Twirla

TWIRLA está indicado como un método anticonceptivo para uso en mujeres en potencial reproductivo con un IMC <30 kg / m² para quienes es apropiado un anticonceptivo hormonal combinado.

Limitaciones de uso

Considere la efectividad reducida de TWIRLA en mujeres con un IMC ≥ 25 a <30 kg / m² antes de recetar TWIRLA . TWIRLA está contraindicado en mujeres con un IMC ≥ 30 kg / m² .

Cómo comenzar a usar TWIRLA

El sistema transdérmico TWIRLA (TDS) se utiliza en un ciclo de 28 días (cuatro semanas). Se aplica y usa un nuevo TDS durante siete días durante tres semanas consecutivas (semanas 1, 2 y 3). No se usan TDS durante la semana 4 (la semana libre de TDS), cuando se espera un sangrado por abstinencia.

El día después de que finalice la semana 4, se inicia un nuevo ciclo de 28 días aplicando un nuevo TDS. Bajo ninguna circunstancia debe haber más de un intervalo libre de TDS de 7 días entre los ciclos de dosificación.

Avance (no programado) Sangrado u ocurrencia punzante

Si se producen manchas o sangrado no programados (avance), indique a la mujer que continúe con el mismo régimen. Si el sangrado es persistente o prolongado, considere otras causas además de TWIRLA. Si el sangrado es persistente o prolongado, indique a la mujer que consulte con su proveedor de atención médica.

En caso de irritación de la piel

Si el uso de TDS resulta en irritación incómoda, se puede eliminar el TDS y se puede aplicar un nuevo TDS a una ubicación diferente hasta el próximo "Día de cambio de parche". Solo se debe usar un TDS a la vez.

Cada nuevo TDS debe aplicarse el mismo día de la semana. Este día se conoce como el "Día del cambio de parche"."Por ejemplo, si el primer TDS se aplica un domingo, todos los TDS posteriores deben aplicarse un domingo.

Hay múltiples opciones para iniciar el TDS, y la mujer debe elegir la opción más apropiada:

Tabla 1: Instrucciones para la administración

Usar después de un aborto o aborto espontáneo

TWIRLA puede iniciarse inmediatamente para la anticoncepción dentro de los primeros 5 días después de un aborto completo en el primer trimestre o un aborto espontáneo sin anticoncepción adicional de respaldo. Si han transcurrido más de 5 días desde el primer trimestre de aborto o aborto espontáneo, se debe aconsejar a la mujer que use anticonceptivos no hormonales (como condones y espermicidas, o diafragma y espermicida) y siga las instrucciones para comenzar TWIRLA por primera vez. La ovulación puede ocurrir dentro de los 10 días de un aborto o aborto espontáneo.

TWIRLA no debe iniciarse antes de las 4 semanas después de un aborto en el segundo trimestre o un aborto espontáneo debido al mayor riesgo de tromboembolismo .

Uso de TWIRLA después del parto

Para las mujeres que eligen no amamantar, no comiencen TWIRLA antes de las 4 semanas después del parto dado el mayor riesgo de tromboembolismo .

Si una mujer comienza a usar TWIRLA posparto y aún no ha tenido un período, considere la posibilidad de ovulación y embarazo. Si la mujer no está embarazada, instruya que use anticonceptivos de respaldo no hormonales (como condones y espermicidas, o diafragma y espermicida) durante los primeros 7 días de uso de TDS .

Instrucciones importantes de aplicación

Gestión de destacamentos de TDS parciales o completos

Las TDS TWIRLA deben adherirse de forma segura a la piel para que funcione correctamente. La exposición prolongada al agua puede comprometer la adherencia de los TDS. Como resultado, se debe indicar a la mujer que verifique el TDS para detectar un desprendimiento de TDS parcial o completo no solo diariamente sino también después de una exposición prolongada al agua.

Si el TDS se desprende parcial o completamente y permanece separado, puede ocurrir un suministro insuficiente de medicamentos. El desprendimiento parcial de TDS debe resolverse ya que puede hacer que el TDS quede atrapado en la ropa y el desprendimiento. La mujer no debe tratar de volver a aplicar un TDS si ya no es pegajoso, si se ha pegado a sí misma u otra superficie, y / o si tiene otro material pegado.

Si A TDS Edge se levanta

• La mujer debe presionar firmemente el TDS con la palma de la mano durante 10 segundos, asegurándose de que se adhiera todo el TDS a su piel. Luego pase los dedos sobre toda el área de la superficie para suavizar las arrugas alrededor de los bordes del TDS
• Si el borde levantado del TDS no se pega por completo después de un intento de readhesión, se debe quitar el TDS y aplicar un nuevo TDS de reemplazo.
• No pegue ni envuelva los TDS en la piel ni vuelva a aplicar un TDS que se adhiera parcialmente a la ropa.

Si el TDS ha estado apagado o parcialmente apagado

• Por menos de un día, la mujer debería tratar de volver a aplicarlo. Si el TDS no se adhiere por completo, aplique un nuevo TDS inmediatamente. No se necesita anticoncepción de respaldo y el "Día del cambio de parche" seguirá siendo el mismo.
• Por más de un día O si no está seguro del plazo, la mujer no puede estar protegida del embarazo. Para reducir este riesgo, aplique un nuevo TDS y comience un nuevo ciclo de 4 semanas. La mujer ahora tendrá un nuevo "Día del cambio de parche" y DEBE USAR LA CONTRACEPCIÓN DE RESPALDO NO HORMONAL (como condones y espermicidas, o diafragma y espermicidas) durante los primeros 7 días del nuevo ciclo.

Dosis perdidas

Indique a las mujeres sobre el manejo de las dosis omitidas (p. Ej., aplicación TDS perdida o retrasada) y para seguir las instrucciones de dosificación proporcionadas en el etiquetado de pacientes aprobado por la FDA.

Olvidando cambiar los TDS

• Al comienzo de cualquier ciclo TDS (Semana 1 / Día 1) : LA MUJER NO PUEDE SER PROTEGIDA DE LA EMBARAZO. La mujer debe aplicar los primeros TDS de su nuevo ciclo tan pronto como lo recuerde, y esto se convierte en el nuevo "Día del cambio de parche" y un nuevo "Día 1" del ciclo. La mujer debe usar anticonceptivos de respaldo no hormonales (como condones y espermicidas, o diafragma y espermicida) durante los primeros 7 días del nuevo ciclo.
• En la mitad del ciclo TDS (semana 2 / día 8 o semana 3 / día 15), durante 1 o 2 días (hasta 48 horas): La mujer debe aplicar un nuevo TDS de inmediato. El próximo TDS debe aplicarse en el "Día de cambio de parche" habitual. No se necesita anticoncepción de respaldo.
• Por más de 2 días (48 horas o más) : LA MUJER NO PUEDE SER PROTEGIDA DE LA EMBARAZO. La mujer debe detener el ciclo anticonceptivo actual y comenzar un nuevo ciclo de cuatro semanas inmediatamente poniendo un nuevo TDS. Este es ahora un nuevo "Día de cambio de parche" y un nuevo "Día 1" del ciclo. La anticoncepción de respaldo no hormonal debe usarse durante 7 días.
• Al final del ciclo TDS Semana 3 (Día 22) : Si la mujer se olvida de quitarle sus TDS, debe quitárselo tan pronto como lo recuerde. El siguiente ciclo debe iniciarse en el habitual "Día del cambio de parche", que es el día después del día 28. No se necesita anticoncepción de respaldo.

Tabla 2: Gestión de destacamentos de TDS parciales o completos y aplicaciones de TDS tardías / perdidas

Bajo ninguna circunstancia debe haber más de un intervalo libre de TDS de siete días entre ciclos. Si hay más de 7 días sin TDS, LA MUJER NO PUEDE SER PROTEGIDA DE LA EMBARAZO y la anticoncepción de respaldo no hormonal (como condones y espermicidas, o diafragma y espermicida) debe usarse durante 7 días. Al igual que con los CHC, el riesgo de ovulación aumenta cada día más allá del período libre de drogas recomendado. Si la mujer tiene relaciones sexuales durante un intervalo libre de TDS tan extendido, considere la posibilidad de embarazo.

TWIRLA está contraindicado en mujeres con cualquiera de las siguientes condiciones:

• Con alto riesgo de eventos tromboembólicos arteriales o venosos. Los ejemplos incluyen mujeres que
  • Humo, si tiene más de 35 años
  • Tener corriente o antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar
  • Tener enfermedad cerebrovascular
  • Tener enfermedad coronaria
  • Tener enfermedades del ritmo trombogénico valvular o trombogénico del corazón (por ejemplo, endocarditis bacteriana subaguda con enfermedad valvular o fibrilación auricular)
  • Han heredado o adquirido hipercoagulopatías
  • Tener hipertensión o hipertensión no controlada con enfermedad vascular
  • Tiene diabetes mellitus y tiene más de 35 años, diabetes mellitus con hipertensión o enfermedad vascular u otro daño a los órganos finales, o diabetes mellitus de> 20 años de duración
• Tener dolores de cabeza con síntomas neurológicos focales, dolores de cabeza por migraña con aura
• Mujeres mayores de 35 años con dolor de cabeza por migraña
• IMC ≥ 30 kg / m². En comparación con las mujeres con un IMC más bajo, las mujeres con un IMC ≥ 30 kg / m² tuvieron una efectividad reducida y pueden tener un mayor riesgo de VTE .
• Tumores hepáticos (benignos o malignos), hepatitis viral aguda o cirrosis severa (descompensada) o enfermedad hepática
• Sangrado uterino anormal no diagnosticado
• Embarazo, dado que no hay razón para usar CHC durante el embarazo
• Cáncer de mama u otro cáncer sensible al estrógeno o progestina, ahora o en el pasado
• Hipersensibilidad a cualquier componente de TWIRLA. Las reacciones observadas incluyen picazón e irritación en el sitio de aplicación de TDS
• Uso de combinaciones de medicamentos contra la hepatitis C que contienen ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, con o sin dasabuvir, debido al potencial de elevaciones de alanina aminotransferasa (ALT)

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Trastornos tromboembólicos y otras afecciones vasculares

Las mujeres tienen un mayor riesgo de un evento tromboembólico venoso (TEV) cuando usan CHC, incluido TWIRLA. El riesgo de TEV puede ser mayor en mujeres con un IMC ≥ 30 kg / m² en comparación con las mujeres con un IMC más bajo, y TWIRLA está contraindicado en pacientes obesos . En el ensayo clínico de fase 3, cuatro mujeres tratadas con TWIRLA experimentaron un TEV. Todas estas mujeres tenían un IMC> 30 kg / m² .

• Detenga TWIRLA si ocurre un evento tromboembólico arterial o venoso.
• Detenga TWIRLA si hay pérdida inexplicable de visión, proptosis, diplopía, papiledema o lesiones vasculares retinianas. Evaluar la trombosis venosa retiniana inmediatamente.
• Suspenda TWIRLA durante la inmovilización prolongada y reanude el tratamiento según el criterio clínico. Si es factible, detenga TWIRLA al menos 4 semanas antes y hasta 2 semanas después de una cirugía mayor u otras cirugías que se sabe que tienen un riesgo elevado de tromboembolismo.
• Comience TWIRLA no antes de las cuatro semanas después del parto en mujeres que no están amamantando. El riesgo de tromboembolismo posparto disminuye después de la tercera semana posparto, mientras que la probabilidad de ovulación aumenta después de la tercera semana posparto.
• Antes de comenzar TWIRLA, evalúe cualquier historial médico pasado o antecedentes familiares de tromboembolismo o trastornos tromboembólicos. Considere si la historia sugiere una hipercoagulopatía heredada o adquirida. TWIRLA está contraindicado en mujeres con un alto riesgo de enfermedades tromboembólicas arteriales o venosas .

Eventos arteriales

Los CHC aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares y eventos cerebrovasculares, como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. El riesgo es mayor entre las mujeres mayores (> 35 años de edad), los fumadores y las mujeres con hipertensión, dislipidemia, diabetes u obesidad.

TWIRLA está contraindicado en mujeres mayores de 35 años que fuman . Fumar cigarrillos aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares graves por el uso de CHC. Este riesgo aumenta con la edad, particularmente en mujeres mayores de 35 años, y con la cantidad de cigarrillos fumados.

Eventos venosos

El uso de CHC aumenta el riesgo de VTE, como la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. Los factores de riesgo para los TEV incluyen fumar, la obesidad y los antecedentes familiares de TEV, además de otros factores que contraindican el uso de CHC. Si bien el mayor riesgo de TEV asociado con el uso de CHC está bien establecido, las tasas de TEV son aún mayores durante el embarazo, especialmente durante el período posparto . La tasa de TEV en mujeres que usan CHC se ha estimado en 3 a 12 casos por cada 10,000 mujeres-años para CHC no orales.

El riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso de un COC y al reiniciar la anticoncepción hormonal después de un descanso de cuatro semanas o más. Este mayor riesgo inicial disminuye durante el primer año, pero los usuarios de CHC siguen teniendo un mayor riesgo de TEV en comparación con los no usuarios de CHC. Según los resultados de algunos estudios, existe alguna evidencia de que esto también es cierto para los productos no orales. El riesgo de enfermedad tromboembólica debido a CHC desaparece gradualmente después de suspender el uso de CHC.

La Figura 1 muestra el riesgo de desarrollar un TEV para las mujeres que no están embarazadas y no usan anticonceptivos hormonales, para las mujeres que usan anticonceptivos hormonales con un rango de dosis y vías de administración, para las mujeres embarazadas y para las mujeres en el período posparto. Para poner en perspectiva el riesgo de desarrollar un TEV :

Si se siguen 10,000 mujeres que no están embarazadas y no usan anticonceptivos hormonales durante un año, entre 1 y 5 de estas mujeres desarrollarán un TEV

Figura 1: Probabilidad de desarrollar un TEV dentro de un año entre mujeres embarazadas y no embarazadas

* CHC = combinación de anticoncepción hormonal
** Datos de embarazo basados en la duración real del embarazo en los estudios de referencia. Según un modelo que supone que la duración del embarazo es de 9 meses, la tasa es de 7 a 27 por 10,000 WY

Enfermedad del hígado

Enzimas hepáticas elevadas

TWIRLA está contraindicado en mujeres con hepatitis viral aguda o cirrosis severa (descompensada) del hígado . Descontinúe TWIRLA si se desarrolla ictericia. Las anomalías agudas de la prueba hepática pueden requerir la interrupción del uso de CHC hasta que las pruebas hepáticas vuelvan a la normalidad y se haya excluido la causalidad de CHC.

Tumores de hígado

TWIRLA está contraindicado en mujeres con tumores hepáticos benignos o malignos . Los CHC aumentan el riesgo de adenomas hepáticos. Una estimación del riesgo atribuible es de 3.3 casos / 100,000 usuarios de CHC. La ruptura de los adenomas hepáticos puede causar la muerte por hemorragia abdominal.

Los estudios han demostrado un mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en usuarios de CHC a largo plazo (> 8 años). El riesgo atribuible de cánceres de hígado en los usuarios de CHC es inferior a un caso por millón de usuarios.

Riesgo de elevaciones de enzimas hepáticas con tratamiento concomitante contra la hepatitis C

Durante ensayos clínicos con el régimen de medicamentos combinados de hepatitis C que contiene ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, con o sin dasabuvir, Elevaciones ALT superiores a 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN) incluyendo algunos casos mayores a 20 veces el ULN, fueron significativamente más frecuentes en mujeres que usan medicamentos que contienen etinilestradiol, como los CHC. Los CHC, como TWIRLA, están contraindicados para su uso con combinaciones de medicamentos contra la hepatitis C que contienen ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, con o sin dasabuvir. Suspenda TWIRLA antes de comenzar la terapia con el régimen de medicamentos combinados ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, con o sin dasabuvir. TWIRLA puede reiniciarse aproximadamente 2 semanas después de completar el tratamiento con el régimen de medicamentos combinados contra la hepatitis C.

Hipertensión

TWIRLA está contraindicado en mujeres con hipertensión no controlada o hipertensión con enfermedad vascular . Para todas las mujeres, incluidas aquellas con hipertensión bien controlada, controle la presión arterial en las visitas de rutina y pare TWIRLA si la presión arterial aumenta significativamente.

Se ha informado un aumento en la presión arterial en mujeres que usan CHC, y este aumento es más probable en mujeres mayores con una duración prolongada de uso. El efecto de los CHC sobre la presión arterial puede variar según la progestina en el CHC

Consideraciones relacionadas con la edad

El riesgo de enfermedad cardiovascular y la prevalencia de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular aumentan con la edad. Ciertas condiciones, como fumar y el dolor de cabeza por migraña sin aura, que no contraindican el uso de CHC en mujeres más jóvenes, son contraindicaciones para usar en mujeres mayores de 35 años . Considere la presencia de factores de riesgo subyacentes que pueden aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular o TEV, particularmente antes de iniciar un CHC para mujeres mayores de 35 años, como:

• Hipertensión
• Diabetes
• Dislipidemia
• Obesidad

Enfermedad de la vesícula biliar

Los estudios sugieren un mayor riesgo de desarrollar enfermedad de la vesícula biliar entre los usuarios de CHC. El uso de CHC también puede empeorar la enfermedad de la vesícula biliar existente.

Una historia pasada de colestasis relacionada con CHC predice un mayor riesgo con el uso posterior de CHC. Las mujeres con antecedentes de colestasis relacionada con el embarazo pueden tener un mayor riesgo de colestasis relacionada con CHC.

Efectos metabólicos adversos de carbohidratos y lípidos

Hiperglucemia

TWIRLA está contraindicado en mujeres diabéticas mayores de 35 años, o mujeres que tienen diabetes con hipertensión, nefropatía, retinopatía, neuropatía, otras enfermedades vasculares o mujeres con diabetes de> 20 años de duración . TWIRLA puede disminuir la tolerancia a la glucosa. Con cuidado, controle a las mujeres prediabéticas y diabéticas que usan TWIRLA

Dislipidemia

Considere la anticoncepción alternativa para mujeres con dislipidemia incontrolada. TWIRLA puede causar cambios adversos de lípidos.

Las mujeres con hipertrigliceridemia, o antecedentes familiares de la misma, pueden tener un aumento en las concentraciones séricas de triglicéridos cuando usan TWIRLA, lo que puede aumentar el riesgo de pancreatitis.

Dolor de cabeza

TWIRLA está contraindicado en mujeres que tienen dolores de cabeza con síntomas neurológicos focales o tienen dolores de cabeza por migraña con aura, y en mujeres mayores de 35 años que tienen dolores de cabeza por migraña con o sin aura .

Si una mujer que usa TWIRLA desarrolla nuevos dolores de cabeza que son recurrentes, persistentes o graves, evalúe la causa y suspenda TWIRLA si está indicado. Considere la interrupción de TWIRLA si hay una mayor frecuencia o gravedad de las migrañas durante el uso de CHC (que puede ser prodrómico de un evento cerebrovascular).

Sangrado de irregularidades y amenorrea

Sangrado y manchado no programados y programados

Las mujeres que usan TWIRLA pueden experimentar sangrado y manchado no programados (de avance o intraciclicos), especialmente durante los primeros tres meses de uso. Las irregularidades de sangrado pueden resolverse con el tiempo o cambiando a un producto anticonceptivo diferente. Si el sangrado persiste o ocurre después de ciclos previamente regulares en TWIRLA, evalúe las causas, como el embarazo o la neoplasia maligna.

Según los diarios electrónicos de las mujeres de un ensayo clínico que evalúa la seguridad y la eficacia de TWIRLA, la proporción de sujetos que informan hemorragia no programada por ciclo de 28 días disminuyó con el tiempo. En los ciclos 1 y 2, 60.4% y 52.6%, respectivamente informaron sangrado y / o manchado no programados. En el ciclo 13, el 42.3% de las mujeres informaron sangrado y / o manchado no programados. Las mujeres informaron un número medio de días de sangrado / manchado no programados por mes que generalmente disminuyeron durante los 13 ciclos y fue una media de 1.6 días en el Ciclo 13. Un total de 45 mujeres (2.2%) interrumpieron el estudio prematuramente debido a trastornos menstruales que incluyen metrorragia, hemorragia vaginal, menorragia, dismenorrea, menstruación irregular, hemorragia uterina disfuncional y trastorno menstrual .

Amenorrea y Oligomenorrea

Las mujeres que usan TWIRLA pueden experimentar la ausencia de sangrado programado (retirada), incluso si no están embarazadas. Según los diarios electrónicos de pacientes del ensayo clínico, los porcentajes de mujeres sin sangrado y / o días de manchado (amenorrea) en un ciclo oscilaron entre 11.9% en el Ciclo 1 y 6.3% en el Ciclo 13 .

Si no se produce un sangrado programado, considere la posibilidad de embarazo. Si la mujer no se ha adherido al horario de dosificación prescrito (días perdidos de terapia activa o comenzó su TDS un día más tarde de lo que debería haberlo hecho), considere la posibilidad de embarazo en el momento del primer período perdido y realice las medidas de diagnóstico apropiadas. Si la mujer se ha adherido al horario de dosificación prescrito y pierde dos períodos consecutivos, descarte el embarazo.

Después de la interrupción de TWIRLA, puede producirse amenorrea u oligomenorrea, especialmente si estas condiciones eran preexistentes.

Depresión

Observe cuidadosamente a las mujeres con antecedentes de depresión y suspenda TWIRLA si la depresión se repite en un grado grave. Los datos sobre la asociación de CHC con el inicio de la depresión o la exacerbación de la depresión existente son limitados.

Cáncer cervical

Algunos estudios sugieren que los CHC están asociados con un aumento en el riesgo de cáncer cervical o neoplasia intraepitelial. Existe controversia sobre la medida en que estos hallazgos se deben a diferencias en el comportamiento sexual y otros factores.

Efecto sobre las globulinas de unión

El componente de estrógeno de TWIRLA puede elevar las concentraciones séricas de globulina fijadora de tiroxina, globulina fijadora de hormonas sexuales y globulina fijadora de cortisol. Es posible que sea necesario aumentar la dosis de la hormona tiroidea de reemplazo o la terapia con cortisol.

Angioedema hereditario

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema.

Chloasma

El cloasma puede ocurrir con el uso de TWIRLA, especialmente en mujeres con antecedentes de gravidarum en el cloasma. Aconseje a las mujeres con antecedentes de cloasma que eviten la exposición al sol o la radiación ultravioleta mientras usan TWIRLA

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje a la mujer que lea el etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE e Instrucciones de uso).

Fumar cigarrillos

Informe a la mujer que fumar cigarrillos aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares graves por el uso de CHC. Las mujeres mayores de 35 años y que fuman no deben usar TWIRLA .

Tromboembolismo venoso

Avise a la mujer que existe un mayor riesgo de TEV en comparación con los no usuarios de CHC es mayor después de comenzar inicialmente un CHC o reiniciar (después de una interrupción de 4 semanas o más en la ingesta) igual o diferente.

Uso durante el embarazo

TWIRLA no debe usarse durante el embarazo. Indique a la mujer que suspenda TWIRLA si se confirma el embarazo durante el tratamiento .

Infecciones de transmisión sexual

Informe a la mujer que TWIRLA no protege contra la infección por VIH y otras infecciones de transmisión sexual.

Instrucciones de dosificación perdidas

Aplique un TDS semanalmente durante 3 semanas seguido de una semana libre de TDS. Indique a las mujeres qué hacer en caso de que se pierda el cambio de TDS.

Necesidad de anticoncepción adicional

Las mujeres posparto que aún no han tenido un período en el que comienzan TWIRLA deben usar un método anticonceptivo adicional hasta que hayan usado el TDS durante una semana .

Se necesita un método anticonceptivo alternativo o de respaldo cuando se usan inductores enzimáticos con TWIRLA .

Lactancia

TWIRLA puede reducir la producción de leche materna. Es menos probable que esto ocurra si la lactancia está bien establecida. Cuando sea posible, las mujeres lactantes deben usar otros métodos anticonceptivos hasta que hayan interrumpido la lactancia materna .

Amenorrea y posibles síntomas de embarazo

La amenorrea puede ocurrir. Aconseje a la mujer que se ponga en contacto con un proveedor de atención médica en caso de amenorrea en dos o más ciclos consecutivos o en caso de síntomas de embarazo, como náuseas matutinas o sensibilidad mamaria inusual .

Fertilidad tras la interrupción de TWIRLA

Se espera la reanudación de la fertilidad después de suspender TWIRLA.

Evitación del destacamento de TDS

Aconseje a las mujeres que eviten la exposición frecuente o prolongada al agua (p. Ej., natación) y también para evitar el uso de grandes cantidades de lociones corporales o aceites. Aconseje a las mujeres que verifiquen el TDS para detectar desprendimiento parcial o completo de TDS no solo diariamente sino también después de una exposición frecuente o prolongada al agua.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

TWIRLA está contraindicado en el embarazo porque no hay razón para usar CHC en el embarazo. Suspenda TWIRLA si ocurre un embarazo. Los estudios epidemiológicos y los metanálisis no han encontrado un mayor riesgo de defectos congénitos genitales o no genitales (incluidas anomalías cardíacas y defectos de reducción de extremidades) después de la exposición a CHC antes de la concepción o durante el embarazo temprano.

En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es de 2 a 4% y 15 a 20%, respectivamente.

Lactancia

Resumen de riesgos

Las hormonas anticonceptivas y / o los metabolitos están presentes en la leche humana. Los CHC pueden reducir la producción de leche en mujeres en periodo de lactancia. Esta reducción puede ocurrir en cualquier momento, pero es menos probable que ocurra una vez que la lactancia materna esté bien establecida. Aconseje a la mujer lactante que use otro método anticonceptivo hasta que deje de amamantar .

Datos humanos

No se han realizado estudios sobre el uso de TWIRLA en mujeres en periodo de lactancia.

Uso pediátrico

La seguridad y efectividad de TWIRLA como método anticonceptivo se han establecido en mujeres con potencial reproductivo con un IMC <30 kg / m². Se espera que la eficacia sea la misma en las mujeres posmenárquicas, independientemente de su edad. TWIRLA no está indicado en mujeres antes de la menarquia.

Uso geriátrico

TWIRLA no se ha estudiado en mujeres posmenopáusicas y no está indicado en esta población.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la disposición de TWIRLA. Sin embargo, las hormonas esteroides pueden metabolizarse mal en pacientes con insuficiencia hepática. Las alteraciones agudas o crónicas de la función hepática pueden requerir la interrupción del uso de CHC hasta que los marcadores de la función hepática vuelvan a la normalidad y se haya excluido la causalidad de CHC .

Índice de masa corporal (IMC)

En comparación con las mujeres con un IMC más bajo, las mujeres con un IMC ≥ 30 kg / m² tuvieron una efectividad reducida y pueden tener un mayor riesgo de VTE. Por lo tanto, TWIRLA está contraindicado en mujeres con un IMC ≥ 30 kg / m² .

TWIRLA ha demostrado una eficacia reducida en mujeres con un IMC> 25 y <30 kg / m² . Considere esto antes de recetar TWIRLA a mujeres con un IMC ≥ 25 a <30 kg / m² .

Las secciones a continuación proporcionan información sobre sustancias para las cuales se dispone de datos sobre interacciones farmacológicas con CHC. Hay poca información disponible sobre el efecto clínico de la mayoría de las interacciones farmacológicas que pueden afectar los CHC. Sin embargo, con base en los efectos farmacocinéticos conocidos de estos medicamentos, se sugieren estrategias clínicas para minimizar cualquier posible efecto adverso sobre la efectividad o seguridad de los anticonceptivos.

Consulte el etiquetado aprobado del producto de todos los medicamentos utilizados simultáneamente para obtener más información sobre las interacciones con los CHC o el potencial de alteraciones de la enzima metabólica o del sistema transportador.

No se realizaron estudios de interacción fármaco-fármaco con TWIRLA

Efectos de otras drogas sobre los anticonceptivos hormonales combinados

Sustancias que disminuyen la concentración plasmática de CHC y disminuyen potencialmente la eficacia de los CHC

La Tabla 4 incluye sustancias que demostraron una importante interacción farmacológica con TWIRLA

Tabla 4: Interacciones significativas con medicamentos que involucran sustancias que afectan a los CHC

Sustancias que aumentan la exposición sistémica de los CHC

La administración conjunta de atorvastatina o rosuvastatina y CHC que contienen etinilestradiol aumentan la exposición sistémica de etinilestradiol en aproximadamente un 20 a 25 por ciento. El ácido ascórbico y el acetaminofeno pueden aumentar la exposición sistémica al etinilestradiol, posiblemente por inhibición de la conjugación. Los inhibidores de CYP3A4 como itraconazol, voriconazol, fluconazol, jugo de toronja o ketoconazol pueden aumentar la exposición sistémica del estrógeno y / o componente de progestina de los CHC.

Inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) / virus de la hepatitis C (VHC) e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos

Se han observado disminuciones significativas en la exposición sistémica del estrógeno y / o la progestina cuando los CHC se administran conjuntamente con algunos inhibidores de la proteasa del VIH (p. Ej., nelfinavir, ritonavir, darunavir / ritonavir, (fos) amprenavir / ritonavir, lopinavir / ritonavir y tipranavir / ritonavir), algunos inhibidores de la proteasa del VHC (p. ej., boceprevir y telaprevir), y algunos inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (p. ej., nevirapina).

En contraste, se han observado aumentos significativos en la exposición sistémica del estrógeno y / o la progestina cuando los CHC se administran conjuntamente con ciertos otros inhibidores de la proteasa del VIH (p. Ej., indinavir y atazanavir / ritonavir) y con otros inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (p. ej., etravirina).

Efectos de los anticonceptivos hormonales combinados sobre otras drogas

La Tabla 5 proporciona información significativa sobre la interacción de medicamentos para medicamentos administrados conjuntamente con TWIRLA

Tabla 5: Información significativa de interacción farmacológica para medicamentos coadministrados con CHC

Efecto sobre las pruebas de laboratorio

El uso de CHC puede influir en los resultados de algunas pruebas de laboratorio, como factores de coagulación, lípidos, tolerancia a la glucosa y proteínas de unión.

Uso concomitante con terapia combinada de VHC - Elevación de enzimas hepáticas

Los CHC están contraindicados para su uso con combinaciones de medicamentos contra la hepatitis C que contienen ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, con o sin dasabuvir . Suspenda TWIRLA antes de comenzar la terapia con el régimen de medicamentos combinados ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, con o sin dasabuvir. TWIRLA puede reiniciarse aproximadamente 2 semanas después de completar el tratamiento con el régimen de medicamentos combinados contra la hepatitis C.

Las siguientes reacciones adversas graves con el uso de CHC, incluido TWIRLA, se analizan en otra parte del etiquetado:

• Trastornos tromboembólicos y otras afecciones vasculares
• Enfermedad hepática

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un producto no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro producto y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de TWIRLA se evaluó en un ensayo clínico abierto de un solo brazo de 12 meses, multicéntrico, (NCT # 02158572) realizado en los Estados Unidos . Las mujeres aplicaron TWIRLA (120 mcg de GNL / 30 mcg EE) durante 13 ciclos de tratamiento de 28 días. Un ciclo de tratamiento se define como tres semanas consecutivas en las que se aplica un TWIRLA TDS para el uso de siete días seguido de una semana en la que no se aplica TWIRLA.

La población de seguridad para este ensayo clínico estaba compuesta por 2.031 mujeres que contribuyeron con 18.841 ciclos de exposición al tratamiento. De estas 2.031 mujeres, 989 mujeres completaron 13 ciclos de tratamiento. La edad media era de 27,5 años. El IMC medio para la población de seguridad fue de 28,3 kg / m². El IMC de la población de seguridad se distribuyó ampliamente: el 39,4% tenía un IMC <25 kg / m², el 25,3% tenía un IMC ≥ 25 kg / m² y <30 kg / m², y el 35,3% tenía un IMC ≥ 30 kg / m².

Para las mujeres que recibieron TWIRLA, las razones más comunes para la interrupción del estudio fueron la decisión de una mujer (15.3%) y perdieron el seguimiento (11.3%).

La interrupción debido a una reacción adversa ocurrió en el 10.9% de las mujeres. Las reacciones adversas más comunes (≥ 2%) que condujeron a la interrupción fueron el trastorno del sitio de aplicación (3.1%) y cualquier irregularidad hemorrágica (2.2%).

Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en ≥ 2% de las 2,031 mujeres que usaron TWIRLA se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3: Reacciones adversas informadas por ≥ 2% de las mujeres tratadas con TWIRLA en un ensayo clínico de fase 3

Eventos tromboembólicos venosos (ETC)

En el ensayo clínico se identificaron un total de cuatro VTE (incluyendo embolia pulmonar y trombosis venosa profunda) en pacientes tratados con TWIRLA. De estos, todos estaban en mujeres con un IMC> 30 kg / m² .

Otras reacciones adversas graves

Las siguientes reacciones adversas graves ocurrieron en <1% de las mujeres que recibieron TWIRLA: colelitiasis, colecistitis, depresión mayor, ideación suicida, apendicitis, embarazo ectópico, neumonía y gastroenteritis.

No ha habido informes de resultados adversos graves por sobredosis de CHC, incluida la ingestión de niños. La sobredosis puede causar sangrado uterino en mujeres y náuseas. En caso de sospecha de sobredosis, se debe extirpar el TDS TWIRLA y administrar un tratamiento sintomático.

Mecanismo de acción

Los anticonceptivos hormonales combinados reducen el riesgo de quedar embarazada principalmente al suprimir la ovulación.

Farmacodinámica

TWIRLA exhibió la inhibición de la ovulación según lo definido por las concentraciones séricas de progesterona. En un estudio, los sujetos fueron tratados con TWIRLA durante tres ciclos. En este estudio, aproximadamente el 80% de estos sujetos tenían concentraciones séricas de progesterona <4.7 ng / ml .

Farmacocinética

TWIRLA es un TDS diseñado con un núcleo de matriz activa que contiene GNL y EE. TWIRLA entrega medicamentos a la circulación sistémica mediante la absorción de GNL y EE a través de la piel.

Absorción

Después de la aplicación de TWIRLA, tanto el GNL como la EE alcanzan una meseta de 24 a 48 horas (Figuras 4 y 5). La administración de hormonas es continua durante los 7 días de desgaste de TWIRLA. Los parámetros farmacocinéticos medios (Css y AUC0-168) para GNL y EE después de dos ciclos consecutivos de TWIRLA se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6: Parámetros farmacocinéticos medios (% CV *) de levonorgestrel y etinilestradiol después de dos ciclos consecutivos de desgaste de TWIRLA en la nalga

En estudios de dosis múltiples, AUC0-168 para GNL y EE mostró aumentos dentro del ciclo y entre ciclos y las concentraciones séricas medias de EE y GNL fueron más altas durante la tercera semana del ciclo 2 después de dos ciclos consecutivos de desgaste (Figuras 4 y 5). En un estudio de tres ciclos, se alcanzó la farmacocinética en estado estacionario de EE y GNL durante el Ciclo 2. Tras la eliminación de TWIRLA, los niveles séricos de EE y GNL alcanzan niveles no medibles y niveles bajos en 3 días, respectivamente.

Figura 4: Concentraciones medias de etinilestradiol en suero en voluntarias sanas después de dos ciclos consecutivos de desgaste de TWIRLA en la nalga (la flecha vertical indica el tiempo de eliminación de TWIRLA)

Figura 5: Concentraciones medias de levonorgestrel sérico en mujeres voluntarias sanas después de dos ciclos consecutivos de desgaste TWIRLA en la nalga (la flecha vertical indica el tiempo de eliminación de TWIRLA)

Se examinó la absorción de GNL y EE después de la aplicación de TWIRLA en la nalga, el abdomen y la parte superior del torso (excluyendo los senos). Si bien la absorción del abdomen fue ligeramente menor que la de otros sitios, la absorción de los tres sitios anatómicos se consideró terapéuticamente equivalente.

La absorción de GNL y EE después de la aplicación de TWIRLA se estudió en diversas condiciones externas, como sauna, hidromasaje, cinta de correr y en un baño de agua fría. Se informaron niveles de concentración de drogas algo más bajos para remolinos y cintas de correr con proporciones geométricas dentro del rango de 78-90% para GNL y EE y sauna seca (solo GNL).

Distribución

El GNL en suero se une principalmente a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). EE está aproximadamente 97% unido a la albúmina de plasma. EE no se une a SHBG pero induce la síntesis de SHBG.

Eliminación

Metabolismo

Dado que TWIRLA se aplica por vía transdérmica, no se produce un metabolismo de primer paso (a través del tracto gastrointestinal y / o el hígado) de GNL y EE que se esperaría con la administración oral. El metabolismo hepático de GNL y EE ocurre como se describe a continuación.

Levonorgestrel: las vías metabólicas más importantes son la reducción del grupo Δ4-3-oxo y la hidroxilación en las posiciones 2α, 1β y 16β, seguido de conjugación. La mayoría de los metabolitos circulantes son sulfatos de 3α, 5βtetrahidro-levonorgestrel, mientras que la excreción ocurre predominantemente en forma de glucurónidos. Parte del GNL original también circula como 17β-sulfato. Las tasas de eliminación metabólica pueden diferir entre los individuos por severalfold, y esto puede explicar en parte la amplia variación observada en las concentraciones de GNL entre los usuarios.

Etinilestradiol: las enzimas del citocromo P450 (CYP3A4) en el hígado son responsables de la 2-hidroxilación que es la reacción oxidativa principal. El metabolito 2-hidroxi se transforma aún más por metilación y glucuronidación antes de la excreción urinaria y fecal. Los niveles de CYP3A4 varían ampliamente entre los individuos y pueden explicar la variación en las tasas de hidroxilación EE 2.

Excreción

El GNL y sus metabolitos se excretan en la orina (40% a 68%) y en las heces (16% a 48%). La vida media de eliminación terminal para GNL en TWIRLA es de aproximadamente 41 ± 6.2 horas en estado estacionario.

EE se excreta en la orina y las heces como conjugados de glucurónido y sulfato y sufre recirculación enterohepática. La vida media de eliminación terminal de EE en TWIRLA es de aproximadamente 21 ± 3.7 horas en estado estacionario.

Estudios clínicos

La eficacia de TWIRLA se evaluó en un ensayo abierto, de un solo brazo y multicéntrico en los Estados Unidos (Estudio 1) (NCT # NCT02158572) de duración de un año que inscribió a 2.031 mujeres, con edades comprendidas entre 18 y 60 años, que estaban sanas y sexualmente activo con ciclos menstruales regulares. Para el análisis de eficacia primario, 1,736 mujeres entre las edades de 18 y 35 años completaron 15,165 ciclos evaluables de 28 días con TWIRLA, donde no se utilizó anticoncepción de respaldo, y se produjeron relaciones sexuales.

La distribución racial / étnica para el análisis primario fue blanco (67%), negro / afroamericano (24%), asiático (4%), indio americano / nativo de Alaska (0.5%), nativo de Hawai / isleño del Pacífico (0.5%), Otras / Múltiples razas (5%); El 19% de la población de estudio era hispana. La edad media era de 26 años.

El IMC medio en el grupo de análisis de eficacia primario fue de 28,3 kg / m², y el 35,3% de los sujetos tenían un IMC ≥ 30 kg / m². El criterio de valoración principal de eficacia fue el Índice de Perlas (PI) definido como la tasa de embarazo por 100 años-mujer de uso. El IP general para la población de análisis primario (pacientes tratados con TWIRLA) fue de 5.8 (IC 95% 4.5, 7.2). Hubo claras diferencias en la eficacia por categoría de IMC como se muestra en la Tabla 7 a continuación.

Tabla 7: Análisis de eficacia del índice de perlas en pacientes tratados con TWIRLA por subgrupo de IMC en el estudio 1¹

La Figura 6 muestra un modelo de la tasa de embarazo a medida que aumenta el IMC en función de los datos del Estudio 1. Hay un aumento en la tasa de embarazo (es decir., el número de embarazos por cada 100 años-mujer), ya que el IMC aumentó en función de la población de análisis primario (N = 1.735). TWIRLA está contraindicado en mujeres con un IMC ≥ 30 kg / m² .

Figura 6: Tasas de embarazo (estimadas *) en pacientes tratados con TWIRLA como aumentos de IMC para mujeres ≤ 35 años de edad en el estudio 1

Adhesión

Basado en un estudio de Fase 1 en 78 sujetos que usaron un TWIRLA en la parte inferior del abdomen durante 7 días, 77 sistemas aplicados (98.7%) exhibieron una adhesión del área de superficie del 75% o más en todos los puntos de tiempo evaluados (cada 24 horas) durante todo el período de desgaste. En el ensayo de Fase 3, el 5.0% de todos los sistemas transdérmicos usados durante el ensayo de un año (55,900 sistemas transdérmicos) están completamente separados. La adhesión informada por el sujeto fue generalmente mejor para el abdomen en comparación con el torso superior y la nalga. Las tasas de desprendimiento completas fueron más altas para los sistemas transdérmicos expuestos al agua en comparación con los sistemas transdérmicos sin exposición al agua.

Formas de dosificación y fortalezas

El sistema transdérmico TWIRLA (120 mcg / día levonorgestrel y 30 mcg / día de etinilestradiol) es un producto circular de color beige con el nombre y la fuerza grabados en la membrana de respaldo.

Almacenamiento y manejo

Sistema transdérmico TWIRLA (levonorgestrel y etinilestradiol) es un producto redondo beige de 28 cm² grabado con "TWIRLA Levonorgestrel 120 mcg / día Etinil Estradiol 30 mcg / día" y suministrado como:

una caja de 3 TDS idénticos, cada TDS está empaquetado en una bolsa individual. NDC 71671-100-03
como un solo TDS provisto para reemplazo según sea necesario. NDC 71671-100-01

Condiciones de almacenamiento y eliminación

Almacene a temperatura ambiente de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F) con excursiones permitidas de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) .

Almacenar en bolsa original sin abrir.

Los TDS usados aún contienen algunas hormonas activas. Para descartar, doble los lados adhesivos del TDS, colóquelo en un recipiente resistente, preferiblemente con una tapa a prueba de niños, y coloque este recipiente en la basura. Los TDS usados no deben tirarse por el inodoro.

Fabricado por: Corium International, Inc. 4558 50th Street, SE Grand Rapids, MI 49512. Fabricado para: Agile Therapeutics, Inc. 101 Poor Farm Rd. Princeton, NJ 08540. Revisado: febrero de 2020