Зепатир

Zorzal^® está indicado para el tratamiento de la infección crónica del genotipo 1 o 4 del virus de la hepatitis C (VHC) en adultos.

Зепатир está indicado para su uso con ribavirina en ciertas poblaciones de pacientes.

Pruebas previas al inicio de la terapia

Pruebas de infección por VHB

Pruebe a todos los pacientes para detectar evidencia de infección por VHB actual o previa midiendo el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) antes de iniciar el tratamiento del VHC con Зепатир.

Pruebas de resistencia NS5A en pacientes infectados con el genotipo 1a del VHC

Se recomienda evaluar a los pacientes con infección por el genotipo 1a del VHC para detectar la presencia de virus con polimorfismos asociados a la resistencia NS5A antes del inicio del tratamiento con Зепатир para determinar el régimen de dosificación y la duración, Tabla 1. En sujetos que recibieron Зепатир durante 12 semanas, las tasas sostenidas de respuesta virológica (SVR12) fueron más bajas en pacientes infectados con genotipo 1a con uno o más polimorfismos asociados a la resistencia NS5A basales en las posiciones de aminoácidos 28, 30, 31 o 93, Tabla 11.

Pruebas de laboratorio hepático

Obtenga pruebas de laboratorio hepáticas antes y durante el tratamiento con Зепатир.

Dosis recomendada en adultos

Зепатир es un producto combinado de dos medicamentos y dosis fija que contiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en una sola tableta. La dosis recomendada de Зепатир es una tableta tomada por vía oral una vez al día con o sin alimentos. Зепатир se usa en combinación con ribavirina en ciertas poblaciones de pacientes (ver Tabla 1). Cuando se administra con Зепатир, la dosis recomendada de ribavirina en pacientes sin insuficiencia renal se administra en peso en dos dosis divididas con alimentos. Para obtener más información sobre la dosificación de ribavirina y las modificaciones de dosificación, consulte la información de prescripción de ribavirina.

Régimen de tratamiento y duración de la terapia

Las tasas de recaída se ven afectadas por el huésped basal y los factores virales y difieren entre los regímenes de tratamiento y la duración de ciertos subgrupos.

La Tabla 1 a continuación proporciona el régimen y la duración del tratamiento recomendado para Зепатир en función de la población de pacientes y el genotipo en pacientes coinfectados con VHC y VHC / VIH-1 coinfectados con o sin cirrosis y con o sin insuficiencia renal, incluidos los pacientes que reciben hemodiálisis.

Tabla 1: Regímenes de dosificación recomendados y duraciones para Зепатир para el tratamiento del VHC Genotipo 1 o 4 en pacientes con o sin cirrosis

Deterioro renal

No se recomienda ajustar la dosis de Зепатир en pacientes con algún grado de insuficiencia renal, incluidos los pacientes en hemodiálisis. Administre Зепатир con o sin ribavirina de acuerdo con las recomendaciones de la Tabla 1. Consulte la información de prescripción de la tableta de ribavirina para obtener la dosis correcta de ribavirina para pacientes con CrCl menor o igual a 50 ml por minuto.

Insuficiencia hepática

No se recomienda ajustar la dosis de Зепатир en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). Зепатир está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C).

• Зепатир está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C) debido al aumento esperado de la concentración plasmática de grazoprevir y al mayor riesgo de elevaciones de alanina aminotransferasa (ALT).
• Зепатир está contraindicado con inhibidores de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos 1B1 / 3 (OATP1B1 / 3) que se sabe o se espera que aumenten significativamente las concentraciones plasmáticas de grazoprevir, fuertes inductores del citocromo P450 3A (CYP3A) y efavirenz.
• Si Зепатир se administra con ribavirina, las contraindicaciones a la ribavirina también se aplican a este régimen combinado. Consulte la información de prescripción de ribavirina para obtener una lista de contraindicaciones para la ribavirina.

La Tabla 2 enumera los medicamentos que están contraindicados con Зепатир.

Tabla 2: Medicamentos contraindicados con Зепатир

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes coinfectados con VHC y VHB

Se ha informado de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes coinfectados con VHC / VHB que se sometieron o completaron el tratamiento con antivirales de acción directa contra el VHC y que no estaban recibiendo terapia antiviral contra el VHB. Algunos casos han resultado en hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte. Se han informado casos en pacientes con HBsAg positivo y también en pacientes con evidencia serológica de infección resuelta por VHB (p. Ej., HBsAg negativo y anti-HBc positivo). La reactivación del VHB también se ha informado en pacientes que reciben ciertos agentes inmunosupresores o quimioterapéuticos; El riesgo de reactivación del VHB asociado con el tratamiento con antivirales de acción directa contra el VHC puede aumentar en estos pacientes.

La reactivación del VHB se caracteriza como un aumento abrupto en la replicación del VHB que se manifiesta como un rápido aumento en el nivel de ADN del VHB en suero. En pacientes con infección resuelta por VHB, puede ocurrir la reaparición de HBsAg. La reactivación de la replicación del VHB puede estar acompañada de hepatitis, es decir., pueden producirse aumentos en los niveles de aminotransferasa y, en casos severos, aumentos en los niveles de bilirrubina, insuficiencia hepática y muerte.

Pruebe a todos los pacientes para detectar evidencia de infección por VHB actual o anterior midiendo HBsAg y anti-HBc antes de iniciar el tratamiento contra el VHC con Зепатир. En pacientes con evidencia serológica de infección por VHB, controle los signos clínicos y de laboratorio de brote de hepatitis o reactivación del VHB durante el tratamiento del VHC con Зепатир y durante el seguimiento posterior al tratamiento. Inicie el manejo apropiado del paciente para la infección por VHB según esté clínicamente indicado.

Mayor riesgo de elevaciones de ALT

Durante los ensayos clínicos con Зепатир con o sin ribavirina, el 1% de los sujetos experimentaron elevaciones de ALT de los niveles normales a más de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN), generalmente en o después de la semana de tratamiento 8. Las elevaciones de ALT fueron típicamente asintomáticas y se resolvieron más con la continuación o finalización de la terapia. Se produjeron tasas más altas de elevaciones tardías de ALT en las siguientes subpoblaciones: sexo femenino (2% [10/608]), raza asiática (2% [4/164]) y edad de 65 años o más (2% [3/177]) .

Las pruebas de laboratorio hepáticas deben realizarse antes de la terapia, en la semana de tratamiento 8 y según esté clínicamente indicado. Para los pacientes que reciben 16 semanas de terapia, se deben realizar pruebas de laboratorio hepáticas adicionales en la semana de tratamiento 12.

• Se debe indicar a los pacientes que consulten a su profesional de la salud sin demora si tienen aparición de fatiga, debilidad, falta de apetito, náuseas y vómitos, ictericia o heces descoloridas.
• Considere suspender Зепатир si los niveles de ALT permanecen persistentemente más de 10 veces el ULN
• Suspenda Зепатир si la elevación de ALT va acompañada de signos o síntomas de inflamación hepática o aumento de bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina o Relación internacional normalizada (INR).

Riesgos asociados con el tratamiento combinado con ribavirina

Si Зепатир se administra con ribavirina, las advertencias y precauciones para la ribavirina, incluida la advertencia de evitación del embarazo, también se aplican a este régimen combinado. Consulte la información de prescripción de ribavirina para obtener una lista completa de advertencias y precauciones para la ribavirina.

Riesgo de reacciones adversas o efecto terapéutico reducido debido a interacciones farmacológicas

El uso concomitante de Зепатир y ciertos medicamentos puede dar lugar a interacciones farmacológicas conocidas o potencialmente significativas, algunas de las cuales pueden conducir a:

• Posibles reacciones adversas clínicamente significativas debido a una mayor exposición de medicamentos concomitantes o componentes de Зепатир.
• Disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir que puede conducir a un efecto terapéutico reducido de Зепатир y al posible desarrollo de resistencia.

Consulte las Tablas 2 y 6 para conocer los pasos para prevenir o manejar estas interacciones farmacológicas conocidas o potencialmente significativas, incluidas las recomendaciones de dosificación.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE).

Para los pacientes que reciben Зепатир con ribavirina, aconseje a los pacientes que lean el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación) para la ribavirina.

Riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes coinfectados con VHC y VHB

Informe a los pacientes que la reactivación del VHB puede ocurrir en pacientes coinfectados con VHB durante o después del tratamiento de la infección por VHC. Aconseje a los pacientes que le digan a su proveedor de atención médica si tienen antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B.

Riesgo de elevaciones ALT

Informe a los pacientes que observen signos de advertencia temprana de inflamación hepática, como fatiga, debilidad, falta de apetito, náuseas y vómitos, así como signos posteriores como ictericia y heces descoloridas, y que consulten a su profesional de la salud sin demora si se presentan dichos síntomas.

Embarazo

Informe a las pacientes que toman Зепатир con ribavirina para evitar el embarazo durante el tratamiento y dentro de los 6 meses posteriores a la detención de la ribavirina y que notifiquen a su proveedor de atención médica de inmediato en caso de embarazo.

Interacciones farmacológicas

Informe a los pacientes que Зепатир puede interactuar con algunos medicamentos; por lo tanto, aconseje a los pacientes que informen el uso de cualquier medicamento recetado, sin receta o productos herbales a su proveedor de atención médica.

Almacenamiento

Aconseje a los pacientes que almacenen Зепатир en el paquete original hasta que lo usen para protegerlo de la humedad.

Administración

Aconseje a los pacientes que tomen Зепатир todos los días a la hora programada regularmente con o sin alimentos. Informe a los pacientes que es importante no omitir o omitir las dosis y tomar Зепатир durante el tiempo recomendado por el proveedor de atención médica.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis y Mutagénesis

Elbasvir y el grazoprevir no fueron genotóxicos en una batería de in vitro o in vivo ensayos, incluida la mutagénesis microbiana, la aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, y en in vivo ensayos de micronúcleos de rata.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevir.

Si Зепатир se administra en un régimen que contiene ribavirina, la información para ribavirina sobre carcinogénesis y mutagénesis también se aplica a este régimen combinado. Consulte la información de prescripción de ribavirina para obtener información sobre carcinogénesis y mutagénesis.

Deterioro de la fertilidad

No se observaron efectos sobre el apareamiento, la fertilidad femenina o masculina, o el desarrollo embrionario temprano en ratas hasta la dosis más alta probada. Las exposiciones sistémicas (AUC) a elbasvir y grazoprevir fueron aproximadamente 8 y 114 veces, respectivamente, la exposición en humanos a la dosis humana recomendada.

Si Зепатир se administra con ribavirina, la información para ribavirina sobre el deterioro de la fertilidad también se aplica a este régimen combinado. Consulte la información de prescripción de ribavirina para obtener información sobre el deterioro de la fertilidad.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

No hay datos humanos adecuados disponibles para determinar si Зепатир representa o no un riesgo para los resultados del embarazo. En estudios de reproducción en animales, no se observó evidencia de resultados adversos del desarrollo con los componentes de Зепатир (elbasvir o grazoprevir) en exposiciones mayores que las de los humanos a la dosis humana recomendada (RHD). Durante la organogénesis en ratas y conejos, exposiciones sistémicas (AUC) fueron aproximadamente 10 y 18 veces (para elbasvir) y 117 y 41 veces (para grazoprevir) respectivamente, La exposición en humanos en el RHD. En estudios de desarrollo pre / postnatal en ratas, exposiciones sistémicas maternas (AUC) a elbasvir y grazoprevir fueron aproximadamente 10 y 78 veces, respectivamente, la exposición en humanos en el RHD .

Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Si Зепатир se administra con ribavirina, el régimen combinado está contraindicado en mujeres embarazadas y en hombres cuyas parejas femeninas están embarazadas. Consulte la información de prescripción de ribavirina para obtener más información sobre el uso en el embarazo.

Datos

Datos animales

Elbasvir : Elbasvir se administró por vía oral hasta 1000 mg / kg / día a ratas y conejos preñados en los días de gestación 6 a 20 y 7 a 20, respectivamente, y también a ratas en el día de gestación 6 a la lactancia / posparto día 20. No se observaron efectos sobre el desarrollo embrio-fetal (ratas y conejos) o pre / postnatal (ratas) hasta la dosis más alta probada. Exposiciones sistémicas (AUC) a elbasvir fueron aproximadamente 10 (ratas) y 18 (conejos) multiplicado por la exposición en humanos en el RHD. En ambas especies, Se ha demostrado que elbasvir cruza la placenta, con concentraciones plasmáticas fetales de hasta 0.8% (conejos) y 2.2% (ratas) la de las concentraciones maternas observadas en el día 20 de gestación.

Grazoprevir : Grazoprevir se administró a ratas preñadas (dosis orales de hasta 400 mg / kg / día) y conejos (dosis intravenosas de hasta 100 mg / kg / día) en los días de gestación 6 a 20 y 7 a 20, respectivamente, y también a ratas (oral dosis hasta 400 mg / kg / día) en el día de gestación 6 a la lactancia / posparto. No se observaron efectos sobre el desarrollo embrio-fetal (ratas y conejos) o pre / postnatal (ratas) hasta la dosis más alta probada. Exposiciones sistémicas (AUC) al grazoprevir fueron ≥78 (ratas) y 41 (conejos) multiplicado por la exposición en humanos en el RHD. En ambas especies, Se ha demostrado que el grazoprevir cruza la placenta, con concentraciones plasmáticas fetales de hasta el 7% (conejos) y 89% (ratas) la de las concentraciones maternas observadas en el día 20 de gestación.

Lactancia

Resumen de riesgos

No se sabe si Зепатир está presente en la leche materna humana, afecta la producción de leche humana o tiene efectos en el lactante. Cuando se administraron a ratas lactantes, los componentes de Зепатир (elbasvir y grazoprevir) estaban presentes en la leche, sin efectos sobre el crecimiento y el desarrollo observados en cachorros lactantes.

Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Зепатир y cualquier posible efecto adverso sobre el niño amamantado de Зепатир o de la condición materna subyacente.

Si Зепатир se administra con ribavirina, la información para ribavirina con respecto a las madres lactantes también se aplica a este régimen combinado. Consulte la información de prescripción de ribavirina para obtener información sobre el uso durante la lactancia.

Datos

Elbasvir :

No se observaron efectos de elbasvir sobre el crecimiento y el desarrollo postnatal en cachorros lactantes hasta la dosis más alta probada. Exposición sistémica materna (AUC) Elbasvir fue aproximadamente 10 veces la exposición en humanos en el RHD. Elbasvir se excretó en la leche de ratas lactantes después de la administración oral (1000 mg / kg / día) desde el día de gestación 6 hasta el día de lactancia 14, con concentraciones de leche aproximadamente 4 veces mayores que las concentraciones plasmáticas maternas observadas 2 horas después de la dosis en el día de lactancia 14.

Grazoprevir :

No se observaron efectos de grazoprevir sobre el crecimiento y el desarrollo postnatal en cachorros lactantes hasta la dosis más alta probada. Exposición sistémica materna (AUC) el grazoprevir fue aproximadamente 78 veces la exposición en humanos en el RHD. El grazoprevir se excretó en la leche de ratas lactantes después de la administración oral (hasta 400 mg / kg / día) desde el día de gestación 6 hasta el día de lactancia 14, con concentraciones de leche de 54 y 87% de las concentraciones plasmáticas maternas observadas 2 y 8 horas después de la dosis, respectivamente, en el día de lactancia 14.

Mujeres y machos de potencial reproductivo

Si Зепатир se administra con ribavirina, la información para ribavirina con respecto a las pruebas de embarazo, la anticoncepción y la infertilidad también se aplica a este régimen combinado. Consulte la información de prescripción de ribavirina para obtener información adicional.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Uso geriátrico

Los ensayos clínicos de Зепатир con o sin ribavirina incluyeron 187 sujetos de 65 años o más. Se observaron concentraciones plasmáticas más altas de elbasvir y grazoprevir en sujetos de 65 años o más. Se observó una mayor tasa de elevaciones tardías de ALT en sujetos de 65 años o más en ensayos clínicos. Sin embargo, no se recomienda ajustar la dosis de Зепатир en pacientes geriátricos.

Género

Se observaron concentraciones plasmáticas más altas de elbasvir y grazoprevir en mujeres en comparación con hombres. Las hembras experimentaron una mayor tasa de elevaciones tardías de ALT en ensayos clínicos. Sin embargo, no se recomienda ajustar la dosis de Зепатир según el género.

Raza

Se observaron concentraciones plasmáticas más altas de elbasvir y grazoprevir en asiáticos en comparación con caucásicos. Los asiáticos experimentaron una mayor tasa de elevaciones tardías de ALT en ensayos clínicos. Sin embargo, no se recomienda ajustar la dosis de Зепатир en función de la raza / etnia.

Deterioro renal

No se recomienda ajustar la dosis de Зепатир en pacientes con algún grado de insuficiencia renal, incluidos los pacientes que reciben hemodiálisis. Administre Зепатир con o sin ribavirina de acuerdo con las recomendaciones de la Tabla 1. Consulte la información de prescripción para tabletas de ribavirina para el ajuste de la dosis renal de ribavirina en pacientes con CrCl menor o igual a 50 ml por minuto.

Insuficiencia hepática

No se recomienda ajustar la dosis de Зепатир en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). Зепатир está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) debido a la falta de experiencia clínica en seguridad y eficacia en pacientes con Child-Pugh B infectados con VHC, y en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) debido a un aumento de 12 veces en la exposición al grazoprevir en sujetos con Child-Pugh C no infectados con VHC.

La seguridad y eficacia de Зепатир no se han establecido en pacientes en espera de trasplante de hígado o en receptores de trasplante de hígado.

La siguiente reacción adversa se describe a continuación y en otra parte del etiquetado:

• Mayor riesgo de elevaciones de ALT.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Si Зепатир se administra con ribavirina, consulte la información de prescripción de ribavirina para obtener una descripción de las reacciones adversas asociadas a ribavirina.

La seguridad de Зепатир se evaluó en base a 2 ensayos controlados con placebo y 7 ensayos clínicos no controlados de Fase 2 y 3 en aproximadamente 1700 sujetos con infección crónica por el virus de la hepatitis C con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis).

Reacciones adversas con Зепатир en sujetos sin tratamiento

C-EDGE TN fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 en 421 sujetos en tratamiento (TN) con infección por VHC que recibieron Зепатир o placebo una tableta una vez al día durante 12 semanas. Las reacciones adversas (toda la intensidad) que ocurren en C-EDGE TN en al menos el 5% de los sujetos tratados con Зепатир durante 12 semanas se presentan en la Tabla 3. En sujetos tratados con Зепатир que informaron una reacción adversa, el 73% tuvo reacciones adversas de gravedad leve. El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en sujetos con cirrosis compensada fueron comparables a los observados en sujetos sin cirrosis. Ningún sujeto tratado con Зепатир o placebo tuvo reacciones adversas graves. La proporción de sujetos tratados con Зепатир o placebo que interrumpieron permanentemente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 1% en cada grupo.

Tabla 3: Reacciones adversas (toda intensidad) informadas en ≥5% de los sujetos sin tratamiento con VHC tratados con Зепатир durante 12 semanas en C-EDGE TN

COINFECTION C-EDGE fue un ensayo abierto de Fase 3 en 218 sujetos coinfectados por VHC / VIH sin tratamiento que recibieron Зепатир una tableta una vez al día durante 12 semanas. Las reacciones adversas (toda la intensidad) informadas en COINFECTION C-EDGE en al menos el 5% de los sujetos tratados con Зепатир durante 12 semanas fueron fatiga (7%), dolor de cabeza (7%), náuseas (5%), insomnio (5%) y diarrea (5%). Ningún sujeto informó reacciones adversas graves o tratamiento interrumpido debido a reacciones adversas. Ningún sujeto cambió su régimen de terapia antirretroviral debido a la pérdida de la supresión plasmática del ARN del VIH-1. Aumento medio en recuentos de células T CD4 + de 31 células por mm³ se observó al final de las 12 semanas de tratamiento.

Reacciones adversas con Зепатир con o sin ribavirina en sujetos con tratamiento

C-EDGE TE fue un ensayo aleatorizado abierto de fase 3 en sujetos con experiencia en tratamiento (TE). En la Tabla 4 se presentan reacciones adversas de intensidad moderada o severa informadas en C-EDGE TE en al menos el 2% de los sujetos tratados con Зепатир una tableta una vez al día durante 12 semanas o Зепатир una tableta una vez al día con ribavirina durante 16 semanas. Ningún sujeto tratado con Зепатир sin ribavirina durante 12 semanas informó reacciones adversas graves o tratamiento interrumpido debido a reacciones adversas. La proporción de sujetos tratados con Зепатир con ribavirina durante 16 semanas con reacciones adversas graves fue del 1%. La proporción de sujetos tratados con Зепатир con ribavirina durante 16 semanas que interrumpieron permanentemente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 3%. El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en sujetos con cirrosis fueron comparables a los observados en sujetos sin cirrosis.

Tabla 4: Reacciones adversas (intensidad moderada o severa) informadas en ≥2% de sujetos con experiencia en PegIFN / RBV con VHC tratados con Зепатир durante 12 semanas o Зепатир + Ribavirina durante 16 semanas en TE DE CEDE

El tipo y la gravedad de las reacciones adversas con Зепатир con o sin ribavirina en 10 sujetos con coinfección por VHC / VIH con experiencia en el tratamiento fueron comparables a los informados en sujetos sin coinfección por VIH. Aumento medio en el recuento de células T CD4 + de 32 células / mm³ se observó al final de 12 semanas de tratamiento con Зепатир solo. En sujetos tratados con Зепатир con ribavirina durante 16 semanas, los recuentos de células T CD4 + disminuyeron una mediana de 135 células por mm³ al final del tratamiento. Ningún sujeto cambió su régimen de terapia antirretroviral debido a la pérdida de la supresión plasmática del ARN del VIH-1. Ningún sujeto experimentó una infección oportunista relacionada con el SIDA.

C-SALVAGE fue un ensayo abierto de Fase 2 en 79 sujetos con experiencia en PegIFN / RBV / PI. Las reacciones adversas de intensidad moderada o severa informadas en C-SALVAGE en al menos el 2% de los sujetos tratados con Зепатир una vez al día con ribavirina durante 12 semanas fueron fatiga (3%) e insomnio (3%). Ningún sujeto informó reacciones adversas graves o tratamiento interrumpido debido a reacciones adversas.

Reacciones adversas con Зепатир en sujetos con deterioro renal severo, incluidos los sujetos en hemodiálisis

Se evaluó la seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparación con placebo en sujetos con insuficiencia renal grave (enfermedad renal crónica en estadio 4 o 5, incluidos sujetos en hemodiálisis) e infección crónica por el virus de la hepatitis C con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis) en 235 sujetos (C-SURFER). Las reacciones adversas (toda la intensidad) que ocurren en al menos el 5% de los sujetos tratados con Зепатир durante 12 semanas se presentan en la Tabla 5. En sujetos tratados con Зепатир que informaron una reacción adversa, el 76% tuvo reacciones adversas de gravedad leve. La proporción de sujetos tratados con Зепатир o placebo con reacciones adversas graves fue inferior al 1% en cada brazo de tratamiento, y inferior al 1% y 3% de los sujetos, respectivamente, interrumpieron permanentemente el tratamiento debido a reacciones adversas en cada brazo de tratamiento.

Tabla 5: Reacciones adversas (toda intensidad) informadas en ≥5% de los sujetos con tratamiento ingenuo o PegIFN / RBV con enfermedad renal crónica en estadio 4 o 5 y VHC tratados con Зепатир durante 12 semanas en C-SURFER

Anomalías de laboratorio en sujetos que reciben Зепатир con o sin ribavirina

Elevaciones de ALT en suero

Durante los ensayos clínicos con Зепатир con o sin ribavirina, independientemente de la duración del tratamiento, el 1% (12/1599) de los sujetos experimentaron elevaciones de ALT de los niveles normales a más de 5 veces el ULN, generalmente en o después de la semana de tratamiento 8 (tiempo de inicio medio 10 semanas, rango 6-12 semanas). Estas elevaciones tardías de ALT fueron típicamente asintomáticas. La mayoría de las elevaciones tardías de ALT se resolvieron con la terapia continua con Зепатир o después de completar la terapia. La frecuencia de las elevaciones tardías de ALT fue mayor en sujetos con mayores concentraciones plasmáticas de grazoprevir. La incidencia de elevaciones tardías de ALT no se vio afectada por la duración del tratamiento. La cirrosis no fue un factor de riesgo para las elevaciones tardías de ALT.

Elevaciones de bilirrubina sérica

Durante los ensayos clínicos con Зепатир con o sin ribavirina, independientemente de la duración del tratamiento, se observaron elevaciones en la bilirrubina a más de 2.5 veces el ULN en el 6% de los sujetos que recibieron Зепатир con ribavirina en comparación con menos del 1% en los que recibieron Зепатир solo. Estos aumentos de bilirrubina fueron predominantemente indirectos y generalmente observados en asociación con la administración conjunta de ribavirina. Las elevaciones de bilirrubina generalmente no se asociaron con elevaciones de ALT en suero.

Disminución de la hemoglobina

Durante ensayos clínicos con Зепатир con o sin ribavirina, el cambio medio desde el inicio en los niveles de hemoglobina en sujetos tratados con Зепатир durante 12 semanas fue de –0.3 g por dL y con Зепатир con ribavirina durante 16 semanas fue de aproximadamente 2.2 g por dL. La hemoglobina disminuyó durante las primeras 8 semanas de tratamiento, permaneció bajo durante el resto del tratamiento, y normalizado a los niveles basales durante el seguimiento. Menos del 1% de los sujetos tratados con Зепатир con ribavirina tuvieron una disminución de los niveles de hemoglobina a menos de 8.5 g por dL durante el tratamiento. Ningún sujeto tratado con Зепатир solo tenía un nivel de hemoglobina inferior a 8,5 g por dL

La experiencia humana de sobredosis con Зепатир es limitada. No hay un antídoto específico disponible para sobredosis con Зепатир. En caso de sobredosis, se recomienda que se controle al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas y se instituya un tratamiento sintomático apropiado.

La hemodiálisis no elimina el elbasvir o el grazoprevir ya que elbasvir y el grazoprevir están altamente unidos a la proteína plasmática.

Electrofisiología cardíaca

Se han realizado estudios exhaustivos de QT para elbasvir y grazoprevir.

El efecto de elbasvir 700 mg en el intervalo QTc se evaluó en un ensayo QT completo aleatorizado, de dosis única, controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) cruzado de 3 períodos en 42 sujetos sanos. A una concentración de 3 a 4 veces la concentración terapéutica, elbasvir no prolonga el QTc en ningún grado clínicamente relevante.

El efecto de grazoprevir 1600 mg (16 veces la dosis aprobada) en el intervalo QTc se evaluó en un ensayo QT completo aleatorizado, de dosis única, controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) de 3 períodos en 41 sujetos sanos. A una concentración 40 veces mayor que la concentración terapéutica, el grazoprevir no prolonga el QTc en ningún grado clínicamente relevante.

Las propiedades farmacocinéticas de elbasvir y grazoprevir se han evaluado en sujetos adultos no infectados con VHC y en sujetos adultos infectados con VHC. La farmacocinética de Elbasvir fue similar en sujetos sanos y sujetos infectados con VHC y fue aproximadamente proporcional a la dosis en el rango de 5-100 mg una vez al día. Las exposiciones orales de grazoprevir son aproximadamente 2 veces mayores en sujetos infectados con VHC en comparación con sujetos sanos. La farmacocinética de grazoprevir aumentó de manera mayor que la dosis proporcional en el rango de 10-800 mg una vez al día en sujetos infectados con VHC. La administración conjunta de ribavirina con Зепатир no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre el AUC plasmático y la Cmáx de elbasvir y grazoprevir en comparación con la administración de Зепатир solo. Los valores de parámetros farmacocinéticos medios geométricos en estado estacionario para elbasvir y el grazoprevir en sujetos no infectados con VHC cirróticos se proporcionan en la Tabla 7. Después de la administración una vez al día de Зепатир a sujetos infectados con VHC, elbasvir y grazoprevir alcanzaron el estado estacionario en aproximadamente 6 días.

Tabla 7: Media geométrica (intervalo de confianza del 90%) para Elbasvir y los valores de parámetros farmacocinéticos del estado estacionario de Grazoprevir en sujetos no infectados por el VHC cirróticos estimados según el modelado farmacocinético de la población

Absorción

Después de la administración de Зепатир a sujetos infectados con VHC, las concentraciones máximas de elbasvir ocurren a una mediana de Tmax de 3 horas (rango de 3 a 6 horas); Las concentraciones máximas de grazoprevir ocurren a una mediana de Tmax de 2 horas (rango de 30 minutos a 3 horas). La biodisponibilidad absoluta de elbasvir se estima en un 32%, y el grazoprevir se estima en un 27%.

Efecto de los alimentos

Relativo a las condiciones de ayuno, la administración de una dosis única de Зепатир con un alto contenido de grasa (900 kcal, 500 kcal de grasa) la comida a sujetos sanos resultó en una disminución en el AUC0-inf de elbasvir y la Cmáx de aproximadamente 11% y 15%, respectivamente, y aumentos en el grazoprevir AUC0-inf y Cmax de aproximadamente 1.5 veces y 2.8 veces, respectivamente. Estas diferencias en la exposición al elbasvir y al grazoprevir no son clínicamente relevantes; por lo tanto, Зепатир puede tomarse sin tener en cuenta los alimentos.

Distribución

Elbasvir y el grazoprevir se unen ampliamente (más del 99,9% y 98,8%, respectivamente) a las proteínas plasmáticas humanas. Tanto elbasvir como el grazoprevir se unen a la albúmina sérica humana y a la glucoproteína ácida α1. El volumen aparente estimado de los valores de distribución de elbasvir y grazoprevir es de aproximadamente 680 L y 1250 L, respectivamente, según el modelado farmacocinético de la población.

En estudios de distribución preclínica, elbasvir se distribuye en la mayoría de los tejidos, incluido el hígado; mientras que el grazoprevir se distribuye predominantemente al hígado, probablemente facilitado por el transporte activo a través del transportador de absorción de hígado OATP1B1 / 3.

Eliminación

La vida media terminal media aparente geométrica para elbasvir (50 mg) y el grazoprevir (100 mg) es de aproximadamente 24 y 31 horas, respectivamente, en sujetos infectados por el VHC.

Metabolismo

Elbasvir y el grazoprevir se eliminan parcialmente por metabolismo oxidativo, principalmente por CYP3A. No se detectaron metabolitos circulantes de elbasvir o grazoprevir en plasma humano.

Excreción

La ruta principal de eliminación de elbasvir y grazoprevir es a través de las heces con casi todo (más del 90%) de la dosis radiomarcada recuperada en las heces en comparación con menos del 1% en la orina.