Spasmoplex

Spasmoplex & reg; es un antagonista muscarínico que está indicado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva (OAB) con síntomas de incontinencia urinaria, urgencia y frecuencia urinaria.

La dosis recomendada de Spasmoplex® es una cápsula de 60 mg al día por la mañana. Spasmoplex & reg; Las cápsulas deben dosificarse con agua con el estómago vacío, al menos una hora antes de una comida.

No se recomienda el uso de Spasmoplex® en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / minuto).

Spasmoplex & reg; está contraindicado en pacientes con:

• Retención urinaria
• comportamiento estomacal
• glaucoma de ángulo estrecho incontrolado
• hipersensibilidad conocida al medicamento o sus ingredientes. Se han informado angioedema, erupción cutánea y reacción anafiláctica.

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

Riesgo de retención urinaria

Spasmoplex & reg; Las cápsulas deben administrarse con precaución a pacientes con obstrucción de la descarga de la vejiga clínicamente significativa debido al riesgo de retención urinaria.

Angioedema

Se ha informado angioedema de la cara, labios, lengua y / o laringe con cloruro de trospio. En un caso, el angioedema ocurrió después de la primera dosis de cloruro de trospio. El angioedema asociado con la hinchazón de las vías respiratorias superiores puede ser potencialmente mortal. Si se produce afectación de la lengua, hipofaringe o laringe, el cloruro de trospio debe suspenderse inmediatamente y tomarse la terapia adecuada y / o las medidas adoptadas para garantizar que haya buenas vías respiratorias.

Disminución de la motilidad gastrointestinal

Spasmoplex® debe administrarse con precaución a pacientes con trastornos obstructivos gastrointestinales debido al riesgo de retención gástrica. Spasmoplex & reg;, como otros agentes antimuscarínicos, puede reducir la motilidad gastrointestinal y debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades como colitis ulcerosa, darmatonia y miastenia gravis.

Glaucoma controlado de ángulo estrecho

En pacientes tratados por glaucoma de ángulo estrecho, Spasmoplex® solo debe usarse si el beneficio potencial supera los riesgos y, en estas circunstancias, solo con un control cuidadoso.

Efectos del sistema nervioso central

Spasmoplex® y SANCTURA® están asociados con efectos anticolinérgicos del sistema nervioso central (SNC). Se ha informado de una variedad de efectos anticolinérgicos del SNC, incluidos mareos, confusión, alucinaciones y somnolencia. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos de efectos anticolinérgicos del SNC, especialmente después del tratamiento o el aumento de la dosis. Informe a los pacientes que no conduzcan ni operen maquinaria pesada hasta que sepa cómo le afecta Spasmoplex ®. Si un paciente tiene efectos anticolinérgicos en el SNC, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del medicamento.

Pacientes con insuficiencia renal grave

No se recomienda el uso de Spasmoplex® en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / minuto).

Interacción con alcohol

El alcohol no debe consumirse dentro de las 2 horas posteriores a la administración de spasmoplex®. También se debe informar a los pacientes que el alcohol puede aumentar la somnolencia causada por los anticolinérgicos.

Información de asesoramiento al paciente

"Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES) "

Angioedema

Se debe informar a los pacientes que Spasmoplex & reg; puede producir angioedema, lo que podría conducir a una obstrucción de las vías respiratorias potencialmente mortal. Se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan la terapia con spasmoplex® de inmediato y que consulten a un médico de inmediato si experimentan edema de la lengua, edema de laringofaringe o dificultad para respirar.

Si no es para usar

Antes del tratamiento, los pacientes deben comprender completamente los riesgos y beneficios de Spasmoplex®. En particular, se debe informar a los pacientes que no tomen cápsulas spasmoplex® si:

• Tener retención urinaria;
• comportamiento estomacal ;
• glaucoma de ángulo estrecho no controlado;
• son alérgicos a un componente de Spasmoplex®.

Administración

Se debe informar a los pacientes sobre la dosis recomendada y la administración de Spasmoplex® :

• Tome un espasmoplex & reg; Cápsula diariamente por la mañana con agua.
• Tome Spasmoplex® con el estómago vacío o al menos 1 hora antes de una comida.
• No se recomienda el uso de bebidas alcohólicas dentro de las 2 horas posteriores a la administración con Spasmoplex®.

Efectos secundarios

Se debe informar a los pacientes que los efectos secundarios más comunes con Spasmoplex & reg; son boca seca y estreñimiento y que otros efectos secundarios menos comunes son problemas para vaciar la vejiga, la visión borrosa y la postración por calor. Porque los anticolinérgicos como spasmoplex & reg; Los pacientes deben usar mareos o visión borrosa al tomar decisiones para realizar actividades potencialmente peligrosas hasta que se determinen los efectos del medicamento. Se debe informar a los pacientes que el alcohol puede aumentar la somnolencia causada por los anticolinérgicos.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis : Se realizaron estudios de carcinogenicidad con cloruro de trospio durante 78 semanas o. Realizado en dosis máximas compatibles en ratones y ratas durante 104 semanas. No se encontró evidencia de efectos cancerígenos en ratones o ratas administrados hasta 200 mg / kg / día (aproximadamente 1 o. 16 veces (basado en AUC), con los valores de exposición clínica esperados en la dosis máxima recomendada (MRHD) de 60 mg de capas.

Mutagénesis : El cloruro de trospio estaba en pruebas in vitro en bacterias (prueba de Ames) y células de mamíferos (l5178y-mauslymphoma y células CHO) o in vivo ni mutagénico ni genotóxico en la prueba de micronúcleos de ratón.

Insuficiencia de fertilidad : No se observaron signos de fertilidad deteriorada en ratas que recibieron dosis de hasta 200 mg / kg / día (aproximadamente 16 veces la exposición clínica esperada al MRHD basado en el AUC).

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo categoría C: No existen estudios adecuados y bien controlados de Spasmoplex® en mujeres embarazadas. Spasmoplex & reg; solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial para la paciente supera el riesgo para la paciente y el feto. Se recomienda a las mujeres que quedan embarazadas durante el tratamiento con Spasmoplex® que se comuniquen con su médico.

El cloruro de trospio no fue teratogénico en cantidades estadísticamente significativas en ratas o conejos que recibieron dosis de hasta 200 mg / kg / día. Esto corresponde a la exposición sistémica hasta aproximadamente 16 o. 32 veces (basado en AUC) exposición clínica a la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 60 mg. Sin embargo, en conejos, un feto mostró varias malformaciones en cada uno de los tres grupos de dosis tratadas (1, 1 y 32 veces MRHD), incluida la fractura umbilical y las malformaciones esqueléticas. Se observó un nivel sin efecto para la toxicidad materna y fetal a niveles aproximadamente correspondientes a la exposición clínica al MRHD (20 mg / kg / día en ratas y conejos). No se observó toxicidad en el desarrollo en la descendencia de ratas hembras expuestas a hasta 200 mg / kg / día antes y después del nacimiento.

Trabajo y entrega

Se desconoce el efecto de las cápsulas de espasmoplex sobre el parto y el parto.

Lactancia materna

El cloruro de trospio (2 mg / kg oral y 50 µg / kg intravenoso) se excretó en un grado limitado (menos del 1%) en la leche de ratas lactantes (principalmente como compuesto original). No se sabe si este medicamento se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, Spasmoplex® solo debe usarse durante la lactancia si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Spasmoplex® en pacientes pediátricos.

Aplicación geriátrica

De 1165 pacientes en estudios clínicos de fase 3 de Spasmoplex®, el 37% (n = 428) tenían 65 años o más, mientras que el 12% (n = 143) tenían 75 años o más.

En general, no se observaron diferencias en la eficacia entre estos sujetos de 65 años y sujetos mayores y menores. En Spasmoplex & reg; Sujetos de 65 años y en comparación con sujetos más jóvenes, se han informado los siguientes efectos secundarios con una mayor incidencia: boca seca, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, infección del tracto urinario y retención urinaria. A la edad de 75 años o más, tres informaron un otoño y uno de ustedes una relación con el evento no pudo ser excluido.

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / minuto) puede cambiar significativamente la disposición de spasmoplex®. En un estudio con cloruro de trospio de liberación inmediata, se observaron aumentos de 4.2 veces y 1.8 veces en el AUC medio en pacientes con insuficiencia renal grave_(0-∞) o. No se recomienda el uso de Spasmoplex® en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética del cloruro de trospio no se ha estudiado en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30-80 ml / min.

Se sabe que el trospio se excreta esencialmente a través del riñón, y el riesgo de efectos secundarios puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No hay información sobre los efectos de la disfunción hepática grave en la exposición a Spasmoplex®. En un estudio en pacientes con disfunción hepática leve y moderada que recibieron 40 mg de cloruro de trospio con liberación inmediata, la Cmáx media aumentó en un 12% o. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar Spasmoplex® en pacientes con disfunción hepática moderada a grave.

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a cápsulas de Spasmoplex® en 578 pacientes durante 12 semanas en dos estudios de fase 3 doble ciego, controlados con placebo (n = l 165). Estos estudios incluyeron pacientes con vejiga hiperactiva de 21 a 90 años, de los cuales el 86% eran mujeres y el 85% caucásicos. Los pacientes recibieron dosis diarias de 60 mg de Spasmoplex®. Los pacientes en estos estudios tenían derecho a continuar el tratamiento con Spasmoplex® 60 mg por hasta un año. Combinado a partir de estos dos estudios controlados, 769 y 238 pacientes recibieron tratamiento con Spasmoplex® durante al menos 24 y 52 semanas, respectivamente.

Hubo 157 (27.2%) pacientes con Spasmoplex® y 98 (16.7%) pacientes con placebo que recibieron uno o más tratamientos doble ciego: eventos adversos emergentes (té), que el examinador consideró al menos posiblemente relacionados con los medicamentos de estudio. Las quejas más comunes fueron la boca seca y el estreñimiento, que, si se informaron, eran comunes al comienzo del tratamiento (a menudo dentro de la primera semana). En los dos estudios de fase 3, el estreñimiento, la boca seca y la retención urinaria condujeron a la interrupción del 1%, 0.7% y 0.5% de los pacientes tratados con spasmoplex® 60 mg al día, respectivamente. No hubo destete en el grupo placebo debido a la boca seca o la retención urinaria y uno debido al estreñimiento.

La incidencia de eventos adversos graves fue similar en pacientes que recibieron Spasmoplex® y pacientes que recibieron placebo. No se dirigieron eventos adversos graves emergentes del tratamiento en ambos grupos del grupo de tratamiento, que los investigadores consideraron posiblemente relacionados con la medicación del estudio.

La Tabla 1 enumera los eventos adversos relacionados con el tratamiento de los estudios que el examinador evaluó como posiblemente relacionados con los medicamentos del estudio que se informaron en al menos el 1% de los pacientes con Spasmoplex® y que fueron más comunes para el grupo Spasmoplex® que para el placebo.

Tabla 1: Incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento informados en al menos el 1% de los pacientes que fueron clasificados por el examinador como posiblemente relacionados con el tratamiento y que son más comunes para el grupo Spasmoplex® que para el placebo

El investigador evaluó eventos adversos adicionales informados en menos del 1% de los pacientes tratados con Spasmoplex® y más comunes que el placebo en Spasmoplex® al menos posiblemente en relación con el tratamiento: visión borrosa, heces duras, dolor de espalda, somnolencia, retención urinaria y piel seca.

La Tabla 2 enumera todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento para los estudios que se han informado en al menos el 2% de todos los pacientes con Spasmoplex® y son más comunes para el grupo Spasmoplex® que para el placebo, independientemente del juicio del investigador sobre la relación farmacológica.

Tabla 2: Incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento informados en al menos el 2% de los pacientes, independientemente de la relación informada con el tratamiento y más común al grupo Spasmoplex® que al placebo

Efectos secundarios adicionales informados en menos del 2% de los pacientes tratados con Spasmoplex® y el doble de comunes con Spasmoplex® en comparación con placebo, independientemente de la relación informada con el tratamiento: taquicardia, ojos secos, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia abdominal, estreñimiento empeorado, seco nariz y erupción cutánea.

En la fase de tratamiento abierto, las quejas más comunes reportadas en 769 pacientes con al menos 6 meses de exposición a Spasmoplex® fueron: estreñimiento y boca seca. También se han notificado infecciones del tracto urinario y erupción cutánea en varios pacientes, incluido uno de los identificados por el investigador como potencialmente asociados con el tratamiento. Se informó que varios eventos adversos fueron graves en la fase de tratamiento abierto, incluida la infección del tracto urinario, dos eventos de retención urinaria y estreñimiento agravado.

Experiencia después del marketing

Se han identificado los siguientes efectos secundarios cuando se usa cloruro de trospio después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Gastritis gastrointestinal; Palpitaciones cardiovasculares, taquicardia supraventricular, dolor torácico, síncope, "crisis hipertensiva"; Síndrome inmunológico-estubos-Johnson, reacción anafiláctica, angioedema; Sistema nervioso: mareos, confusión, problemas de visión, alucinaciones, somnolencia y delirio;.

La sobredosis con agentes antimuscarínicos, incluido Spasmoplex®, puede provocar efectos antimuscarínicos graves. Se debe administrar tratamiento de apoyo según los síntomas. En caso de sobredosis, se recomienda la monitorización de ECG.

Se han realizado estudios controlados con placebo para evaluar los efectos de una formulación de liberación inmediata de cloruro de trospio sobre variables urodinámicas en pacientes con afecciones caracterizadas por contracciones involuntarias del detrusor. Los resultados mostraron que el cloruro de trospio aumenta la capacidad máxima de la vejiga cistométrica y el volumen en la primera contracción del detrusor.

Electrofisiología

El efecto de 20 mg dos veces al día y hasta 100 mg dos veces al día de una formulación con liberación inmediata de cloruro de trospio en el intervalo QT fue en un solo ciego, aleatorizado, placebo y activo (Moxifloxacina 400 mg diarios) estudio paralelo controlado de 5 días en 170 sujetos sanos masculinos y femeninos de 18 a 45 años. El intervalo QT se midió en estado estacionario durante un período de 24 horas. El cloruro de trospio nunca se asoció con un aumento en el intervalo QT corregido (QTcI) o Fridericia (QTcF) individual durante la medición estacionaria, mientras que la moxifloxacina se asoció con un aumento de 6.4 ms QTcF .

En este estudio, se observaron inversiones asintomáticas, inespecíficas en ondas T con mayor frecuencia en sujetos que recibieron cloruro de trospio que en sujetos que recibieron moxifloxacina o placebo después de cinco días de tratamiento. La importancia clínica La versión de T-wellenin en este estudio es desconocida. Este hallazgo se desarrolló durante el monitoreo de seguridad de rutina en pacientes con vejiga hiperactiva de 2 estudios clínicos controlados con placebo en 591 pacientes, tratado con 20 mg de cloruro de trospio dos veces al día con liberación inmediata, no observado, todavía se observó en 2 estudios clínicos controlados con placebo en 578 pacientes, tratado con cápsulas spasmoplex®.

En este estudio, también, La formulación con liberación inmediata de cloruro de trospio se asoció con un aumento en la frecuencia cardíaca, que se correlacionó con un aumento en la concentración plasmática, con un aumento promedio en la frecuencia cardíaca en comparación con placebo de 9 latidos por minuto para la dosis de 20 mg y 18 latidos por minuto para la dosis de 100 mg. En las dos fases 3-spasmoplex & reg; - Los estudios frauden el aumento medio en la frecuencia cardíaca en comparación con el placebo en ambos estudios de aproximadamente 3 latidos por minuto.

Absorción : La biodisponibilidad absoluta media de una dosis de liberación inmediata de 20 mg es del 9,6% (rango 4,0-16,1%). Después de una dosis única de 60 mg de Spasmoplex®, la concentración plasmática máxima (Cmáx) de 2.0 ng / ml ocurrió 5.0 horas después de la dosis. En contraste, la Cmáx después de una dosis única de 20 mg de una formulación con liberación inmediata de cloruro de trospio fue de 2.7 ng / ml .

Efecto de la comida : La administración de cápsulas de Spasmoplex® inmediatamente después de una comida con un alto contenido de grasa (50%) redujo la biodisponibilidad oral de cloruro de trospio en un 35% para el AUC_{(0 cargas)} y en un 60% para Cmax. Otros parámetros farmacocinéticos como Tmax y t_1/2 permaneció sin cambios en presencia de alimentos.

En la tabla 3 se proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (± desviación estándar) para una dosis única de 60 mg de Spasmoplex®.

Tabla 3: estimaciones medias (± DE) de parámetros farmacocinéticos para una dosis oral única de 60 mg de Spasmoplex® en voluntarios sanos

El perfil medio del tiempo de concentración de la muestra (+ desviación estándar) para Spasmoplex® se muestra en la Figura 1.

Figura 1: Perfil medio (+ SD) de concentración-tiempo para una dosis oral única de 60 mg de Spasmoplex® en voluntarios sanos

La administración de Spasmoplex & reg; Las cápsulas inmediatamente después de una comida rica en grasas (50%) redujeron la biodisponibilidad oral de cloruro de trospio en un 35% para el AUC_{(0 cargas)} y en un 60% para Cmax. Otros parámetros farmacocinéticos como Tmax y t½ no cambiaron en presencia de alimentos. La administración conjunta con antiácidos tuvo un efecto inconsistente sobre la biodisponibilidad oral de SANCTURA XR®.

Distribución: Dependiendo del método de evaluación utilizado, la unión a proteínas fue de entre 50 y 85% cuando se incubó un rango de concentración de cloruro de trospio (0.5-50 mcg / L) in vitro con suero humano.

La relación de ₃Cloruro de H-trospio en plasma a fraude de sangre completa 1.6: 1. Esta relación indica que la mayoría de ₃El cloruro de H - trospio se distribuye en el plasma.

El cloruro de trospio está muy extendido, con un volumen aparente de distribución> 600 L .

Metabolismo : La vía metabólica del trospio en humanos no está completamente definida. De la dosis absorbida después de la administración oral, los metabolitos representan aproximadamente el 40% de la dosis excretada. Se supone que la vía metabólica principal del trospio es la esterhidrólisis con la conjugación posterior de ácido bencílico para la formación de azoniaspironortropanol con ácido glucurónico. CYP P450 no hace una contribución significativa a la eliminación de trospio. Datos de in vitro - Los estudios en microsomas hepáticos humanos que investigan los efectos inhibitorios del trospio sobre siete sustratos de isoenzima CYP P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4) indican una falta de inhibición a concentraciones clínicamente relevantes.

Eliminación: la vida media plasmática del trospio después de la administración oral de espasmoplex & reg; es aprox. Después de la administración oral de una formulación con liberación inmediata de ₁₄El cloruro de trospio marcado con C recuperó gran parte de la dosis (85,2%) en las heces y una cantidad menor (5,8% de la dosis) en la orina. De la radiactividad excretada en la orina, el 60% no cambió el trospio.

El aclaramiento renal medio para el trospio (29.07 L / hora) es 4 veces mayor que la tasa de filtración glomerular promedio, lo que indica que la secreción tubular activa es una ruta importante de eliminación. Puede haber competencia para la eliminación con otras conexiones que también se eliminan por vía renal.