Doxorubicin-Teva

Doxorubicine-Teva

La doxorubicine

Lyophilisat pour la préparation d'une solution pour administration intravasculaire et intravésicale

Adjuvant Cancer Du Sein

La doxorubicine-Teva HCl est indiquée en tant que composant de la chimiothérapie adjuvante multi-agents pour le traitement des femmes atteintes des ganglions lymphatiques axillaires après résection d'un cancer du sein primaire.

D'Autres Cancers

Doxorubicine-Teva HCl est indiqué pour le traitement de

• leucémie lymphoblastique aiguë
• leucémie myéloblastique aiguë
• Lymphome de Hodgkin
• le lymphome non Hodgkinien (LNH)
• le cancer du sein métastatique
• tumeur métastatique de Wilms
• neuroblastome métastatique
• sarcome métastatique des tissus mous
• sarcome osseux métastatique
• carcinome ovarien métastatique
• carcinome de la vessie à cellules transitoires métastatiques
• carcinome thyroïdien métastatique
• carcinome gastrique métastatique
• carcinome bronchogénique métastatique

La Dose Recommandée

Adjuvant Cancer Du Sein

La dose recommandée de Doxorubicine-Teva HCl est de 60 mg/m administrée en bolus intraveineux le jour 1 de chaque cycle de traitement de 21 jours, en association avec le cyclophosphamide, pour un total de quatre cycles.

Maladie Métastatique, Leucémie Ou Lymphome

• La dose recommandée de Doxorubicine-Teva HCl en monothérapie est de 60 à 75 mg/m par voie intraveineuse tous les 21 jours.
• La dose recommandée de Doxorubicine-Teva HCl, lorsqu'elle est administrée en association avec d'autres médicaments de chimie, est de 40 à 75 mg / m² par voie intraveineuse tous les 21 à 28 jours.
• Envisager l'utilisation de la dose inférieure de Doxorubicine-Teva dans la plage de doses recommandées ou des intervalles plus longs entre les cycles pour les patients fortement prétraités, les patients âgés ou les patients obèses.
• Les doses cumulatifs supérieures à 550 mg / m sont associées à un risque accru de cardiomyopathie.

Modifications de Dose

Insuffisance Cardiaque

Interrompre la doxorubicine-Teva chez les patients présentant des signes ou des symptômes de cardiomyopathie.

Insuffisance Hépatique

La doxorubicine-Teva HCl est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh ou bilirubine sérique >5,0 mg/dL).

Diminuer la dose de Doxorubicine-Teva HCl chez les patients présentant des concentrations sériques élevées de bilirubine totale comme suit:

Préparation Et Administration

Préparation De Doxorubicine-Teva HCl Pour injection

Reconstituer le chlorhydrate de Doxorubicine-Teva pour injection avec 0,9% de chlorure de sodium injectable, USP pour obtenir une concentration finale de 2 mg par mL comme suit:

• 5 mL 0,9% de chlore de sodium Injectable, USP pour reconstituer 10 mg de Doxorubicine-Teva HCl flacon
• 10 mL 0,9% de chlorure de sodium Injectable, USP pour reconstituer 20 mg de Doxorubicine-Teva HCl flacon
• 25 mL de Chlore de sodium à 0,9% Injectable, USP pour reconstituer 50 mg de Doxorubicine-flacon de HCl Teva
• 75 mL 0,9% de chlorure de sodium Injectable, USP pour reconstituer 150 mg de Doxorubicine-flacon de HCl Teva

Agiter doucement le flacon jusqu'à dissolution du contenu.

Protéger la solution reconstituée de la lumière.

Préparation Pour Perfusion Intraveineuse Continue

Diluer la solution de HCl Doxorubicine-Teva ou la solution reconstituée dans une injection de Chlorure de sodium à 0,9%, USP ou une Injection de Dextrose à 5%, USP. Protéger de la lumière après la préparation jusqu'à la fin de la perfusion.

Administration

Inspecter visuellement les produits médicamenteux parentéraux pour déceler les particules et la décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Jeter si la solution est décolorée, trouble ou contient des particules.

Le stockage des flacons de Doxorubicine-Teva HCl injectable ou de Doxorubicine-Teva HCl injectable après reconstitution dans des conditions réfrigérées peut entraîner la formation d'un produit gélifié. Placer le produit gélifié à température ambiante [15º à 30ºC (59º à 86ºF)] pendant 2 à 4 heures pour ramener le produit à une solution mobile légèrement visqueuse.

Administration Par Injection Intraveineuse:

• Administrer le HCl de Doxorubicine - Teva en injection intraveineuse par voie intraveineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sûre et fluide contenant 0,9% de Chlorure de Sodium, USP, 0,45% de Chlorure de Sodium, USP ou 5% de Dextrose, USP.
• Administrer la Doxorubicine-Teva HCl par voie intraveineuse pendentif 3 à 10 minutes. Diminuer le taux d'administration de HCl de Doxorubicine-Teva en cas de souches érythémateuses le long de la veine proche du site de perfusion ou de bouffées vasomotrices.

Administration Par Perfusion Intraveineuse Continue:

• Infuseur uniquement à travers l'onu cathéter central. Diminuer le taux d'administration de HCl de Doxorubicine-Teva en cas de souches érythémateuses le long de la veine proche du site de perfusion ou de bouffées vasomotrices.
• Protéger de la lumière de la préparation pour perfusion jusqu'à la fin de la perfusion.

Gestion Des Extravasations Suspectées

Cesser Doxorubicine-Teva HCl en cas de sensation de brûlure ou de picotement ou d'autres signes indiquant une infiltration ou une extravasation péri-veineuse. Gérer les extravasations confirmées ou suspectées comme suit:

• Ne retirez pas l'aiguille tant que vous n'avez pas tenté d'aspirer le liquide extravasé.
• Ne pas rincer la ligne.
• Évitez d'appliquer une pression sur le site.
• Appliquer de la glace sur le site par intermittence pendant 15 min 4 fois par jour pendant 3 jours.
• Si l'extraction est dans une extrême, élevez l'extrême.
• Chez les adultes, envisager l'administration de dexrazoxane.

Incompatibilité Avec D'Autres Médicaments

Ne pas mélanger la Doxorubicine-Teva HCl avec d'autres médicaments. Si le HCl Doxorubicine-Teva est mélangé avec de l'héparine ou du fluorouracile, un précipité peut se former. Éviter tout contact avec des solutions alcalines pouvant entraîner l'hydrolyse du HCl Doxorubicine-Teva.

Procédures De Manipulation Et D'Élimination Appropriées

Manipuler et éliminer le HCl Doxorubicine-Teva conformément aux recommandations relatives à la manipulation et à l'élimination des médicaments dangereux.¹ Traitez immédiatement le contact accidentel avec la peau ou les yeux en lavant abondamment avec de l'eau, du savon et de l'eau ou une solution de bicarbonate de sodium.

Ne pas frotter la peau à l'aide d'une brosse à récurer. Obtenir des soins médicaux.

La doxorubicine-Teva HCl est contre-indiquée chez les patients présentant:

• Insuffisance myocardique sévère
• Infarctus du myocarde récent (survenant au cours des 4-6 dernières semaines)
• Myélosuppression persistante sévère induite par un médicament
• Insuffisance hépatique sévère (définie par Child Pugh Classe C ou taux sérique de bilirubine supérieur à 5 mg / dL)
• Réaction d'hypersensibilité sévère au HCl Doxorubicine-Teva, y compris l'anaphylaxie

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section

PRÉCAUTION

Cardiomyopathie Et Arythmies

La cardiomyopathie

La doxorubicine-Teva HCl peut entraîner des lésions myocardiques, y compris une insuffisance ventriculaire gauche aiguë. Le risque de cardiomyopathie est généralement proportionnel à l'exposition cumulative. Inclure les doses antérieures d'autres anthracyclines ou anthracènediones dans les calculs de la dose cumulative totale de Doxorubicine-Teva HCl. La cardiomyopathie peut se développer pendant le traitement ou jusqu'à plusieurs années après la fin du traitement et peut inclure une diminution de la FEVG et des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (ICC). La probabilité de développer une cardiomyopathie est estimée à 1 à 2% à une dose cumulative totale de 300 mg/m² de Doxorubicine-Teva HCl, 3 à 5% à une dose de 400 mg / m² , 5 à 8% à une dose de 450 mg / m² , et 6 à 20% à une dose de 500 mg / m² , lorsque Doxorubicin-Teva HCl est administré toutes les 3 semaines. Il existe une augmentation additive ou potentiellement synergique du risque de cardiomyopathie chez les patients ayant reçu une radiothérapie du médiastin ou un traitement concomitant avec d'autres agents cardiotoxiques connus tels que le cyclophosphamide et le trastuzumab.

Une péricardite et une myocardite ont également été rapportées pendant ou après un traitement par HCl à la Doxorubicine-Teva.

Évaluer la fonction cardiaque ventriculaire gauche (par exemple, MUGA ou échocardiogramme) avant l'initiation du HCl Doxorubicine-Teva, pendant le traitement pour détecter les changements aigus et après le traitement pour détecter une cardiotoxicité retardée. Augmenter la fréquence des évaluations lorsque la dose cumulée dépasse 300 mg / m². Utilisez la même méthode d'évaluation de la FEVG à tous les moments.

Envisager l'utilisation de dexrazoxane pour réduire l'incidence et la gravité de la cardiomyopathie due à l'administration de HCl Doxorubicine-Teva chez les patients ayant reçu une dose cumulée de HCl Doxorubicine-Teva de 300 mg / m² et qui continuera à recevoir Doxorubicine-Teva HCl.

Arythmie

Doxorubicin-Teva HCl peut entraîner des arythmies, y compris des arythmies potentiellement mortelles, pendant ou quelques heures après l'administration de Doxorubicin-Teva HCl et à tout moment pendant le traitement. Des tachyarythmies, y compris une tachycardie sinusale, des contractions ventriculaires prématurées et une tachycardie ventriculaire, ainsi qu'une bradycardie peuvent survenir. Des changements électrocardiographiques, y compris des changements d'onde ST-T non spécifiques, un bloc auriculo-ventriculaire et un bloc de branche peuvent également se produire. Ces modifications électrocardiographiques peuvent être transitoires et auto-limitées et ne pas nécessiter de modification de la dose de Doxorubicine-Teva HCl.

Tumeurs Malignes Secondaires

Le risque de développer une leucémie myéloïde aiguë secondaire (LMA) et un syndrome myélodysplasique (SMD) est augmenté après un traitement par Doxorubicine-Teva HCl. L'incidence cumulative variait de 0,2% à cinq ans à 1,5% à 10 ans dans deux essais distincts portant sur le traitement adjuvant de femmes atteintes d'un cancer du sein. Ces leucémies surviennent généralement dans les 1 à 3 ans suivant le traitement.

Extravasation Et Nécrose Tissulaire

L'extravasation de la doxorubicine-Teva HCl peut entraîner des lésions tissulaires locales graves se manifestant par des cloques, des ulcérations et une nécrose nécessitant une large excision de la zone touchée et une greffe de peau. Lorsqu'il est administré par voie veineuse périphérique, infuser la Doxorubicine-Teva pendant 10 minutes ou moins pour minimiser le risque de thrombose ou d'extravasation périveineuse. Si des signes ou des symptômes d'extravasation, résilier immédiatement l'injection ou la perfusion. Une extravasation peut être présente chez les patients qui ne ressentent pas de sensation de picotement ou de brûlure ou lorsque le retour de sang est présent lors de l'aspiration de l'aiguille de perfusion. En cas de suspicion d'extravasation, appliquez de la glace sur le site par intermittence pendant 15 minutes, 4 fois par jour pendant 3 jours. Le cas échéant, administrer le dexrazoxane au site d'extravasation dès que possible et dans les 6 premières heures suivant l'extravasation

Myélosuppression Sévère

Doxorubicine-Teva HCl peut provoquer une myélosuppression. Dans l'étude 1, l'incidence de myélosuppression sévère était la suivante: leucopénie de grade 4 (0,3%), leucopénie de grade 3 (3%) et thrombocytopénie de grade 4 (0,1%). Une neutropénie réversible dose-dépendante est la manifestation prédominante de la toxicité hématologique du HCl Doxorubicine-Teva. Lorsque la Doxorubicine-Teva HCl est administrée tous les 21 jours, le nombre de neutrophiles atteint son nadir 10 à 14 jours après l'administration, la récupération se produisant généralement au 21e jour.

Obtenir une évaluation initiale de la numération globulaire et surveiller attentivement les patients pendant le traitement pour les complications cliniques possibles dues à la myélosuppression.

Utilisation Chez Les Patients Présentant Une Insuffisance Hépatique

La clairance de la Doxorubicine-Teva est diminuée chez les patients présentant une bilirubine sérique élevée avec un risque accru de toxicité. Réduire la dose de Doxorubicine-Teva HCl chez les patients présentant des taux sériques de bilirubine de 1,2 à 5,0 mg/dL. La doxorubicine-Teva est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (définie par la classe C de Child Pugh ou un taux sérique de bilirubine supérieur à 5 mg/dL). Obtenir des tests hépatiques comprenant SGOT, SGPT, phosphatase alcaline et bilirubine avant et pendant le traitement par HCl Doxorubicine-Teva.

Syndrome de Lyse Tumorale

La doxorubicine-Teva HCl peut induire un syndrome de lyse tumorale chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Évaluer les niveaux d'acide urique dans le sang, de potassium, de calcium, de phosphate et de créatinine après le traitement initial. L'hydratation, l'alcalinisation de l'urine et la prophylaxie avec l'allopurinol pour prévenir l'hyperuricémie peuvent minimiser les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Sensibilisation Aux Rayonnements Et Rappel Des Rayonnements

La doxorubicine-Teva HCl peut augmenter la toxicité induite par les radiations pour le myocarde, les muqueuses, la peau et le foie. Un rappel radiologique, y compris, mais sans s'y limiter, une toxicité cutanée et pulmonaire, peut survenir chez les patients recevant de la Doxorubicine-Teva HCl après une radiothérapie antérieure.

Toxicité embryofétale

La doxorubicine-Teva HCl peut causer des lésions fœtales lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. La doxorubicine-Teva HCl s'est révélée tératogène et embryotoxique chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose recommandée chez l'homme.

Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informez-la du danger potentiel pour le fœtus.

Conseiller aux patientes présentant un potentiel reproducteur d'utiliser une contraception très efficace pendant le traitement par Doxorubicine-Teva HCl et pendant 6 mois après le traitement. Conseillez aux patientes de contacter leur professionnel de santé si elles tombent enceintes ou si une grossesse est suspectée, tout en prenant de la Doxorubicine-Teva HCl.

Informations sur le Conseil des Patients

Voir l'étiquetage Patient Approuvé par la FDA (RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT).

Informer les patients des éléments suivants:

• La doxorubicine-Teva HCl peut provoquer des lésions myocardiques irréversibles. Conseillez aux patients de contacter un professionnel de la santé en cas de symptômes d'insuffisance cardiaque pendant ou après le traitement par Doxorubicine-Teva HCl.
• Il existe un risque accru de leucémie lié au traitement par la Doxorubicine-Teva HCl.
• La doxorubicine-Teva HCl peut réduire le nombre absolu de neutrophiles, ce qui entraîne un risque accru d'infection. Conseillez aux patients de contacter un fournisseur de soins de santé pour une nouvelle fièvre ou des symptômes d'infection.
• La doxorubicine-Teva HCl peut causer des dommages au fœtus lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Aviser les femmes du potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Doxorubicine-Teva HCl et pendant 6 mois après le traitement, et de contacter leur fournisseur de soins de santé si elles tombent enceintes, ou si une grossesse est suspectée, pendant le traitement par Doxorubicine-Teva HCl.
• La doxorubicine-Teva HCl peut induire des lésions chromosomiques dans le sperme, ce qui peut entraîner une perte de fertilité et une progéniture présentant des malformations congénitales. Conseiller aux patients d'utiliser une contraception efficace pendentif et pendentif 6 mois après le traitement.
• La doxorubicine-Teva HCl peut provoquer une ménopause prématurée chez les femmes et une perte de fécondité chez les hommes.
• Interroger l'allaitance pendant le traitement par Doxorubicine-Teva HCl.
• La doxorubicine-Teva HCl peut provoquer des nausées, des vomissements, de la diarrhée, des douleurs buccales et des plaies. Conseillez aux patients de contacter un fournisseur de soins de santé s'ils développent des symptômes graves qui les empêchent de manger et de boire.
• La doxorubicine-Teva HCl provoque une alopécie.
• La doxorubicine-Teva HCl peut provoquer une rougeur de leurs urines pendentif 1 à 2 jours après l'administration.

Toxicologie Non clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Le traitement par HCl Doxorubicine - Teva entraîne un risque accru de tumeurs malignes secondaires d'après les rapports post-commercialisation. Le HCl doxorubicine-Teva a été mutagène dans le test in vitro Ames et clastogène dans plusieurs tests in vitro (cellules CHO, cellules de hamster V79, lymphoblastes humains et tests SCE) et dans le test in vivo du micronoyau de souris.

La doxorubicine-Teva HCl a diminué la fertilité chez les rats femelles aux doses de 0,05 et 0,2 mg / kg / jour (environ 0,005 et 0,02 fois la dose recommandée chez l'homme, en fonction de la surface corporelle).

Une dose intraveineuse unique de 0,1 mg/kg de Doxorubicine-Teva HCl (environ 0,01 fois la dose recommandée chez l'homme en fonction de la surface corporelle) a été toxique pour les organes reproducteurs mâles dans les études chez l'animal, provoquant une atrophie testiculaire, une dégénérescence diffuse des tubules séminifères et une oligospermie/hypospermie chez le rat. La doxorubicine-Teva HCl induit des dommages à l'ADN chez les spermatozoïdes de lapin et des mutations létales dominantes chez la souris.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Grossesse Catégorie D

Résumé des Risques

La doxorubicine-Teva HCl peut causer des lésions fœtales lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. La doxorubicine-Teva HCl était tératogène et embryotoxique chez le rat et le lapin à des doses d'environ 0,07 fois (sur la base de la surface corporelle) la dose humaine recommandée de 60 mg/m. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce médicament, informez la patiente du danger potentiel pour le fœtus.

Les Données Sur Les Animaux

La doxorubicine-Teva HCl s'est révélée tératogène et embryotoxique aux doses de 0.8 mg/kg/jour (environ 0,.07 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) lorsqu'il est administré pendant la période d'organogenèse chez le rat. La tératogénicité et l'embryotoxicité ont également été observées en utilisant des données groupées de patients qui ont reçu de l'AC seul pendant 4 cycles, ou qui ont été traités avec de l'AC pendant 4 cycles suivis de 3 cycles de périodes discrètes de traitement du FMC. La plus sensible était la période de gestation de 6 à 9 jours à des doses de 1.25 mg/kg/jour et plus. Les malformations caractéristiques comprenaient l'atrésie œsophagienne et intestinale, la fistule trachéo-œsophagienne, l'hypoplasie de la vessie et les anomalies cardiovasculaires. La doxorubicine-Teva HCl était embryotoxique (augmentation des décès embryofétaux) et abortif à 0.4 mg/kg/jour (environ 0,.07 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) chez le lapin lorsqu'il est administré pendant la période d'organogenèse

Les Mères Qui Allaitent

La doxorubicine - Teva a été détectée dans le lait d'au moins une patiente allaitante. En raison de la possibilité d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par la Doxorubicine-Teva HCl, une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou de l'arrêt du médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation Pédiatrique

Selon les rapports post-commercialisation, les patients pédiatriques traités par Doxorubicine-Teva HCl sont à risque de développer un dysfonctionnement cardiovasculaire tardif. Les facteurs de risque comprennent le jeune âge au traitement (en particulier < 5 ans), des doses cumulatives élevées et la réception d'un traitement de modalité combinée. Une surveillance cardiovasculaire périodique à long terme est recommandée pour tous les patients pédiatriques ayant reçu de la Doxorubicine-Teva HCl. La doxorubicine-Teva HCl, en tant que composante des traitements de chimiothérapie intensifs administrés à des patients pédiatriques, peut contribuer à l'échec de la croissance prépubère et peut également contribuer à une altération des gonades, qui est généralement temporaire.

Aucun ajustement posologique n 'est recommandé en fonction de l' âge. La clairance de la Doxorubicine-Teva a été augmentée chez les patients âgés de 2 à 20 ans par rapport aux adultes, tandis que la clairance de la Doxorubicine-Teva était similaire chez les enfants de moins de 2 ans par rapport aux adultes.

Utilisation Gériatrique

L'expérience clinique chez des patientes de 65 ans et plus ayant reçu des traitements de chimiothérapie à base de HCl à base de Doxorubicine-Teva pour le cancer du sein métastatique n'a montré aucune différence globale de sécurité et d'efficacité par rapport aux patientes plus jeunes.

Femelles Et Mâles Ayant Un Potentiel Reproducteur

Contraception

Femme

La doxorubicine-Teva HCl peut causer des dommages au fœtus lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Conseiller aux patientes présentant un potentiel reproducteur d'utiliser une contraception très efficace pendant le traitement par Doxorubicine-Teva HCl et pendant 6 mois après le traitement. Conseillez aux patientes de contacter leur professionnel de santé si elles tombent enceintes ou si une grossesse est suspectée, tout en prenant de la Doxorubicine-Teva HCl.

Homme

La doxorubicine-Teva HCl peut endommager les spermatozoïdes et le tissu testiculaire, entraînant d'éventuelles anomalies génétiques fœtales. Les hommes ayant des partenaires sexuelles féminines en capacité de reproduction doivent utiliser une contraception efficace pendant et pendant 6 mois après le traitement.

Infertilité

Femme

Chez les femelles ayant un potentiel reproducteur, la Doxorubicine-Teva HCl peut provoquer une infertilité et entraîner une aménorrhée. Une ménopause prématurée peut survenir. La récupération des règles et de l'ovulation est liée à l'âge au traitement.

Homme

La doxorubicine-Teva HCl peut entraîner une oligospermie, une azoospermie et une perte permanente de fertilité. Le nombre de spermatozoïdes a été rapporté pour revenir à des niveaux normaux chez certains hommes. Cela peut se produire plusieurs années après la fin du traitement.

Insuffisance Hépatique

La clairance de la Doxorubicine-Teva a été réduite chez les patients présentant des taux sériques élevés de bilirubine. Réduire la dose de Doxorubicine-Teva HCl chez les patients présentant des taux sériques de bilirubine supérieurs à 1,2 mg/dL.

La doxorubicine-Teva HCl est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (définie par la classe C de Child Pugh ou des taux sériques de bilirubine supérieurs à 5 mg/dL).

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage.

• Cardiomyopathie et Arythmies
• Tumeurs Malignes Secondaires
• Extravasation et Nécrose tissulaire
• Myélosuppression Sévère
• Syndrome de Lyse Tumorale
• Sensibilisation aux Rayonnements et Rappel des Rayonnements

Expérience D'Essais Cliniques Dans Le Cancer Du Sein

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données de sécurité ci-dessous ont été recueillies auprès de 1492 femmes ayant reçu du HCl Doxorubicine-Teva à une dose de 60 mg/m et du cyclophosphamide à une dose de 600 mg/m (AC) toutes les 3 semaines pendant 4 cycles pour le traitement adjuvant du cancer du sein positif des ganglions lymphatiques axillaires. Le nombre médian de cycles reçus était de 4. Certains effets indésirables rapportés dans cette étude sont présentés dans le tableau 1. Aucun décès lié au traitement n'a été rapporté chez les patients des deux bras de l'étude.

Tableau 1. Effets Indésirables Sélectionnés chez les Patientes atteintes d'un Cancer du Sein Précoce Impliquant des Ganglions Lymphatiques Axillaires

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de Doxorubicine-Teva HCl après approbation. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Cardiaque – l'état de choc cardiogénique

Cutané - Hyperpigmentation de la peau et des ongles, oncolyse, éruption cutanée, démangeaisons, photosensibilité, urticaire, érythème acral, érythrodysesthésie palmaire plantaire

Le système digestif - Nausées, mucite, stomatite, colite nécrosante, typhlite, érosions gastriques, saignement du tractus gastro-intestinal, hématochézie, œsophagite, anorexie, douleurs abdominales, déshydratation, diarrhée, hyperpigmentation de la muqueuse buccale

Hypersensibilité – Anaphylaxie

Anomalies de Laboratoire –Augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase

Neurologique - Neuropathie sensorielle et motrice périphérique, convulsions, coma

Oculaire – Conjonctivite, kératite, larmoiement

Vasculaire - Phlébosclérose, phlébite / thrombophlébite,bouffées de chaleur, thromboembolie

Autre - Malaise / asthénie, fièvre, frissons, prise de poids

Quelques cas de surdosage ont été décrits. Un homme de 58 ans atteint de leucémie lymphoblastique aiguë a reçu un surdosage de 10 fois Doxorubicine-Teva HCl (300 mg / m) en une journée. Il a été traité avec filtration au charbon, facteur de croissance hématopoïétique (G-CSF), inhibiteur de la pompe à protons et prophylaxie antimicrobienne. Le patient a subi une tachycardie sinusale, une neutropénie de grade 4 et une thrombocytopénie pendant 11 jours, une mucite sévère et une septicémie. Le patient s'est complètement rétabli 26 jours après le surdosage. Une fille de 17 ans atteinte d'un sarcome ostéogénique a reçu 150 mg de HCl Doxorubicine-Teva par jour pendant 2 jours (la dose prévue était de 50 mg par jour pendant 3 jours). Le patient a développé une mucite sévère les jours 4-7 après le surdosage et des frissons et une pyrexie le jour 7. Le patient a été traité avec des antibiotiques et des plaquettes et récupéré 18 jours après le surdosage

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Des études pharmacocinétiques menées chez des patients atteints de divers types de tumeurs ont montré que la Doxorubicine-Teva suit une disposition multiphasique après injection intraveineuse. La demi-vie de distribution est d'environ 5 minutes, tandis que la demi-vie terminale est de 20 à 48 heures. Chez quatre patients, la doxorubicine-Teva a démontré une pharmacocinétique indépendante de la dose dans une plage de doses de 30 à 70 mg / m².

Distribution

Le volume de distribution en régime permanent varie de 809 à 1214 L / m². La liaison de la Doxorubicine-Teva et de son principal métabolite, la Doxorubicine-Tevaol, aux protéines plasmatiques est d'environ 75% et est indépendante de la concentration plasmatique de la Doxorubicine-Teva jusqu'à 1,1 µg/mL.

La doxorubicine-Teva a été mesurée dans le lait d'une patiente allaitante après un traitement par 70 mg/m de HCl de Doxorubicine-Teva administré en perfusion intraveineuse de 15 minutes. La concentration maximale de lait 24 heures après le traitement était 4,4 fois supérieure à la concentration plasmatique correspondante. La doxorubicine-Teva était détectable dans le lait jusqu'à 72 heures.

La doxorubicine-Teva ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

La réduction enzymatique à la position 7 et le clivage du sucre daunosamine donnent des aglycones qui s'accompagnent de la formation de radicaux libres, dont la production locale peut contribuer à l'activité cardiotoxique de la Doxorubicine-Teva HCl. Le taux de formation de la Doxorubicine-Tevaol chez les patients est limité, la demi-vie terminale de la Doxorubicine-Tevaol étant similaire à celle de la Doxorubicine-Teva. L'exposition relative à la Doxorubicine-Tevaol, c'est-à-dire le rapport entre l'ASC de la Doxorubicine-Tevaol et l'ASC de la Doxorubicine-Teva est d'environ 0,5.

Excrétion

La clairance plasmatique est comprise entre 324 et 809 mL / min / m² et est essentiellement par le métabolisme et l'excrétion biliaire. Environ 40% de la dose apparaît dans la bile en 5 jours, tandis que seulement 5 à 12% du médicament et de ses métabolites apparaissent dans l'urine pendant la même période. Dans les urines, <3% de la dose a été récupérée sous forme de Doxorubicine-Tevaol pendant 7 jours.

La clairance systémique de la Doxorubicine-Teva est significativement réduite chez les femmes obèses dont le poids idéal est supérieur à 130%. Il y avait une réduction significative de la clairance sans aucun changement dans le volume de distribution chez les patients obèses par rapport aux patients normaux avec moins de 115% de poids corporel idéal.

Les Patients Pédiatriques

Après administration de doses allant de 10 à 75 mg/m de HCl de Doxorubicine-Teva à 60 enfants et adolescents âgés de 2 mois à 20 ans, la clairance de la Doxorubicine-Teva était en moyenne de 1443 ± 114 mL/min/m. Une analyse plus approfondie a démontré que la clairance chez 52 enfants de plus de 2 ans (1540 mL/min/m ) était augmentée par rapport aux adultes. Cependant, la clairance chez les nourrissons de moins de 2 ans (813 mL/min/m ) a diminué par rapport aux enfants plus âgés et s'est rapprochée de la gamme des valeurs de clairance déterminées chez les adultes.

Patient De Sexe

Il n 'y a pas d' ajustement posologique recommandé en fonction du sexe. Une étude clinique publiée impliquant 6 hommes et 21 femmes sans traitement par anthracycline antérieure a rapporté une clairance médiane significativement plus élevée de la doxorubicine-Teva chez les hommes par rapport aux femmes (1088 mL/min/m contre 433 mL/min/m ). Cependant, la demi-vie terminale de la Doxorubicine-Teva était plus longue chez les hommes que chez les femmes (54 contre 35 heures).

Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique

La clairance de la Doxorubicine-Teva et de la Doxorubicine-Tevaol a été réduite chez les patients présentant une élévation de la bilirubine sérique.

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