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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Formas de dosificación y fortalezas
Las cápsulas de liberación retardada VIDEX EC (didanosina, USP) son cápsulas blancas opacas como se describe a continuación:
- Cápsula de 125 mg impresa con "BMS 125 mg 6671" en bronceado
- Cápsula de 200 mg impresa con "BMS 200 mg 6672" en verde
- Cápsula de 250 mg impresa con "BMS 250 mg 6673" en azul
- Cápsula de 400 mg impresa con "BMS 400 mg 6674" en rojo
Almacenamiento y manejo
Las cápsulas de liberación retardada VIDEX EC (didanosina, USP) son cápsulas blancas opacas que se envasan en botellas con cierres a prueba de niños como se describe en la Tabla 14).
Tabla 14: Cápsulas de liberación retardada VIDEX EC
| Cápsula de 125 mg impresa con "BMS 125 mg 6671" en bronceado | |
| NDC No. 0087-6671-17 | 30 cápsulas / botella |
| Cápsula de 200 mg impresa con "BMS 200 mg 6672" en verde | |
| NDC No. 0087-6672-17 | 30 cápsulas / botella |
| Cápsula de 250 mg impresa con "BMS 250 mg 6673" en azul | |
| NDC No. 0087-6673-17 | 30 cápsulas / botella |
| Cápsula de 400 mg impresa con "BMS 400 mg 6674" en rojo | |
| NDC No. 0087-6674-17 | 30 cápsulas / botella |
Almacenamiento
Las cápsulas deben almacenarse en recipientes bien cerrados a 25 ° C (77 ° F). Las excursiones entre 15 ° C y 30 ° C (59 ° F y 86 ° F) son permitido (ver Temperatura ambiente controlada por USP).
Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 EE. UU. Rev noviembre de 2011
VIDEX® EC (didanosina, USP), también conocido como ddI, en combinación con otros Los agentes antirretrovirales están indicados para el tratamiento de la inmunodeficiencia humana infección por virus (VIH) -1.
VIDEX EC debe administrarse con el estómago vacío. VIDEX EC Liberación tardía Las cápsulas deben tragarse intactas.
Dosis recomendada (pacientes adultos y pediátricos)
La dosis diaria total recomendada se basa en el peso corporal y se administra como una cápsula dada en un horario de una vez al día como se describe en la Tabla 1.
La dosis diaria total recomendada se administrará una vez al día a pediátrica Los pacientes que pesen al menos 20 kg y puedan tragar cápsulas se basan en el peso corporal (kg), de acuerdo con las pautas recomendadas para la dosificación de adultos (ver Mesa 1)). Consulte la información completa de prescripción para VIDEX (didanosina) Polvo pediátrico para solución oral para dosificación y administración de didanosina a pacientes pediátricos que pesen menos de 20 kg o que no puedan tragar cápsulas.
Tabla 1: Dosis recomendada (pacientes adultos y pediátricos)
| Peso corporal | Dosis |
| 20 kg a menos de 25 kg | 200 mg una vez al día |
| 25 kg a menos de 60 kg | 250 mg una vez al día |
| al menos 60 kg | 400 mg una vez al día |
Deterioro renal
Recomendaciones de dosificación para VIDEX EC y VIDEX Pediatric Powder para solución oral son diferentes para pacientes con insuficiencia renal. Por favor consulte el completo prescripción de información sobre la administración de VIDEX (didanosina) Pediatric Powder para solución oral a pacientes con insuficiencia renal.
Pacientes adultos
En pacientes adultos con insuficiencia renal, la dosis de VIDEX EC debe ser ajustarse para compensar la tasa de eliminación más lenta. Lo recomendado dosis e intervalos de dosificación de VIDEX EC en pacientes adultos con insuficiencia renal se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2: Dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal
por peso corporala
| Liquidación de creatinina (ml / min) | Dosis (mg) | |
| al menos 60 kg | menos de 60 kg | |
| al menos 60 | 400 una vez al día | 250 una vez al día |
| 30-59 | 200 una vez al día | 125 una vez al día |
| 10-29 | 125 una vez al día | 125 una vez al día |
| menos de 10 | 125 una vez al día | b |
| a Basado en estudios que usan un tamponado
formulación de didanosina. b No apto para su uso en pacientes de menos de 60 kg con CLcr menos de 10 ml / min. Debe haber una formulación alternativa de didanosina usado. |
Pacientes pediátricos
La excreción urinaria también es una ruta importante de eliminación de didanosina en pediatría pacientes, por lo tanto, el aclaramiento de didanosina puede alterarse en pediátrico pacientes con insuficiencia renal. Aunque no hay datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis específico de VIDEX EC en esta población de pacientes, una reducción en la dosis debe considerarse (ver Tabla 2).
Pacientes que requieren diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD) o hemodiálisis
Para los pacientes que requieren CAPD o hemodiálisis, siga las recomendaciones de dosificación para pacientes con aclaramiento de creatinina de menos de 10 ml / min, que se muestra en la Tabla 2). No es necesario administrar una dosis suplementaria de seguimiento de didanosina hemodiálisis.
Ajuste de dosis
Terapia concomitante con tenofovir disoproxil fumarato
En pacientes que también toman tenofovir disoproxil fumarato, una reducción de la dosis de VIDEX EC a 250 mg (adultos que pesen al menos 60 kg con aclaramiento de creatinina de al menos 60 ml / min) o 200 mg (adultos que pesen menos de 60 kg con creatinina aclaramiento de al menos 60 ml / min) una vez al día junto con tenofovir disoproxilo fumarato y una comida ligera (400 kcalorías o menos, 20% de grasa o menos) o en el Se recomienda un estado en ayunas. La dosis apropiada de VIDEX EC coadministrada con tenofovir disoproxil fumarato en pacientes con aclaramiento de creatinina de no se han establecido menos de 60 ml / min.
Insuficiencia hepática
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Estas recomendaciones se basan en estudios de interacción farmacológica u observados toxicidades clínicas.
Allopurinol
La administración conjunta de didanosina y alopurinol está contraindicada porque es sistémica se aumentan las exposiciones a didanosina, lo que puede aumentar la asociación con didanosina toxicidad.
Ribavirina
La administración conjunta de didanosina y ribavirina está contraindicada debido a exposiciones del metabolito activo de didanosina (didesoxiadenosina 5'-trifosfato) son aumentado. Insuficiencia hepática fatal, así como neuropatía periférica, pancreatitis y se han notificado hiperlactatemia sintomática / acidosis láctica en pacientes recibiendo didanosina y ribavirina.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Pancreatitis
Se ha producido pancreatitis fatal y no mortal durante la terapia con didanosina usado solo o en regímenes combinados tanto en tratamiento como en tratamiento pacientes, independientemente del grado de inmunosupresión. VIDEX EC debe suspenderse en pacientes con signos o síntomas de pancreatitis y descontinuados en pacientes con pancreatitis confirmada. Pacientes tratados con VIDEX EC en combinación con la estavudina puede tener un mayor riesgo de pancreatitis.
Cuando se sabe que el tratamiento con medicamentos para mantener la vida causa toxicidad pancreática es necesario, se recomienda suspender la terapia con VIDEX EC (didanosina). En pacientes con factores de riesgo de pancreatitis, VIDEX EC debe usarse con extremo precaución y solo si está claramente indicado. Pacientes con infección avanzada por VIH-1 especialmente los ancianos, tienen un mayor riesgo de pancreatitis y deberían serlo seguido de cerca. Los pacientes con insuficiencia renal pueden tener un mayor riesgo pancreatitis si se trata sin ajuste de dosis. La frecuencia de pancreatitis está relacionado con la dosis.
Acidosis láctica / Hepatomegalia severa con esteatosis
Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo fatal casos, se han informado con el uso de análogos de nucleósidos solos o en combinación incluyendo didanosina y otros antirretrovirales. La mayoría de estos casos han estado en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Se ha informado de acidosis láctica fatal en mujeres embarazadas que recibieron la combinación de didanosina y estavudina con otros agentes antirretrovirales. La combinación de didanosina y estavudina deben usarse con precaución durante el embarazo y se recomienda solo si el beneficio potencial supera claramente el potencial riesgo. Se debe tener especial precaución ejercido al administrar VIDEX EC a cualquier paciente con factores de riesgo conocidos para enfermedad hepática; sin embargo, también se han informado casos en pacientes con no factores de riesgo conocidos. El tratamiento con VIDEX EC debe suspenderse en cualquier paciente quien desarrolla signos o síntomas clínicos con o sin hallazgos de laboratorio consistente con hiperlactatemia sintomática, acidosis láctica o pronunciada hepatotoxicidad (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis incluso en ausencia de elevaciones marcadas de transaminasas).
Toxicidad hepática
La seguridad y eficacia de VIDEX EC no se han establecido en infectados por el VIH pacientes con enfermedad hepática subyacente significativa. Durante la combinación antirretroviral terapia, pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida la crónica activa hepatitis, tiene una mayor frecuencia de anomalías en la función hepática, incluyendo eventos adversos hepáticos graves y potencialmente fatales, y deben ser monitoreados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, se debe considerar la interrupción o interrupción del tratamiento.
Se informó hepatotoxicidad e insuficiencia hepática que causó la muerte durante vigilancia posterior a la comercialización en pacientes infectados por el VIH tratados con hidroxiurea y otros agentes antirretrovirales. Los eventos hepáticos fatales se informaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con la combinación de hidroxiurea, didanosina y estavudina. Esta combinación debe ser evitada.
Portal no cirrótico Hipertensión
Se han informado casos posteriores a la comercialización de hipertensión portal no cirrótica incluidos los casos que conducen a trasplante de hígado o muerte. Casos de didanosina asociados La hipertensión portal no cirrótica se confirmó mediante biopsia hepática en pacientes sin evidencia de hepatitis viral. El inicio de los signos y síntomas varió desde meses a años después del inicio de la terapia con didanosina. Características de presentación comunes incluyó enzimas hepáticas elevadas, várices esofágicas, hematemesis, ascitis y esplenomegalia.
Los pacientes que reciben VIDEX EC deben ser monitoreados para detectar signos tempranos de hipertensión portal (p. ej., trombocitopenia y esplenomegalia) durante las visitas médicas de rutina. Apropiado pruebas de laboratorio que incluyen enzimas hepáticas, bilirrubina sérica, albúmina, completas recuento sanguíneo y la proporción internacional normalizada (INR) y la ecografía deberían ser considerado. VIDEX EC debe suspenderse en pacientes con evidencia de hipertensión portal no cirrótica.
Neuropatía periférica
Neuropatía periférica, manifestada por entumecimiento, hormigueo o dolor en las manos o pies, se ha informado en pacientes que reciben terapia con didanosina. Periférico La neuropatía ha ocurrido con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad avanzada por VIH en pacientes con antecedentes de neuropatía o en pacientes tratados terapia farmacológica neurotóxica, incluida la estavudina. Interrupción de
VIDEX EC debe considerarse en pacientes que desarrollan neuropatía periférica.
Cambios retinianos y neuritis óptica
Se han notificado cambios retinianos y neuritis óptica en pacientes que toman didanosina. Se deben considerar los exámenes periódicos de la retina para los pacientes que reciben VIDEX CE.
Síndrome de Reconstitución Inmune
Se ha informado síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con combinación terapia antirretroviral, incluida VIDEX EC. Durante la fase inicial de combinación tratamiento antirretroviral, pueden desarrollarse pacientes cuyo sistema inmunitario responde una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (tales como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci [PCP], o tuberculosis), que puede requerir una evaluación y tratamiento adicionales.
Trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y Guillain-Barré) síndrome) también se ha informado que ocurre en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después inicio del tratamiento.
Redistribución gorda
Redistribución / acumulación de grasa corporal, incluida la obesidad central, dorsocervical agrandamiento de grasa (joroba de búfalo), desgaste periférico, desgaste facial, aumento de senos y se ha observado "apariencia cushingoide" en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos son actualmente desconocidos. No se ha establecido una relación causal.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Guía de medicación.
Pancreatitis
Se debe informar a los pacientes que se usa una toxicidad grave de didanosina, solo y en regímenes combinados, es la pancreatitis, que puede ser fatal.
Neuropatía periférica
Se debe informar a los pacientes que la neuropatía periférica, manifestada por entumecimiento, hormigueo, o dolor en manos o pies, puede desarrollarse durante la terapia con VIDEX EC (didanosina). Se debe aconsejar a los pacientes que se produce neuropatía periférica con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad avanzada por VIH-1 o antecedentes de neuropatía periférica, y que puede ser necesaria la interrupción de VIDEX EC si se desarrolla toxicidad.
Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis
Se debe informar a los pacientes que la acidosis láctica y la hepatomegalia severa con Se han informado esteatosis, incluidos casos fatales, con el uso de nucleósidos análogos solos o en combinación, incluida la didanosina y otros antirretrovirales.
Toxicidad hepática
Se debe informar a los pacientes que la hepatotoxicidad incluye efectos adversos hepáticos fatales Se informaron eventos en pacientes con disfunción hepática preexistente. La seguridad y la eficacia de VIDEX EC no se ha establecido en pacientes infectados por VIH con enfermedad hepática subyacente significativa.
Portal no cirrótico Hipertensión
Se debe informar a los pacientes que ha habido hipertensión portal no cirrótica informado en pacientes que toman VIDEX EC, incluidos los casos que conducen a un trasplante de hígado o muerte.
Cambios retinianos y neuritis óptica
Se debe informar a los pacientes que los cambios en la retina y la neuritis óptica han sido reportado en pacientes adultos y pediátricos.
Redistribución gorda
Se debe informar a los pacientes que la redistribución o acumulación de grasa corporal puede ocurrir en pacientes que reciben terapia antirretroviral y que la causa y Los efectos a largo plazo en la salud de estas afecciones no se conocen en este momento.
Terapia concomitante
Se debe informar a los pacientes que cuando se usa didanosina en combinación con otros agentes con toxicidades similares, la incidencia de eventos adversos puede ser más alto que cuando la didanosina se usa sola. Estos pacientes deben ser seguidos de cerca.
Se debe advertir a los pacientes sobre el uso de medicamentos u otras sustancias incluido el alcohol, que puede exacerbar las toxicidades de VIDEX EC.
Información general
VIDEX EC no es una cura para la infección por VIH-1, y los pacientes pueden continuar experimentando enfermedades asociadas con la infección por VIH-1, incluidas las infecciones oportunistas. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo el cuidado de un médico cuando usan VIDEX CE.
Se debe aconsejar a los pacientes que eviten hacer cosas que puedan propagar la infección por VIH-1 a otros.
- No comparta agujas u otros equipos de inyección.
- No comparta elementos personales que puedan tener sangre o fluidos corporales como cepillos de dientes y cuchillas de afeitar.
- No tenga ningún tipo de sexo sin protección. Siempre practica con seguridad sexo usando un condón de látex o poliuretano u otro método de barrera para bajar La posibilidad de contacto sexual con semen, secreciones vaginales o sangre.
- No amamante. No se sabe si VIDEX EC se puede pasar a su bebé en la leche materna y si podría dañar a su bebé. Además, madres con VIH-1 no debe amamantar porque el VIH-1 puede transmitirse al bebé leche materna.
Se debe indicar a los pacientes que traguen la cápsula en su conjunto y que no abre la cápsula.
Se debe indicar a los pacientes que no pierdan una dosis, pero si lo hacen, los pacientes deben hacerlo tome VIDEX EC lo antes posible. Se debe decir a los pacientes que si es casi tiempo para la próxima dosis, deben omitir la dosis olvidada y continuar con la horario regular de dosificación.
Se debe indicar a los pacientes que se pongan en contacto con un centro de control de intoxicaciones o emergencias habitación de inmediato en caso de sobredosis.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Se realizaron estudios de carcinogenicidad de por vida en ratones y ratas durante 22 años y 24 meses, respectivamente. En el estudio del ratón, dosis iniciales de 120, 800 y Se redujeron 1200 mg / kg / día para cada sexo después de 8 meses a 120, 210 y 210 mg / kg / día para mujeres y 120, 300 y 600 mg / kg / día para hombres. Los dos más altos las dosis excedieron la dosis máxima tolerada en mujeres y se excedió la dosis alta La dosis máxima tolerada en los hombres. La dosis baja en mujeres representó 0,68 veces La exposición humana máxima y la dosis intermedia en hombres representaron 1.7 veces exposición humana máxima basada en comparaciones relativas de AUC. En el estudio de ratas, las dosis iniciales fueron 100, 250 y 1000 mg / kg / día, y la dosis alta se redujo a 500 mg / kg / día después de 18 meses. La dosis superior en ratas macho y hembra representada Exposición humana máxima de 3 veces.
La didanosina no indujo un aumento significativo en las lesiones neoplásicas en ratones o ratas a dosis máximamente toleradas.
La didanosina fue positiva en los siguientes ensayos de toxicología genética: 1) el Ensayo de mutagenicidad bacteriana WP2 uvrA de la cepa del probador de Escherichia coli; 2) el L5178Y / TK +/- análisis de mutación genética de células de mamíferos con linfoma de ratón; 3) el en vitro ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos periféricos humanos cultivados; 4) el in vitro ensayo de aberraciones cromosómicas en Chinese Hamster Lung células; y 5) el BALB / c 3T3 in vitro ensayo de transformación. No hay evidencia de mutagenicidad se observó en un ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames Salmonella o en ensayos de micronúcleos in vivo de ratas y ratones.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría B
Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis de hasta 12 y 14.2 veces la exposición humana estimada (basada en los niveles plasmáticos), respectivamente y no han revelado evidencia de fertilidad deteriorada o daño al feto debido a didanosina. Aproximadamente 12 veces la exposición humana estimada, didanosina fue ligeramente tóxico para las ratas hembras y sus cachorros durante la lactancia media y tardía. Estas ratas mostraron una ingesta reducida de alimentos y un aumento de peso corporal, pero lo físico y el desarrollo funcional de la descendencia no se vio afectado y sí No hay cambios importantes en la generación F2. Un estudio en ratas mostró que la didanosina y / o sus metabolitos se transfieren al feto a través de la placenta. Animal Los estudios de reproducción no siempre predicen la respuesta humana.
No existen estudios adecuados y bien controlados de didanosina en el embarazo mujer. La didanosina debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.
Se ha informado de acidosis láctica fatal en mujeres embarazadas que recibieron el combinación de didanosina y estavudina con otros agentes antirretrovirales. Eso no está claro si el embarazo aumenta el riesgo de acidosis láctica / esteatosis hepática síndrome reportado en individuos no embarazadas que reciben análogos de nucleósidos .La combinación de didanosina y La estavudina debe usarse con precaución durante el embarazo y solo se recomienda si el beneficio potencial supera claramente el riesgo potencial. Cuidado de la salud los proveedores que cuidan a las mujeres embarazadas infectadas por el VIH que reciben didanosina deben hacerlo estar alerta para el diagnóstico temprano de acidosis láctica / síndrome de esteatosis hepática.
Registro de embarazo antirretroviral
Para monitorear los resultados materno-fetales de las mujeres embarazadas expuestas a didanosina y otros agentes antirretrovirales, ha sido un Registro de Embarazo Antirretroviral establecido. Se alienta a los médicos a registrar pacientes llamando al 1-800-258-4263.
Madres lactantes
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que se infecte con VIH las madres no amamantan a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión postnatal de VIH . Un estudio en ratas mostró que después de la administración oral, didanosina y / o sus metabolitos se excretaron en la leche de ratas lactantes. Está no se sabe si la didanosina se excreta en la leche humana. Por ambos el potencial para la transmisión del VIH y el potencial de reacciones adversas graves en la enfermería bebés, las madres deben recibir instrucciones de no amamantar si están recibiendo didanosina.
Uso pediátrico
Uso de didanosina en pacientes pediátricos desde las 2 semanas de edad hasta la adolescencia está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de didanosina en pacientes adultos y pediátricos. Adicional Los estudios farmacocinéticos en pacientes pediátricos respaldan el uso de VIDEX EC en pediatría pacientes que pesan al menos 20 kg.
Uso geriátrico
En un programa de acceso ampliado utilizando una formulación tamponada de didanosina para El tratamiento de la infección avanzada por VIH, tenían pacientes de 65 años o más una mayor frecuencia de pancreatitis (10%) que los pacientes más jóvenes (5%). Estudios clínicos de didanosina, incluidos los de VIDEX CE, no incluyó un número suficiente de sujetos de 65 años o más determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Didanosina se sabe que está excretado sustancialmente por el riñón y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Porque los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, la atención debería tomarse en la selección de dosis. Además, se debe controlar la función renal y los ajustes de dosis deben hacerse en consecuencia.
Deterioro renal
Pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de menos de 60 ml / min) puede tener un mayor riesgo de toxicidad de la didanosina debido a la disminución del aclaramiento de drogas Se recomienda una reducción de la dosis para estos. pacientes.
Las tablas 9 y 10 resumen los efectos sobre el AUC y la Cmáx, con un 90% de confianza intervalo (IC) cuando esté disponible, después de la administración conjunta de VIDEX EC con a variedad de drogas. Para recomendaciones clínicas basadas en estudios de interacción farmacológica para drogas en negrita, ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN y INTERACCIONES DE DROGAS.
Tabla 9: Resultados de los estudios de interacción farmacológica con VIDEX EC :
Efectos del fármaco coadministrado sobre el AUC de Didanosina Plasma y los valores de Cmax
| Droga | Dosis de didanosina | n | % Cambio de parámetros farmacocinéticos de didanosinaa | |
| AUC de didanosina (IC 90%) | Cmax de didanosina (IC 90%) | |||
| tenofovirb,c, 300 mg una vez al día con una luz comidad |
Dosis única de 400 mg ayuno 2 horas antes de tenofovir |
26 | ↑ 48% (31, 67%) |
↑ 48% (25, 76%) |
tenofovirb,c, 300 mg una vez al día con una luz comidad |
Dosis única de 400 mg con tenofovir y una comida ligera |
25 | ↑ 60% (44, 79%) |
↑ 64% (41, 89%) |
tenofovirb,c, 300 mg una vez al día con una luz comidad |
Dosis única de 200 mg con tenofovir y una comida ligera |
33 | ↑ 16% (6, 27%)e |
↓ 12% (-25, 3%)e |
| Dosis única de 250 mg con tenofovir y una comida ligera |
33 | ↔ (-13, 5%)f |
↓ 20% (-32, -7%)f |
|
| 325 mg dosis única con tenofovir y una comida ligera |
33 | ↑ 13% (3, 24%)f |
↓ 11% (- 24,4%)f |
|
| metadona, crónico dosis de mantenimiento |
Dosis única de 400 mg | 15, 16g | ↓ 17% (-29, -2%) |
↓ 16% (-33, 4%) |
| ↑ Indica aumento. ↓ Indica disminución. ↔ No indica cambios, o aumento o disminución media de menos del 10%. a Los intervalos de confianza del 90% para el cambio porcentual en el Se muestran los parámetros farmacocinéticos. b Todos los estudios realizados en voluntarios sanos de al menos 60 kg con un aclaramiento de creatinina de al menos 60 ml / min. c Tenofovir disoproxil fumarato. d 373 kcalorías, 8,2 gramos de grasa. e En comparación con VIDEX EC 250 mg administrado solo en ayunas condiciones. f En comparación con VIDEX EC 400 mg administrado solo en ayunas condiciones. g Se hacen comparaciones con los controles históricos (n = 148, agrupados de 5 estudios) realizados en sujetos sanos. El número de asignaturas evaluado para AUC y Cmax es 15 y 16, respectivamente. |
Tabla 10: Resultados de los estudios de interacción farmacológica con VIDEX
CE: Efectos de la didanosina sobre el AUC de plasma farmacológico coadministrado y los valores de Cmax
| Droga | Dosis de didanosina | n | % Cambio de fármaco coadministrado Farmacocinético Parámetros a, b | |
| AUC de medicamentos administrados conjuntamente (IC 90%) | Cmáx del medicamento administrado conjuntamente (IC 90%) | |||
| ciprofloxacina, dosis única de 750 mg | Dosis única de 400 mg | 16 | ↔ | ↔ |
| indinavir, dosis única de 800 mg | Dosis única de 400 mg | 23 | ↔ | ↔ |
| ketoconazol, dosis única de 200 mg | Dosis única de 400 mg | 21 | ↔ | ↔ |
| tenofovir,c 300 mg una vez al día con un ligero manto | 400 mg dosis única en ayunas 2 horas antes del tenofovir | 25 | ↔ | ↔ |
| tenofovir,c 300 mg una vez al día con una comida ligerad | Dosis única de 400 mg con tenofovir y una comida ligera | 25 | ↔ | ↔ |
| ↔ No indica cambios ni aumento medio
o disminución de menos del 10%. a Los intervalos de confianza del 90% para el cambio porcentual en el Se muestran los parámetros farmacocinéticos. b Todos los estudios realizados en voluntarios sanos de al menos 60 kg con un aclaramiento de creatinina de al menos 60 ml / min. c Tenofovir disoproxil fumarato. d 373 kcalorías, 8,2 gramos de grasa. |
Formulaciones tamponadas con didanosina: Las tablas 11 y 12 resumen los efectos en AUC y Cmax, con un IC del 90% o 95% cuando esté disponible, después de la administración conjunta de formulaciones tamponadas de didanosina con una variedad de drogas. Los resultados de estos estudios se puede esperar que se apliquen a VIDEX EC. Para la mayoría de los enumerados medicamentos, no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. Por recomendaciones clínicas basadas en estudios de interacción farmacológica para medicamentos en negrita fuente, ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN (2.3 para terapia concomitante con Fumarato de tenofovir disoproxilo), CONTRAINDICACIONES, y INTERACCIONES DE DROGAS
Tabla 11: Resultados de los estudios de interacción farmacológica con tamponado
Formulaciones de didanosina: efectos del fármaco coadministrado en el plasma de didanosina
Valores de AUC y Cmax
| Droga | Dosis de didanosina | n | % Cambio de parámetros farmacocinéticos de didanosinaa | |
| AUC de didanosina (IC 95%) | Cmax de didanosina (IC 95%) | |||
| alopurinol, con insuficiencia renal, 300 mg / día | Dosis única de 200 mg | 2 | ↑ 312% | ↑ 232% |
| voluntario saludable, 300 mg / día durante 7 días | Dosis única de 400 mg | 14 | ↑ 113% | ↑ 69% |
| ganciclovir, 1000 mg cada 8 horas, 2 horas después de la didanosina | 200 mg cada 12 horas | 12 | ↑ 111% | NA |
| ciprofloxacina, 750 mg cada 12 horas durante 3 días, 2 horas antes de la didanosina | 200 mg cada 12 horas durante 3 días | 8c | ↓ 16% | ↓ 28% |
| indinavir, dosis única de 800 mg simultánea | Dosis única de 200 mg | 16 | ↔ | ↔ |
| 1 hora antes de la didanosina | Dosis única de 200 mg | 16 | ↓ 17% (-27, -7%)b | ↓ 13% (-28, 5%)b |
| ketoconazol, 200 mg / día durante 4 días, 2 horas antes de la didanosina | 375 mg cada 12 horas durante 4 días | 12c | ↔ | ↓ 12% |
| loperamida, 4 mg cada 6 horas durante 1 día | Dosis única de 300 mg | 12c | ↔ | ↓ 23% |
| metoclopramida, dosis única de 10 mg | Dosis única de 300 mg | 12c | ↔ | ↑ 13% |
| ranitidina, dosis única de 150 mg, 2 horas antes de la didanosina | 375 mg dosis única | 12c | ↑ 14% | ↑ 13% |
| rifabutina, 300 mg o 600 mg / día durante 12 días | 167 mg o 250 mg cada 12 horas durante 12 días | 11 | ↑ 13% (-1, 27%) | ↑ 17% (-4, 38%) |
| ritonavir, 600 mg cada 12 horas durante 4 días | 200 mg cada 12 horas durante 4 días | 12 | ↓ 13% (0, 23%) | ↓ 16% (5, 26%) |
| estavudina, 40 mg cada 12 horas durante 4 días | 100 mg cada 12 horas durante 4 días | 10 | ↔ | ↔ |
| sulfametoxazol, dosis única de 1000 mg | Dosis única de 200 mg | 8c | ↔ | ↔ |
| trimetoprima, dosis única de 200 mg | Dosis única de 200 mg | 8c | ↔ | ↑ 17% (-23, 77%) |
| zidovudina, 200 mg cada 8 horas durante 3 días | 200 mg cada 12 horas durante 3 días | 6c | ↔ | ↔ |
| ↑ Indica aumento. ↓ Indica disminución. ↔ No indica cambios, o aumento o disminución media de menos del 10%. a Los intervalos de confianza del 95% para el cambio porcentual en el Se muestran los parámetros farmacocinéticos. b 90% CI . c Pacientes infectados por el VIH. NA = No disponible. |
Tabla 12: Resultados de los estudios de interacción farmacológica con tamponado
Formulaciones de didanosina: efectos de la didanosina en el plasma farmacológico coadministrado
Valores de AUC y Cmax
| Droga | Dosis de didanosina | n | % Cambio de fármaco coadministrado Farmacocinético Parámetros | |
| AUC de medicamentos administrados conjuntamente (IC 95%) | Cmáx del medicamento administrado conjuntamente (IC 95%) | |||
| dapsona, dosis única de 100 mg | 200 mg cada 12 horas durante 14 días | 6b | ↔ | ↔ |
| ganciclovir, 1000 mg cada 8 horas, 2 horas después de la didanosina | 200 mg cada 12 horas | 12b | ↓ 21% | NA |
| nelfinavir, 750 mg dosis única, 1 hora después de la didanosina | Dosis única de 200 mg | 10b | ↑ 12% | ↔ |
| ranitidina, dosis única de 150 mg, 2 horas antes de la didanosina | 375 mg dosis única | 12b | ↓ 16% | ↔ |
| ritonavir, 600 mg cada 12 horas durante 4 días | 200 mg cada 12 horas durante 4 días | 12 | ↔ | ↔ |
| estavudina, 40 mg cada 12 horas durante 4 días | 100 mg cada 12 horas durante 4 días | 10b | ↔ | ↑ 17% |
| sulfametoxazol, dosis única de 1000 mg | Dosis única de 200 mg | 8b | ↓ 11% (-17, -4%) | ↓ 12% (-28, 8%) |
| trimetoprima, dosis única de 200 mg | Dosis única de 200 mg | 8b | ↑ 10% (-9, 34%) | ↓ 22% (-59, 49%) |
| zidovudina, 200 mg cada 8 horas durante 3 días | 200 mg cada 12 horas durante 3 días | 6b | ↓ 10% (-27, 11%) | ↓ 16.5% (-53, 47%) |
| ↑ Indica aumento. ↓ Indica disminución. ↔ No indica cambios, o aumento medio o disminución de menos de 10%. a Los intervalos de confianza del 95% para el cambio porcentual en el Se muestran los parámetros farmacocinéticos. b Pacientes infectados por el VIH. NA = No disponible. |
Embarazo Categoría B
Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis de hasta 12 y 14.2 veces la exposición humana estimada (basada en los niveles plasmáticos), respectivamente y no han revelado evidencia de fertilidad deteriorada o daño al feto debido a didanosina. Aproximadamente 12 veces la exposición humana estimada, didanosina fue ligeramente tóxico para las ratas hembras y sus cachorros durante la lactancia media y tardía. Estas ratas mostraron una ingesta reducida de alimentos y un aumento de peso corporal, pero lo físico y el desarrollo funcional de la descendencia no se vio afectado y sí No hay cambios importantes en la generación F2. Un estudio en ratas mostró que la didanosina y / o sus metabolitos se transfieren al feto a través de la placenta. Animal Los estudios de reproducción no siempre predicen la respuesta humana.
No existen estudios adecuados y bien controlados de didanosina en el embarazo mujer. La didanosina debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.
Se ha informado de acidosis láctica fatal en mujeres embarazadas que recibieron el combinación de didanosina y estavudina con otros agentes antirretrovirales. Eso no está claro si el embarazo aumenta el riesgo de acidosis láctica / esteatosis hepática síndrome reportado en individuos no embarazadas que reciben análogos de nucleósidos .La combinación de didanosina y La estavudina debe usarse con precaución durante el embarazo y solo se recomienda si el beneficio potencial supera claramente el riesgo potencial. Cuidado de la salud los proveedores que cuidan a las mujeres embarazadas infectadas por el VIH que reciben didanosina deben hacerlo estar alerta para el diagnóstico temprano de acidosis láctica / síndrome de esteatosis hepática.
Registro de embarazo antirretroviral
Para monitorear los resultados materno-fetales de las mujeres embarazadas expuestas a didanosina y otros agentes antirretrovirales, ha sido un Registro de Embarazo Antirretroviral establecido. Se alienta a los médicos a registrar pacientes llamando al 1-800-258-4263.
Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones:
- Pancreatitis
- Acidosis láctica / hepatomegalia severa con esteatosis
- Toxicidad hepática
- Hipertensión portal no cirrótica
- Neuropatía periférica
- Cambios retinianos y neuritis óptica
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, adversas Las tasas de reacción observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden ser directamente en comparación con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejarse Las tasas observadas en la práctica.
Adultos
El estudio AI454-152 fue un estudio abierto, aleatorizado de 48 semanas que comparó VIDEX CE (400 mg una vez al día) más estavudina (40 mg dos veces al día) más nelfinavir (750 mg tres veces al día) a zidovudina (300 mg) más combinación de lamivudina (150 mg) tabletas dos veces al día más nelfinavir (750 mg tres veces al día) en 511 sin tratamiento pacientes. Reacciones adversas clínicas seleccionadas que ocurrieron en combinación con otros agentes antirretrovirales se proporcionan en la Tabla 3.
Tabla 3: Reacciones clínicas adversas seleccionadas, Estudio AI454-152a
| Reacciones adversas | Porcentaje de pacientesb, c | |
| VIDEX EC + estavudina + nelfinavir n = 258 |
zidovudina / lamivudinad + nelfinavir
n = 253 |
|
| Diarrea | 57 | 58 |
| Síntomas neurológicos periféricos / Neuropatía | 25 | 11 |
| Náuseas | 24 | 36 |
| Dolor de cabeza | 22 | 17 |
| Sarpullido | 14 | 12 |
| Vómitos | 14 | 19 |
| Pancreatitis (ver más abajo) | menos de 1 | * |
| a Mediana duración del tratamiento
fue de 62 semanas en el grupo VIDEX EC + estavudina + nelfinavir y 61 semanas
en el grupo zidovudina / lamivudina + nelfinavir. b Porcentajes basados en pacientes tratados. c Las incidencias reportadas incluyeron todas las calificaciones de gravedad y Todas las reacciones independientemente de la causalidad. d Comprimido combinado de zidovudina / lamivudina. * Este evento no se observó en este brazo de estudio. |
En ensayos clínicos con una formulación tamponada de didanosina, pancreatitis se observó la muerte resultante en un paciente que recibió didanosina plus estavudina más nelfinavir, un paciente que recibió didanosina más estavudina más indinavir y 2 de 68 pacientes que recibieron didanosina más estavudina más indinavir más hidroxiurea. En un programa de acceso temprano, la pancreatitis resultante en la muerte se observó en un paciente que recibió VIDEX EC más estavudina plus hidroxiurea más ritonavir más indinavir más efavirenz.
La frecuencia de pancreatitis está relacionada con la dosis. En la fase 3 estudios con tamponado formulaciones de didanosina, la incidencia varió del 1% al 10% con dosis más altas de lo recomendado actualmente y del 1% al 7% con la dosis recomendada.
Anomalías de laboratorio seleccionadas que ocurrieron en un estudio de VIDEX EC en combinación con otros agentes antirretrovirales se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: Anomalías de laboratorio seleccionadas, Estudio AI454-152a
| Parámetro | Porcentaje de pacientesb | |||
| VIDEX EC + estavudina + nelfinavir n = 258 |
zidovudina / lamivudinac + nelfinavir n = 253 |
|||
| Grados 3-4d | Todos los grados | Grados 3-4d | Todos los grados | |
| SGOT (AST) | 5 | 46 | 5 | 19 |
| SGPT (ALT) | 6 | 44 | 5 | 22 |
| Lipasa | 5 | 23 | 2 | 13 |
| Bilirrubina | menos de 1 | 9 | menos de 1 | 3 |
| a Mediana duración del tratamiento
fue de 62 semanas en el grupo VIDEX EC + estavudina + nelfinavir y 61 semanas
en el grupo zidovudina / lamivudina + nelfinavir. b Porcentajes basados en pacientes tratados. c Comprimido combinado de zidovudina / lamivudina. d Mayor de 5 x ULN para SGOT y SGPT, al menos 2.1 x ULN para lipasa, y al menos 2.6 x ULN para bilirrubina (ULN = límite superior de normal). |
Pacientes pediátricos
En ensayos clínicos, 743 pacientes pediátricos entre 2 semanas y 18 años de la edad ha sido tratada con didanosina. Reacciones adversas y anomalías de laboratorio se informó que ocurrió en estos pacientes generalmente era consistente con la seguridad perfil de didanosina en adultos.
En estudios pediátricos de fase 1, se produjo pancreatitis en 2 de 60 (3%) pacientes tratado a dosis de entrada inferiores a 300 mg / m² / día y en 5 de 38 (13%) pacientes tratado a dosis más altas. En el estudio ACTG 152, la pancreatitis ocurrió en ninguno de los 281 pacientes pediátricos que recibieron didanosina 120 mg / m² cada 12 horas y en menos del 1% de los 274 pacientes pediátricos que recibieron didanosina 90 mg / m² cada 12 horas en combinación con zidovudina.
Se han informado cambios retinianos y neuritis óptica en pacientes pediátricos.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de didanosina. Porque se informan voluntariamente de una población de desconocidos tamaño, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Estas reacciones han sido elegidas para inclusión debido a su seriedad, frecuencia de informes, conexión causal a didanosina, o una combinación de estos factores.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático - anemia, leucopenia y trombocitopenia.
El cuerpo como un todo - dolor abdominal, alopecia, reacción anafilactoide astenia, escalofríos / fiebre, dolor y redistribución / acumulación de grasa corporal.
Trastornos digestivos - anorexia, dispepsia y flatulencia.
Trastornos de la glándula exocrina - pancreatitis (incluidos casos fatales), sialoadenitis, agrandamiento de la glándula parótida boca seca y ojos secos.
Trastornos hepatobiliares - hiperlactatemia sintomática / acidosis láctica y esteatosis hepática; portal no cirrótico hipertensión; hepatitis e insuficiencia hepática.
Trastornos metabólicos - diabetes mellitus, fosfatasa alcalina sérica elevada nivel, nivel elevado de amilasa sérica, gamma-glutamiltransferasa sérica elevada nivel, nivel elevado de ácido úrico en suero, hipoglucemia e hiperglucemia.
Trastornos musculoesqueléticos - mialgia (con o sin aumentos en la creatina quinasa), rabdomiólisis, incluida insuficiencia renal aguda y hemodiálisis, artralgia y miopatía.
Trastornos oftalmológicos - despigmentación retiniana y neuritis óptica .
Úselo con regímenes a base de estavudina e hidroxiurea
Cuando la didanosina se usa en combinación con otros agentes con toxicidades similares, La incidencia de estas toxicidades puede ser mayor que cuando se usa didanosina solo. Por lo tanto, pacientes tratados con VIDEX EC en combinación con estavudina, con o sin hidroxiurea, puede tener un mayor riesgo de pancreatitis y hepatotoxicidad que puede ser fatal y neuropatía periférica severa. La combinación de VIDEX EC e hidroxiurea, con o sin estavudina, debería ser evitado.
No se conoce antídoto para la sobredosis de didanosina. En estudios de fase 1, en qué formulaciones tamponadas de didanosina se administraron inicialmente a dosis diez veces la dosis recomendada actualmente, toxicidades incluidas: pancreatitis, neuropatía periférica, diarrea, hiperuricemia y disfunción hepática. Didanosina no es dializable por diálisis peritoneal, aunque hay algo de espacio libre por hemodiálisis.
Los parámetros farmacocinéticos de didanosina en adultos infectados por el VIH y pediátricos los pacientes se resumen en la Tabla 7, por rangos de peso que corresponden a los recomendados dosis (Tabla 1). La didanosina se absorbe rápidamente, con concentraciones plasmáticas máximas generalmente observado de 0.25 a 1.50 horas después de la dosificación oral con un tamponado formulación. Los aumentos en las concentraciones plasmáticas de didanosina fueron proporcionales a la dosis en el rango de 50 a 400 mg. En adultos, la media (± desviación estándar) biodisponibilidad oral después de una dosis oral única con una formulación tamponada es 42 (± 12)%. Después de la administración oral, la recuperación urinaria de didanosina es aproximadamente el 18 (± 8)% de la dosis. La relación CSF-plasma sigue La administración IV es del 21 (± 0.03)%. Parámetros farmacocinéticos en estado estacionario no difirió significativamente de los valores obtenidos después de una dosis única. Encuadernación de didanosina a proteínas plasmáticas in vitro fue bajo (menos del 5%). Basado sobre datos de in vitro y estudios en animales, se presume que el metabolismo de didanosina en el hombre ocurre por las mismas vías responsables de la eliminación de purinas endógenas.
Tabla 7: Parámetros farmacocinéticos para la didanosina en infectados por el VIH
Pacientes
| Parámetroa | Pediatría | Adultos | ||
| 20 kg a menos de 25 kg n = 10 |
25 kg a menos de 60 kg n = 17 |
Al menos 60 kg n = 7 |
Al menos 60 kg n = 44 |
|
| Autorización aparente (L / h) | 89,5 ± 21,6 | 116,2 ± 38,6 | 196,0 ± 55,8 | 174,5 ± 69,7 |
| Volumen aparente de distribución (L) | 98,1 ± 30,2 | 154,7 ± 55,0 | 363 ± 137,7 | 308,3 ± 164,3 |
| Vida media de eliminación (h) | 0,75 ± 0,13 | 0.92 ± 0.09 | 1.26 ± 0.19 | 1.19 ± 0.21 |
| AUC en estado estacionario (mg • h / L) | 2.38 ± 0.66 | 2.36 ± 0.70 | 2.25 ± 0.89 | 2.65 ± 1.07 |
| a Los parámetros farmacocinéticos (media ± desviación estándar) de didanosina se determinaron mediante a modelo farmacocinético poblacional basado en estudios clínicos combinados. |
Comparación de formulaciones de didanosina
En VIDEX EC, el ingrediente activo, la didanosina, está protegido contra la degradación por ácido estomacal mediante el uso de un recubrimiento entérico en los beadlets de la cápsula. El recubrimiento entérico se disuelve cuando los beadlets se vacían en el intestino delgado El sitio de absorción de drogas. Con formulaciones tamponadas de didanosina, administración con antiácido proporciona protección contra la degradación por ácido estomacal.
En voluntarios sanos, así como en sujetos infectados con VIH-1, el AUC es equivalente para didanosina administrada como pariente de formulación VIDEX EC a una formulación de tableta tamponada. La concentración plasmática máxima (Cmáx) de didanosina administrado como VIDEX EC, se reduce aproximadamente un 40% en relación con la didanosina tabletas tamponadas. El tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) aumenta de aproximadamente 0.67 horas para tabletas tamponadas con didanosina a 2.0 horas para VIDEX EC .
Efecto de los alimentos
En presencia de alimentos, la Cmáx y el AUC para VIDEX EC se redujeron aproximadamente 46% y 19%, respectivamente, en comparación con el estado de ayuno. VIDEX EC debe tomarse con el estómago vacío.
