés. Chez le rat, l'administration de ribavirine a entraîné une atrophie lymphoïde du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques. L'immunité humoristique a été réduite chez les cobayes et les furets. L'immunité cellulaire a également été légèrement décrite dans les études animales. La signification clinique de la scé observations hne inconnue.

Pharmacocinétique

L'analyse de déviations (ribavirine) dans le matériel humain est effectuée par un radio immunoessai qui détecte la ribavirine et au moins un métabolite.

La marque Devirs de ribavirine, lorsqu'elle est administrée par aérosol, est absorbée par voie systématique. Quatre patients pédiatriques inhalant un aérosol de déviants (ribavirine) administré par masque facial pendant 2,5 heures par jour pendant 3 jours présentaient des concentrations plasmatiques allant de 0,44 à 1,55 fJM, avec une concentration moyenne de 0,76 µM. La demi-vie plasmatique était de 9,5 heures. Trois patients pédiatriques inhalant des déviations aérosolisés (ribavirine) administrés par masque facial ou par tente à brouillard pendant 20 heures par jour pendant 5 jours présentaient des concentrations plasmatiques allant de 1,5 à 14,3 µM, avec une concentration moyenne de 6,8 µM

La biodisponibilité des déviants aérosolisés (ribavirine) est inconnue et peut dépendre du mode d'administration de l'aérosol. Après le traitement par aérosol, les concentrations plasmatiques maximales de ribavirine sont inférieures de 85% à 98% à la concentration qui réduit la formation de plaque du VRS en culture tissulaire. Après le traitement par aérosol, les sécrétions des voies respiratoires sont susceptibles de contenir de la ribavirine à des concentrations beaucoup plus élevées que celles requises pour réduire la formation de plaque. Cependant, le VRS est un virus intracellulaire et on ne sait pas si les concentrations plasmatiques ou les concentrations de sécrétion respiratoire du médicament reflètent mieux les concentrations intracellulaires dans les voies respiratoires

Chez l'homme, le rat et le singe rhésus, une accumulation de ribavirine et/ou de métabolites dans les globules rouges a été notée, atteignant un plateau dans les globules rouges chez l'homme en environ 4 jours et diminuant progressivement avec une demi-vie apparente de 40 jours (la demi-vie des érythrocytes). L'amplificateur de l'accumulation de ribavirine après un traitement par inhalation n'est pas bien défini.

De Toxicologie Chez L'Animal

La ribavirine, lorsqu'elle est administrée par voie orale ou sous forme d'aérosol, a produit des lésions cardiaques chez la souris, le rat et le singe, lorsqu'elle est administrée à des doses de 30,36 et 20 mg/kg ou plus pendant 4 semaines ou plus (doses équivalentes humaines estimées de 4.8,12.3 et 111.4 mg / kg pour un enfant de 5 kg, ou 2.5,5.1 et 40 mg / kg pour un ADULTE de 60 kg, en fonction de l'ajustement de la surface corporelle). La ribavirine en aérosol administrée à des furets en développement à raison de 60 mg/kg pendant 10 ou 30 jours a entraîné des modifications inflammatoires et éventuellement emphysémateuses des poumons. Des changements proliférants ont été observés dans les poumons après une exposition à 131 mg/kg pendant 30 jours. L'importance de ces résultats pour l'administration humaine est inconnue

Description des études

Aliments Non Ventilés Mécaniquement: Dans deux essais contrôlés versus placebo chez des nourrissons hospitalisés pour une infection des voies respiratoires inférieures par le VRS, le traitement par la ribavirine a eu un effet thérapeutique, jugé par la réduction de la gravité des manifestations cliniques de la maladie au jour de traitement 3.3, < le traitement était le plus efficace une fois institué dans les 3 premiers jours de la maladie clinique. Les titres viraux dans les sécrétions respiratoires ont également été significativement réduits avec déviations (ribavirine) dans l'une de ces études originales.4 études contrôlées supplémentaires menées depuis ces premiers essais sur les déviations aérosolisées (ribavirine) dans le traitement de L'infection par le VRS ont corroboré ces données

Aliments Ventilés Mécaniquement: Une évaluation randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo des déviants aérosolisés (ribavirine) à la dose recommandée a été réalisée chez 28 nourrissons nécessitant une ventilation mécanique pour une insuffisance respiratoire causée par une infection à VRS documentée.8 l'âge moyen était de 1.4 mois (SD, 1.7 mois). Sept patients présentaient des maladies sous jacentes les prédisposant à une infection grave et 21 étaient au moins normaux. Le traitement par déviations en aérosol (ribavirine) a considérablement réduit la durée de la ventilation mécanique requise (4.9 vs. 9.9 jours, p = 0.01) et la durée de l'oxygène supplémentaire nécessaire (8.7 vs. 13.5 jours, p = 0.01). Des techniques intensives de prise en charge et de surveillance des patients ont été utilisées dans cette étude. Ceux-ci comprenaient l'aspiration de la sonde endotrachéale toutes les 1 à 2 heures, l'enregistrement de la pression des voies aériennes proximales, le débit ventilatoire et F₁0₂ toutes les heures, et surveillance des gaz du sang aérien toutes les 2 à 6 heures. Afin de réduire le risque de précipitation des déviants (ribavirine) et de dysfonctionnement du ventilateur, on a utilisé des tubes chauffants, deux filtres bactériens connectés en série dans la branche expiratoire du ventilateur (avec des changements de filtre Toutes les 4 heures) et des valves de relâchement de la pression de la colonne d'eau pour surveiller les pressions internes du ventilateur pour raccorder les circuits du ventilateur au SPAG-2.

En utilisant ces techniques, aucune difficulté technique avec l'administration de Devirs (ribavirine) n'a été rencontrée au cours de l'étude. Les effets indésirables consistaient en une pneumonie bactérienne dans un cas, une bactérie à staphylome dans un cas et deux cas de stridor post-extubation. Aucun n'a été jugé lié à l'administration de Devirs (ribavirine).

RÉFÉRENCE

1. Hruska JF, Bernstein JM, Douglas Jr, RG, Hall et CB. Effets de déviations (ribavirine) sur le virus respiratoire syncytial in vitro. Antimicrob Agents Chemother 17: 770-775, 1 1980.

2. Hruska JF, Morrow PE, Suffin SC, et Douglas Jr, RG. In vivo inhibition du virus respiratoire syncytial par déviants (ribavirine). Antimicrob Agents Chemother 21: 125-130, 1982.

3. Taber LH, Knight V, Gilbert BE, McClung HW et coll. Dévirs (ribavirine) traitement par aérosol de la bronchiolite associée à une infection des voies respiratoires chez les nourrissons. Pédiatrie 72: 613-618, 1983.

La ribavirine est absorbée rapidement après administration orale d'une dose unique de déviations (médiane T_Max = 1-2 heures). La demi-vie moyenne en phase terminale de la ribavirine après des doses uniques de déviations variant de 140 à 160 heures. Les données de la littérature montrent que l'absorption de la ribavirine est importante avec environ 10% d'une dose radiomarquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45% -65%, ce qui semble être dû au métabolisme de premier passage. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et L'ASC_tf après des doses uniques de 200-1, 200 mg de ribavirine. La clarté orale semble moyenne de la ribavirine après une dose unique de 600 mg de déviations variant de 22 à 29 litres/heure. Le Volume de distribution est d'environ 4 500 1itres après administration de déviations. La ribavirine ne se trouve pas aux protéines plasmatiques.

Il a été démontré que la ribavirine produisait une variabilité pharmacocinétique élevée entre et intra - sujets à la suite de doses orales uniques de déviations (variabilité intra-sujet de ≤25% pour l'ASC et la C_Max), ce qui peut être dû à un métabolisme de premier passage étendu et à un transfert à l'intérieur et au-delà du pourcentage sanguin.

Le transport de la ribavirine dans les proportions non plasmatiques a été le plus largement étudié dans les globules rouges, et a été identifié comme étant principalement via un e_s- type de transporteur de nucléoside équilibratif. Ce type de transporteur est présent sur pratiquement tous les types de cellules et peut expliquer le volume élevé de distribution de la ribavirine. Le rapport sang total: concentrations plasmatiques de ribavirine est d'environ 60: 1, l'excès de ribavirine dans le sang total existe sous forme de nucléotides de ribavirine séchés dans les érythrocytes.

La ribavirine a deux voies de métabolisme: 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant la deribosylation et l'hydrolyse des amides pour donner un métabolite triazole carboxyacide. La ribavirine et ses métabolites triazole carboxamide et triazole carboxylique sont excrétées par voie rénale.

En cas d'administration multiple, la ribavirine s'accumule largement dans le plasma avec un rapport six fois plus élevé entre L'ASC à dose multiple et l'ASC à dose unique_Douze basé sur les données de la littérature. Après administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint après environ 4 semaines, avec des concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre d'environ 2 200 ng/ml. À l'arrêt de la posologie, la demi-vie était d'environ 300 heures, ce qui reflète probablement une élimination lente des comparaisons non plasmatiques.

Effet des aliments: La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de déviations a été augmentée par la coadministration d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine de L'ASC_(0-192h) et C_Max augmenté de 42% et 66%, respectivement, lorsque Devirs a été pris avec un petit déjeuner riche en matières grasses par rapport à être pris à jeune. La pertinence clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L 'exposition à la ribavirine après administration multiple en association avec des aliments a été comparable chez les patients recevant le peginterféron alfa-2a et déviants et l' interféron alfa-2b et la ribavirine. Afin d'atteindre des concentrations plasmatiques optimales de ribavirine, il est recommandé de prendre de la ribavirine avec de la nourriture.

De la fonction rénale: La clairance apparente de la ribavirine est réduite chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≤50 ml/min, y compris chez les patients atteints d'IRT sous hémodialyse chronique, présentant environ 30% de la valeur observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d'une petite étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) recevant des doses quotidiennes réduites de 600 mg et 400 mg de déviants, respectivement l'exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) s'est avérée 20 à 30% plus élevée que chez des patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine >80 ml / min) recevant la dose standard de désirs. Chez les patients atteints D'IRT sous hémodialyse chronique et ayant reçu des doses quotidiennes de 200 mg de déviations, l'exposition moyenne à la ribavirine (ASC) s'est avérée inférieure d'environ 20% par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale recevant la dose quotidienne standard de 1000/1200 mg de déviations. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d'extraction d'environ 50%, cependant, en raison du grand volume de distribution de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas éliminées efficacement de l'organisme par hémodialyse. Des taux accrus d'effets irréversibles ont été observés chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère recevant les doses évaluées dans cette étude.

Sur la base de la modélisation et de la simulation pharmacocinétiques, des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance rénale significative. Ces doses ajustées devraient fournir des expositions plasmatiques à la ribavirine comparables à celles obtenues chez les patients ayant une fonction rénale normale recevant la dose standard de déviations. La plupart des doses recommandées ont été dérivées de la modélisation et de la simulation de la pharmacocinétique et n'ont pas été étudiées dans le cadre d'essais cliniques.

De la fonction hépatique: La pharmacocinétique de la ribavirine en dose unique chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C) est similaire à celle des témoins normaux.

Utilisation chez les patients âgés de plus de 65 sna: Aucune évaluation pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez les sujets âgés. Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population publiée, l'âge n'était pas un facteur clé dans la cinétique de la ribavirine, la fonction rénale étant le facteur déterminant.

Les Patients de moins de 18 ans: Se référer au RCP des médicaments indiqués en association avec Devirs pour cette population.

Aucune analyser pharmacocinétique de déviations n'a été réalisée chez des patients de moins de 18 ans

Pharmacocinétique Des Populations: Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant les valeurs de concentration plasmatique de cinq essais cliniques. Alors que le poids corporel et la race étaient des covariables statistiquement significatives dans le modèle de clairance, seul l'effet du poids corporel était cliniquement significatif. La clarté a augmenté en fonction du poids corporel et devrait varier de 17,7 à 24,8 L/h sur une plage de poids de 44 à 155 kg. La clarté de la créatinine (also faible que 34 ml/min) n'a pas affecté la clarté de la ribavirine.

Transfert dans le liquide séminal: Le transfert séminaire de la ribavirine a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois plus élevées que dans le sérum. Cependant, l'exposition systématique à la ribavirine d'une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine.

Devirs

Devirs HNE embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à la dose humaine recommandée chez toutes les espèces animales versez celles auxquelles des études ont été menées. Des Malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été notées. L'incertitude et la gravité des effets tératogènes augmentaient avec l'augmentation de la dose. La survie des fœtus et de la progéniture a été réduite.

Dans une étude de toxicité chez le rat juvénile, des chiots ayant reçu 10, 25 et 50 mg/kg de déviations du jour postnatal du 7 au 63 ont montré une diminution de la croissance globale liée à la dose, qui s'est ensuite manifestée par une légère diminution du poids corporel, de la longueur de la couronne et de la croupe et de la. À la fin de la période de récupération, les changements tibiaux et fémoraux étaient minimes bien que généralement statistiquement significatifs par rapport aux témoins chez les hommes à toutes les doses et chez les femmes ayant reçu les deux doses les plus élevées par rapport aux témoins. Aucun effet histopathologique sur les os n'a été observé. Aucun effet de déviations n'a été observé concernant le développement neurocomportemental ou reproductif. Les concentrations plasmatiques obtenues chez les petits de rat étaient inférieures aux concentrations plasmatiques humaines à la dose thérapeutique

Les érythrocytes sont une cible principale de toxicité pour les déviants dans les études animales. L'anémie survit peu de temps après l'initiation de l'administration, mais elle est rapidement réversible à l'arrêt du traitement.

Dans des études de 3 et 6 mois chez la souris pour étudier les effets testiculaires et spermatiques induits par déviations, des anomalies du sperme sont survenues à des doses de 15 mg/kg et plus. Du ces doses chez l'animal produisent des expositions systématiques bien inférieures à celles obtenues chez l'homme aux doses lintérêt thérapeutique. À l'arrêt du traitement, la récupération essentiellement totale de la toxicité testiculaire induite par déviants s'est produite dans un ou deux cycles spermatogènes.

Des études de génotoxicité ont démontré que Devirs exerce une certaine activité génotoxique. Devirs était actif dans le Balb / 3T3 in vitro Analyse De Transformation. Une activité génotoxique a été observée dans le test de lymphome de souris et à des doses de 20 à 200 mg/kg dans un test de micronoyaux de souris. Un test létal dominant chez le rat était négatif, indiquant que si des mutations se produisaient chez le rat, elles n'étaient pas transmises par les gamètes mâles.

Cancérogénicité conventionnelle les études sur les rongeurs avec de faibles expositions par rapport à l'exposition humaine dans des conditions thérapeutiques (facteur 0,1 chez le rat et 1 chez la souris) n'ont pas révélé de tumorigénicité des déviants. De plus, dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines utilisant le modèle murin hétérozygote p53 ( / - ), Devirs n'a pas produit de tumeurs à la dose maximale tolérée de 300 mg/kg (facteur d'exposition plasmatique d'environ 2,5 par rapport à l'exposition humaine). Ces études suggèrent qu'un potentiel cancérigène de déviations chez l'homme est peu probable.

Déviants et interféron

Utilisé en association avec le peginterféron alfa - 2b ou l'interféron alfa-2b, Devirs N'a pas provoqué d'effets non observés auprès de l'un ou l'autre principe actif seul. Le changement majeur lié au traitement a été une anémie réversible légère à modérée, dont la sévérité était supérieure à celle produite par l'une ou l'autre substance active seule.

Ribavirine

La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à la dose humaine recommandée chez toutes les espèces animales pour lesquelles des études ont été menées. Des Malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été notées. L'incertitude et la gravité des effets tératogènes augmentaient avec l'augmentation de la dose. La survie des fœtus et de la progéniture a été réduite.

Dans une étude de toxicité chez le rat juvénile, des chiots ayant reçu 10, 25 et 50 mg/kg de ribavirine du jour postnatal 7 au jour 63 ont montré une diminution de la croissance globale liée à la dose, qui s'est ensuite manifestée par une légère diminution du poids corporel, de la longueur de la couronne et de la croupe et de. À la fin de la période de récupération, les changements tibiaux et fémoraux étaient minimes bien que généralement statistiquement significatifs par rapport aux témoins chez les hommes à toutes les doses et chez les femmes ayant reçu les deux doses les plus élevées par rapport aux témoins. Aucun effet histopathologique sur les os n'a été observé. Aucun effet de la ribavirine n'a été observé concernant le développement neurocomportemental ou reproductif. Les concentrations plasmatiques obtenues chez les petits de rat étaient inférieures aux concentrations plasmatiques humaines à la dose thérapeutique

Les érythrocytes sont une cible principale de toxicité pour la ribavirine dans les études animales. L'anémie survit peu de temps après l'initiation de l'administration, mais elle est rapidement réversible à l'arrêt du traitement.

Dans des études de 3 et 6 mois chez la souris pour étudier les effets testiculaires et spermatiques induits par la ribavirine, des anomalies du sperme sont survenues à des doses de 15 mg/kg et plus. Du ces doses chez l'animal produisent des expositions systématiques bien inférieures à celles obtenues chez l'homme aux doses lintérêt thérapeutique. À l'arrêt du traitement, la récupération essentiellement totale de la toxicité testiculaire induite par la ribavirine s'est produite en un ou deux cycles spermatogènes.

Des études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La ribavirine a été active dans le Balb / 3T3 in vitro analyse de la transformation. Une activité génotoxique a été observée dans le test de lymphome de souris et à des doses de 20 à 200 mg/kg dans un test de micronoyaux de souris. Un test létal dominant chez le rat était négatif, indiquant que si des mutations se produisaient chez le rat, elles n'étaient pas transmises par les gamètes mâles.

Cancérogénicité conventionnelle les études sur les rongeurs avec une faible exposition par rapport à l'exposition humaine dans des conditions thérapeutiques (facteur 0,1 chez le rat et 1 chez la souris) n'ont pas révélé de tumorigénicité de la ribavirine. De plus, dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines utilisant le modèle murin hétérozygote p53 ( / - ), la ribavirine n'a pas produit de tumeurs à la dose maximale tolérée de 300 mg/kg (facteur d'exposition plasmatique d'environ 2,5 par rapport à l'exposition humaine). Du ces études suggèrent qu'un potentiel cancérogène de la ribavirine chez l'homme hne peu probable.

Ribavirine et interféron

Lorsqu'elle est utilisée en association avec le peginterféron alfa - 2b ou l'interféron alfa-2b, la ribavirine n'a provoqué aucun effet jamais observé outre l'un ou l'autre principe actif seul. Le changement majeur lié au traitement a été une anémie réversible légère à modérée, dont la sévérité était supérieure à celle produite par l'une ou l'autre substance active seule.

La ribavirine est embryotoxique et / ou tétratogène à des doses bien inférieures à la dose humaine recommandée chez toutes les espèces animales pour lesquelles des études adéquates ont été menées. Des Malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été notées. L'incertitude et la gravité des effets tératogènes augmentaient avec l'augmentation de la dose. La survie des fœtus et de la progéniture hne réduite.

Les érythrocytes sont une cible principale de toxicité pour la ribavirine dans les études animales, y compris les études chez le chien et le singe. L'anémie survit peu de temps après l'initiation de l'administration, mais elle est rapidement réversible à l'arrêt du traitement. Une anémie hypoplasique n'a été observée que chez le rat à la dose élevée de 160 mg/kg/jour dans l'étude subchronique.

Une réduction du nombre de leucocytes et/ou de lymphocytes a été notée de façon constante dans les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens avec la ribavirine et de façon transitoire chez les singes ayant reçu de la ribavirine dans l'étude subchronique. Des études de toxicité à doses répétées chez le rat ont montré une déviation lymphoïde thymique et / ou une déviation des zones de la vitesse dépendante du thymus (gaines lymphoïdes périartériculaires, pulpe blanche) et des ganglions lymphatiques mésentériques. Après une administration répétée de ribavirine chez le chien, une dilatation / nécrose accumulée des cryptes intestinales du duodénum a été notée, ainsi qu'une inflammation chronique de l'intestin grêle et une érosion de l'iléon

Dans des études de doses répétées chez la souris pour étudier les effets testiculaires et spermatiques induits par la ribavirine, des anomalies du sperme sont survenues à des doses bien inférieures aux doses thérapeutiques. À l'arrêt du traitement, la récupération essentiellement totale de la toxicité testiculaire induite par la ribavirine s'est produite en un ou deux cycles spermatogènes.

Des études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La ribavirine a été active dans in vitro Analyse De Transformation. Activité génotoxique a été observée dans in vivo tests de micronoyaux chez la souris. Un test létal dominant chez le rat était négatif, indiquant que si des mutations se produisaient chez le rat, elles n'étaient pas transmises par les gamètes mâles. La ribavirine est un cancérogène possible pour l'homme.

L'administration de ribavirine et de peginterféron alfa-2a en association n'a pas produit de toxicité inattendue chez le singe. Le changement majeur lié au traitement était une anémie réversible légère à modérée, dont la sévérité était supérieure à celle produite par l'une ou l'autre substance active seule.

Pas d'exigences particulières

Tout médicament inutilisé ou déchets doit être éliminé conformément aux exigences locales

Pas d'exigences particulières.

Tout produit inutilisé ou déchets doit être éliminé conformément aux exigences locales.