Zepatier

Formas farmacéuticas y fortalezas

ZEPATIER está grabado como una tableta recubierta con película de color beige, ovalada, con "770" en un lado y nivel en el otro. Cada comprimido contiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir.

Almacenamiento y manejo

Cada comprimido de zepatier contiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir, es beige, ovalado, recubierto con película, grabado con "770" en un lado y nivel en el otro. Las tabletas están en una caja (NDC 0002-3074-02), que contiene dos (2) paquetes de dosis a prueba de niños de 14 veces para un total de 28 tabletas.

Guarde ZEPATIER en el blister original hasta que lo use para proteger contra la humedad.

Compre ZEPATIER a 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); Excursiones permitidas entre 15 ° C y 30 ° C (entre 59 ° F y 86 ° F).

Hecho por: MSD International GmbH, Ballydine, Clonmel, Irlanda. Revisado: noviembre de 2017

ZEPATIER_® está indicado para el tratamiento de la infección crónica del genotipo 1 o 4 del virus de la hepatitis C (VHC) en adultos.

ZEPATIER está indicado para su uso con ribavirina en ciertas poblaciones de pacientes.

Examen antes de comenzar la terapia

Prueba de infección por VHB

Pruebe a todos los pacientes para detectar signos de infección por VHB actual o previa midiendo el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) antes de comenzar el tratamiento del VHC con ZEPATIER

prueba de resistencia ns5a en pacientes infectados con genotipo 1a del VHC

Se recomienda evaluar a los pacientes con infección por el genotipo 1a del VHC para detectar la presencia de un virus con polimorfismos asociados a la resistencia NS5A antes de comenzar el tratamiento con ZEPATIER para determinar el programa de dosificación y la duración, Tabla 1. En sujetos que recibieron ZEPATIER durante 12 semanas, las tasas de respuesta virológica sostenida (SVR12) en pacientes infectados con genotipo 1a con uno O más polimorfismos asociados a la resistencia ns5a estaban al comienzo de posiciones bajas en aminoácidos 28, 30, 31 o 93, Tabla 11.

Pruebas de laboratorio hepáticas

Obtenga pruebas de laboratorio hepáticas antes y durante el tratamiento con ZEPATIER

Dosis recomendada en adultos

ZEPATIER es un producto combinado de dos fármacos con una dosis fija que contiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en una sola tableta. La dosis recomendada de ZEPATIER se toma por vía oral una vez al día con o sin alimentos. ZEPATIER se usa en combinación con ribavirina en ciertas poblaciones de pacientes (ver Tabla 1). Cuando se administra con ZEPATIER, la dosis recomendada de ribavirina en pacientes sin insuficiencia renal se relaciona con el peso en dos dosis divididas con alimentos. Para obtener más información sobre la dosificación y dosificación de ribavirina, consulte la información de la receta de ribavirina.

Régimen de tratamiento y duración de la terapia

Las tasas de recaída están influenciadas por los factores de inicio del huésped y viral y difieren entre los esquemas de tratamiento y la duración de ciertos subgrupos.

La Tabla 1 muestra el régimen de tratamiento cepatier recomendado y la duración recomendada del tratamiento en función de la población de pacientes y el genotipo en pacientes coinfectados por VHC y VHC / VIH-1 coinfectados con o sin cirrosis y con o sin insuficiencia renal, incluidos los pacientes que reciben hemodiálisis. max .
_{& daga;}polimorfismos asociados a la resistencia ns5a en las posiciones de aminoácidos 28, 30, 31 o 93. Ver sección 2.1 Examen al comienzo de la subsección de terapia Prueba de resistencia NS5A en pacientes infectados con genotipo 1a del VHC.
_{& Daga;}en pacientes con CrCl superior a 50 ml por minuto, la dosis recomendada de ribavirina depende del peso (menos de 66 kg = 800 mg por día, 66 a 80 kg = 1000 mg por día, 81 a 105 kg = 1200 mg por día, mayor de 105 kg = 1400 mg por día) en dos dosis divididas con alimentos. Para pacientes con CrCl menor o igual a 50 ml por Los pacientes, incluidos los pacientes que reciben hemodiálisis, se refieren a la tableta de ribavirina, que proporciona información sobre la prescripción correcta Dosis de ribavirina.
_§el régimen óptimo de tratamiento basado en zepatier y la duración de la terapia para el genotipo con experiencia en PegIFN / RBV / PI 1a pacientes infectados con uno O más polimorfismos asociados a la resistencia ns5a en las posiciones 28, 30, 31, y 93 no fueron encontrados.
_{& para;}Pacientes que han fallado el tratamiento con pegifn + RBV + VHC NS3 / 4A inhibidor de la proteasa (PI): boceprevir, simeprevir o telaprevir.

Insuficiencia renal

No se recomienda ajustar la dosis de ZEPATIER en pacientes con insuficiencia renal, incluidos los pacientes en hemodiálisis. Administre ZEPATIER con o sin ribavirina como se recomienda en la Tabla 1. Se puede encontrar información sobre la dosis correcta de ribavirina para pacientes con CrCl por debajo o igual a 50 ml por minuto en la tableta de ribavirina.

Insuficiencia hepática

No se recomienda ajustar la dosis de ZEPATIER en pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh A). ZEPATIER está contraindicado en pacientes con disfunción hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C).

• ZEPATIER está contraindicado en pacientes con disfunción hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C) debido al aumento esperado de la concentración plasmática de grazoprevir y al aumento del riesgo de alanina aminotransferasa (ALT).
• zepatier está contraindicado con inhibidores de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos 1B1 / 3 (OATP1B1 / 3), que se sabe o se espera que aumenten significativamente las concentraciones plasmáticas de grazoprevir, fuertes inductores de citocromo P450 3A (CYP3A) y efavirenz.
• Cuando se administra zEPATIER con ribavirina, las contraindicaciones para la ribavirina también se aplican a este esquema combinado. Se puede encontrar una lista de contraindicaciones a la ribavirina en la información de prescripción de ribavirina.

La Tabla 2 enumera los medicamentos que están contraindicados con ZEPATIER

Tabla 2: Medicamentos que están contraindicados con ZEPATIER

ADVERTENCIAS

Contenido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes coinfectados con VHC y VHB

Se ha informado de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes coinfectados con VHC / VHB que se han sometido o han completado el tratamiento con antivirales de acción directa contra el VHC y que no los han recibido Terapia antiviral contra el VHB. Algunos casos han provocado hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte. Se han notificado casos en pacientes con HBsAg positivo para HBsAg y también en pacientes con detección serológica de infección por VHB (i)., HBsAg negativo y anti-HBc positivo). La reactivación del VHB también se ha informado en pacientes que reciben ciertos inmunosupresores o medicamentos de quimioterapia; El riesgo de reactivación del VHB asociado con el tratamiento con antivirales de acción directa contra el VHC puede aumentar en estos pacientes.

La reactivación del VHB se caracteriza por un aumento abrupto en la replicación del VHB, que se manifiesta en un rápido aumento en el nivel de ADN del VHB en el suero. HBsAg puede reaparecer en pacientes con infección por VHB. La reactivación de la replicación del VHB puede estar asociada con hepatitis, D.H.con un aumento en los niveles de aminotransferasa y, en casos severos, con un aumento en los niveles de bilirrubina, insuficiencia hepática y muerte.

Pruebe a todos los pacientes para detectar signos de infección por VHB actual o previa midiendo HBsAg y anti-HBc antes de comenzar el tratamiento contra el VHC con ZEPATIER. Monitoree los signos clínicos y de laboratorio de la reactivación de la hepatitis B o el VHB durante el tratamiento del VHC con ZEPATIER y durante el tratamiento de seguimiento en pacientes con evidencia serológica de infección por VHB. Iniciar un manejo adecuado del paciente para las infecciones por VHB, según esté clínicamente indicado.

Aumento del riesgo de ALT aumenta

Durante los ensayos clínicos con ZEPATIER con o sin ribavirina, el 1% de los sujetos experimentaron un aumento de ALT de los niveles normales a más de cinco veces el límite superior del valor normal (ULN), generalmente en o después de la semana de tratamiento 8. Las elevaciones de ALT fueron generalmente asintomáticas y se resolvieron más con la terapia continua o al final. Se produjeron tasas más altas de aumentos tardíos de ALT en las siguientes subpoblaciones: género femenino (2% [10/608]), raza asiática (2% [4/164]) y 65 años o más (2% [3/177]).

Las pruebas de laboratorio hepáticas deben realizarse en la semana de tratamiento 8 y estar clínicamente indicadas antes de la terapia. En pacientes que reciben 16 semanas de terapia, se deben realizar 12 pruebas adicionales de laboratorio hepático en la semana del tratamiento.

• Se debe indicar a los pacientes que consulten a su médico de inmediato si experimentan fatiga, debilidad, pérdida de apetito, náuseas y vómitos, ictericia o heces descoloridas.
• Considere detener ZEPATIER si los valores de ALT permanecen permanentemente más de 10 veces el ULN
• Detenga ZEPATIER si el aumento de ALT se acompaña de signos o síntomas de inflamación del hígado o un aumento de bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina o la Relación Internacional Normalizada (INR)).

Riesgos asociados con el tratamiento combinado con ribavirina

Cuando ZEPATIER se administra con ribavirina, las advertencias y precauciones para la ribavirina, incluida la advertencia para evitar el embarazo, también se aplican a este esquema combinado. Puede encontrar una lista completa de advertencias y precauciones para la ribavirina en la información de prescripción de ribavirina.

Riesgo de efectos secundarios o efectos terapéuticos reducidos debido a interacciones farmacológicas

El uso concomitante de ZEPATIER y ciertos medicamentos puede conducir a interacciones farmacológicas conocidas o potencialmente significativas, algunas de las cuales pueden resultar en:

• Posibles efectos secundarios clínicamente significativos del aumento de la exposición a medicamentos o componentes acompañantes de ZEPATIER .
• Disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir, lo que puede conducir a un efecto terapéutico reducido de ZEPATIER y a un posible desarrollo de resistencia.

Las tablas 2 y 6 muestran los pasos para prevenir o manejar estas interacciones farmacológicas conocidas o potencialmente significativas, incluidas las recomendaciones de dosificación.

Información de asesoramiento al paciente

Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE ).

En pacientes que reciben ZEPATIER con ribavirina, recomiende que los pacientes lean el marcador de paciente aprobado por la FDA (instrucciones de medicación) para ribavirina.

Riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes coinfectados con VHC y VHB

Informe a los pacientes que la reactivación del VHB puede ocurrir en pacientes infectados con VHB durante o después de una infección por VHB Tratamiento de infecciones por VHC. Informe a los pacientes que le digan a su médico si tiene antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B.

El riesgo de ALT aumenta

Dígales a los pacientes que vean signos de advertencia temprana de inflamación del hígado, como cansancio, debilidad, pérdida de apetito, náuseas y vómitos, y signos posteriores como ictericia y heces descoloridas, y consulte a su médico de inmediato si aparecen tales síntomas.

Embarazo

Informe a las pacientes que toman ZEPATIER con ribavirina para evitar el embarazo durante el tratamiento y dentro de los 6 meses posteriores a la detención de la ribavirina y notifique a su médico de inmediato si están embarazadas.

Interacción con drogas

Informe a los pacientes que ZEPATIER puede interactuar con algunos medicamentos; por lo tanto, los pacientes aconsejan informar a su médico sobre el uso de medicamentos recetados, sin receta o productos herbales.

Almacenamiento

Informe al paciente que mantenga ZEPATIER en el embalaje original hasta que lo use para proteger contra la humedad.

Administración

Aconseje a los pacientes que tomen ZEPATIER con o sin alimentos todos los días a la hora programada regularmente. Informe a los pacientes que es importante no omitir o omitir las dosis y tomar ZEPATIER durante el tiempo recomendado por el médico.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis y mutagénesis

Elbasvir y grazoprevir estaban en varios in vitro - o in vivo - ensayos, incluida la mutagénesis microbiana, la aberración cromosómica en óvulos de hámster chino y en in vivo Ensayos de micronúcleos de rata, no genotóxicos.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevir.

Cuando ZEPATIER se administra en un régimen que contiene ribavirina, la información para la ribavirina sobre carcinogénesis y mutagénesis también se aplica a este esquema combinado. La información sobre carcinogénesis y mutagénesis se puede encontrar en la información de prescripción de ribavirina.

Deterioro de la fertilidad

No se observaron efectos sobre el apareamiento, la fertilidad femenina o masculina o el desarrollo embrionario temprano en ratas hasta la dosis más alta probada. Exposición sistémica (AUC) al fraude de elbasvir y grazoprevir aproximadamente el 8 o. 114 veces la exposición humana a la dosis recomendada en humanos.

Cuando zEPATIER se administra con ribavirina, la información para que la ribavirina perjudique la fertilidad también se aplica a este esquema combinado. Se puede encontrar información sobre el deterioro de la fertilidad en la información de prescripción de ribavirina.

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Resumen de riesgos

No hay datos suficientes sobre los humanos para determinar si ZEPATIER representa un riesgo para los resultados del embarazo o no. En estudios de reproducción en animales, no se observó evidencia de resultados adversos de desarrollo con los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) a exposiciones mayores que las de los humanos a la dosis humana recomendada (RHD). Durante la organogénesis en ratas y conejos, la exposición sistémica (AUC) fue aproximadamente 10 y 18 veces (para elbasvir) o. el 117 o. 41 veces (para grazoprevir) exposición humana a RHD. En estudios de desarrollo pre / postnatal en ratas, la exposición sistémica de las madres (AUC) a elbasvir y grazoprevir fue de aproximadamente 10 o. 78 veces la exposición humana a RHD .

Se desconoce el riesgo de fondo para defectos congénitos graves y abortos involuntarios para la población especificada. En la población general de los EE. UU., El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% o.

Cuando zEPATIER se administra con ribavirina, el esquema combinado está contraindicado en mujeres embarazadas y en hombres cuyas parejas están embarazadas. Para obtener más información sobre el uso en el embarazo, consulte la información de la receta de ribavirina.

Datos

Datos animales

Elbasvir : Elbasvir se administró por vía oral con hasta 1000 mg / kg / día en ratas y conejos preñados en los días de embarazo de 6 a 20 años o.. No se observaron efectos sobre el desarrollo embrio-fetal (ratas y conejos) o pre / postnatal (ratas) a la dosis más alta probada. Exposición sistémica (AUC) El fraude de Elbasvir es aproximadamente 10 veces (ratas) y 18 veces (conejos) de exposición humana a RHD. En ambas especies, Se ha demostrado que elbasvir cruza la placenta con concentraciones plasmáticas fetales de hasta 0.8% (conejo) y 2.2% (rata) de las concentraciones observadas en el embarazo.

Grazoprevir: grazoprevir se usó en ratas preñadas (dosis orales de hasta 400 mg / kg / día) y conejos (dosis intravenosas de hasta 100 mg / kg / día) en los días de embarazo de 6 a 20 y.. No se observaron efectos sobre el desarrollo embrio-fetal (ratas y conejos) o pre / postnatal (ratas) a la dosis más alta probada. Exposición sistémica (AUC) para grazoprevir fue & 78 (ratas) y 41 (conejo) veces exposición humana a RHD. En ambas especies, Se ha demostrado que el grazoprevir cruza la placenta con concentraciones plasmáticas fetales de hasta el 7% (conejo) y 89% (ratas) de las madres observadas el día del embarazo 0.

Lactancia materna

Resumen de riesgos

No se sabe si ZEPATIER está presente en la leche materna humana, lo que afecta la producción de leche materna o tiene un impacto en el niño amamantado. Cuando se administraron a ratas lactantes, los componentes de ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir) estaban presentes en la leche, sin efectos sobre el crecimiento y el desarrollo, que se observaron en cachorros lactantes.

Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse con la madre si la necesidad clínica de ZEPATIER y los posibles efectos adversos en el hijo amamantado de ZEPATIER o de la afección materna subyacente.

Cuando zEPATIER se administra con ribavirina, la información para la ribavirina con respecto a las madres lactantes también se aplica a este esquema combinado. Para obtener información sobre el uso durante la lactancia, consulte la información de la receta de ribavirina.

Datos

Elbasvir :

No se observaron efectos de elbasvir sobre el crecimiento y el desarrollo postnatal en cachorros lactantes en la dosis más alta probada. La exposición sistémica materna (auc) a elbasvir fue aproximadamente diez veces mayor que en humanos en RHD. Después de la administración oral (1000 mg / kg / día), Elbasvir se administró desde el sexto día del embarazo hasta el día 14. día de lactancia excretado en la leche de ratas lactantes, las concentraciones de leche alcanzan aproximadamente cuatro veces las concentraciones plasmáticas maternas, 2 horas después de la dosis el día 14. se observó el día de la lactancia.

Grazoprevir:

No se observaron efectos de grazoprevir sobre el crecimiento y el desarrollo postnatal en cachorros lactantes a la dosis más alta probada. Exposición sistémica materna (AUC) grazoprevir fue aproximadamente 78 veces la exposición humana en el RHD. Grazoprevir se administró después de la administración oral (hasta 400 mg / kg / día) excretado en la leche de ratas lactantes desde el día 6 del embarazo hasta el día 14 de la lactancia materna, se observaron concentraciones de leche de 54 y 87% de las concentraciones plasmáticas maternas 2 y.

Hembras y machos con potencial reproductivo

Cuando se administra zEPATIER con ribavirina, la información para la ribavirina con respecto a las pruebas de embarazo, la anticoncepción y la infertilidad también se aplica a este esquema combinado. Para obtener más información, consulte la información de prescripción de ribavirina.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Aplicación geriátrica

Los estudios clínicos con ZEPATIER con o sin ribavirina incluyeron 187 sujetos de 65 años o más. Se observaron concentraciones plasmáticas más altas de elbasvir y grazoprevir en sujetos de 65 años o más. Se observó una mayor tasa de elevaciones tardías de ALT en sujetos de 65 años o más en ensayos clínicos. Sin embargo, no se recomienda ajustar la dosis de ZEPATIER en pacientes geriátricos.

Género

Se observaron concentraciones plasmáticas más altas de elbasvir y grazoprevir en mujeres en comparación con hombres. Las mujeres experimentaron una mayor tasa de aumentos tardíos de ALT en ensayos clínicos. Sin embargo, no se recomienda ajustar la dosis de ZEPATIER según el género.

Raza

Se observaron concentraciones plasmáticas más altas de elbasvir y grazoprevir en asiáticos en comparación con caucásicos. Los asiáticos experimentaron una mayor tasa de aumentos tardíos de ALT en ensayos clínicos. Sin embargo, no se recomienda ajustar la dosis de ZEPATIER en función de la raza / etnia.

Insuficiencia renal

No se recomienda ajustar la dosis de ZEPATIER en pacientes con insuficiencia renal, incluidos los pacientes que reciben hemodiálisis. Administre ZEPATIER con o sin ribavirina como se recomienda en la Tabla 1. Consulte la información de prescripción de las tabletas de ribavirina para ajustar la dosis renal de ribavirina en pacientes con CrCl menor o igual a 50 ml por minuto.

Insuficiencia hepática

No se recomienda ajustar la dosis de ZEPATIER en pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh A). ZEPATIER está contraindicado en pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh B) porque no hay experiencias clínicas de seguridad y eficacia en pacientes con Child-Pugh B infectados con VHC. Pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh C) debido a un aumento de 12 veces en la exposición al grazoprevir en sujetos con Child-Pugh C no infectados con VHC.

La seguridad y efectividad de ZEPATIER no se ha demostrado en pacientes que esperan un trasplante de hígado o en receptores de trasplante de hígado.

Efectos secundarios

El siguiente efecto secundario se describe a continuación y en otra parte de la etiqueta:

• Aumento del riesgo de ALT aumenta.

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Si ZEPATIER se administra con ribavirina, la información de prescripción para ribavirina proporciona una descripción de los efectos secundarios asociados a la ribavirina.

La seguridad de ZEPATIER se evaluó sobre la base de 2 estudios controlados con placebo y 7 estudios clínicos no controlados de fase 2 y 3 en aproximadamente 1700 pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis).

Efectos secundarios con ZEPATIER en sujetos sin tratamiento

C-EDGE TN fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 con 421 sujetos ingenuos del tratamiento (TN) con infección por VHC que recibieron un ZEPATIER o una tableta placebo una vez al día durante 12 semanas. Los efectos secundarios (toda la intensidad) que ocurren en C-EDGE TN en al menos el 5% de los pacientes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas se enumeran en la Tabla 3. En sujetos tratados con ZEPATIER e informando un efecto secundario, el 73% tuvo efectos secundarios de gravedad leve. El tipo y la gravedad de los efectos secundarios en pacientes con cirrosis compensada fue comparable a los de pacientes sin cirrosis. Ningún sujeto tratado con ZEPATIER o placebo tuvo efectos secundarios graves. La proporción de sujetos tratados con ZEPATIER o placebo que interrumpieron permanentemente el tratamiento debido a efectos secundarios fue 1% de fraude en cada grupo .

Tabla 3: Efectos secundarios (toda la intensidad) Reportado en ≥5% de sujetos sin tratamiento con VHC Tratado con ZEPATIER durante 12 semanas en C-EDGE TN

La COINFECCIÓN C-EDGE fue un estudio abierto de fase 3 con 218 sujetos tratados ingenuos infectados por el VHC / VIH que recibieron UNA tableta una vez al día durante 12 semanas. Los efectos secundarios (toda la intensidad) informados en una COINFECCIÓN C-EDGE en al menos el 5% de los sujetos tratados con ZEPATIER durante 12 semanas fueron fatiga (7%), dolor de cabeza (7%), náuseas (5%), insomnio (5% ) y diarrea (5%). Ningún sujeto informó efectos secundarios graves o interrupción del tratamiento debido a efectos secundarios. Ningún sujeto cambió su régimen antirretroviral debido a la pérdida de la supresión del ARN del VIH-1 en el plasma. El aumento medio en el recuento de células CD4 + T de 31 células por mm₃ se observó al final del tratamiento de 12 semanas.

Efectos secundarios con ZEPATIER Con o sin ribavirina en sujetos tratados

C-EDGE TE fue un estudio aleatorizado, abierto de fase 3 con pacientes con experiencia en tratamiento (TE) . Los efectos secundarios de intensidad moderada o severa, que se informaron en C-EDGE TE en al menos el 2% de los pacientes tratados con ZEPATIER 1 tableta una vez al día durante 12 semanas o ZEPATIER 1 tableta una vez al día con ribavirina durante 16 semanas, se enumeran en la tabla 4. Ningún sujeto tratado con ZEPATIER sin ribavirina durante 12 semanas informó que se suspendieron los efectos secundarios graves o el tratamiento debido a los efectos secundarios. La proporción de sujetos tratados con zEPATIER con ribavirina durante 16 semanas con fraude de efectos secundarios graves es del 1%. La proporción de sujetos tratados con ribavirina con ZEPATIER durante 16 semanas y que habían dejado de tratar permanentemente debido a efectos secundarios fue del 3%. El tipo y la gravedad de los efectos secundarios en pacientes cirróticos fue comparable a los de pacientes sin cirrosis

La naturaleza y la gravedad de los efectos secundarios con ZEPATIER con o sin ribavirina en 10 sujetos tratados con coinfección por VHC / VIH fue comparable a los reportados en sujetos sin coinfección por VIH. El aumento medio en el recuento de células CD4 + T de 32 células / mm₃ se observó solo al final de las 12 semanas de tratamiento con ZEPATIER. En sujetos tratados con zEPATIER con ribavirina durante 16 semanas, el número de células CD4 + T disminuyó en una mediana de 135 células por mm₃ al final del tratamiento. Ningún sujeto cambió su régimen antirretroviral debido a la pérdida de la supresión del ARN del VIH-1 en el plasma. Ningún sujeto experimentó una infección oportunista relacionada con el SIDA.

C-SALVAGE fue un estudio abierto de fase 2 en 79 sujetos experimentados con PegIFN / RBV / PI. Los efectos secundarios de intensidad media o severa informados en C-SALVAGE en al menos el 2% de los sujetos tratados con ribavirina con ZEPATIER una vez al día durante 12 semanas fueron fatiga (3%) e insomnio (3%). Ningún sujeto informó efectos secundarios graves o interrupción del tratamiento debido a efectos secundarios.

Efectos secundarios con ZEPATIER en pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos pacientes con hemodiálisis

La seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparación con placebo en pacientes con insuficiencia renal grave (enfermedad renal crónica en las etapas 4 o 5, incluida la hemodiálisis) y la infección crónica por el virus de la hepatitis C con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis) se demostró en 235 sujetos (C-SURFER). Los efectos secundarios (toda la intensidad) que ocurren en al menos el 5% de los pacientes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas se enumeran en la Tabla 5. El 76% tuvo efectos secundarios leves en pacientes tratados con ZEPATIER y que informaron efectos secundarios. La proporción de sujetos tratados con ZEPATIER o placebo con efectos secundarios graves Fraude inferior al 1% en cada tratamiento bajo y inferior al 1% en cada tratamiento de tratamiento bajo o..máx

Durante los estudios clínicos con ZEPATIER con o sin ribavirina, independientemente de la duración del tratamiento, el 1% (12/1599) de los sujetos experimentaron aumentos en la ALT de los niveles normales a más de 5 veces la ULN, generalmente durante o después de la semana de tratamiento 8 ( hora de inicio promedio 10 semanas, rango 6-12 semanas). Estas elevaciones tardías de ALT fueron típicamente asintomáticas. La mayoría de las elevaciones tardías de ALT se han resuelto con la terapia ZEPATIER en curso o después de que se completa la terapia. La frecuencia de los aumentos tardíos de ALT fue mayor en sujetos con mayores concentraciones plasmáticas de grazoprevir. La incidencia de elevaciones tardías de ALT no se vio afectada por la duración del tratamiento. La cirrosis no fue un factor de riesgo para los aumentos tardíos de ALT.

Elevaciones de bilirrubina sérica

Durante los ensayos clínicos con ZEPATIER con o sin ribavirina, independientemente de la duración del tratamiento, el 6% de los pacientes que recibieron ZEPATIER con ribavirina observaron aumentos en la bilirrubina en 2.5 veces ULN menos del 1% en pacientes que recibieron ZEPATIER solo. Estos aumentos de bilirrubina fueron predominantemente indirectos y generalmente se observaron en relación con la administración simultánea de ribavirina. Las elevaciones de bilirrubina generalmente no se asociaron con elevaciones de ALT en suero.

Disminución de la hemoglobina

Durante estudios clínicos con ZEPATIER con o sin ribavirina, El cambio medio en los niveles de hemoglobina en los sujetos fue, quienes fueron tratados con ZEPATIER durante 12 semanas, en comparación con el valor inicial –0.3 g por dL y con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fue de aproximadamente 2.2 g por dL. La hemoglobina disminuyó durante las primeras 8 semanas de tratamiento, permaneció bajo durante el resto del tratamiento y normalizado al nivel inicial durante el cuidado posterior. Menos del 1% de los sujetos tratados con cepatier con ribavirina tuvieron una disminución en los niveles de hemoglobina a menos de 8.5 g por dL durante el tratamiento. Ningún sujeto tratado con ZEPATIER solo tenía un nivel de hemoglobina de menos de 8.5 g por dL .

Interacciones con productos básicos

Potencial para interacciones farmacológicas

El grazoprevir es un sustrato de los transportadores OATP1B1 / 3. La administración conjunta de ZEPATIER con inhibidores de OATP1B1 / 3 conocidos o esperados para aumentar significativamente las concentraciones plasmáticas de grazoprevir está contraindicada, y la Tabla 2.

Elbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y P-gp, pero el papel del P-gp intestinal en la absorción de elbasvir y grazoprevir parece ser mínimo. La administración conjunta de inductores de cyp3a moderados o fuertes con ZEPATIER puede reducir las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir, lo que conduce a un efecto terapéutico reducido de ZEPATIER. La administración conjunta de ZEPATIER con inductores potentes de CYP3A o efavirenz está contraindicada, y la Tabla 2. No se recomienda el uso concomitante de ZEPATIER con inductores moderados de CYP3A, y la Tabla 6. La administración conjunta de ZEPATIER con inhibidores potentes de CYP3A puede aumentar las concentraciones de elbasvir y grazoprevir. No se recomienda la administración conjunta de ZEPATIER con ciertos inhibidores potentes de CYP3A, y la Tabla 6.

Pueden producirse fluctuaciones en los niveles de INR en pacientes que reciben warfarina al mismo tiempo que el tratamiento contra el VHC, incluido el tratamiento con ZEPATIER. Se recomienda un monitoreo frecuente de los niveles de INR durante el tratamiento y después del tratamiento.

Establecidos y otras interacciones farmacológicas potencialmente significativas

Si se realizan ajustes de dosis a los medicamentos que lo acompañan debido al tratamiento con ZEPATIER, las dosis deben ajustarse después de administrar ZEPATIER.

La Tabla 6 enumera las interacciones farmacológicas establecidas o potencialmente clínicamente significativas. Las interacciones farmacológicas descritas se basan en estudios realizados con ZEPATIER, los componentes de ZEPATIER (elbasvir [EBR] y grazoprevir [GZR]) como sustancias individuales, o en interacciones farmacológicas predichas que pueden ocurrir con ZEPATIER

Tabla 6: Interacciones potencialmente significativas con medicamentos: un cambio de dosis Se puede recomendar en función de los resultados de estudios sobre la interacción con medicamentos o interacciones predichas *

Medicamentos sin clínica Interacciones significativas con ZEPATIER

La interacción entre los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o ZEPATIER y los siguientes medicamentos han sido estudiados en estudios clínicos, y no se requieren ajustes de dosis, si ZEPATIER se usa individualmente con los siguientes medicamentos: agentes reductores ácidos (Inhibidor de la bomba de protones, Bloqueador H2, Antazida) Buprenorfina / naloxona, digoxina, dolutegravir, Metadona, micofenolato mofetilo, anticonceptivos orales, aglutinante de fosfato, pitavastatina, pravastatina, Prednisona, raltegravir, Ribavirina, rilpivirina, TENOFOVIR disoproxil fumarato y sofosbuvir.

Cuando ZEPATIER se usa concomitantemente con abacavir, emtricitabina, entecavir y lamivudina, no se espera una interacción clínicamente relevante entre el medicamento y el medicamento.

Resumen de riesgos

No hay datos suficientes sobre los humanos para determinar si ZEPATIER representa un riesgo para los resultados del embarazo o no. En estudios de reproducción en animales, no se observó evidencia de resultados adversos de desarrollo con los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) a exposiciones mayores que las de los humanos a la dosis humana recomendada (RHD). Durante la organogénesis en ratas y conejos, la exposición sistémica (AUC) fue aproximadamente 10 y 18 veces (para elbasvir) o. el 117 o. 41 veces (para grazoprevir) exposición humana a RHD. En estudios de desarrollo pre / postnatal en ratas, la exposición sistémica de las madres (AUC) a elbasvir y grazoprevir fue de aproximadamente 10 o. 78 veces la exposición humana a RHD .

Se desconoce el riesgo de fondo para defectos congénitos graves y abortos involuntarios para la población especificada. En la población general de los EE. UU., El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% o.

Cuando zEPATIER se administra con ribavirina, el esquema combinado está contraindicado en mujeres embarazadas y en hombres cuyas parejas están embarazadas. Para obtener más información sobre el uso en el embarazo, consulte la información de la receta de ribavirina.

Datos

Datos animales

Elbasvir : Elbasvir se administró por vía oral con hasta 1000 mg / kg / día en ratas y conejos preñados en los días de embarazo de 6 a 20 años o.. No se observaron efectos sobre el desarrollo embrio-fetal (ratas y conejos) o pre / postnatal (ratas) a la dosis más alta probada. Exposición sistémica (AUC) El fraude de Elbasvir es aproximadamente 10 veces (ratas) y 18 veces (conejos) de exposición humana a RHD. En ambas especies, Se ha demostrado que elbasvir cruza la placenta con concentraciones plasmáticas fetales de hasta 0.8% (conejo) y 2.2% (rata) de las concentraciones observadas en el embarazo.

Grazoprevir: grazoprevir se usó en ratas preñadas (dosis orales de hasta 400 mg / kg / día) y conejos (dosis intravenosas de hasta 100 mg / kg / día) en los días de embarazo de 6 a 20 y.. No se observaron efectos sobre el desarrollo embrio-fetal (ratas y conejos) o pre / postnatal (ratas) a la dosis más alta probada. Exposición sistémica (AUC) para grazoprevir fue & 78 (ratas) y 41 (conejo) veces exposición humana a RHD. En ambas especies, Se ha demostrado que el grazoprevir cruza la placenta con concentraciones plasmáticas fetales de hasta el 7% (conejo) y 89% (ratas) de las madres observadas el día del embarazo 0.

El siguiente efecto secundario se describe a continuación y en otra parte de la etiqueta:

• Aumento del riesgo de ALT aumenta.

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Si ZEPATIER se administra con ribavirina, la información de prescripción para ribavirina proporciona una descripción de los efectos secundarios asociados a la ribavirina.

La seguridad de ZEPATIER se evaluó sobre la base de 2 estudios controlados con placebo y 7 estudios clínicos no controlados de fase 2 y 3 en aproximadamente 1700 pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis).

Efectos secundarios con ZEPATIER en sujetos sin tratamiento

C-EDGE TN fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 con 421 sujetos ingenuos del tratamiento (TN) con infección por VHC que recibieron un ZEPATIER o una tableta placebo una vez al día durante 12 semanas. Los efectos secundarios (toda la intensidad) que ocurren en C-EDGE TN en al menos el 5% de los pacientes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas se enumeran en la Tabla 3. En sujetos tratados con ZEPATIER e informando un efecto secundario, el 73% tuvo efectos secundarios de gravedad leve. El tipo y la gravedad de los efectos secundarios en pacientes con cirrosis compensada fue comparable a los de pacientes sin cirrosis. Ningún sujeto tratado con ZEPATIER o placebo tuvo efectos secundarios graves. La proporción de sujetos tratados con ZEPATIER o placebo que interrumpieron permanentemente el tratamiento debido a efectos secundarios fue 1% de fraude en cada grupo .

Tabla 3: Efectos secundarios (toda la intensidad) Reportado en ≥5% de sujetos sin tratamiento con VHC Tratado con ZEPATIER durante 12 semanas en C-EDGE TN

La COINFECCIÓN C-EDGE fue un estudio abierto de fase 3 con 218 sujetos tratados ingenuos infectados por el VHC / VIH que recibieron UNA tableta una vez al día durante 12 semanas. Los efectos secundarios (toda la intensidad) informados en una COINFECCIÓN C-EDGE en al menos el 5% de los sujetos tratados con ZEPATIER durante 12 semanas fueron fatiga (7%), dolor de cabeza (7%), náuseas (5%), insomnio (5% ) y diarrea (5%). Ningún sujeto informó efectos secundarios graves o interrupción del tratamiento debido a efectos secundarios. Ningún sujeto cambió su régimen antirretroviral debido a la pérdida de la supresión del ARN del VIH-1 en el plasma. El aumento medio en el recuento de células CD4 + T de 31 células por mm₃ se observó al final del tratamiento de 12 semanas.

Efectos secundarios con ZEPATIER Con o sin ribavirina en sujetos tratados

C-EDGE TE fue un estudio aleatorizado, abierto de fase 3 con pacientes con experiencia en tratamiento (TE) . Los efectos secundarios de intensidad moderada o severa, que se informaron en C-EDGE TE en al menos el 2% de los pacientes tratados con ZEPATIER 1 tableta una vez al día durante 12 semanas o ZEPATIER 1 tableta una vez al día con ribavirina durante 16 semanas, se enumeran en la tabla 4. Ningún sujeto tratado con ZEPATIER sin ribavirina durante 12 semanas informó que se suspendieron los efectos secundarios graves o el tratamiento debido a los efectos secundarios. La proporción de sujetos tratados con zEPATIER con ribavirina durante 16 semanas con fraude de efectos secundarios graves es del 1%. La proporción de sujetos tratados con ribavirina con ZEPATIER durante 16 semanas y que habían dejado de tratar permanentemente debido a efectos secundarios fue del 3%. El tipo y la gravedad de los efectos secundarios en pacientes cirróticos fue comparable a los de pacientes sin cirrosis

La naturaleza y la gravedad de los efectos secundarios con ZEPATIER con o sin ribavirina en 10 sujetos tratados con coinfección por VHC / VIH fue comparable a los reportados en sujetos sin coinfección por VIH. El aumento medio en el recuento de células CD4 + T de 32 células / mm₃ se observó solo al final de las 12 semanas de tratamiento con ZEPATIER. En sujetos tratados con zEPATIER con ribavirina durante 16 semanas, el número de células CD4 + T disminuyó en una mediana de 135 células por mm₃ al final del tratamiento. Ningún sujeto cambió su régimen antirretroviral debido a la pérdida de la supresión del ARN del VIH-1 en el plasma. Ningún sujeto experimentó una infección oportunista relacionada con el SIDA.

C-SALVAGE fue un estudio abierto de fase 2 en 79 sujetos experimentados con PegIFN / RBV / PI. Los efectos secundarios de intensidad media o severa informados en C-SALVAGE en al menos el 2% de los sujetos tratados con ribavirina con ZEPATIER una vez al día durante 12 semanas fueron fatiga (3%) e insomnio (3%). Ningún sujeto informó efectos secundarios graves o interrupción del tratamiento debido a efectos secundarios.

Efectos secundarios con ZEPATIER en pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos pacientes con hemodiálisis

La seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparación con placebo en pacientes con insuficiencia renal grave (enfermedad renal crónica en las etapas 4 o 5, incluida la hemodiálisis) y la infección crónica por el virus de la hepatitis C con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis) se demostró en 235 sujetos (C-SURFER). Los efectos secundarios (toda la intensidad) que ocurren en al menos el 5% de los pacientes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas se enumeran en la Tabla 5. El 76% tuvo efectos secundarios leves en pacientes tratados con ZEPATIER y que informaron efectos secundarios. La proporción de sujetos tratados con ZEPATIER o placebo con efectos secundarios graves Fraude inferior al 1% en cada tratamiento bajo y inferior al 1% en cada tratamiento de tratamiento bajo o..máx

Durante los estudios clínicos con ZEPATIER con o sin ribavirina, independientemente de la duración del tratamiento, el 1% (12/1599) de los sujetos experimentaron aumentos en la ALT de los niveles normales a más de 5 veces la ULN, generalmente durante o después de la semana de tratamiento 8 ( hora de inicio promedio 10 semanas, rango 6-12 semanas). Estas elevaciones tardías de ALT fueron típicamente asintomáticas. La mayoría de las elevaciones tardías de ALT se han resuelto con la terapia ZEPATIER en curso o después de que se completa la terapia. La frecuencia de los aumentos tardíos de ALT fue mayor en sujetos con mayores concentraciones plasmáticas de grazoprevir. La incidencia de elevaciones tardías de ALT no se vio afectada por la duración del tratamiento. La cirrosis no fue un factor de riesgo para los aumentos tardíos de ALT.

Elevaciones de bilirrubina sérica

Durante los ensayos clínicos con ZEPATIER con o sin ribavirina, independientemente de la duración del tratamiento, el 6% de los pacientes que recibieron ZEPATIER con ribavirina observaron aumentos en la bilirrubina en 2.5 veces ULN menos del 1% en pacientes que recibieron ZEPATIER solo. Estos aumentos de bilirrubina fueron predominantemente indirectos y generalmente se observaron en relación con la administración simultánea de ribavirina. Las elevaciones de bilirrubina generalmente no se asociaron con elevaciones de ALT en suero.

Disminución de la hemoglobina

Durante estudios clínicos con ZEPATIER con o sin ribavirina, El cambio medio en los niveles de hemoglobina en los sujetos fue, quienes fueron tratados con ZEPATIER durante 12 semanas, en comparación con el valor basal -0.3 g por dL y con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fue de aproximadamente 2.2 g por dL. La hemoglobina disminuyó durante las primeras 8 semanas de tratamiento, permaneció bajo durante el resto del tratamiento y normalizado al nivel inicial durante el cuidado posterior. En menos del 1% de los sujetos tratados con ribavirina con ZEPATIER, el nivel de hemoglobina se redujo a menos de 8,5 g por dL durante el tratamiento. Ningún sujeto tratado con ZEPATIER solo tenía un nivel de hemoglobina de menos de 8.5 g por dL .

La experiencia humana con sobredosis de ZEPATIER es limitada. No hay un antídoto específico disponible para una sobredosis con ZEPATIER. En caso de sobredosis, se recomienda controlar a los pacientes para detectar signos o síntomas de efectos secundarios y un tratamiento sintomático adecuado.

la hemodiálisis no elimina elbasvir o el grazoprevir porque elbasvir y el grazoprevir están fuertemente unidos a la proteína plasmática.

Electrofisiología cardíaca

Se han realizado estudios exhaustivos de QT para elbasvir y grazoprevir.

El efecto de elbasvir 700 mg en el intervalo QTc se investigó en un estudio aleatorizado, de dosis única, placebo y controlado activamente (moxifloxacina 400 mg) de 3 períodos de crossover Qt en 42 voluntarios sanos. A una concentración de 3 a 4 veces de la concentración terapéutica, elbasvir no prolonga el QTc en ningún grado clínicamente relevante.

El efecto de grazoprevir 1600 mg (16 veces la dosis aprobada) en el intervalo QTc se examinó en un estudio aleatorizado, de dosis única, placebo y controlado activamente (moxifloxacina 400 mg) de 3 períodos de crossover Qt en 41 voluntarios sanos. A una concentración de la concentración terapéutica 40 veces, el grazoprevir no prolonga el QTc en ningún grado clínicamente relevante.

Las propiedades farmacocinéticas de elbasvir y grazoprevir se han estudiado en sujetos adultos que no están infectados con el VHC y en sujetos infectados con el VHC. La farmacocinética de Elbasvir fue similar en voluntarios sanos y sujetos infectados con VHC y fue aproximadamente proporcional a la dosis en el rango de 5-100 mg una vez al día. Las exposiciones orales al grazoprevir son aproximadamente 2 veces más altas en sujetos infectados con VHC que en sujetos sanos. La farmacocinética de grazoprevir aumentó más de la dosis proporcionalmente en sujetos infectados con VHC en el rango de 10-800 mg una vez al día. La administración conjunta de ribavirina con ZEPATIER no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre el AUC y la Cmáx plasmáticos de elbasvir y grazoprevir en comparación con la administración única de ZEPATIER. Los valores de parámetros geométricos medios farmacocinéticos en estado estacionario para elbasvir y el grazoprevir en sujetos no infectados con VHC cirróticos se dan en. Después de una sola administración diaria de ZEPATIER a sujetos infectados con VHC, elbasvir y grazoprevir alcanzaron un estado estable en aproximadamente 6 días.

Tabla 7: Media geométrica (intervalo de confianza del 90%) para elbasvir y el estado estacionario de Grazoprevir Valores de parámetros farmacocinéticos en sujetos infectados con VHC no cirróticos Estimados según Modelado farmacocinético poblacional

Absorción

Después de la administración de ZEPATIER a sujetos infectados con VHC, las concentraciones máximas de elbasvir ocurren a un Tmax promedio de 3 horas (rango de 3 a 6 horas); Las concentraciones máximas de grazoprevir ocurren a un Tmax promedio de 2 horas (rango de 30 minutos a 3 horas). La biodisponibilidad absoluta de elbasvir se estima en 32% y grazoprevir en 27%.

Efecto de la comida

En relación con las condiciones de ayuno, la administración de una dosis única de ZEPATIER con una comida rica en grasas (900 kcal, 500 kcal de grasa) a voluntarios sanos condujo a una disminución en el AUC0-inf de elbasvir y la Cmáx de aproximadamente el 11% o. Estas diferencias en la exposición al elbasvir y al grazoprevir no son clínicamente relevantes; por lo tanto, ZEPATIER se puede tomar independientemente de los alimentos.

Distribución

Elbasvir y el grazoprevir se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (más del 99,9% y. Tanto elbasvir como el grazoprevir se unen a la albúmina sérica humana y al alfa; 1-glicoproteína ácida. El volumen aparente estimado de distribución de elbasvir y grazoprevir es de aproximadamente 680 L o. 1250 L, basado en modelos de población farmacocinética.

En estudios de distribución preclínica, elbasvir se distribuye en la mayoría de los tejidos, incluido el hígado; mientras que el grazoprevir se distribuye predominantemente al hígado, lo que se ve facilitado por el transporte activo por DEN aatp1b1 / 3 transportador de hígado.

Eliminación

La vida media terminal media aparente geométrica para elbasvir (50 mg) y el grazoprevir (100 mg) es de aproximadamente 24 o en sujetos infectados con VHC.

Metabolismo

Elbasvir y el grazoprevir se eliminan parcialmente por metabolismo oxidativo, principalmente por CYP3A. No se han detectado metabolitos circulantes de elbasvir o grazoprevir en plasma humano.

Eliminación

La forma principal de eliminar elbasvir y el grazoprevir es mediante heces con casi todo (más del 90%) de la dosis radiomarcada en las heces en comparación con menos del 1% en la orina.