Trosec

Trosec® es un antagonista muscarínico indicado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva (OAB) con síntomas de incontinencia urinaria, urgencia y frecuencia urinaria.

La dosis recomendada de Trosec® es una cápsula de 60 mg al día por la mañana. Las cápsulas de Trosec® deben dosificarse con agua con el estómago vacío, al menos una hora antes de una comida.

No se recomienda el uso de Trosec® en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / minuto).

Trosec® está contraindicado en pacientes con:

• retención urinaria
• retención gástrica
• glaucoma de ángulo estrecho incontrolado
• hipersensibilidad conocida al medicamento o sus ingredientes. Se han informado angioedema, erupción cutánea y reacción anafiláctica.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Riesgo de retención urinaria

Las cápsulas de Trosec® deben administrarse con precaución a pacientes con obstrucción del flujo de la vejiga clínicamente significativa debido al riesgo de retención urinaria.

Angioedema

Se ha informado angioedema de la cara, labios, lengua y / o laringe con cloruro de trospio. En un caso, el angioedema ocurrió después de la primera dosis de cloruro de trospio. El angioedema asociado con la hinchazón de las vías respiratorias superiores puede ser potencialmente mortal. Si se produce la afectación de la lengua, la hipofaringe o la laringe, el cloruro de trospio debe suspenderse de inmediato y se debe proporcionar de inmediato la terapia y / o medidas apropiadas necesarias para garantizar que se proporcione una vía aérea de patente.

Disminución de la motilidad gastrointestinal

Trosec® debe administrarse con precaución a pacientes con trastornos obstructivos gastrointestinales debido al riesgo de retención gástrica. Trosec®, como otros agentes antimuscarínicos, puede disminuir la motilidad gastrointestinal y debe usarse con precaución en pacientes con afecciones como colitis ulcerosa, atonía intestinal y miastenia gravis.

Glaucoma de ángulo estrecho controlado

En pacientes tratados por glaucoma de ángulo estrecho, Trosec® solo debe usarse si los beneficios potenciales superan los riesgos, y en esa circunstancia solo con un monitoreo cuidadoso.

Efectos del sistema nervioso central

Trosec® y SANCTURA® están asociados con efectos anticolinérgicos del sistema nervioso central (SNC). Se ha informado de una variedad de efectos anticolinérgicos del SNC, incluidos mareos, confusión, alucinaciones y somnolencia. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos de efectos anticolinérgicos del SNC, particularmente después de comenzar el tratamiento o aumentar la dosis. Aconseje a los pacientes que no conduzcan ni operen maquinaria pesada hasta que sepan cómo les afecta Trosec ®. Si un paciente experimenta efectos anticolinérgicos del SNC, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del fármaco.

Pacientes con insuficiencia renal grave

No se recomienda el uso de Trosec® en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / minuto).

Interacción con alcohol

El alcohol no debe consumirse dentro de las 2 horas posteriores a la administración de Trosec®. Además, se debe informar a los pacientes que el alcohol puede mejorar la somnolencia causada por agentes anticolinérgicos.

Información de asesoramiento del paciente

"Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES) "

Angioedema

Se debe informar a los pacientes que Trosec® puede producir angioedema que podría provocar obstrucción de las vías respiratorias potencialmente mortal. Se debe aconsejar a los pacientes que suspendan rápidamente la terapia con Trosec® y busquen atención médica inmediata si experimentan edema de la lengua, edema de la laringofaringe o dificultad para respirar.

Cuándo no usar

Antes del tratamiento, los pacientes deben comprender completamente los riesgos y beneficios de Trosec®. En particular, se debe informar a los pacientes que no tomen cápsulas de Trosec® si:

• tener retención urinaria;
• retención gástrica;
• glaucoma de ángulo estrecho no controlado;
• son alérgicos a cualquier componente de Trosec®.

Administración

Se debe indicar a los pacientes sobre la dosis recomendada y la administración de Trosec®:

• Tome una cápsula Trosec® diariamente por la mañana con agua.
• Tome Trosec® con el estómago vacío o al menos 1 hora antes de una comida.
• No se recomienda el uso de bebidas alcohólicas dentro de las 2 horas posteriores a la administración con Trosec®.

Reacciones adversas

Se debe informar a los pacientes que los efectos secundarios más comunes con Trosec® son boca seca y estreñimiento y que otros efectos secundarios menos comunes incluyen problemas para vaciar la vejiga, visión borrosa y postración por calor. Debido a que los anticolinérgicos, como Trosec®, pueden producir mareos o visión borrosa, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución en las decisiones de participar en actividades potencialmente peligrosas hasta que se hayan determinado los efectos del medicamento. Se debe informar a los pacientes que el alcohol puede mejorar la somnolencia causada por agentes anticolinérgicos.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis: Se realizaron estudios de carcinogenicidad con cloruro de trospio en ratones y ratas durante 78 semanas y 104 semanas, respectivamente, a dosis máximamente toleradas. No se encontró evidencia de un efecto cancerígeno en ratones o ratas a los que se les administró hasta 200 mg / kg / día (aproximadamente 1 y 16 veces, respectivamente (según el AUC), los niveles de exposición clínica esperados a la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 60 mg.

Mutagénesis : El cloruro de trospio no fue mutagénico ni genotóxico en las pruebas in vitro en bacterias (prueba de Ames) y células de mamíferos (linfoma de ratón L5178Y y células CHO) o in vivo en la prueba de micronúcleos de ratón.

Deterioro de la fertilidad : No se observó evidencia de fertilidad deteriorada en ratas a las que se les administró dosis de hasta 200 mg / kg / día (aproximadamente 16 veces la exposición clínica esperada en el MRHD, según el AUC).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo Categoría C: No existen estudios adecuados y bien controlados de Trosec® en mujeres embarazadas. Trosec® debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la paciente supera el riesgo para la paciente y el feto. Se alienta a las mujeres que quedan embarazadas durante el tratamiento con Trosec® a comunicarse con su médico.

El cloruro de trospio no fue teratogénico a niveles estadísticamente significativos en ratas o conejos a los que se les administró dosis de hasta 200 mg / kg / día. Esto corresponde a exposiciones sistémicas de hasta aproximadamente 16 y 32 veces, respectivamente (según el AUC), la exposición clínica a la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 60 mg. Sin embargo, en conejos, un feto en cada uno de los tres grupos de dosis tratados (1, 1 y 32 veces el MRHD) demostró múltiples malformaciones, incluyendo hernia umbilical y malformaciones esqueléticas. Se observó un nivel sin efecto de toxicidad materna y fetal a niveles aproximadamente equivalentes a la exposición clínica en el MRHD (20 mg / kg / día en ratas y conejos). No se observó toxicidad en el desarrollo en la descendencia de ratas hembras expuestas antes y después del parto hasta 200 mg / kg / día.

Trabajo y entrega

Se desconoce el efecto de las cápsulas de Trosec sobre el trabajo y la entrega.

Madres lactantes

El cloruro de trospio (2 mg / kg por vía oral y 50 mcg / kg por vía intravenosa) se excretó, en un grado limitado (menos del 1%), en la leche de ratas lactantes (principalmente como compuesto original). No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, Trosec® debe usarse durante la lactancia solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Trosec® en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

De 1165 pacientes en estudios clínicos de Fase 3 de Trosec®, el 37% (n = 428) tenían 65 años o más, mientras que el 12% (n = 143) tenían 75 años o más.

No se observaron diferencias generales en la efectividad entre los sujetos de 65 años o más y los sujetos más jóvenes. En sujetos de Trosec® de 65 años o más en comparación con sujetos más jóvenes, se informaron las siguientes reacciones adversas con mayor incidencia: boca seca, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, infección del tracto urinario y retención urinaria. En sujetos de 75 años o más, tres informaron una caída y en uno de ellos no se pudo excluir una relación con el evento.

Deterioro renal

La insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / minuto) puede alterar significativamente la disposición de Trosec®. En un estudio de cloruro de trospio de liberación inmediata, 4.2 veces y 1.8 veces aumentan en el AUC medio_(0-∞) y se detectaron Cmax, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal grave. No se recomienda el uso de Trosec® en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética del cloruro de trospio no se ha estudiado en pacientes con un aclaramiento de creatinina que oscila entre 30-80 ml / min.

Se sabe que el trospio se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones adversas puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No hay información sobre el efecto de la insuficiencia hepática grave en la exposición a Trosec®. En un estudio de pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, que recibieron 40 mg de cloruro de trospio de liberación inmediata, la Cmáx media aumentó 12% y 63%, respectivamente, y la AUQo-oo media) disminuyó 5% y 15%, respectivamente, en comparación a sujetos sanos. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Sin embargo, se recomienda precaución al administrar Trosec® a pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a cápsulas de Trosec® en 578 pacientes durante 12 semanas en dos ensayos de fase 3 doble ciego, controlados con placebo (n = l 165). Estos estudios incluyeron pacientes con vejiga hiperactiva de 21 a 90 años, de los cuales el 86% eran mujeres y el 85% eran caucásicos. Los pacientes recibieron dosis diarias de 60 mg de Trosec®. Los pacientes en estos estudios fueron elegibles para continuar el tratamiento con Trosec® 60 mg por hasta un año. De estos dos ensayos controlados combinados, 769 y 238 pacientes recibieron tratamiento con Trosec® durante al menos 24 y 52 semanas, respectivamente.

Hubo 157 (27.2%) pacientes con Trosec® y 98 (16.7%) pacientes con placebo que experimentaron uno o más eventos adversos emergentes (TEAE) doble ciego que fueron evaluados por el investigador como al menos posiblemente relacionados con la medicación del estudio. Los TEAE más comunes fueron la boca seca y el estreñimiento que, cuando se informó, comúnmente ocurrieron temprano en el tratamiento (a menudo dentro de la primera semana). En los dos estudios de Fase 3, el estreñimiento, la boca seca y la retención urinaria condujeron a la interrupción del 1%, 0.7% y 0.5% de los pacientes tratados con Trosec® 60 mg al día, respectivamente. En el grupo placebo, no hubo interrupciones debido a la boca seca o la retención urinaria y una debido al estreñimiento.

La incidencia de eventos adversos graves fue similar entre los pacientes que recibieron Trosec® y los pacientes que recibieron placebo. Los investigadores consideraron que ningún evento adverso grave emergente del tratamiento en ninguno de los grupos de tratamiento estaba posiblemente relacionado con el medicamento del estudio.

La Tabla 1 enumera los eventos adversos emergentes del tratamiento de los ensayos que fueron evaluados por el investigador como posiblemente relacionados con la medicación del estudio, informados en al menos el 1% de los pacientes con Trosec®, y que fueron más comunes para el grupo Trosec® que para el placebo.

Tabla 1: Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento informados en al menos el 1% de los pacientes juzgados por el investigador como al menos posiblemente relacionados con el tratamiento y más comunes para el grupo Trosec® que para el placebo

Los eventos adversos adicionales informados en menos del 1% de los pacientes tratados con Trosec® y más comunes para Trosec® que el placebo, juzgados por el investigador al menos posiblemente relacionados con el tratamiento fueron: visión borrosa, heces duras, dolor de espalda, somnolencia, retención urinaria y piel seca.

La Tabla 2 enumera todos los eventos adversos emergentes del tratamiento para los ensayos informados en al menos el 2% de todos los pacientes con Trosec® y más comunes para el grupo Trosec® que para el placebo sin tener en cuenta el juicio del investigador sobre la relación con los medicamentos.

Tabla 2: Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento informados en al menos el 2% de los pacientes, independientemente de la relación informada con el tratamiento y más comunes para el grupo Trosec® que para el placebo

Los eventos adversos adicionales informados en menos del 2% de los pacientes tratados con Trosec® y el doble de frecuentes para Trosec® en comparación con placebo, independientemente de la relación informada con el tratamiento fueron: taquicardia, ojos secos, dolor abdominal, dispepsia, distensión abdominal, estreñimiento agravado, sequedad nasal y erupción cutánea.

En la fase de tratamiento abierto, los TEAE más comunes informados en los 769 pacientes con al menos 6 meses de exposición a Trosec® fueron: estreñimiento y boca seca. La infección del tracto urinario y la erupción cutánea también se informaron en varios pacientes, incluido uno de los cuales el investigador consideró que posiblemente estaba relacionado con el tratamiento. Se informaron varios eventos adversos como graves en la fase de tratamiento abierto, incluida una infección del tracto urinario, dos eventos de retención urinaria y un estreñimiento agravado.

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación del cloruro de trospio. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Gastrointestinal - gastritis; Cardiovascular: palpitaciones, taquicardia supraventricular, dolor torácico, síncope, "crisis hipertensiva"; Inmunológico: síndrome de Stevens-Johnson, reacción anafiláctica, angioedema; Sistema nervioso: mareos, confusión, visión anormal, alucinaciones, somnolencia y delirio; Arrojía musculoesquelética.

La sobredosis con agentes antimuscarínicos, incluido Trosec®, puede provocar efectos antimuscarínicos graves. Se debe proporcionar tratamiento de apoyo de acuerdo con los síntomas. En caso de sobredosis, se recomienda la monitorización de ECG.

Se realizaron estudios controlados por placebo que evaluaron el impacto en las variables urodinámicas de una formulación de cloruro de trospio de liberación inmediata en pacientes con afecciones caracterizadas por contracciones involuntarias del detrusor. Los resultados demostraron que el cloruro de trospio aumenta la capacidad máxima de la vejiga cistométrica y el volumen en la primera contracción del detrusor.

Electrofisiología

El efecto de 20 mg dos veces al día y hasta 100 mg dos veces al día de una formulación de liberación inmediata de cloruro de trospio en el intervalo QT se evaluó en un solo ciego, aleatorizado, placebo y activo (moxifloxacina 400 mg diarios) controlado, Prueba paralela de 5 días en 170 sujetos voluntarios sanos masculinos y femeninos de 18 a 45 años. El intervalo QT se midió durante un período de 24 horas en estado estacionario. El cloruro de trospio no se asoció con un aumento en el intervalo QT corregido individual (QTcI) o Fridericia (QTcF) en ningún momento durante la medición en estado estacionario, mientras que la moxifloxacina se asoció con un aumento de 6.4 ms en QTcF

En este estudio, se observaron inversiones asintomáticas, inespecíficas en ondas T con mayor frecuencia en sujetos que recibieron cloruro de trospio que en sujetos que recibieron moxifloxacina o placebo después de cinco días de tratamiento. Se desconoce la importancia clínica de la inversión en ondas T en este estudio. Este hallazgo no se observó durante el monitoreo de seguridad de rutina en pacientes con vejiga hiperactiva de 2 ensayos clínicos controlados con placebo en 591 pacientes tratados con 20 mg dos veces al día de cloruro de trospio de liberación inmediata, ni se observó en 2 ensayos clínicos controlados con placebo en 578 pacientes tratados con cápsulas de Trosec®.

También en este estudio, La formulación de cloruro de trospio de liberación inmediata se asoció con un aumento en la frecuencia cardíaca que se correlacionó con el aumento de la concentración plasmática, con una elevación media en la frecuencia cardíaca en comparación con placebo de 9 latidos por minuto para la dosis de 20 mg y de 18 latidos por minuto para la dosis de 100 mg. En los dos ensayos de Fase 3 Trosec®, el aumento medio en la frecuencia cardíaca en comparación con el placebo fue de aproximadamente 3 latidos por minuto en ambos estudios.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta media de una dosis de liberación inmediata de 20 mg es del 9,6% (rango 4,0-16,1%). Después de una dosis única de 60 mg de Trosec®, la concentración plasmática máxima (Cmáx) de 2.0 ng / ml ocurrió 5.0 horas después de la dosis. Por el contrario, después de una dosis única de 20 mg de una formulación de cloruro de trospio de liberación inmediata, la Cmáx fue de 2.7 ng / ml

Efecto de los alimentos: La administración de cápsulas de Trosec® inmediatamente después de una comida rica en contenido de grasa (50%) redujo la biodisponibilidad oral de cloruro de trospio en un 35% para el AUC_(0-last) y en un 60% para Cmax. Otros parámetros farmacocinéticos como Tmax y t_1/2 no cambiaron en presencia de comida.

En la Tabla 3 se proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (± desviación estándar) para una dosis única de 60 mg de Trosec®.

Tabla 3: Estimaciones medias (± DE) de parámetros farmacocinéticos para una dosis oral única de 60 mg de Trosec® en voluntarios sanos

El perfil medio de concentración de muestra-tiempo (+ desviación estándar) para Trosec® se muestra en la Figura 1.

Figura 1: Perfil medio (+ SD) de tiempo de concentración para una dosis oral única de 60 mg de Trosec® en voluntarios sanos

La administración de cápsulas de Trosec® inmediatamente después de una comida rica en contenido de grasa (50%) redujo la biodisponibilidad oral de cloruro de trospio en un 35% para el AUC_(0-last) y en un 60% para Cmax. Otros parámetros farmacocinéticos como Tmax y t½ no cambiaron en presencia de alimentos. La administración conjunta con antiácidos tuvo efectos inconsistentes sobre la biodisponibilidad oral de SANCTURA XR®.

Distribución: La unión a proteínas varió del 50 al 85%, dependiendo del método de evaluación utilizado, cuando se incubó un rango de niveles de concentración de cloruro de trospio (0.5-50 mcg / L) in vitro con suero humano.

La relación de ³El cloruro de H-trospio en plasma a sangre completa fue de 1.6: 1. Esta relación indica que la mayoría de ³El cloruro de H-trospio se distribuye en plasma.

El cloruro de trospio está ampliamente distribuido, con un volumen aparente de distribución> 600 L .

Metabolismo: La vía metabólica del trospio en humanos no se ha definido completamente. De la dosis absorbida después de la administración oral, los metabolitos representan aproximadamente el 40% de la dosis excretada. La vía metabólica principal del trospio se hipotetiza como hidrólisis del éster con conjugación posterior de ácido bencílico para formar azoniaspironortropanol con ácido glucurónico. CYP P450 no contribuye significativamente a la eliminación de trospio. Datos tomados de in vitro Los estudios de microsomas hepáticos humanos que investigan el efecto inhibitorio del trospio sobre siete sustratos de isoenzima CYP P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4) sugieren una falta de inhibición a concentraciones clínicamente relevantes.

Excreción: La vida media plasmática del trospio después de la administración oral de Trosec® es de aproximadamente 35 horas. Después de la administración oral de una formulación de liberación inmediata de ¹⁴Cloruro de trospio marcado con C, la mayoría de la dosis (85,2%) se recuperó en las heces y se recuperó una cantidad menor (5,8% de la dosis) en la orina. De la radiactividad excretada en la orina, el 60% no cambió el trospio.

El aclaramiento renal medio para el trospio (29.07 L / hora) es 4 veces mayor que la tasa de filtración glomerular promedio, lo que indica que la secreción tubular activa es una ruta principal de eliminación. Puede haber competencia para la eliminación con otros compuestos que también se eliminan por vía renal.