Promacta

Formas de dosificación y fortalezas

Tabletas

• Comprimidos de 12,5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, blancos, recubiertos con película, grabados con GS MZ1 y 12,5 en un lado. Cada comprimido, para administración oral, contiene eltrombopag olamina, equivalente a 12,5 mg de ácido libre de eltrombopag.
• Comprimidos de 25 mg: comprimidos redondos, biconvexos, naranjas, recubiertos con película, grabados con GS NX3 y 25 en un lado. Cada comprimido, para administración oral, contiene eltrombopag olamina, equivalente a 25 mg de ácido libre de eltrombopag.
• Comprimidos de 50 mg: comprimidos redondos, biconvexos, azules, recubiertos con película, grabados con GS UFU y 50 en un lado. Cada comprimido, para administración oral, contiene eltrombopag olamina, equivalente a 50 mg de ácido libre de eltrombopag.
• Comprimidos de 75 mg: comprimidos redondos, biconvexos, rosados, recubiertos con película, grabados con GS FFS y 75 en un lado. Cada comprimido, para administración oral, contiene eltrombopag olamina, equivalente a 75 mg de ácido libre de eltrombopag.
• Comprimidos de 100 mg: comprimidos redondos, biconvexos, verdes, recubiertos con película, grabados con GS 1L5. Cada comprimido, para administración oral, contiene eltrombopag olamina, equivalente a 100 mg de ácido libre de eltrombopag.

Para suspensión oral

Paquete de 25 mg: contiene un polvo de color marrón rojizo a amarillo para su reconstitución.

Almacenamiento y manejo

Tabletas

• Las tabletas de 12.5 mg son tabletas redondas, biconvexas, blancas, recubiertas con película, grabadas con GS MZ1 y 12.5 en un lado y están disponibles en botellas de 30: NDC 0078-0684-15.
• Las tabletas de 25 mg son tabletas redondas, biconvexas, naranjas, recubiertas con película, grabadas con GS NX3 y 25 en un lado y están disponibles en botellas de 30 : NDC 0078-0685-15.
• Las tabletas de 50 mg son tabletas redondas, biconvexas, azules, recubiertas con película, grabadas con GS UFU y 50 en un lado y están disponibles en botellas de 30: NDC 0078-0686-15.
• Las tabletas de 75 mg son tabletas redondas, biconvexas, rosadas, recubiertas con película, grabadas con GS FFS y 75 en un lado y están disponibles en botellas de 30 : NDC 0078-0687-15.
• Las tabletas de 100 mg son tabletas redondas, biconvexas, verdes, recubiertas con película, grabadas con GS 1L5 y están disponibles en botellas de 30 : NDC 0078-0688-15. Este producto contiene un desecante.

Almacenar a temperatura ambiente entre 20 ° C y 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F). No quite desecante si está presente. Dispense en botella original.

Para suspensión oral

El 25 mg para suspensión oral es un polvo de color marrón rojizo a amarillo en paquetes de dosis unitarias, empaquetado conjuntamente en un kit con un recipiente de reconstitución de 40 cc, una jeringa de dosificación oral y un cierre roscado con capacidad de puerto de jeringa. .

Cada kit (NDC 0078-0697-61) contiene 30 paquetes: NDC 0078-0697-19.

Almacenar a temperatura ambiente entre 20 ° C y 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F). Después de la reconstitución, el producto debe administrarse inmediatamente pero puede almacenarse durante un período máximo de 30 minutos entre 20 ° C y 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F). Tire (deseche) la mezcla si no se usa en 30 minutos.

Distribuido por: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, Nueva Jersey 07936. Revisado: octubre de 2017

Tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con PTI crónica

PROMACTA está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos y pediátricos de 1 año de edad y mayores con trombocitopenia inmune (idiopática) crónica (PTI) que han tenido una respuesta insuficiente a los corticosteroides, inmunoglobulinas o esplenectomía. PROMACTA debe usarse solo en pacientes con PTI cuyo grado de trombocitopenia y condición clínica aumentan el riesgo de hemorragia.

Tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con infección por hepatitis C

PROMACTA está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con hepatitis C crónica para permitir el inicio y mantenimiento de la terapia basada en interferón. PROMACTA debe usarse solo en pacientes con hepatitis C crónica cuyo grado de trombocitopenia previene el inicio de la terapia basada en interferón o limita la capacidad de mantener la terapia basada en interferón.

Tratamiento de la anemia aplásica severa

PROMACTA está indicado para el tratamiento de pacientes con anemia aplásica severa que han tenido una respuesta insuficiente a la terapia inmunosupresora.

Limitaciones de uso

• PROMACTA no está indicado para el tratamiento de pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD).
• La seguridad y la eficacia no se han establecido en combinación con agentes antivirales de acción directa utilizados sin interferón para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C.

Trombocitopenia inmune crónica (idiopática)

Use la dosis más baja de PROMACTA para lograr y mantener un recuento de plaquetas mayor o igual a 50 x 10⁹/ L según sea necesario para reducir el riesgo de sangrado. Los ajustes de dosis se basan en la respuesta del recuento de plaquetas. No use PROMACTA para normalizar los recuentos de plaquetas. En ensayos clínicos, los recuentos de plaquetas generalmente aumentaron en 1 a 2 semanas después de comenzar PROMACTA y disminuyeron en 1 a 2 semanas después de suspender PROMACTA

Régimen inicial de dosis

Pacientes adultos y pediátricos de 6 años y mayores con PTI

Inicie PROMACTA en una dosis de 50 mg una vez al día, excepto en pacientes de ascendencia de Asia oriental (como chino, japonés, taiwanés o coreano) o que tengan insuficiencia hepática leve a grave (Child-Pugh Clase A, B, C) .

Para pacientes de ascendencia de Asia oriental con ITP, inicie PROMACTA en una dosis reducida de 25 mg una vez al día.

Para pacientes con PTI e insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Child-Pugh Clase A, B, C), inicie PROMACTA a una dosis reducida de 25 mg una vez al día.

Para los pacientes de ascendencia de Asia oriental con PTI e insuficiencia hepática (Child-Pugh Clase A, B, C), considere iniciar PROMACTA a una dosis reducida de 12.5 mg una vez al día.

Pacientes pediátricos con PTI de 1 a 5 años

Inicie PROMACTA en una dosis de 25 mg una vez al día.

Monitoreo y ajuste de dosis

Después de iniciar PROMACTA, ajuste la dosis para lograr y mantener un recuento de plaquetas mayor o igual a 50 x 10⁹/ L según sea necesario para reducir el riesgo de sangrado. No exceda una dosis de 75 mg diarios. Monitoree regularmente las pruebas clínicas de hematología e hígado durante la terapia con PROMACTA y modifique el régimen de dosificación de PROMACTA según los recuentos de plaquetas como se describe en la Tabla 1. Durante la terapia con PROMACTA, evalúe los CBC con diferenciales, incluidos los recuentos de plaquetas, semanalmente hasta que se logre un recuento estable de plaquetas. Obtenga CBC con diferenciales, incluidos recuentos de plaquetas, mensualmente a partir de entonces.

Al cambiar entre la suspensión oral y la tableta, evalúe los recuentos de plaquetas semanalmente durante 2 semanas y luego siga el monitoreo mensual estándar.

Tabla 1. Ajustes de dosis de PROMACTA en pacientes con trombocitopenia inmune crónica (idiopática)

En pacientes con ITP e insuficiencia hepática (Child-Pugh Clase A, B, C), después de iniciar PROMACTA o después de cualquier aumento posterior de la dosis, espere 3 semanas antes de aumentar la dosis.

Modifique el régimen de dosificación de los medicamentos concomitantes para la PTI, según sea médicamente apropiado, para evitar aumentos excesivos en los recuentos de plaquetas durante la terapia con PROMACTA. No administre más de una dosis de PROMACTA dentro de un período de 24 horas.

Discontinuación

Suspenda PROMACTA si el recuento de plaquetas no aumenta a un nivel suficiente para evitar hemorragias clínicamente importantes después de 4 semanas de tratamiento con PROMACTA a la dosis diaria máxima de 75 mg.

Las respuestas excesivas de recuento de plaquetas, como se describe en la Tabla 1, o las anomalías importantes de las pruebas hepáticas también requieren la interrupción de PROMACTA. Obtenga CBC con diferenciales, incluidos recuentos de plaquetas, semanalmente durante al menos 4 semanas después de la interrupción de PROMACTA

Trombocitopenia asociada a hepatitis C crónica

Use la dosis más baja de PROMACTA para lograr y mantener un recuento de plaquetas necesario para iniciar y mantener la terapia antiviral con interferón pegilado y ribavirina. Los ajustes de dosis se basan en la respuesta del recuento de plaquetas. No use PROMACTA para normalizar los recuentos de plaquetas. En ensayos clínicos, los recuentos de plaquetas generalmente comenzaron a aumentar dentro de la primera semana de tratamiento con PROMACTA

Régimen inicial de dosis

Inicie PROMACTA en una dosis de 25 mg una vez al día.

Monitoreo y ajuste de dosis

Ajuste la dosis de PROMACTA en incrementos de 25 mg cada 2 semanas según sea necesario para lograr el recuento de plaquetas objetivo requerido para iniciar la terapia antiviral. Monitoree los recuentos de plaquetas cada semana antes de comenzar la terapia antiviral.

Durante la terapia antiviral, ajuste la dosis de PROMACTA para evitar reducciones de dosis de peginterferón. Monitoree los CBC con diferenciales, incluidos los recuentos de plaquetas, semanalmente durante la terapia antiviral hasta que se logre un recuento estable de plaquetas. Monitoree los recuentos de plaquetas mensualmente a partir de entonces. No exceda una dosis de 100 mg diarios. Monitoree regularmente las pruebas clínicas de hematología e hígado durante la terapia con PROMACTA

Para obtener instrucciones de dosificación específicas para peginterferón o ribavirina, consulte su información de prescripción respectiva.

Tabla 2. Ajustes de dosis de PROMACTA en adultos con trombocitopenia debido a la hepatitis C crónica

Discontinuación

La información de prescripción para interferón pegilado y ribavirina incluye recomendaciones para la interrupción del tratamiento antiviral para la inutilidad del tratamiento. Consulte la información de prescripción de interferón pegilado y ribavirina para conocer las recomendaciones de interrupción para la inutilidad del tratamiento antiviral.

PROMACTA debe suspenderse cuando se suspende la terapia antiviral. Las respuestas excesivas de recuento de plaquetas, como se describe en la Tabla 2, o las anomalías importantes de las pruebas hepáticas también requieren la interrupción de PROMACTA

Anemia aplásica severa

Use la dosis más baja de PROMACTA para lograr y mantener una respuesta hematológica. Los ajustes de dosis se basan en el recuento de plaquetas. La respuesta hematológica requiere titulación de la dosis, generalmente hasta 150 mg, y puede tomar hasta 16 semanas después de comenzar PROMACTA

Régimen inicial de dosis

Inicie PROMACTA en una dosis de 50 mg una vez al día.

Para pacientes con anemia aplásica severa de ascendencia de Asia oriental o aquellos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Child-Pugh Clase A, B, C), inicie PROMACTA en una dosis reducida de 25 mg una vez al día.

Monitoreo y ajuste de dosis

Ajuste la dosis de PROMACTA en incrementos de 50 mg cada 2 semanas según sea necesario para lograr el recuento de plaquetas objetivo mayor o igual a 50 x 10⁹/ L según sea necesario. No exceda una dosis de 150 mg diarios. Monitoree regularmente las pruebas clínicas de hematología e hígado durante la terapia con PROMACTA y modifique el régimen de dosificación de PROMACTA según los recuentos de plaquetas como se describe en la Tabla 3.

Tabla 3. Ajustes de dosis de PROMACTA en pacientes con anemia aplásica severa

Para los pacientes que logran una respuesta de tres linajes, incluida la independencia de transfusión, que dura al menos 8 semanas: la dosis de PROMACTA puede reducirse en un 50%. Si los recuentos permanecen estables después de 8 semanas a la dosis reducida, suspenda PROMACTA y controle los recuentos sanguíneos. Si los recuentos de plaquetas caen a menos de 30 x 10⁹/ L, hemoglobina a menos de 9 g / dL, o ANC a menos de 0.5 x 10⁹/ L, PROMACTA puede reiniciarse a la dosis efectiva previa.

Discontinuación

Si no se ha producido una respuesta hematológica después de 16 semanas de tratamiento con PROMACTA, suspenda la terapia. Si se observan nuevas anomalías citogenéticas, considere la interrupción de PROMACTA. Las respuestas excesivas de recuento de plaquetas (como se describe en la Tabla 3) o las anomalías importantes de las pruebas hepáticas también requieren la interrupción de PROMACTA

Administración

Preparación de la suspensión oral

Antes del uso de la suspensión oral, asegúrese de que los pacientes o cuidadores reciban capacitación sobre la dosificación, preparación y administración adecuadas de PROMACTA para la suspensión oral.

Administre la suspensión oral inmediatamente después de la preparación. Deseche cualquier suspensión no administrada dentro de los 30 minutos posteriores a la preparación.

Prepare la suspensión solo con agua. NOTA: No use agua caliente para preparar la suspensión.

Para detalles sobre la preparación y administración de la suspensión, ver Instrucciones de uso.

Administración de tabletas y suspensión oral

Tome PROMACTA con el estómago vacío (1 hora antes o 2 horas después de una comida). Tome PROMACTA al menos 2 horas antes o 4 horas después de otros medicamentos (p. Ej., antiácidos), alimentos ricos en calcio (p. ej., productos lácteos y jugos fortificados con calcio), o Suplementos que contienen cationes polivalentes como hierro, calcio, aluminio, magnesio, selenio y zinc.

No triture tabletas y mezcle con alimentos o líquidos.

Prepare la suspensión oral solo con agua.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Descompensación hepática en pacientes con hepatitis C crónica

En pacientes con hepatitis C crónica, PROMACTA en combinación con interferón y ribavirina puede aumentar el riesgo de descompensación hepática. En dos ensayos clínicos controlados en pacientes con hepatitis C crónica y trombocitopenia, las ascitis y la encefalopatía ocurrieron con mayor frecuencia en el brazo que recibió tratamiento con PROMACTA más antivirales (7%) que el brazo de placebo más antivirales (4%). Los pacientes con niveles bajos de albúmina (menos de 3.5 g / dL) o el modelo para la enfermedad hepática en etapa terminal (MELD) obtienen una puntuación mayor o igual a 10 al inicio del estudio, tenían un mayor riesgo de descompensación hepática en el brazo que recibió tratamiento con PROMACTA más antivirales. Suspenda PROMACTA si se suspende la terapia antiviral.

Hepatotoxicidad

PROMACTA puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad grave y potencialmente mortal. Mida la ALT, AST y bilirrubina sérica antes del inicio de PROMACTA, cada 2 semanas durante la fase de ajuste de la dosis, y mensualmente después del establecimiento de una dosis estable. PROMACTA inhibe la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 y el polipéptido orgánico que transporta aniones (OATP) 1B1, lo que puede conducir a hiperbilirrubinemia indirecta. Si la bilirrubina está elevada, realice fraccionamiento. Evalúe las pruebas hepáticas séricas anormales con las pruebas repetidas dentro de 3 a 5 días. Si se confirman las anomalías, controle las pruebas hepáticas en suero semanalmente hasta que se resuelvan o estabilicen. Suspenda PROMACTA si los niveles de ALT aumentan a más de 3 x ULN en pacientes con función hepática normal o mayor o igual a 3 x basal (o mayor de 5 x ULN, lo que sea menor) en pacientes con elevaciones previas al tratamiento en transaminasas y son:

• aumentando progresivamente, o
• persistente por más de o igual a 4 semanas, o
• acompañado de aumento de bilirrubina directa, o
• acompañado de síntomas clínicos de lesión hepática o evidencia de descompensación hepática.

Si se considera que el beneficio potencial para reiniciar el tratamiento con PROMACTA supera el riesgo de hepatotoxicidad, considere reintroducir con precaución PROMACTA y medir las pruebas hepáticas en suero semanalmente durante la fase de ajuste de la dosis. La hepatotoxicidad puede volver a ocurrir si PROMACTA se reinicia. Si las anomalías en la prueba hepática persisten, empeoran o se repiten, suspenda permanentemente PROMACTA

Se identificaron casos aislados de lesión hepática grave en ensayos clínicos. La elevación de los valores del laboratorio hepático ocurrió aproximadamente tres meses después del inicio de PROMACTA. En todos los casos, el evento se resolvió después de la interrupción de PROMACTA.

Mayor riesgo de muerte y progresión de los síndromes mielodisplásicos (SMD) a la leucemia mieloide aguda (LMA)

Un aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, ensayo multicéntrico en pacientes con sistema internacional de puntuación de pronóstico (IPSS) intermedio-1, MDS intermedio-2 o de alto riesgo con trombocitopenia, recibir azacitidina en combinación con PROMACTA (n = 179) o placebo (n = 177) fue terminado debido a la falta de eficacia y razones de seguridad, incluyendo mayor progresión a AML. Los pacientes recibieron PROMACTA o placebo a una dosis inicial de 200 mg una vez al día, hasta un máximo de 300 mg una vez al día, en combinación con azacitidina durante al menos seis ciclos. La incidencia de muerte (supervivencia general) fue del 32% (57/179) en el brazo PROMACTA versus del 29% (51/177) en el brazo placebo (HR [IC 95%] = 1,42 [0,97, 2,08], mostrando un mayor riesgo relativo de muerte en este ensayo en un 42% en el PROMACTA. La incidencia de progresión a AML fue del 12% (21/179) en el brazo PROMACTA versus del 6% (10/177) en el brazo placebo (HR [IC 95%] = 2.66 [1.31, 5.41], mostrando un mayor riesgo relativo de progresión a AML en este ensayo en un 166% en el PROMACTA.

Complicaciones trombóticas / tromboembólicas

Las complicaciones trombóticas / tromboembólicas pueden ser el resultado de aumentos en los recuentos de plaquetas con PROMACTA. Las complicaciones trombóticas / tromboembólicas informadas incluyeron eventos venosos y arteriales y se observaron con recuentos de plaquetas bajos y normales.

Considere el potencial de un mayor riesgo de tromboembolismo al administrar PROMACTA a pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo (p. Ej., Factor V Leiden, deficiencia de ATIII, síndrome antifosfolípido, enfermedad hepática crónica). Para minimizar el riesgo de complicaciones trombóticas / tromboembólicas, no use PROMACTA en un intento de normalizar los recuentos de plaquetas. Siga las pautas de ajuste de dosis para lograr y mantener los recuentos de plaquetas objetivo.

En dos ensayos clínicos controlados en pacientes con hepatitis C crónica y trombocitopenia, el 3% (31/955) tratados con PROMACTA experimentó un evento trombótico en comparación con el 1% (5/484) con placebo. La mayoría de los eventos fueron del sistema venoso portal (1% en pacientes tratados con PROMACTA versus menos del 1% para placebo).

En un ensayo controlado en pacientes con enfermedad hepática crónica y trombocitopenia no relacionada con ITP sometidos a procedimientos electivos invasivos (N = 292), el riesgo de eventos trombóticos aumentó en pacientes tratados con 75 mg de PROMACTA una vez al día. Se informaron siete complicaciones trombóticas (seis pacientes) en el grupo que recibió PROMACTA y se informaron tres complicaciones trombóticas en el grupo placebo (dos pacientes). Todas las complicaciones trombóticas informadas en el grupo que recibió PROMACTA fueron trombosis venosa portal (TVP). Los síntomas de PVT incluyeron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Cinco de los seis pacientes del grupo que recibieron PROMACTA experimentaron una complicación trombótica dentro de los 30 días posteriores a la finalización del tratamiento con PROMACTA y con un recuento de plaquetas superior a 200 x 10⁹/L. El riesgo de trombosis venosa portal aumentó en pacientes trombocitopénicos con enfermedad hepática crónica tratados con 75 mg de PROMACTA una vez al día durante 2 semanas en preparación para procedimientos invasivos.

Cataratas

En los tres ensayos clínicos controlados en adultos con PTI crónica, las cataratas se desarrollaron o empeoraron en 15 (7%) pacientes que recibieron 50 mg de PROMACTA diariamente y 8 (7%) pacientes del grupo placebo. En el juicio de extensión, cataratas desarrolladas o empeoradas en el 11% de los pacientes que se sometieron a un examen ocular antes de la terapia con PROMACTA. En los dos ensayos clínicos controlados en pacientes con hepatitis C crónica y trombocitopenia, cataratas desarrolladas o empeoradas en el 8% de los pacientes tratados con PROMACTA y el 5% de los pacientes tratados con placebo.

Se observaron cataratas en estudios de toxicología de eltrombopag en roedores. Realice un examen ocular basal antes de la administración de PROMACTA y, durante la terapia con PROMACTA, controle regularmente a los pacientes en busca de signos y síntomas de cataratas.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente o cuidador que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos e instrucciones de uso).

Antes del tratamiento, los pacientes deben comprender completamente e informarse sobre los siguientes riesgos y consideraciones para PROMACTA:

Riesgos

Hepatotoxicidad

• La terapia con PROMACTA puede estar asociada con anomalías de laboratorio hepatobiliar.
• Informe a los pacientes con hepatitis C crónica y cirrosis que pueden estar en riesgo de descompensación hepática cuando reciben PROMACTA con terapia con interferón alfa.
• Informe a los pacientes que deben informar de inmediato cualquiera de los siguientes signos y síntomas de problemas hepáticos a su proveedor de atención médica.
• coloración amarillenta de la piel o del blanco de los ojos (ictericia)
• oscurecimiento inusual de la orina
• cansancio inusual
• dolor en el área del estómago superior derecho
• confusión
• hinchazón del área del estómago (abdomen)

Riesgo de sangrado tras la interrupción de PROMACTA

• Informe a los pacientes que la trombocitopenia y el riesgo de hemorragia pueden volver a ocurrir al suspender PROMACTA, particularmente si se suspende PROMACTA mientras el paciente toma anticoagulantes o agentes antiplaquetarios. Informe a los pacientes que durante la terapia con PROMACTA, deben continuar evitando situaciones o medicamentos que puedan aumentar el riesgo de sangrado.

Complicaciones trombóticas / tromboembólicas

• Informe a los pacientes que demasiado PROMACTA puede provocar recuentos de plaquetas excesivos y un riesgo de complicaciones trombóticas / tromboembólicas.

Cataratas

• Aconseje a los pacientes que se sometan a un examen ocular basal antes de la administración de PROMACTA y que se les controle los signos y síntomas de las cataratas durante la terapia.

Interacciones farmacológicas

• Aconseje a los pacientes que tomen PROMACTA al menos 2 horas antes o 4 horas después de los alimentos, suplementos minerales y antiácidos que contienen cationes polivalentes como hierro, calcio, aluminio, magnesio, selenio y zinc.

Administración de PROMACTA

• Para pacientes con PTI crónica, la terapia con PROMACTA se administra para lograr y mantener un recuento de plaquetas mayor o igual a 50 x 10⁹/ L según sea necesario para reducir el riesgo de sangrado.
• Para pacientes con hepatitis C crónica, se administra terapia con PROMACTA para lograr y mantener un recuento de plaquetas necesario para iniciar y mantener la terapia antiviral con interferón pegilado y ribavirina .
• Antes del uso de la suspensión oral, asegúrese de que los pacientes o cuidadores reciban capacitación sobre la dosificación, preparación y administración adecuadas.
• Informe a los pacientes o cuidadores cuántos paquetes administrar para obtener la dosis completa.

Las siguientes son marcas registradas de sus respectivos propietarios: PEGASYS / Hoffmann-La Roche Inc.; PEGINTRON / Schering Corporation.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Eltrombopag no estimula la producción de plaquetas en ratas, ratones o perros debido a la especificidad única del receptor TPO. Los datos de estos animales no modelan completamente los efectos en humanos.

Eltrombopag no fue cancerígeno en ratones a dosis de hasta 75 mg / kg / día o en ratas a dosis de hasta 40 mg / kg / día (exposiciones hasta 4 veces la exposición clínica humana basada en AUC en pacientes con PTI a 75 mg / día y 2 veces la exposición clínica humana basada en AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg / día).

Eltrombopag no fue mutagénico o clastogénico en un ensayo de mutación bacteriana o en dos in vivo ensayos en ratas (micronúcleos y síntesis de ADN no programada, 10 veces la exposición clínica humana basada en la Cmáx en pacientes con PTI a 75 mg / día y 7 veces la exposición clínica humana basada en la Cmáx en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg / día) . En el in vitro Ensayo de linfoma de ratón, eltrombopag fue marginalmente positivo (aumento de menos de 3 veces en la frecuencia de mutación).

Eltrombopag no afectó la fertilidad femenina en ratas a dosis de hasta 20 mg / kg / día (2 veces la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con PTI a 75 mg / día y similar a la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg / día). Eltrombopag no afectó la fertilidad masculina en ratas a dosis de hasta 40 mg / kg / día, La dosis más alta probada (3 veces la exposición clínica humana basada en AUC en pacientes con PTI a 75 mg / día y 2 veces la exposición clínica humana basada en AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg / día).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de eltrombopag en el embarazo. En los estudios de reproducción animal y toxicidad del desarrollo, hubo evidencia de embrioletalidad y reducción de los pesos fetales a dosis tóxicas para la madre. PROMACTA debe usarse en el embarazo solo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

En un estudio temprano de desarrollo embrionario, las ratas hembras recibieron eltrombopag oral a dosis de 10, 20), o 60 mg / kg / día (0.8, 2), y 6 veces, respectivamente, la exposición clínica humana basada en AUC en pacientes con PTI a 75 mg / día y 0.3, 1), y 3 veces, respectivamente, La exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg / día). Se observó un aumento de la pérdida previa y posterior a la implantación y un peso fetal reducido a la dosis más alta, lo que también causó toxicidad materna.

Eltrombopag se administró por vía oral a ratas preñadas a los 10 años, 20), o 60 mg / kg / día (0.8, 2), y 6 veces, respectivamente, la exposición clínica humana basada en AUC en pacientes con PTI a 75 mg / día y 0.3, 1), y 3 veces, respectivamente, La exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg / día). Se observó una disminución de los pesos fetales (6% a 7%) y un ligero aumento en la presencia de costillas cervicales a la dosis más alta, lo que también causó toxicidad materna. Sin embargo, no se observó evidencia de malformaciones estructurales importantes.

Los conejos preñados fueron tratados con dosis orales de eltrombopag de 30, 80 o 150 mg / kg / día (0.04, 0.3 y 0.5 veces, respectivamente, la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con PTI a 75 mg / día y 0.02, 0.1, y 0.3 veces, respectivamente, la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg / día). No se observó evidencia de fetotoxicidad, embrioletalidad o teratogenicidad.

En un estudio de toxicidad del desarrollo prenatal y postnatal en ratas preñadas (F0) sin efectos adversos sobre la función reproductiva materna o sobre el desarrollo de la descendencia (F1) se observaron a dosis de hasta 20 mg / kg / día (2 veces la exposición clínica humana basada en AUC en pacientes con PTI a 75 mg / día y similar al humano exposición clínica basada en AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg / día). Eltrombopag se detectó en el plasma de la descendencia (F1). Las concentraciones plasmáticas en cachorros aumentaron con la dosis después de la administración del fármaco a las presas F0.

Madres lactantes

No se sabe si eltrombopag se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de PROMACTA, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender PROMACTA teniendo en cuenta la importancia de PROMACTA para la madre.

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de PROMACTA en pacientes pediátricos de 1 año de edad y mayores con PTI crónica se evaluaron en dos ensayos doble ciego controlados con placebo. La farmacocinética de eltrombopag se ha evaluado en 168 pacientes pediátricos de 1 año en adelante con PTI dosificada una vez al día. Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN para recomendaciones de dosificación para pacientes pediátricos de 1 año o más. La seguridad y eficacia de PROMACTA en pacientes pediátricos menores de 1 año con ITP aún no se han establecido.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de PROMACTA en pacientes pediátricos con trombocitopenia asociada con hepatitis C crónica y anemia aplásica grave.

Uso geriátrico

De los 106 pacientes en dos ensayos clínicos aleatorios de PROMACTA 50 mg en PTI crónica, el 22% tenía 65 años o más, mientras que el 9% tenía 75 años o más. En los dos ensayos clínicos aleatorizados de PROMACTA en pacientes con hepatitis C crónica y trombocitopenia, el 7% tenía 65 años o más, mientras que menos del 1% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos pacientes y pacientes más jóvenes en los ensayos controlados con placebo, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.

Insuficiencia hepática

El deterioro hepático influye en la exposición de PROMACTA

Reduzca la dosis inicial de PROMACTA en pacientes con PTI crónica (pacientes adultos y pediátricos de 6 años o más) o anemia aplásica grave que también tienen insuficiencia hepática (Child-Pugh Clase A, B, C). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con hepatitis C crónica e insuficiencia hepática.

Deterioro renal

No se necesita ajuste en la dosis inicial de PROMACTA para pacientes con insuficiencia renal. Monitoree de cerca a los pacientes con insuficiencia renal cuando administre PROMACTA

Etnicidad

Pacientes de etnia de Asia oriental (p. Ej., Japonés, chino, taiwanés y coreano) exhiben mayores exposiciones al eltrombopag. Se recomienda una reducción en la dosis inicial de PROMACTA para pacientes de ascendencia de Asia Oriental con PTI (pacientes adultos y pediátricos de 6 años o más) o anemia aplásica severa. No se necesita reducción de dosis en pacientes de etnia de Asia oriental con hepatitis C crónica

Antiácidos polivalentes que contienen cationes

En un ensayo clínico, la administración conjunta de 75 mg de PROMACTA con un antiácido polivalente que contiene cationes (1,524 mg de hidróxido de aluminio, 1,425 mg de carbonato de magnesio y alginato de sodio) a 26 sujetos adultos sanos disminuyó eltrombopag AUC0INF en plasma y Cmax en aproximadamente un 70%. Se desconoce la contribución del alginato de sodio a esta interacción.

Enzimas del citocromo P450 (CYP)

En un ensayo clínico, se administró PROMACTA 75 mg una vez al día durante 7 días a 24 sujetos varones sanos no mostró inhibición o inducción del metabolismo de una combinación de sustratos de sonda para CYP1A2 (cafeína), CYP2C19 (omeprazol), CYP2C9 (flurbiprofeno) o CYP3A4 (midazolam) en humanos. Los sustratos de sonda para CYP2C8 no se evaluaron en este ensayo.

Rosuvastatina

En un ensayo clínico, la administración conjunta de 75 mg de PROMACTA una vez al día durante 5 días con una dosis única de 10 mg del sustrato OATP1B1 y BCRP, rosuvastatina a 39 sujetos adultos sanos aumentó el AUC0-INF de rosuvastatina en plasma en un 55% y la Cmáx en un 103% .

Inhibidores de la proteasa

Inhibidores de la proteasa del VIH

En un ensayo clínico, la administración conjunta de dosis repetidas de lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día con una dosis única de PROMACTA 100 mg a 40 sujetos adultos sanos disminuyó el eltrombopag AUC0-INF en plasma en un 17%.

Inhibidores de la proteasa del VHC

En un ensayo clínico, la administración conjunta de dosis repetidas de telaprevir 750 mg cada 8 horas o boceprevir 800 mg cada 8 horas con una dosis única de PROMACTA 200 mg a sujetos adultos sanos no alteró el plasma telaprevir, boceprevir o eltrombopag AUC0-INF o Cmax en gran medida.

Ciclosporina

En un ensayo de interacción farmacológica, la administración conjunta de una dosis única de PROMACTA 50 mg con una dosis única de un inhibidor de OATP y BCRP ciclosporina 200 mg en sujetos adultos sanos disminuyó el eltrombopag AUC0-INF en plasma en un 18% (IC 90%: 8%, 28%) y Cmax en un 25% (IC 90%:. En el mismo ensayo clínico, la administración conjunta de una dosis única de PROMACTA 50 mg con una dosis única de ciclosporina 600 mg en sujetos adultos sanos disminuyó el eltrombopag AUC0-INF en plasma en un 24% (IC 90%: 14%, 32%) y Cmax en 39% (IC 90%: 30%, 47%).

Interferón pegilado Alfa-2a + Ribavirina e interferón pegilado Alfa-2b + Ribavirina

La farmacocinética de eltrombopag tanto en presencia como en ausencia de interferón pegilado alfa-2a y terapia con -2b se evaluó utilizando un análisis farmacocinético poblacional en 635 pacientes con hepatitis C crónica. Las estimaciones del aclaramiento del modelo de PK poblacional no indican diferencias significativas en el aclaramiento de eltrombopag en presencia de pegilado terapia con interferón alfa más ribavirina.

Estudios in vitro

In vitro, CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 y UGT1A3 están involucrados en el metabolismo de eltrombopag. In vitro, eltrombopag inhibe los siguientes sistemas metabólicos o transportadores: CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15, OATP1B1 y BCRP .

Las siguientes reacciones adversas graves asociadas con PROMACTA se describen en otras secciones.

• Descompensación hepática en pacientes con hepatitis C crónica
• Hepatotoxicidad
• Mayor riesgo de muerte y progresión de los síndromes mielodisplásicos a la leucemia mieloide aguda
• Complicaciones trombóticas / tromboembólicas
• Cataratas

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Trombocitopenia inmune crónica (idiopática)

Adultos

En ensayos clínicos, la hemorragia fue la reacción adversa grave más común y la mayoría de las reacciones hemorrágicas siguieron a la interrupción de PROMACTA. Otras reacciones adversas graves incluyeron complicaciones trombóticas / tromboembólicas. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición de PROMACTA a pacientes con PTI crónica de 18 a 85 años, de los cuales el 66% eran mujeres, en tres ensayos controlados con placebo y un ensayo de extensión abierto. PROMACTA se administró a 330 pacientes durante al menos 6 meses y 218 pacientes durante al menos 1 año.

La Tabla 4 presenta las reacciones adversas a medicamentos más comunes (experimentadas por más del 3% de los pacientes que reciben PROMACTA) de los tres ensayos controlados con placebo, con una mayor incidencia en PROMACTA versus placebo.

Tabla 4. Reacciones adversas (≥3%) de tres ensayos controlados con placebo en adultos con trombocitopenia inmune crónica (idiopática)

En los tres ensayos clínicos controlados de PTI crónica, alopecia, dolor musculoesquelético, aumento de fosfatasa alcalina en sangre y boca seca fueron las reacciones adversas notificadas en el 2% de los pacientes tratados con PROMACTA y en ningún paciente que recibió placebo.

Entre 302 pacientes con ITP crónica que recibieron PROMACTA en el ensayo de extensión de brazo único, las reacciones adversas ocurrieron en un patrón similar al observado en los ensayos controlados con placebo. La Tabla 5 presenta las reacciones adversas más comunes relacionadas con el tratamiento (experimentadas por más del 3% de los pacientes que reciben PROMACTA) del ensayo de extensión.

Tabla 5. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (≥3%) del ensayo de extensión en adultos con trombocitopenia inmune crónica (idiopática)

En los tres ensayos controlados de PTI crónica, se informaron anomalías en las pruebas hepáticas en suero (predominantemente grado 2 o menos de gravedad) en el 11% y el 7% de los pacientes con PROMACTA y placebo, respectivamente. Cuatro pacientes (1%) tratados con PROMACTA y tres pacientes en el grupo placebo (2%) interrumpieron el tratamiento debido a anomalías de laboratorio hepatobiliar. Diecisiete de los pacientes tratados con PROMACTA en los ensayos controlados con anomalías de laboratorio hepatobiliar fueron reexpuestos a PROMACTA en el ensayo de extensión. Ocho de estos pacientes experimentaron nuevamente anormalidades en las pruebas hepáticas (menores o iguales a Grado 3) que resultaron en interrupción de PROMACTA en un paciente. En el ensayo de ITP crónico de extensión, seis pacientes adicionales tuvieron PROMACTA descontinuado debido a anomalías en la prueba hepática (menor o igual que el Grado 3).

En los tres ensayos controlados de PTI crónica, las cataratas se desarrollaron o empeoraron en el 7% de los pacientes tratados con PROMACTA y el 7% de los pacientes en el grupo placebo. Todos los pacientes tenían factores de riesgo documentados y preexistentes para la cataractogénesis, incluido el uso de corticosteroides. En el ensayo de extensión, las cataratas se desarrollaron o empeoraron en el 11% de los pacientes que se sometieron a un examen ocular antes de la terapia con PROMACTA. El setenta y dos por ciento de los pacientes tenían factores de riesgo preexistentes, incluido el uso de corticosteroides.

En ensayos clínicos en pacientes con PTI crónica, un paciente tratado con PROMACTA (<1%) experimentó lesión hepática inducida por fármacos.

En un ensayo controlado con placebo de PROMACTA en pacientes con enfermedad hepática crónica y trombocitopenia no relacionada con PTI, seis pacientes tratados con PROMACTA y un paciente en el grupo placebo desarrollaron trombosis venosas del portal.

Pacientes pediátricos

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición media a PROMACTA de 91 días para 107 pacientes pediátricos (de 1 a 17 años) con PTI crónica, de los cuales el 53% eran mujeres, en la fase aleatoria de dos ensayos controlados con placebo.

La Tabla 6 presenta las reacciones adversas a medicamentos más comunes (experimentadas por más del 3% de los pacientes pediátricos de 1 año de edad y mayores que reciben PROMACTA) en los dos ensayos controlados con placebo, con una mayor incidencia de PROMACTA versus placebo.

Tabla 6. Reacciones adversas (≥3%) con una mayor incidencia de PROMACTA versus placebo de dos ensayos controlados con placebo en pacientes pediátricos de 1 año y mayores con trombocitopenia inmune crónica (idiopática)

En los dos ensayos clínicos controlados de PTI crónica, las cataratas se desarrollaron o empeoraron en 2 (1%) pacientes tratados con PROMACTA. Ambos pacientes habían recibido corticosteroides orales crónicos, un factor de riesgo para la cataractogénesis.

Trombocitopenia asociada a hepatitis C crónica

En los dos ensayos controlados con placebo, 955 pacientes con trombocitopenia crónica asociada a hepatitis C recibieron PROMACTA. La Tabla 7 presenta las reacciones adversas a medicamentos más comunes (experimentadas por más del 10% de los pacientes que recibieron PROMACTA en comparación con placebo).

Tabla 7. Reacciones adversas (≥10% y mayores que Placebo) de dos ensayos controlados con placebo en adultos con hepatitis C crónica

Se informó erupción en el 9% y el 7% de los pacientes que recibieron PROMACTA y placebo, respectivamente.

En los dos ensayos clínicos controlados en pacientes con hepatitis C crónica, se informó hiperbilirrubinemia en el 8% de los pacientes que recibieron PROMACTA en comparación con el 3% para placebo. Bilirrubina total mayor o igual a Se notificó 1,5 x ULN en el 76% y el 50% de los pacientes que recibieron PROMACTA y placebo, respectivamente. Se informó ALT o AST mayor o igual a 3 x ULN en el 34% y el 38% de los pacientes para PROMACTA y placebo, respectivamente.

En los dos ensayos clínicos controlados en pacientes con hepatitis C crónica, cataratas desarrolladas o empeoradas en el 8% de los pacientes tratados con PROMACTA y el 5% de los pacientes tratados con placebo.

En ensayos clínicos en pacientes con hepatitis C crónica, 11 pacientes tratados con PROMACTA (1%) experimentaron lesión hepática inducida por fármacos.

Anemia aplásica severa

En el ensayo abierto de un solo brazo, 43 pacientes con anemia aplásica severa recibieron PROMACTA. Once pacientes (26%) fueron tratados durante más de 6 meses y 7 pacientes (16%) fueron tratados durante más de 1 año. Las reacciones adversas más comunes (mayores o iguales al 20%) fueron náuseas, fatiga, tos, diarrea y dolor de cabeza.

Tabla 8. Reacciones adversas (≥10%) de un ensayo abierto en adultos con anemia aplásica severa

Se informó erupción en el 7% de los pacientes; Se notificó cataratas en el 2% de los pacientes.

En este ensayo, los pacientes tenían aspirantes a médula ósea evaluados para detectar anomalías citogenéticas. Ocho pacientes tuvieron una nueva anormalidad citogenética informada en la terapia, incluidos 5 pacientes que tuvieron cambios complejos en el cromosoma 7.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de PROMACTA. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.

Trastornos vasculares: Microangiopatía trombótica con insuficiencia renal aguda.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Decoloración de la piel, incluida la hiperpigmentación y el color amarillento de la piel.

En caso de sobredosis, los recuentos de plaquetas pueden aumentar excesivamente y provocar complicaciones trombóticas / tromboembólicas.

En un informe, un sujeto que ingirió 5,000 mg de PROMACTA tuvo un aumento en el recuento de plaquetas hasta un máximo de 929 x 10⁹/ L a los 13 días después de la ingestión. El paciente también experimentó erupción cutánea, bradicardia, elevaciones ALT / AST y fatiga. El paciente fue tratado con lavado gástrico, lactulosa oral, líquidos intravenosos, omeprazol, atropina, furosemida, calcio, dexametasona y plasmaféresis; sin embargo, el recuento anormal de plaquetas y las anomalías en las pruebas hepáticas persistieron durante 3 semanas. Después de 2 meses de seguimiento, todos los eventos se habían resuelto sin secuelas.

En caso de sobredosis, considere la administración oral de una preparación que contenga cationes metálicos, como calcio, aluminio o preparaciones de magnesio para quelar eltrombopag y, por lo tanto, limitar la absorción. Monitoree de cerca los recuentos de plaquetas. Reinicie el tratamiento con PROMACTA de acuerdo con las recomendaciones de dosificación y administración.

Absorción

Eltrombopag se absorbe con una concentración máxima que ocurre de 2 a 6 horas después de la administración oral. Según la excreción urinaria y los productos de biotransformación eliminados en las heces, se estimó que la absorción oral de material relacionado con el fármaco después de la administración de una dosis única de solución de 75 mg era al menos del 52%.

Se realizó un ensayo abierto, aleatorizado y cruzado para evaluar el efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad de eltrombopag. Un desayuno estándar con alto contenido de grasa disminuyó significativamente eltrombopag AUC0-INF en plasma en aproximadamente un 59% y Cmax en un 65% y retrasó el Tmax en 1 hora. El contenido de calcio de esta comida también puede haber contribuido a esta disminución en la exposición.

En un segundo ensayo, la administración de una dosis única de 25 mg de eltrombopag para suspensión oral a adultos con una comida de plasma reducido con alto contenido de calcio, grasa moderada y calorías moderadas AUC0-INF en plasma en un 75% (IC 90%: 71% , 88%) y Cmax en un 79% (IC 90%: 76%,. La administración de una dosis única de 25 mg de eltrombopag para suspensión oral 2 horas después de la comida alta en calcio redujo el eltrombopag AUC0-INF en plasma en un 47% (IC 90%: 40%, 53%) y la Cmáx en un 48% (IC 90% : 40%, 54%). La administración de una dosis única de 25 mg de eltrombopag para suspensión oral 2 horas antes de la comida alta en calcio redujo el eltrombopag AUC0-INF en plasma en un 20% (IC 90%: 9%, 29%) y la Cmáx en un 14% (IC 90%: 2%, 25%).

En un ensayo de biodisponibilidad relativa en adultos, el eltrombopag para suspensión oral entregó un AUC0-INF en plasma un 22% más alto que la formulación de la tableta.

Distribución

La concentración de eltrombopag en las células sanguíneas es aproximadamente del 50% al 79% de las concentraciones plasmáticas según un estudio de radiomarcaje. In vitro Los estudios sugieren que eltrombopag está altamente unido a las proteínas plasmáticas humanas (más del 99%). Eltrombopag es un sustrato de BCRP, pero no es un sustrato para la glicoproteína (P-gp) u OATP1B1.

Metabolismo

Eltrombopag absorbido se metaboliza ampliamente, predominantemente a través de vías que incluyen escisión, oxidación y conjugación con ácido glucurónico, glutatión o cisteína. In vitro Los estudios sugieren que CYP1A2 y CYP2C8 son responsables del metabolismo oxidativo de eltrombopag. UGT1A1 y UGT1A3 son responsables de la glucuronidación de eltrombopag.

Eliminación

La ruta predominante de excreción de eltrombopag es a través de las heces (59%), y el 31% de la dosis se encuentra en la orina. Eltrombopag inalterado en las heces representa aproximadamente el 20% de la dosis; Eltrombopag sin cambios no es detectable en la orina. La vida media de eliminación plasmática de eltrombopag es de aproximadamente 21 a 32 horas en sujetos sanos y de 26 a 35 horas en pacientes con PTI