Zymoplex

'Zymoplex' is indicated for:

1. The treatment of breast cancer.

2. The treatment of anovulatory infertility.

Metastatic Breast Cancer

Zymoplex (tamoxifen citrate) is effective in the treatment of metastatic breast cancer in women and men. In premenopausal women with metastatic breast cancer, Zymoplex (tamoxifen citrate) is an alternative to oophorectomy or ovarian irradiation. Available evidence indicates that patients whose tumors are estrogen receptor positive are more likely to benefit from Zymoplex (tamoxifen citrate) therapy.

Adjuvant Treatment of Breast Cancer

Zymoplex (tamoxifen citrate) is indicated for the treatment of node-positive breast cancer in women following total mastectomy or segmental mastectomy, axillary dissection, and breast irradiation. In some Zymoplex (tamoxifen citrate) adjuvant studies, most of the benefit to date has been in the subgroup with four or more positive axillary nodes.

Zymoplex (tamoxifen citrate) is indicated for the treatment of axillary node-negative breast cancer in women following total mastectomy or segmental mastectomy, axillary dissection, and breast irradiation.

The estrogen and progesterone receptor values may help to predict whether adjuvant Zymoplex (tamoxifen citrate) therapy is likely to be beneficial.

Zymoplex (tamoxifen citrate) reduces the occurrence of contralateral breast cancer in patients receiving adjuvant Zymoplex (tamoxifen citrate) therapy for breast cancer.

Ductal Carcinoma in Situ (DCIS)

In women with DCIS, following breast surgery and radiation, Zymoplex (tamoxifen citrate) is indicated to reduce the risk of invasive breast cancer (see BOXED WARNING at the beginning of the label). The decision regarding therapy with Zymoplex (tamoxifen citrate) for the reduction in breast cancer incidence should be based upon an individual assessment of the benefits and risks of Zymoplex (tamoxifen citrate) therapy.

Current data from clinical trials support five years of adjuvant Zymoplex (tamoxifen citrate) therapy for patients with breast cancer.

Reduction in Breast Cancer Incidence in High Risk Women

Zymoplex (tamoxifen citrate) is indicated to reduce the incidence of breast cancer in women at high risk for breast cancer. This effect was shown in a study of 5 years planned duration with a median follow-up of 4.2 years. Twenty-five percent of the participants received drug for 5 years. The longer-term effects are not known. In this study, there was no impact of tamoxifen on overall or breast cancer-related mortality (see BOXED WARNING at the beginning of the label).

Zymoplex (tamoxifen citrate) is indicated only for high-risk women. “High risk” is defined as women at least 35 years of age with a 5-year predicted risk of breast cancer ≥ 1.67%, as calculated by the Gail Model.

Examples of combinations of factors predicting a 5-year risk ≥ 1.67% are:

Age 35 or older and any of the following combination of factors:

• One first degree relative with a history of breast cancer, 2 or more benign biopsies, and a history of a breast biopsy showing atypical hyperplasia; or
• At least 2 first degree relatives with a history of breast cancer, and a personal history of at least one breast biopsy; or
• LCIS

Age 40 or older and any of the following combination of factors:

• One first degree relative with a history of breast cancer, 2 or more benign biopsies, age at first live birth 25 or older, and age at menarche 11 or younger; or
• At least 2 first degree relatives with a history of breast cancer, and age at first live birth 19 or younger; or
• One first degree relative with a history of breast cancer, and a personal history of a breast biopsy showing atypical hyperplasia.

Age 45 or older and any of the following combination of factors:

• At least 2 first degree relatives with a history of breast cancer and age at first live birth 24 or younger; or
• One first degree relative with a history of breast cancer with a personal history of a benign breast biopsy, age at menarche 11 or less and age at first live birth 20 or more.

Age 50 or older and any of the following combination of factors:

• At least 2 first degree relatives with a history of breast cancer; or
• History of one breast biopsy showing atypical hyperplasia, and age at first live birth 30 or older and age at menarche 11 or less; or
• History of at least two breast biopsies with a history of atypical hyperplasia, and age at first live birth 30 or more.

Age 55 or older and any of the following combination of factors:

• One first degree relative with a history of breast cancer with a personal history of a benign breast biopsy, and age at menarche 11 or less; or
• History of at least 2 breast biopsies with a history of atypical hyperplasia, and age at first live birth 20 or older.

Age 60 or older and:

• 5-year predicted risk of breast cancer ≥ 1.67%, as calculated by the Gail Model.

For women whose risk factors are not described in the above examples, the Gail Model is necessary to estimate absolute breast cancer risk. Health Care Professionals can obtain a Gail Model Risk Assessment Tool by dialing 1-800-544-2007.

There are insufficient data available regarding the effect of Zymoplex (tamoxifen citrate) on breast cancer incidence in women with inherited mutations (BRCA1, BRCA2) to be able to make specific recommendations on the effectiveness of Zymoplex (tamoxifen citrate) in these patients.

After an assessment of the risk of developing breast cancer, the decision regarding therapy with Zymoplex (tamoxifen citrate) for the reduction in breast cancer incidence should be based upon an individual assessment of the benefits and risks of Zymoplex (tamoxifen citrate) therapy. In the NSABP P-1 trial, Zymoplex (tamoxifen citrate) treatment lowered the risk of developing breast cancer during the follow-up period of the trial, but did not eliminate breast cancer risk (See Table 3 in CLINICAL PHARMACOLOGY).

Posología

1). Cáncer de mama:

Adultos: La dosis diaria recomendada de Zymoplex es normalmente de 20 mg. No se ha demostrado ningún beneficio adicional, en términos de recurrencia tardía o supervivencia mejorada en pacientes, con dosis más altas. No se dispone de pruebas sustantivas que respalden el uso del tratamiento con 30-40 mg por día, aunque estas dosis se han utilizado en algunos pacientes con enfermedad avanzada.

Personas mayores: Se han utilizado regímenes de dosificación similares de Zymoplex en personas mayores con cáncer de seno y en algunos de estos pacientes se ha utilizado como única terapia.

2). Infertilidad anovulatoria:

Antes de comenzar cualquier curso de tratamiento, ya sea inicial o posterior, debe excluirse la posibilidad de embarazo. En mujeres que menstrúan regularmente, pero con ciclos anovulares, el curso inicial de tratamiento consiste en 20 mg administrados diariamente en el segundo, tercer, cuarto y quinto días del ciclo menstrual. Si los registros de temperatura basal insatisfactorios o la mucosidad cervical pre-ovulatoria deficiente indican que este curso inicial de tratamiento no ha tenido éxito, se pueden administrar cursos adicionales durante los períodos menstruales posteriores, aumentando la dosis a 40 mg y luego a 80 mg diarios.

En mujeres que no menstrúan regularmente, el curso inicial puede comenzar cualquier día. Si no hay signos de ovulación demostrables, entonces un curso de tratamiento posterior puede comenzar 45 días después, con una dosis aumentada como se indicó anteriormente. Si un paciente responde con menstruación, el siguiente curso de tratamiento comienza el segundo día del ciclo.

Población pediátrica

El uso de Zymoplex no se recomienda en niños. La seguridad y eficacia de Zymoplex en niños aún no se ha establecido.

Método de administración

Para administración por vía oral.

Para pacientes con cáncer de seno, la dosis diaria recomendada es de 20-40 mg. Las dosis superiores a 20 mg por día deben administrarse en dosis divididas (mañana y tarde).

En tres estudios adyuvantes de agente único en mujeres, una tableta de 10 mg de Zymoplex (citrato de tamoxifeno) recibió dos (ECOG y OTAN) o tres (Toronto) veces al día durante dos años. En el estudio adyuvante NSABP B-14 en mujeres con cáncer de seno negativo para nodos, se administró una tableta de 10 mg de Zymoplex (citrato de tamoxifeno) dos veces al día durante al menos 5 años. Los resultados del estudio B-14 sugieren que la continuación de la terapia más allá de cinco años no proporciona un beneficio adicional (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA). En la descripción general de EBCTCG 1995, la reducción en la recurrencia y la mortalidad fue mayor en aquellos estudios que usaron tamoxifeno durante aproximadamente 5 años que en aquellos que usaron tamoxifeno durante un período de terapia más corto. No hubo indicios de que dosis superiores a 20 mg por día fueran más efectivas. Los datos actuales de los ensayos clínicos respaldan 5 años de terapia adyuvante con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) para pacientes con cáncer de seno.

Carcinoma ductal in Situ (DCIS)

La dosis recomendada es Zymoplex (citrato de tamoxifeno) 20 mg diarios durante 5 años.

Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo

La dosis recomendada es Zymoplex (citrato de tamoxifeno) 20 mg diarios durante 5 años. No hay datos que respalden el uso de Zymoplex (citrato de tamoxifeno) que no sea por 5 años (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA-Estudios clínicos - Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo).

Zymoplex no debe usarse en lo siguiente:

- embarazo.).

-

- terapia concurrente con anastrozol.

- tratamiento para la infertilidad. Pacientes con antecedentes personales o familiares de eventos tromboembólicos venosos idiopáticos confirmados o un defecto genético conocido.

Zymoplex (citrato de tamoxifeno) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o cualquiera de sus ingredientes.

Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres y mujeres de alto riesgo con DCIS

Zymoplex (citrato de tamoxifeno) está contraindicado en mujeres que requieren terapia anticoagulante concomitante de tipo cumarina o en mujeres con antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

La menstruación se suprime en una proporción de mujeres premenopáusicas que reciben Zymoplex para el tratamiento del cáncer de seno.

Se ha informado una mayor incidencia de cambios endometriales que incluyen hiperplasia, pólipos, cáncer y sarcoma uterino (en su mayoría tumores mixtos malignos de Mullerian) en asociación con el tratamiento con Zymoplex. El mecanismo subyacente es desconocido pero puede estar relacionado con el efecto similar al estrógeno de Zymoplex. Cualquier paciente que reciba o haya recibido Zymoplex previamente que informe síntomas ginecológicos anormales, especialmente sangrado vaginal, o que presente irregularidades menstruales, flujo vaginal y síntomas como dolor o presión pélvica debe investigarse de inmediato.

Se han informado varios segundos tumores primarios, que ocurren en sitios distintos del endometrio y el seno opuesto, en ensayos clínicos, después del tratamiento de pacientes con cáncer de seno con Zymoplex. No se ha establecido ningún vínculo causal y la importancia clínica de estas observaciones sigue sin estar clara.

Tromboembolismo venoso (TEV)

- Se ha demostrado un aumento de dos a tres veces en el riesgo de TEV en mujeres sanas tratadas con Zymoplex.

- En pacientes con cáncer de mama, los prescriptores deben obtener historias cuidadosas con respecto a los antecedentes personales y familiares de TEV del paciente).

- El riesgo de TEV aumenta aún más por la obesidad severa, el aumento de la edad y todos los demás factores de riesgo para TEV. Los riesgos y beneficios deben considerarse cuidadosamente para todos los pacientes antes del tratamiento con Zymoplex. En pacientes con cáncer de mama, este riesgo también aumenta con la quimioterapia concomitante. La profilaxis anticoagulante a largo plazo puede estar justificada para algunos pacientes con cáncer de seno que tienen múltiples factores de riesgo de TEV

- Cirugía e inmovilidad: para pacientes tratados infertilidad, Zymoplex debe detenerse al menos 6 semanas antes de la cirugía o la inmovilidad a largo plazo (cuando sea posible) y reiniciarse solo cuando el paciente esté completamente móvil. Para pacientes con cáncer de mama, El tratamiento con Zymoplex solo debe suspenderse si el riesgo de trombosis inducida por Zymoplex supera claramente los riesgos asociados con la interrupción del tratamiento. Todos los pacientes deben recibir medidas profilácticas de trombosis apropiadas y deben incluir medias de compresión graduadas durante el período de hospitalización, embulación temprana, si es posible, y tratamiento anticoagulante.

- Si cualquier el paciente presenta TEV, Zymoplex debe detenerse de inmediato y se deben iniciar medidas antitrombosis apropiadas. En pacientes tratados infertilidad, Zymoplex no debe reiniciarse a menos que haya una explicación alternativa convincente para su evento trombótico. En pacientes que reciben Zymoplex cáncer de mama, la decisión de reiniciar Zymoplex debe tomarse con respecto al riesgo general para el paciente. En pacientes seleccionados con cáncer de mama, el uso continuo de Zymoplex con anticoagulación profiláctica puede estar justificado.

- Todas se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con sus médicos de inmediato si se dan cuenta de algún síntoma de TEV

En la reconstrucción mamaria microquirúrgica retardada, Zymoplex puede aumentar el riesgo de complicaciones de la aleta microvascular.

En un ensayo incontrolado en 28 niñas de 2 a 10 años con síndrome de McCune Albright (MAS), que recibieron 20 mg una vez al día durante hasta 12 meses de duración, el volumen medio de útero aumentó después de 6 meses de tratamiento y se duplicó al final del estudio de un año. Si bien este hallazgo está en línea con las propiedades farmacodinámicas de Zymoplex, no se ha establecido una relación causal.

En la literatura se ha demostrado que los metabolizadores lentos de CYP2D6 tienen un nivel plasmático reducido de endoxifeno, uno de los metabolitos activos más importantes de Zymoplex.

Los medicamentos concomitantes que inhiben el CYP2D6 pueden conducir a concentraciones reducidas del metabolito activo endoxifeno. Por lo tanto, inhibidores potentes de CYP2D6 (p. Ej. paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet o bupropión) deben evitarse siempre que sea posible durante el tratamiento con Zymoplex. Zymoplex contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

El recuerdo de la radiación se ha informado muy raramente en pacientes con Zymoplex que han recibido radioterapia previa. La reacción generalmente es reversible al cesar temporalmente la terapia y el nuevo desafío puede provocar una reacción más leve. El tratamiento con Zymoplex continuó en la mayoría de los casos.

ADVERTENCIAS

Efectos en pacientes con cáncer de mama metastásico

Al igual que con otra terapia hormonal aditiva (estrógenos y andrógenos), se ha informado hipercalcemia en algunos pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas dentro de unas pocas semanas después de comenzar el tratamiento con Zymoplex (citrato de tamoxifeno). Si se produce hipercalcemia, se deben tomar las medidas apropiadas y, si es grave, se debe suspender Zymoplex (citrato de tamoxifeno).

Efectos sobre el cáncer de útero-endometrio y el sarcoma uterino

Se ha informado una mayor incidencia de neoplasias malignas uterinas en asociación con el tratamiento con Zymoplex (citrato de tamoxifeno). El mecanismo subyacente es desconocido, pero puede estar relacionado con el efecto similar al estrógeno de Zymoplex (citrato de tamoxifeno). La mayoría de las neoplasias uterinas observadas en asociación con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) se clasifican como adenocarcinoma del endometrio. Sin embargo, también se han informado sarcomas uterinos raros, incluidos tumores mullerianos mixtos malignos (MMMT). El sarcoma uterino generalmente se asocia con una etapa más alta de FIGO (III / IV) en el diagnóstico, un pronóstico más pobre y una supervivencia más corta. Se ha informado que el sarcoma uterino ocurre con mayor frecuencia entre los usuarios a largo plazo (≥ 2 años) de Zymoplex (citrato de tamoxifeno) que los no usuarios. Algunas de las neoplasias malignas uterinas (carcinoma endometrial o sarcoma uterino) han sido fatales.

En el ensayo NSABP P-1, entre los participantes asignados al azar a Zymoplex (citrato de tamoxifeno) hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de cáncer de endometrio (33 casos de cáncer de endometrio invasivo, en comparación con 14 casos entre los participantes asignados al azar a placebo (RR = 2.48, IC del 95%: 1.27-4.92). Los 33 casos en participantes que recibieron Zymoplex (citrato de tamoxifeno) fueron FIGO Etapa I, incluidos 20 IA, 12 IB y 1 adenocarcinomas endometriales IC. En los participantes asignados al azar al placebo, 13 fueron FIGO Etapa I (8 IA y 5 IB) y 1 fue FIGO Etapa IV. Cinco mujeres con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) y 1 con placebo recibieron radioterapia postoperatoria además de cirugía. Este aumento se observó principalmente entre las mujeres de al menos 50 años de edad en el momento de la aleatorización (26 casos de cáncer de endometrio invasivo, en comparación con 6 casos entre participantes asignados al azar a placebo (RR = 4.50, IC 95%: 1.78-13.16). Entre las mujeres ≤ 49 años de edad en el momento de la aleatorización hubo 7 casos de cáncer de endometrio invasivo, en comparación con 8 casos entre los participantes asignados al azar a placebo (RR = 0.94, IC 95%: 0.28-2.89). Si se considera la edad en el momento del diagnóstico, hubo 4 casos de cáncer de endometrio entre los participantes ≤ 49 asignados al azar a Zymoplex (citrato de tamoxifeno) en comparación con 2 entre los participantes asignados al azar a placebo (RR = 2.21, IC del 95%: 0.4-12.0). Para las mujeres ≥ 50 en el momento del diagnóstico, hubo 29 casos entre los participantes asignados al azar a Zymoplex (citrato de tamoxifeno) en comparación con 12 entre las mujeres que recibieron placebo (RR = 2.5, IC 95%: 1.3-4.9). Las razones de riesgo fueron similares en los dos grupos, aunque ocurrieron menos eventos en mujeres más jóvenes. La mayoría (29 de 33 casos en el grupo Zymoplex (citrato de tamoxifeno)) de cáncer de endometrio fueron diagnosticados en mujeres sintomáticas, aunque 5 de 33 casos en el grupo Zymoplex (citrato de tamoxifeno) ocurrieron en mujeres asintomáticas. Entre las mujeres que recibieron Zymoplex (citrato de tamoxifeno), los eventos aparecieron entre 1 y 61 meses (promedio = 32 meses) desde el inicio del tratamiento.

En una revisión actualizada de datos a largo plazo (La mediana de seguimiento total es de 6,9 años, incluyendo seguimiento cegado) en 8.306 mujeres con un útero intacto al azar en el ensayo de reducción de riesgos P-1 de NSABP, La incidencia de adenocarcinomas y sarcomas uterinos raros aumentó en las mujeres que toman Zymoplex (citrato de tamoxifeno). Durante el seguimiento cegado, hubo 36 casos de adenocarcinoma endometrial FIGO Etapa I (22 fueron FIGO Stage IA, 13 IB, y 1 IC) en mujeres que reciben Zymoplex (citrato de tamoxifeno) y 15 casos en mujeres que reciben placebo [14 fueron FIGO Etapa I (9 IA y 5 IB) y 1 caso fue FIGO Etapa IV]. De los pacientes que recibieron Zymoplex (citrato de tamoxifeno) que desarrollaron cáncer de endometrio, uno con cáncer de estadio IA y 4 con cáncer de estadio IB recibieron radioterapia. En el grupo placebo, un paciente con cáncer FIGO Etapa 1B recibió radioterapia y el paciente con cáncer FIGO Etapa IVB recibió quimioterapia y terapia hormonal. Durante el seguimiento total, se informó adenocarcinoma endometrial en 53 mujeres aleatorizadas a Zymoplex (citrato de tamoxifeno) (30 casos de FIGO Stage IA, 20 fueron la etapa IB, 1 fue Stage IC, y 2 fueron Etapa IIIC) y 17 mujeres al azar a placebo (9 casos fueron FIGO Stage IA, 6 fueron la etapa IB, 1 fue la Etapa IIIC, y 1 fue la Etapa IVB) (incidencia por 1,000 mujeres-años de 2.20 y 0.71, respectivamente). Algunos pacientes recibieron radioterapia postoperatoria además de cirugía. Se informaron sarcomas uterinos en 4 mujeres asignadas al azar a Zymoplex (citrato de tamoxifeno) (1 fue FIGO IA, 1 fue FIGO IB, 1 fue FIGO IIA y 1 fue FIGO IIIC) y un paciente al azar a placebo (FIGO 1A); incidencia por 1,000 mujeres-años de 0.17 y respectivamente. De los pacientes asignados al azar a Zymoplex (citrato de tamoxifeno) , los casos FIGO IA e IB fueron un MMMT y sarcoma, respectivamente; el FIGO II era un MMMT; y el FIGO III era un sarcoma; y el paciente al azar a placebo tenía un MMMT. Se observó una mayor incidencia similar en el adenocarcinoma endometrial y el sarcoma uterino entre las mujeres que recibieron Zymoplex (citrato de tamoxifeno) en otros cinco ensayos clínicos de NSABP.

Cualquier paciente que reciba o haya recibido previamente Zymoplex (citrato de tamoxifeno) que informe un sangrado vaginal anormal debe ser evaluado de inmediato. Los pacientes que reciben o que han recibido Zymoplex (citrato de tamoxifeno) deben someterse a exámenes ginecológicos anuales y deben informar de inmediato a sus médicos si experimentan síntomas ginecológicos anormales, por ejemplo, irregularidades menstruales, sangrado vaginal anormal, cambios en el flujo vaginal o dolor pélvico o presión.

En el ensayo P-1, el muestreo endometrial no alteró la tasa de detección del cáncer endometrial en comparación con las mujeres que no se sometieron a un muestreo endometrial (0.6% con muestreo, 0.5% sin muestreo) para las mujeres con un útero intacto. No hay datos que sugieran que el muestreo endometrial de rutina en mujeres asintomáticas que toman Zymoplex (citrato de tamoxifeno) para reducir la incidencia de cáncer de seno sería beneficioso.

Efectos no malignos en el útero

Se ha informado una mayor incidencia de cambios endometriales, incluida hiperplasia y pólipos, en asociación con el tratamiento con Zymoplex (citrato de tamoxifeno). La incidencia y el patrón de este aumento sugieren que el mecanismo subyacente está relacionado con las propiedades estrogénicas de Zymoplex (citrato de tamoxifeno).

Ha habido algunos informes de endometriosis y fibromas uterinos en mujeres que reciben Zymoplex (citrato de tamoxifeno). El mecanismo subyacente puede deberse al efecto estrogénico parcial de Zymoplex (citrato de tamoxifeno). También se han observado quistes ováricos en un pequeño número de pacientes premenopáusicos con cáncer de mama avanzado que han sido tratados con Zymoplex (citrato de tamoxifeno).

Se ha informado que Zymoplex (citrato de tamoxifeno) causa irregularidad menstrual o amenorrea.

Efectos tromboembólicos de Zymoplex (citrato de tamoxifeno)

Existe evidencia de una mayor incidencia de eventos tromboembólicos, incluida la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, durante la terapia con Zymoplex (citrato de tamoxifeno). Cuando Zymoplex (citrato de tamoxifeno) se coadministra con quimioterapia, puede haber un aumento adicional en la incidencia de efectos tromboembólicos. Para el tratamiento del cáncer de seno, los riesgos y beneficios de Zymoplex (citrato de tamoxifeno) deben considerarse cuidadosamente en mujeres con antecedentes de eventos tromboembólicos. En una pequeña subestudia (N = 81) del ensayo NSABP P-1, parecía no ser beneficioso evaluar a las mujeres para detectar las mutaciones del Factor V Leiden y Protrombina G20210A como un medio para identificar a aquellas que pueden no ser candidatas apropiadas para Zymoplex (tamoxifen citrato) terapia.

Los datos del ensayo NSABP P-1 muestran que los participantes que recibieron Zymoplex (citrato de tamoxifeno) sin antecedentes de emboli pulmonar (EP) tuvieron un aumento estadísticamente significativo en el emboli pulmonar (18-Zymoplex (citrato de tamoxifeno), 6-placebo, RR = 3.01, IC del 95%: 1. Tres de los emboli pulmonares, todos en el brazo Zymoplex (citrato de tamoxifeno), fueron fatales. El ochenta y siete por ciento de los casos de embolia pulmonar ocurrieron en mujeres de al menos 50 años de edad al azar. Entre las mujeres que reciben Zymoplex (citrato de tamoxifeno), los eventos aparecieron entre 2 y 60 meses (promedio = 27 meses) desde el inicio del tratamiento.

En esta misma población, se observó un aumento no estadísticamente significativo en la trombosis venosa profunda (TVP) en el grupo Zymoplex (citrato de tamoxifeno) (30-Zymoplex (citrato de tamoxifeno), 19-placebo; RR = 1.59, IC 95%: 0.86-2.98). Se observó el mismo aumento en el riesgo relativo en mujeres ≤ 49 y en mujeres ≥ 50, aunque ocurrieron menos eventos en mujeres más jóvenes. Las mujeres con eventos tromboembólicos estaban en riesgo de un segundo evento relacionado (7 de 25 mujeres con placebo, 5 de 48 mujeres en Zymoplex (citrato de tamoxifeno) ) y estaban en riesgo de complicaciones del evento y su tratamiento (0/25 en placebo, 4/48 en Zymoplex (citrato de tamoxifeno) ). Entre las mujeres que recibieron Zymoplex (citrato de tamoxifeno), los eventos de trombosis venosa profunda ocurrieron entre 2 y 57 meses (promedio = 19 meses) desde el inicio del tratamiento.

Hubo un aumento estadísticamente significativo de la accidente cerebrovascular entre los pacientes asignados al azar a Zymoplex (citrato de tamoxifeno) (24-Placebo; 34-Zymoplex (citrato de tamoxifeno); RR = 1.42; IC 95% 0.82-2.51). Seis de los 24 accidentes cerebrovasculares en el grupo placebo se consideraron de origen hemorrágico y 10 de los 34 accidentes cerebrovasculares en el grupo Zymoplex (citrato de tamoxifeno) se clasificaron como hemorrágicos. Diecisiete de los 34 accidentes cerebrovasculares en el grupo Zymoplex (citrato de tamoxifeno) se consideraron oclusivos y 7 se consideraron de etiología desconocida. Se informó que catorce de los 24 accidentes cerebrovasculares en el brazo placebo eran oclusivos y 4 de etiología desconocida. Entre estos accidentes cerebrovasculares, 3 accidentes cerebrovasculares en el grupo placebo y 4 accidentes cerebrovasculares en el grupo Zymoplex (citrato de tamoxifeno) fueron fatales. El ochenta y ocho por ciento de los accidentes cerebrovasculares ocurrieron en mujeres de al menos 50 años de edad en el momento de la aleatorización. Entre las mujeres que reciben Zymoplex (citrato de tamoxifeno), los eventos ocurrieron entre 1 y 63 meses (promedio = 30 meses) desde el inicio del tratamiento.

Efectos sobre el hígado: cáncer de hígado

En el ensayo sueco que utiliza 40 mg / día de Zymoplex adyuvante (citrato de tamoxifeno) durante 2-5 años, se han notificado 3 casos de cáncer de hígado en el grupo tratado con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) vs. 1 caso en el grupo de observación (ver PRECAUCIONES- Carcinogénesis). En otros ensayos clínicos que evalúan Zymoplex (citrato de tamoxifeno), hasta la fecha no se han informado casos de cáncer de hígado.

Se informó un caso de cáncer de hígado en NSABP P-1 en un participante al azar a Zymoplex (citrato de tamoxifeno).

Efectos sobre el hígado: efectos no malignos

Zymoplex (citrato de tamoxifeno) se ha asociado con cambios en los niveles de enzimas hepáticas y, en raras ocasiones, un espectro de anomalías hepáticas más graves, como hígado graso, colestasis, hepatitis y necrosis hepática. Algunos de estos casos graves incluyeron muertes. En la mayoría de los casos reportados, la relación con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) es incierta. Sin embargo, se han informado algunos desafíos y desafíos positivos.

En el ensayo NSABP P-1, se observaron pocos cambios de grado 3-4 en la función hepática (SGOT, SGPT, bilirrubina, fosfatasa alcalina) (10 en placebo y 6 en Zymoplex (citrato de tamoxifeno)). Los lípidos séricos no se recolectaron sistemáticamente.

Otros tipos de cáncer

Se han informado varios segundos tumores primarios, que ocurren en sitios distintos al endometrio, después del tratamiento del cáncer de seno con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) en ensayos clínicos. Los datos de los estudios NSABP B-14 y P-1 no muestran un aumento en otros cánceres (no uterinos) entre los pacientes que reciben Zymoplex (citrato de tamoxifeno). Aún no se sabe si un mayor riesgo de otros cánceres (no uterinos) está asociado con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) y continúa siendo evaluado.

Efectos sobre el ojo

Se han notificado alteraciones oculares, incluidos cambios corneales, disminución de la percepción de la visión del color, trombosis venosa retiniana y retinopatía en pacientes que reciben Zymoplex (citrato de tamoxifeno). Se ha informado una mayor incidencia de cataratas y la necesidad de cirugía de cataratas en pacientes que reciben Zymoplex (citrato de tamoxifeno).

En el ensayo NSABP P-1, un mayor riesgo de importancia límite del desarrollo de cataratas entre aquellas mujeres sin cataratas al inicio del estudio (540-Zymoplex (citrato de tamoxifeno); 483-placebo; RR = 1.13, IC 95%: 1.00-1.28) se observó. Entre estas mismas mujeres, Zymoplex (citrato de tamoxifeno) se asoció con un mayor riesgo de someterse a una cirugía de cataratas (101-Zymoplex (citrato de tamoxifeno); 63-placebo; RR = 1.62, IC 95% 1.18-2.22) (Ver Tabla 3 in FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Entre todas las mujeres en el ensayo (con o sin cataratas al inicio del estudio), Zymoplex (citrato de tamoxifeno) se asoció con un mayor riesgo de someterse a una cirugía de cataratas (201-Zymoplex (citrato de tamoxifeno); 129-placebo; RR = 1.58, IC 95% 1.26-1.97). No se requirieron exámenes oculares durante el estudio. No se pueden hacer otras conclusiones con respecto a eventos oftálmicos sin catarata.

Embarazo Categoría D

Zymoplex (citrato de tamoxifeno) puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se debe aconsejar a las mujeres que no queden embarazadas mientras toman Zymoplex (citrato de tamoxifeno) o dentro de los 2 meses posteriores a la interrupción de Zymoplex (citrato de tamoxifeno) y deben usar medidas anticonceptivas de barrera o no hormonales si son sexualmente activas. El tamoxifeno no causa infertilidad, incluso en presencia de irregularidad menstrual. Se esperan efectos sobre las funciones reproductivas de las propiedades antiestrogénicas del fármaco. En estudios reproductivos en ratas a niveles de dosis iguales o inferiores a la dosis humana, se observaron cambios esqueléticos en el desarrollo no teratogénicos y se encontraron reversibles. Además, en estudios de fertilidad en ratas y en estudios de teratología en conejos usando dosis iguales o inferiores a las utilizadas en humanos, Se observó una menor incidencia de implantación de embriones y una mayor incidencia de muerte fetal o retraso en el crecimiento del útero, con un comportamiento de aprendizaje más lento en algunos cachorros de ratas en comparación con los controles históricos. Se dosificaron varios titíes preñados con 10 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la dosis humana máxima diaria recomendada en mg / m²) durante la organogénesis o en la última mitad del embarazo. No se observaron deformaciones y, aunque la dosis fue lo suficientemente alta como para interrumpir el embarazo en algunos animales, las que mantuvieron el embarazo no mostraron evidencia de malformaciones teratogénicas.

En modelos de roedores de desarrollo del tracto reproductor fetal, el tamoxifeno (a dosis de 0.002 a 2.4 veces la dosis humana máxima diaria recomendada en mg / m²) causó cambios en ambos sexos que son similares a los causados por estradiol, etinilestradiol y dietilestilbestrol. Aunque se desconoce la relevancia clínica de estos cambios, algunos de estos cambios, especialmente la adenosis vaginal, son similares a los observados en mujeres jóvenes que estuvieron expuestas al dietilestilbestrol en el útero y que tienen un riesgo de 1 en 1000 de desarrollar adenocarcinoma de células claras de la vagina. o cuello uterino. Hasta la fecha, no se ha demostrado que la exposición en el útero al tamoxifeno cause adenosis vaginal o adenocarcinoma de células claras de la vagina o el cuello uterino en mujeres jóvenes. Sin embargo, solo un pequeño número de mujeres jóvenes han estado expuestas al tamoxifeno en el útero, y un número menor ha sido seguido el tiempo suficiente (hasta los 15-20 años) para determinar si la neoplasia vaginal o cervical podría ocurrir como resultado de esta exposición.

No existen ensayos adecuados y bien controlados de tamoxifeno en mujeres embarazadas. Ha habido un pequeño número de informes de sangrado vaginal, abortos espontáneos, defectos de nacimiento y muertes fetales en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, o dentro de aproximadamente dos meses después de suspender la terapia, se debe informar a la paciente de los riesgos potenciales para el feto, incluido el riesgo potencial a largo plazo de un DES. como el síndrome.

Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo - Embarazo Categoría D

Para las mujeres sexualmente activas en edad fértil, la terapia con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) debe iniciarse durante la menstruación. En mujeres con irregularidad menstrual, es suficiente un B-HCG negativo inmediatamente antes del inicio de la terapia (ver PRECAUCIONES-INFORMACIÓN PARA PACIENTES - Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo).

PRECAUCIONES

General

En ocasiones, se han notificado disminuciones en los recuentos de plaquetas, generalmente a 50,000-100,000 / mm³, con poca frecuencia más bajos, en pacientes que toman Zymoplex (citrato de tamoxifeno) para el cáncer de seno. En pacientes con trombocitopenia significativa, se han producido episodios hemorrágicos raros, pero no está claro si estos episodios se deben a la terapia con Zymoplex (citrato de tamoxifeno). Se ha observado leucopenia, a veces en asociación con anemia y / o trombocitopenia. Ha habido informes poco frecuentes de neutropenia y pancitopenia en pacientes que reciben Zymoplex (citrato de tamoxifeno); Esto a veces puede ser grave.

En el ensayo NSABP P-1, 6 mujeres con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) y 2 con placebo experimentaron caídas de grado 3-4 en los recuentos de plaquetas (≤ 50,000 / mm³).

Información para pacientes

Se debe indicar a los pacientes que lean el Guía de medicación suministrado según lo exige la ley cuando se dispensa Zymoplex. El texto completo de la Guía de medicación se reproduce al final de este documento.

Reducción del cáncer de mama invasivo y el DCIS en mujeres con DCIS

Mujeres con DCIS tratadas con lumpectomía y radioterapia que están considerando Zymoplex (citrato de tamoxifeno) para reducir la incidencia de un segundo evento de cáncer de seno debe evaluar los riesgos y beneficios de la terapia, desde el tratamiento con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) Disminución de la incidencia de cáncer de mama invasivo, pero no se ha demostrado que afecte la supervivencia (Ver Tabla 1 en FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo

Las mujeres que tienen un alto riesgo de cáncer de seno pueden considerar tomar terapia con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) para reducir la incidencia de cáncer de seno. Si se considera que los beneficios del tratamiento superan los riesgos depende del historial de salud personal de una mujer y de cómo sopese los beneficios y riesgos. La terapia con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) para reducir la incidencia de cáncer de seno puede, por lo tanto, no ser apropiada para todas las mujeres con alto riesgo de cáncer de seno. Las mujeres que están considerando la terapia con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) deben consultar a su profesional de la salud para evaluar los posibles beneficios y riesgos antes de comenzar la terapia para reducir la incidencia de cáncer de seno (consulte la Tabla 3 en FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Las mujeres deben comprender que Zymoplex (citrato de tamoxifeno) reduce la incidencia de cáncer de seno, pero puede no eliminar el riesgo. Zymoplex (citrato de tamoxifeno) disminuyó la incidencia de tumores positivos pequeños receptores de estrógenos, pero no alteró la incidencia de tumores negativos receptores de estrógenos o tumores más grandes. En mujeres con cáncer de seno que tienen un alto riesgo de desarrollar un segundo cáncer de seno, el tratamiento con aproximadamente 5 años de Zymoplex (citrato de tamoxifeno) redujo la tasa de incidencia anual de un segundo cáncer de seno en aproximadamente un 50%.

Las mujeres que están embarazadas o que planean quedar embarazadas no deben tomar Zymoplex (citrato de tamoxifeno) para reducir su riesgo de cáncer de seno. Todas las mujeres premenopáusicas que toman Zymoplex (citrato de tamoxifeno) deben usar métodos anticonceptivos no hormonales efectivos y durante aproximadamente dos meses después de suspender la terapia si son sexualmente activas. El tamoxifeno no causa infertilidad, incluso en presencia de irregularidad menstrual. Para las mujeres sexualmente activas en edad fértil, la terapia con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) debe iniciarse durante la menstruación. En mujeres con irregularidad menstrual, es suficiente un B-HCG negativo inmediatamente antes del inicio de la terapia (ver ADVERTENCIAS-Embarazo Categoría D).

Se realizaron dos ensayos europeos de tamoxifeno para reducir el riesgo de cáncer de seno y no mostraron diferencias en el número de casos de cáncer de seno entre los brazos de tamoxifeno y placebo. Estos estudios tenían diseños de ensayos que diferían de los de NSABP P-1, eran más pequeños que NSABP P-1 e inscribieron a mujeres con un riesgo menor de cáncer de seno que las de P-1.

Monitoreo durante la terapia con Zymoplex (citrato de tamoxifeno)

Mujeres que toman o han tomado Zymoplex anteriormente (citrato de tamoxifeno) se debe indicar que busque atención médica inmediata para nuevos bultos en los senos, sangrado vaginal, síntomas ginecológicos (irregularidades menstruales, cambios en el flujo vaginal, o dolor pélvico o presión) síntomas de hinchazón o sensibilidad en las piernas, falta de aliento inexplicable, o cambios en la visión. Las mujeres deben informar a todos los proveedores de atención, independientemente del motivo de la evaluación, que toman Zymoplex (citrato de tamoxifeno).

Las mujeres que toman Zymoplex (citrato de tamoxifeno) para reducir la incidencia de cáncer de seno deben someterse a un examen de seno, una mamografía y un examen ginecológico antes del inicio de la terapia. Estos estudios deben repetirse a intervalos regulares durante la terapia, de acuerdo con las buenas prácticas médicas. Las mujeres que toman Zymoplex (citrato de tamoxifeno) como terapia adyuvante contra el cáncer de seno deben seguir los mismos procedimientos de monitoreo que las mujeres que toman Zymoplex (citrato de tamoxifeno) para la reducción en la incidencia de cáncer de seno. Las mujeres que toman Zymoplex (citrato de tamoxifeno) como tratamiento para el cáncer de mama metastásico deben revisar este plan de monitoreo con su proveedor de atención y seleccionar las modalidades y el cronograma de evaluación apropiados.

Pruebas de laboratorio

Se deben obtener recuentos sanguíneos completos periódicos, incluidos recuentos de plaquetas, y pruebas periódicas de la función hepática.

Durante el ensayo ATAC, se informó que más pacientes que recibieron anastrozol tenían un colesterol sérico elevado en comparación con los pacientes que recibieron Zymoplex (citrato de tamoxifeno) (9% versus 3.5%, respectivamente).

Carcinogénesis

Un estudio de carcinogénesis convencional en ratas a dosis de 5, 20 y 35 mg / kg / día (aproximadamente una, tres y siete veces la dosis humana máxima diaria recomendada en una base de mg / m²) administrada por sonda oral durante hasta 2 años ) reveló un aumento significativo en el carcinoma hepatocelular en todas las dosis. La incidencia de estos tumores fue significativamente mayor entre las ratas a las que se les administró 20 o 35 mg / kg / día (69%) en comparación con las administradas 5 mg / kg / día (14%). En un estudio separado, a las ratas se les administró tamoxifeno a 45 mg / kg / día (aproximadamente nueve veces la dosis humana máxima diaria recomendada en mg / m²); La neoplasia hepatocelular se exhibió a los 3 a 6 meses.

Se observaron tumores de ovario de células de granulosa y tumores testiculares de células intersticiales en dos estudios de ratón separados. A los ratones se les administraron las formas trans y racémicas de tamoxifeno durante 13 a 15 meses a dosis de 5, 20 y 50 mg / kg / día (aproximadamente la mitad, dos y cinco veces la dosis humana diaria recomendada en mg / m² base).

Mutagénesis

No se encontró potencial genotóxico en una batería convencional de in vivo y in vitro pruebas con sistemas de prueba pro y eucariotas con sistemas de metabolización de fármacos. Sin embargo, se observaron niveles aumentados de aductos de ADN ³²P después del etiquetado en ADN del hígado de rata y linfocitos humanos cultivados. También se ha encontrado que el tamoxifeno aumenta los niveles de formación de micronúcleos in vitro en la línea celular linfoblastoidea humana (MCL-5). Según estos hallazgos, el tamoxifeno es genotóxico en roedores y células MCL-5 humanas.

Deterioro de la fertilidad

El tamoxifeno produjo un deterioro de la fertilidad y la concepción en ratas hembras a dosis de 0.04 mg / kg / día (aproximadamente 0.01 veces la dosis humana máxima diaria recomendada en mg / m²) cuando se dosificó durante dos semanas antes del apareamiento hasta el día 7 del embarazo. . A esta dosis, la fertilidad y los índices reproductivos se redujeron notablemente con la mortalidad fetal total. La mortalidad fetal también aumentó a dosis de 0.16 mg / kg / día (aproximadamente 0.03 veces la dosis humana máxima diaria recomendada en mg / m²) cuando las ratas hembras fueron dosificadas de los días 7-17 del embarazo. El tamoxifeno produjo aborto, parto prematuro y muerte fetal en conejos a los que se les administró dosis iguales o superiores a 0.125 mg / kg / día (aproximadamente 0.05 veces la dosis humana máxima diaria recomendada en mg / m²). No hubo cambios teratogénicos ni en ratas ni en conejos.

Embarazo Categoría D

Ver ADVERTENCIAS.

Madres lactantes

Se ha informado que el tamoxifeno inhibe la lactancia. Dos estudios controlados con placebo en más de 150 mujeres han demostrado que el tamoxifeno inhibe significativamente la producción temprana de leche posparto. En ambos estudios, el tamoxifeno se administró dentro de las 24 horas posteriores al parto durante entre 5 y 18 días. Se desconoce el efecto del tamoxifeno en la producción de leche establecida.

No hay datos que aborden si el tamoxifeno se excreta en la leche humana. Si se excreta, no hay datos sobre los efectos del tamoxifeno en la leche materna en el lactante o los animales amamantados. Sin embargo, exposición neonatal directa de tamoxifeno a ratones y ratas (no a través de la leche materna) producido 1) lesiones del tracto reproductivo en roedores femeninos (similar a los observados en humanos después de la exposición intrauterina al dietilestilbestrol) y 2) Defectos funcionales del tracto reproductivo en roedores machos, como atrofia testicular y detención de la espermatogénesis.

No se sabe si Zymoplex (citrato de tamoxifeno) se excreta en la leche humana. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes de Zymoplex (citrato de tamoxifeno), las mujeres que toman Zymoplex (citrato de tamoxifeno) no deben amamantar.

Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo con DCIS

No se sabe si Zymoplex (citrato de tamoxifeno) se excreta en la leche humana. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes de Zymoplex (citrato de tamoxifeno), las mujeres que toman Zymoplex (citrato de tamoxifeno) no deben amamantar.

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de Zymoplex (citrato de tamoxifeno) para niñas de dos a 10 años con síndrome de McCune-Albright y pubertad precoz no se han estudiado más allá de un año de tratamiento. No se han establecido los efectos a largo plazo de la terapia con Zymoplex (citrato de tamoxifeno) para las niñas. En adultos tratados con Zymoplex (citrato de tamoxifeno), se ha observado un aumento en la incidencia de neoplasias malignas uterinas, accidente cerebrovascular y embolia pulmonar (ver ADVERTENCIA A BORRADO, y FARMACOLOGÍA CLÍNICA-Estudios clínicos-Síndrome de McCune-Albright subsección).

Uso geriátrico

En el ensayo NSABP P-1, el porcentaje de mujeres de al menos 65 años fue del 16%. Las mujeres de al menos 70 años representaron el 6% de los participantes. Se observó una reducción en la incidencia de cáncer de seno entre los participantes en cada uno de los subconjuntos: se observaron un total de 28 y 10 cánceres de seno invasivos entre los participantes mayores de 65 años en los grupos placebo y Zymoplex (citrato de tamoxifeno), respectivamente. En todos los demás resultados, los resultados en este subconjunto reflejan los resultados observados en el subconjunto de mujeres de al menos 50 años de edad. No se observaron diferencias generales en la tolerabilidad entre pacientes mayores y menores (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA - Estudios clínicos - Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo sección).

En el ensayo NSABP B-24, el porcentaje de mujeres de al menos 65 años fue del 23%. Las mujeres de al menos 70 años representaron el 10% de los participantes. Se observaron un total de 14 y 12 cánceres de seno invasivos entre los participantes mayores de 65 años en los grupos placebo y Zymoplex (citrato de tamoxifeno), respectivamente. Este subconjunto es demasiado pequeño para llegar a conclusiones sobre la eficacia. En todos los demás puntos finales, los resultados en este subconjunto fueron comparables a los de las mujeres más jóvenes inscritas en este ensayo. No se observaron diferencias generales en la tolerabilidad entre pacientes mayores y menores.

Tabulated list of adverse reactions

Unless specified, the following frequency categories were calculated from the number of adverse events reported in a large phase III study conducted in 9366 postmenopausal women patients with operable breast cancer treated for 5 years and unless specified, no account was taken of the frequency within the comparative treatment group or whether the investigator considered it to be related to study medication.

Table 1 Adverse Drug Reactions (ADR) seen with Zymoplex

^a This adverse drug reaction was not reported in the Zymoplex arm (n= 3094) of the above study; however, it has been reported in other trials or from other sources. The frequency has been calculated using the upper limit of the 95% confidence interval for the point estimate (based on 3/X, where X represents the total sample size e.g. 3094). This is calculated as 3/3094 which equates to a frequency category of 'rare'.

^b The event was not observed in other major clinical studies. The frequency has been calculated using the upper limit of the 95% confidence interval for the point estimate (based on 3/X, where X represents the total sample size of 13,357 patients in the major clinical studies). This is calculated as 3/13,357 which equates to a frequency category of 'very rare'.

Side effects can be classified as either due to the pharmacological action of the drug, e.g. hot flushes, vaginal bleeding, vaginal discharge, pruritus vulvae and tumour flare, or as more general side effects, e.g. gastrointestinal intolerance, headache, light-headedness and occasionally, fluid retention and alopecia.

When side effects are severe, it may be possible to control them by a simple reduction of dosage (to not less than 20 mg/day) without loss of control of the disease. If side effects do not respond to this measure, it may be necessary to stop the treatment.

Skin rashes (including rare reports of erythema multiforme, Stevens- Johnson syndrome, cutaneous vasculitis and bullous pemphigoid) and commonly hypersensitivity reactions including angioedema have been reported.

Uncommonly, patients with bony metastases have developed hypercalcaemia on initiation of therapy.

Cases of visual disturbances, including rare reports of corneal changes, and common reports of retinopathy have been described in patients receiving Zymoplex therapy. Cataracts have been reported commonly in association with the administration of Zymoplex.

Cases of optic neuropathy and optic neuritis have been reported in patients receiving Zymoplex and, in a small number of cases, blindness has occurred.

Sensory disturbances (including paraesthesia and dysgeusia) have been reported commonly in patients receiving Zymoplex.

Uterine fibroids, endometriosis and other endometrial changes including hyperplasia and polyps have been reported.

Falls in platelet count, usually to 80,000 to 90,000 per cu mm but occasionally lower, have been reported in patients taking Zymoplex for breast cancer.

Leucopenia has been observed following the administration of Zymoplex, sometimes in association with anaemia and/or thrombocytopenia. Neutropenia has been reported on rare occasions; this can sometimes be severe, and very rarely cases of agranulocytosis have been reported.

There is evidence of ischaemic cerebrovascular events and thromboembolic events, including deep vein thrombosis, microvascular thrombosis and pulmonary embolism, occurring commonly during Zymoplex therapy. When Zymoplex is used in combination with cytotoxic agents, there is an increased risk of thromboembolic events occurring.

Leg cramps and myalgia have been reported commonly in patients receiving Zymoplex.

Uncommonly, cases of interstitial pneumonitis have been reported.

Zymoplex has been associated with changes in liver enzyme levels and with a spectrum of more severe liver abnormalities which in some cases were fatal, including fatty liver, cholestasis and hepatitis, liver failure, cirrhosis, and, hepatocellular injury (including hepatic necrosis).

Commonly, elevation of serum triglyceride levels, in some cases with pancreatitis, may be associated with the use of Zymoplex.

Cystic ovarian swellings have rarely been observed in women receiving Zymoplex.

Vaginal polyps have rarely been observed in women receiving Zymoplex.

Cutaneous lupus erythematosus has been observed very-rarely in patients receiving Zymoplex.

Porphyria cutanea tarda has been observed very-rarely in patients receiving Zymoplex.

Fatigue has been reported very commonly in patients taking Zymoplex.

Radiation Recall has been observed very rarely in patients receiving Zymoplex.

Uncommonly incidences of endometrial cancer and rare instances of uterine sarcoma (mostly malignant mixed Mullerian tumours) has been reported in association with Zymoplex treatment.

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme at www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Adverse reactions to Zymoplex (tamoxifen citrate) are relatively mild and rarely severe enough to require discontinuation of treatment in breast cancer patients.

Continued clinical studies have resulted in further information which better indicates the incidence of adverse reactions with Zymoplex (tamoxifen citrate) as compared to placebo.

Metastatic Breast Cancer

Increased bone and tumor pain and, also, local disease flare have occurred, which are sometimes associated with a good tumor response. Patients with increased bone pain may require additional analgesics. Patients with soft tissue disease may have sudden increases in the size of preexisting lesions, sometimes associated with marked erythema within and surrounding the lesions and/or the development of new lesions. When they occur, the bone pain or disease flare are seen shortly after starting Zymoplex (tamoxifen citrate) and generally subside rapidly.

In patients treated with Zymoplex (tamoxifen citrate) for metastatic breast cancer, the most frequent adverse reaction to Zymoplex (tamoxifen citrate) is hot flashes.

Other adverse reactions which are seen infrequently are hypercalcemia, peripheral edema, distaste for food, pruritus vulvae, depression, dizziness, light-headedness, headache, hair thinning and/or partial hair loss, and vaginal dryness.

Premenopausal Women

The following table summarizes the incidence of adverse reactions reported at a frequency of 2% or greater from clinical trials (Ingle, Pritchard, Buchanan) which compared Zymoplex (tamoxifen citrate) therapy to ovarian ablation in premenopausal patients with metastatic breast cancer.

Male Breast Cancer

Zymoplex (tamoxifen citrate) is well tolerated in males with breast cancer. Reports from the literature and case reports suggest that the safety profile of Zymoplex (tamoxifen citrate) in males is similar to that seen in women. Loss of libido and impotence have resulted in discontinuation of tamoxifen therapy in male patients. Also, in oligospermic males treated with tamoxifen, LH, FSH, testosterone and estrogen levels were elevated. No significant clinical changes were reported.

Adjuvant Breast Cancer

In the NSABP B-14 study, women with axillary node-negative breast cancer were randomized to 5 years of Zymoplex (tamoxifen citrate) 20 mg/day or placebo following primary surgery. The reported adverse effects are tabulated below (mean follow-up of approximately 6.8 years) showing adverse events more common on Zymoplex (tamoxifen citrate) than on placebo. The incidence of hot flashes (64% vs. 48%), vaginal discharge (30% vs. 15%), and irregular menses (25% vs. 19%) were higher with Zymoplex (tamoxifen citrate) compared with placebo. All other adverse effects occurred with similar frequency in the 2 treatment groups, with the exception of thrombotic events; a higher incidence was seen in Zymoplex (tamoxifen citrate) -treated patients (through 5 years, 1.7% vs. 0.4%). Two of the patients treated with Zymoplex (tamoxifen citrate) who had thrombotic events died.

In the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) adjuvant breast cancer trial, Zymoplex (tamoxifen citrate) or placebo was administered for 2 years to women following mastectomy. When compared to placebo, Zymoplex (tamoxifen citrate) showed a significantly higher incidence of hot flashes (19% vs. 8% for placebo). The incidence of all other adverse reactions was similar in the 2 treatment groups with the exception of thrombocytopenia where the incidence for Zymoplex (tamoxifen citrate) was 10% vs. 3% for placebo, an observation of borderline statistical significance.

In other adjuvant studies, Toronto and Zymoplex (tamoxifen citrate) Adjuvant Trial Organization (NATO), women received either Zymoplex (tamoxifen citrate) or no therapy. In the Toronto study, hot flashes were observed in 29% of patients for Zymoplex (tamoxifen citrate) vs. 1% in the untreated group. In the NATO trial, hot flashes and vaginal bleeding were reported in 2.8% and 2.0% of women, respectively, for Zymoplex (tamoxifen citrate) vs. 0.2% for each in the untreated group.

Anastrozole Adjuvant Trial - Study of Anastrozole compared to Zymoplex (tamoxifen citrate) for Adjuvant Treatment of Early Breast Cancer (see CLINICAL PHARMACOLOGY - Clinical Studies).

At a median follow-up of 33 months, the combination of anastrozole and Zymoplex (tamoxifen citrate) did not demonstrate any efficacy benefit when compared to Zymoplex (tamoxifen citrate) therapy given alone in all patients as well as in the hormone receptor positive subpopulation. This treatment arm was discontinued from the trial. The median duration of adjuvant treatment for safety evaluation was 59.8 months and 59.6 months for patients receiving anastrozole 1 mg and Zymoplex (tamoxifen citrate) 20 mg, respectively.

Adverse events occurring with an incidence of at least 5% in either treatment group during treatment or within 14 days of the end of treatment are presented in the following table.

Adverse events occurring with an incidence of at least 5% in either treatment group during treatment, or within 14 days of the end of treatment

Certain adverse events and combinations of adverse events were prospectively specified for analysis, based on the known pharmacologic properties and side effect profiles of the two drugs (see the following table).

Number (%) of Patients with Pre-Specified Adverse Event in the Anastrozole Adjuvant Trial¹

Patients receiving anastrozole had an increase in joint disorders (including arthritis, arthrosis and arthralgia) compared with patients receiving Zymoplex (tamoxifen citrate). Patients receiving anastrozole had an increase in the incidence of all fractures (specifically fractures of spine, hip and wrist) [315 (10%)] compared with patients receiving Zymoplex (tamoxifen citrate) [209 (7%)]. Patients receiving anastrozole had a decrease in hot flashes, vaginal bleeding, vaginal discharge, endometrial cancer, venous thromboembolic events and ischemic cerebrovascular events compared with patients receiving Zymoplex (tamoxifen citrate).

Patients receiving Zymoplex (tamoxifen citrate) had a decrease in hypercholesterolemia (108 [3.5%]) compared to patients receiving anastrozole (278 [9%]). Angina pectoris was reported in 71 [2.3%] patients in the anastrozole arm and 51 [1.6%] patients in the Zymoplex (tamoxifen citrate) arm; myocardial infarction was reported in 37 [1.2%] patients in the anastrozole arm and in 34 [1.1%] patients in the Zymoplex (tamoxifen citrate) arm.

Results from the adjuvant trial bone substudy, at 12 and 24 months demonstrated that patients receiving anastrozole had a mean decrease in both lumbar spine and total hip bone mineral density (BMD) compared to baseline. Patients receiving Zymoplex (tamoxifen citrate) had a mean increase in both lumbar spine and total hip BMD compared to baseline.

Ductal Carcinoma in Situ (DCIS)

The type and frequency of adverse events in the NSABP B-24 trial were consistent with those observed in the other adjuvant trials conducted with Zymoplex (tamoxifen citrate).

Reduction in Breast Cancer Incidence in High Risk Women

In the NSABP P-1 Trial, there was an increase in five serious adverse effects in the Zymoplex (tamoxifen citrate) group: endometrial cancer (33 cases in the Zymoplex (tamoxifen citrate) group vs. 14 in the placebo group); pulmonary embolism (18 cases in the Zymoplex (tamoxifen citrate) group vs. 6 in the placebo group); deep vein thrombosis (30 cases in the Zymoplex (tamoxifen citrate) group vs. 19 in the placebo group); stroke (34 cases in the Zymoplex (tamoxifen citrate) group vs. 24 in the placebo group); cataract formation (540 cases in the Zymoplex (tamoxifen citrate) group vs. 483 in the placebo group) and cataract surgery (101 cases in the Zymoplex (tamoxifen citrate) group vs. 63 in the placebo group) (See WARNINGS and Table 3 in CLINICAL PHARMACOLOGY).

The following table presents the adverse events observed in NSABP P-1 by treatment arm. Only adverse events more common on Zymoplex (tamoxifen citrate) than placebo are shown.

In the NSABP P-1 trial, 15.0% and 9.7% of participants receiving Zymoplex (tamoxifen citrate) and placebo therapy, respectively withdrew from the trial for medical reasons. The following are the medical reasons for withdrawing from Zymoplex (tamoxifen citrate) and placebo therapy, respectively: Hot flashes (3.1% vs. 1.5%) and Vaginal Discharge (0.5% vs. 0.1%).

In the NSABP P-1 trial, 8.7% and 9.6% of participants receiving Zymoplex (tamoxifen citrate) and placebo therapy, respectively withdrew for non-medical reasons.

On the NSABP P-1 trial, hot flashes of any severity occurred in 68% of women on placebo and in 80% of women on Zymoplex (tamoxifen citrate). Severe hot flashes occurred in 28% of women on placebo and 45% of women on Zymoplex (tamoxifen citrate). Vaginal discharge occurred in 35% and 55% of women on placebo and Zymoplex (tamoxifen citrate) respectively; and was severe in 4.5% and 12.3% respectively. There was no difference in the incidence of vaginal bleeding between treatment arms.

Pediatric Patients - McCune-Albright Syndrome

Mean uterine volume increased after 6 months of treatment and doubled at the end of the one-year study. A causal relationship has not been established; however, as an increase in the incidence of endometrial adenocarcinoma and uterine sarcoma has been noted in adults treated with Zymoplex (see BOXED WARNING), continued monitoring of McCune-Albright patients treated with Zymoplex (tamoxifen citrate) for long-term effects is recommended. The safety and efficacy of Zymoplex (tamoxifen citrate) for girls aged two to 10 years with McCune-Albright Syndrome and precocious puberty have not been studied beyond one year of treatment. The long-term effects of Zymoplex (tamoxifen citrate) therapy in girls have not been established.

Postmarketing experience

Less frequently reported adverse reactions are vaginal bleeding, vaginal discharge, menstrual irregularities, skin rash and headaches. Usually these have not been of sufficient severity to require dosage reduction or discontinuation of treatment. Very rare reports of erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, bullous pemphigoid, interstitial pneumonitis, and rare reports of hypersensitivity reactions including angioedema have been reported with Zymoplex (tamoxifen citrate) therapy. In some of these cases, the time to onset was more than one year. Rarely, elevation of serum triglyceride levels, in some cases with pancreatitis, may be associated with the use of Zymoplex (tamoxifen citrate) (see PRECAUTIONS- Drug/Laboratory Testing Interactions section).

Por razones teóricas, se esperaría que una sobredosis cause una mejora de los efectos secundarios farmacológicos mencionados anteriormente. Las observaciones en animales muestran que la sobredosis extrema (dosis diaria recomendada de 100 a 200 veces) puede producir efectos estrogénicos.

Ha habido informes en la literatura de que Zymoplex administrado varias veces la dosis estándar puede estar asociada con la prolongación del intervalo QT del ECG

No existe un antídoto específico para la sobredosis, y el tratamiento debe ser sintomático.

Signos observados a las dosis más altas después de los estudios para determinar ^LD50 en animales fueron dificultades respiratorias y convulsiones.

No se ha informado sobredosis aguda en humanos. En un estudio de pacientes avanzados con cáncer metastásico que determinó específicamente la dosis máxima tolerada de Zymoplex (citrato de tamoxifeno) al evaluar el uso de dosis muy altas para revertir la resistencia a múltiples fármacos, se observó neurotoxicidad aguda manifestada por temblor, hiperreflexia, marcha inestable y mareos. Estos síntomas ocurrieron dentro de los 3-5 días posteriores al inicio de Zymoplex (citrato de tamoxifeno) y se eliminaron dentro de los 2-5 días posteriores a la interrupción de la terapia. No se observó toxicidad neurológica permanente. Un paciente experimentó una convulsión varios días después de que Zymoplex (citrato de tamoxifeno) se suspendió y los síntomas neurotóxicos se resolvieron. Se desconoce la relación causal de la incautación con la terapia con Zymoplex (citrato de tamoxifeno). Las dosis administradas en estos pacientes fueron mayores de 400 mg / m² de dosis de carga, seguidas de dosis de mantenimiento de 150 mg / m² de Zymoplex (citrato de tamoxifeno) administradas dos veces al día.

En el mismo estudio, se observó una prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma cuando los pacientes recibieron dosis superiores a 250 mg / m² de dosis de carga, seguidas de dosis de mantenimiento de 80 mg / m² de Zymoplex (citrato de tamoxifeno) administradas dos veces al día. Para una mujer con una superficie corporal de 1,5 m², la dosis mínima de carga y las dosis de mantenimiento administradas a las que se produjeron síntomas neurológicos y cambios en el intervalo QT fueron al menos 6 veces mayores con respecto a la dosis máxima recomendada.

No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis; El tratamiento debe ser sintomático.