Trimoks

Neumocystis Jirovecii Neumonía

Trimoks está indicado en el tratamiento de Pneumocystis jirovecii neumonía en adultos y pacientes pediátricos de dos meses de edad y mayores.

Shigelosis

Trimoks está indicado en el tratamiento de la enteritis causada por cepas susceptibles de Shigella flexneri y Shigella sonnei en adultos y pacientes pediátricos de dos meses de edad y mayores.

Infecciones del tracto urinario

Trimoks está indicado en el tratamiento de infecciones graves o complicadas del tracto urinario en adultos y pacientes pediátricos de dos meses de edad y mayores debido a cepas susceptibles de Escherichia coli, Klebsiella especie, Enterobacter especie, Morganella morganii y Proteus especies cuando la administración oral de Trimoks no es factible y cuando el organismo no es susceptible a antibacterianos de un solo agente efectivos en el tracto urinario.

Uso

Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la efectividad de los trimoks y otros medicamentos antibacterianos, los trimoks deben usarse solo para tratar o prevenir infecciones que se prueban o se sospecha que son causadas por bacterias susceptibles. Cuando hay información disponible sobre cultivo y susceptibilidad, se deben considerar al seleccionar o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de dichos datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.

Aunque se deben realizar estudios apropiados de cultivo y susceptibilidad, la terapia puede iniciarse mientras se esperan los resultados de estos estudios.

Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la efectividad de los trimoks y otros medicamentos antibacterianos, los trimoks deben usarse solo para tratar o prevenir infecciones que se prueban o se sospecha que son causadas por bacterias susceptibles. Cuando hay información disponible sobre cultivo y susceptibilidad, se deben considerar al seleccionar o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de dichos datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.

Infecciones del tracto urinario

Para el tratamiento de infecciones del tracto urinario debido a cepas susceptibles de los siguientes organismos: Escherichia coliKlebsiella especie, Enterobacter especie, Morganella morganiiProteus mirabilis y Proteus vulgaris Se recomienda que los episodios iniciales de infecciones del tracto urinario no complicadas se traten con un solo agente antibacteriano efectivo en lugar de la combinación.

Otitis media aguda

Para el tratamiento de otitis media aguda en pacientes pediátricos debido a cepas susceptibles de Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae cuando, a juicio del médico, Trimoks ofrece alguna ventaja sobre el uso de otros agentes antimicrobianos. Hasta la fecha, hay datos limitados sobre la seguridad del uso repetido de Trimoks en pacientes pediátricos menores de dos años. Trimoks no está indicado para la administración profiláctica o prolongada en otitis media a cualquier edad.

Exacerbaciones agudas de bronquitis crónica en adultos

Para el tratamiento de exacerbaciones agudas de bronquitis crónica debido a cepas susceptibles de Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae cuando un médico lo considera, Trimoks podría ofrecer alguna ventaja sobre el uso de un solo agente antimicrobiano.

Diarrea de los viajeros en adultos

Para el tratamiento de la diarrea del viajero debido a cepas susceptibles de enterotoxigénico E. coli.

Shigelosis

Para el tratamiento de la enteritis causada por cepas susceptibles de Shigella flexneri y Shigella sonnei cuando se indica la terapia antibacteriana.

Pneumocystis jiroveci Neumonía

Para el tratamiento de documentado Pneumocystis jiroveci neumonía. Para la profilaxis contra Pneumocystis jiroveci neumonía en individuos inmunodeprimidos y considerados con mayor riesgo de desarrollo Pneumocystis jiroveci neumonía.

Septrin Pediatric Suspension está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones debido a organismos sensibles:

Tratamiento y prevención de Pneumocystis jiroveci (P. carinii) neumonitis

Tratamiento y profilaxis de la toxoplasmosis

Tratamiento de la nocardiosis

Las siguientes infecciones pueden tratarse con Septrin, donde hay evidencia bacteriana de sensibilidad a Septrin y una buena razón para preferir la combinación de antibióticos en Septrin a un solo antibiótico:

Infección aguda no complicada del tracto urinario

Otitis media aguda

Exacerbación aguda de la bronquitis crónica

Se debe considerar la orientación oficial sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.

Dosis en adultos y pacientes pediátricos (dos meses de edad y mayores)

La dosis diaria máxima recomendada es de 60 ml (960 mg de trimetoprima) por día.

Tabla 1: Dosificación en adultos y pacientes pediátricos (dos meses de edad y mayores) por indicación

Modificaciones de dosis en pacientes con función renal deteriorada

Cuando la función renal está alterada, se debe emplear una dosis reducida, como se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2: Pautas de dosificación de función renal deteriorada

Instrucciones de administración importantes

Administre la solución por infusión intravenosa durante un período de 60 a 90 minutos. Evite la administración por infusión rápida o inyección en bolo. Hacer NO administrar Trimoks por vía intramuscular.

Inspeccione visualmente los productos farmacológicos parenterales en busca de partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el contenedor lo permitan.

Método de preparación

Dilución de viales de dosis única y múltiple

Los trimoks deben estar diluidos. Cada 5 ml debe agregarse a 125 ml de dextrosa al 5% en agua. Después de diluir con 5% de dextrosa en agua, la solución no debe refrigerarse y debe usarse dentro de las 6 horas.

Si se desea una dilución de 5 ml por 100 ml de dextrosa al 5% en agua, debe usarse dentro de las 4 horas.

En aquellos casos en que es deseable la restricción de fluidos, cada 5 ml se puede agregar a 75 ml de dextrosa al 5% en agua. En estas circunstancias, la solución debe mezclarse justo antes de su uso y debe administrarse dentro de las 2 horas.

Si después de la inspección visual hay turbidez o evidencia de cristalización después de la mezcla, la solución debe desecharse y prepararse una solución nueva.

Hacer NO mezcle Trimoks en 5% de dextrosa en agua con medicamentos o soluciones en el mismo recipiente.

Viales de dosis múltiples (manipulando)

Después de la entrada inicial en el vial, el contenido restante debe usarse dentro de las 48 horas.

Sistemas de infusión para administración intravenosa

Los siguientes sistemas de infusión han sido probados y encontrados satisfactorios: recipientes de vidrio de dosis unitarias; unidad-dosis de cloruro de polivinilo y recipientes de poliolefina. No se han probado otros sistemas y, por lo tanto, no se pueden recomendar otros.

Trimoks está contraindicado en pacientes pediátricos menores de 2 meses de edad.

Infecciones del tracto urinario y shigelosis en adultos y pacientes pediátricos y otitis media aguda en pacientes pediátricos

Adultos

La dosis habitual para adultos en el tratamiento de infecciones del tracto urinario es una tableta Trimoks DS (doble fuerza), dos tabletas Trimoks o cuatro cucharaditas (20 ml) de suspensión de Trimoks cada 12 horas durante 10 a 14 días. Se usa una dosis diaria idéntica durante 5 días en el tratamiento de la shigelosis.

Pacientes pediátricos

La dosis recomendada para pacientes pediátricos con infecciones del tracto urinario u otitis media aguda es de 8 mg / kg de trimetoprima y 40 mg / kg de sulfametoxazol por 24 horas, administrada en dos dosis divididas cada 12 horas durante 10 días. Se usa una dosis diaria idéntica durante 5 días en el tratamiento de la shigelosis. La siguiente tabla es una guía para el logro de esta dosis:

Pacientes pediátricos: dos meses de edad o mayores

Para pacientes con insuficiencia renal

Cuando la función renal está alterada, se debe emplear una dosis reducida usando la siguiente tabla:

Exacerbaciones agudas de bronquitis crónica en adultos

La dosis habitual para adultos en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica es una tableta Trimoks DS (doble fuerza), dos tabletas Trimoks o cuatro cucharaditas (20 ml) de suspensión de Trimoks cada 12 horas durante 14 días.

Diarrea de los viajeros en adultos

Para el tratamiento de la diarrea de los viajeros, la dosis habitual para adultos es una tableta Trimoks DS (doble fuerza), dos tabletas Trimoks o cuatro cucharaditas (20 ml) de suspensión Trimoks cada 12 horas durante 5 días.

Pneumocystis jiroveci Neumonía

Tratamiento

Adultos y pacientes pediátricos

La dosis recomendada para el tratamiento de pacientes con neumonía por P jiroveci documentada es de 15 a 20 mg / kg de trimetoprima y de 75 a 100 mg / kg de sulfametoxazol por 24 horas administradas en dosis igualmente divididas cada 6 horas durante 14 a 21 días. La siguiente tabla es una guía para el límite superior de esta dosis:

Para la dosis límite inferior (15 mg / kg de trimetoprima y 75 mg / kg de sulfametoxazol por 24 horas) administre el 75% de la dosis en la tabla anterior.

Profilaxis

Adultos

La dosis recomendada para la profilaxis en adultos es una tableta Trimoks DS (doble fuerza) al día.

Pacientes pediátricos

Para pacientes pediátricos, la dosis recomendada es de 150 mg / m / día de trimetoprima 2 con 750 mg / m² / día de sulfametoxazol administrado por vía oral en dosis igualmente divididas dos veces al día, en 3 días consecutivos por semana. La dosis diaria total no debe exceder los 320 mg de trimetoprima y los 1.600 mg de sulfametoxazol. La siguiente tabla es una guía para el logro de esta dosis en pacientes pediátricos:

Método de administración: oral.

Puede ser preferible tomar Septrin con algo de comida o bebida para minimizar la posibilidad de trastornos gastrointestinales.

Recomendaciones de dosificación estándar para infecciones agudas

Niños de 12 años y menores de :

Esta dosis se aproxima a 6 mg de trimetoprima y 30 mg de sulfametoxazol por kilogramo de peso corporal por 24 horas.

El tratamiento debe continuarse hasta que el paciente haya estado libre de síntomas durante dos días; la mayoría requerirá tratamiento durante al menos 5 días. Si la mejoría clínica no es evidente después de 7 días de terapia, el paciente debe ser reevaluado.

Como alternativa a la dosis estándar para infecciones agudas no complicadas del tracto urinario inferior, se ha demostrado que la terapia a corto plazo de 1 a 3 días de duración es efectiva.

Recomendaciones especiales de dosificación

(La dosis estándar se aplica a menos que se especifique lo contrario)

Neumonitis por neumonitis por neumonitis por Pneumocystis jiroveci (P. carinii):

Tratamiento: Se recomienda una dosis más alta usando 20 mg de trimetoprima y 100 mg de sulfametoxazol por kg de peso corporal por día en dos o más dosis divididas durante dos semanas. El objetivo es obtener niveles máximos de plasma o suero de trimetoprima de mayor o igual a 5 microgramos / ml (verificado en pacientes que reciben infusiones de 1 hora de Septrina intravenosa). (Ver 4.8 Efectos indeseables).

Prevención:

Los siguientes programas de dosis pueden usarse durante el período de riesgo (consulte las recomendaciones de dosificación estándar para infecciones agudas, subsección de 4.2):

"Dosis estándar tomada en dos dosis divididas, siete días a la semana

"Dosis estándar tomada en dos dosis divididas, tres veces por semana en días alternos

"Dosis estándar tomada en dos dosis divididas, tres veces por semana en días consecutivos

"Dosis estándar tomada como una dosis única, tres veces por semana en días consecutivos

La dosis diaria administrada en un día de tratamiento se aproxima a 150 mg de trimetoprima / m²/ día y 750 mg de sulfametoxazol / m²/día. La dosis diaria total no debe exceder los 320 mg de trimetoprima y 1600 mg de sulfametoxazol.

Nocardiosis : No hay consenso sobre la dosis más adecuada. Se han utilizado dosis adultas de 6 a 8 tabletas al día durante hasta 3 meses (una tableta contiene 400 mg de sulfametoxazol y 80 mg de trimetoprima).

Toxoplasmosis : No hay consenso sobre la dosis más apropiada para el tratamiento o la profilaxis de esta afección. La decisión debe basarse en la experiencia clínica. Para la profilaxis, sin embargo, las dosis sugeridas para la prevención de Pneumocystis jiroveci La neumonitis puede ser apropiada.

Niños de 12 años y menores con insuficiencia renal:

No hay datos disponibles sobre la dosis en niños de 12 años y menores con insuficiencia renal.

Niños de 12 años y menores con insuficiencia hepática:

No hay datos disponibles sobre la dosis en niños de 12 años y menores con insuficiencia hepática.

Trimoks está contraindicado en lo siguiente:

• Hipersensibilidad conocida a trimetoprima o sulfonamidas
• Antecedentes de trombocitopenia inmune inducida por fármacos con el uso de trimetoprima y / o sulfonamidas
• Pacientes con anemia megaloblástica documentada debido a deficiencia de folato
• Pacientes pediátricos menores de dos meses de edad
• Daño hepático marcado
• Insuficiencia renal grave cuando el estado de la función renal no puede controlarse
• Administración concomitante con dofetilida2,3

Trimoks está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a trimetoprima o sulfonamidas, en pacientes con antecedentes de trombocitopenia inmune inducida por fármacos con el uso de trimetoprima y / o sulfonamidas, y en pacientes con anemia megaloblástica documentada debido a deficiencia de folato. Trimoks está contraindicado en pacientes pediátricos menores de 2 meses de edad. Trimoks también está contraindicado en pacientes con daño hepático marcado o con insuficiencia renal grave cuando no se puede controlar el estado de la función renal.

Septrin no debe administrarse a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a sulfonamidas, trimetoprima, cotrimoxazol o cualquier excipiente de Septrin.

Contraindicado en pacientes que muestran daño parenquimatoso hepático marcado.

Contraindicado en insuficiencia renal grave donde no se pueden realizar mediciones repetidas de la concentración plasmática.

Septrin no debe administrarse a bebés prematuros ni a bebés a término durante las primeras 6 semanas de vida, excepto para el tratamiento / profilaxis de PCP en bebés de 4 semanas de edad o más.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Toxicidad embrio-fetal

Algunos estudios epidemiológicos sugieren que la exposición a Trimoks durante el embarazo puede estar asociada con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, particularmente defectos del tubo neural, malformaciones cardiovasculares, defectos del tracto urinario, hendiduras orales y pie zambo. Si se usa Trimoks durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente sobre los posibles peligros para el feto.

Hipersensibilidad y otras reacciones fatales

Se han producido muertes asociadas con la administración de sulfonamidas debido a reacciones graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, necrosis hepática fulminante, agranulocitosis, anemia aplásica y otras discrasias sanguíneas.

Las sulfonamidas, incluidos los productos que contienen sulfonamida, como los trimoks, deben suspenderse en la primera aparición de erupción cutánea o cualquier signo de reacción adversa. Los signos clínicos, como erupción cutánea, dolor de garganta, fiebre, artralgia, tos, falta de aliento, palidez, púrpura o ictericia pueden ser indicaciones tempranas de reacciones graves. Una erupción cutánea puede ser seguida por reacciones más graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, necrosis hepática o trastorno sanguíneo grave. Los recuentos sanguíneos completos deben realizarse con frecuencia en pacientes que reciben sulfonamidas. La tos, la falta de aliento y los infiltrados pulmonares son reacciones de hipersensibilidad del tracto respiratorio que se han informado en asociación con el tratamiento con sulfonamida.

Trombocitopenia

La trombocitopenia inducida por trimoks puede ser un trastorno inmunomediado. Se han informado casos graves de trombocitopenia que son fatales o potencialmente mortales. Monitorear a los pacientes por toxicidad hematológica. La trombocitopenia generalmente se resuelve dentro de una semana después de la interrupción de Trimoks.

Infecciones estreptocócicas y fiebre reumática

Evite el uso de Trimoks en el tratamiento de la faringitis estreptocócica. Los estudios clínicos han documentado que los pacientes con amigdalenofaringitis estreptocócica β-hemolítica del grupo A tienen una mayor incidencia de insuficiencia bacteriológica cuando se tratan con Trimoks que los pacientes tratados con penicilina, como lo demuestra la incapacidad de erradicar este organismo del área amonilofaríngea. Por lo tanto, Trimoks no evitará secuelas como la fiebre reumática.

Clostridium Diarrea asociada a difficiles

Clostridium difficile Se ha informado que la diarrea asociada (CDAD) usa casi todos los agentes antibacterianos, incluidos los trimoks, y puede variar en gravedad desde diarrea leve hasta colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que lleva a un crecimiento excesivo C. difficile.

C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Cepas productoras de hipertoxina de C. difficile causar una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. CDAD debe considerarse en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de antibacterianos. Es necesario un historial médico cuidadoso ya que se ha informado que CDAD ocurre durante dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Si se sospecha o confirma CDAD, el uso antibacteriano en curso no está dirigido contra C. difficile puede necesitar ser descontinuado. Manejo apropiado de líquidos y electrolitos, suplementos proteicos, tratamiento antibacteriano de C. difficile, y la evaluación quirúrgica debe instituirse según esté clínicamente indicado.

Sensibilidad al sulfito

Trimoks contiene metabisulfito de sodio, un sulfito que puede causar reacciones de tipo alérgico, incluidos síntomas anafilácticos y episodios asmáticos potencialmente mortales o menos graves en ciertas personas susceptibles. Se desconoce la prevalencia general de sensibilidad al sulfito en la población general. La sensibilidad al sulfito se ve con mayor frecuencia en personas asmáticas que en personas no asmáticas.

Toxicidad por alcohol bencílico en pacientes pediátricos ("síndrome de jadeo")

Trimoks contiene alcohol bencílico como conservante. Pueden ocurrir reacciones adversas graves y fatales, incluido el "síndrome de jadeo" en recién nacidos y lactantes con bajo peso al nacer tratados con formulaciones conservadas con alcohol bencílico en soluciones de infusión, incluidos Trimoks. El "síndrome de jadeo" se caracteriza por depresión del sistema nervioso central, acidosis metabólica y respiraciones sin aliento. Trimoks está contraindicado en pacientes pediátricos menores de dos meses de edad.

Al recetar Trimoks en pacientes pediátricos (de dos meses de edad y mayores), considere la carga metabólica diaria combinada de alcohol bencílico de todas las fuentes, incluidos Trimoks (contiene 10 mg de alcohol bencílico por ml) y otras drogas que contienen alcohol bencílico.

Se desconoce la cantidad mínima de alcohol bencílico a la que pueden ocurrir reacciones adversas graves.

Riesgo asociado con el uso concurrente de leucovorina para neumonía por Pneumocystis Jirovecii

Se observó insuficiencia del tratamiento y exceso de mortalidad cuando se usó Trimoks concomitantemente con leucovorina para el tratamiento de pacientes VIH positivos con Pneumocystis jirovecii neumonía en un ensayo aleatorizado controlado con placebo.⁴ Evite la administración conjunta de trimoks y leucovorina durante el tratamiento de Pneumocystis jirovecii neumonía.

Deficiencia del folato

Evite el uso de Trimoks en pacientes con insuficiencia renal o hepática, en aquellos con posible deficiencia de folato (p. Ej., los ancianos, alcohólicos crónicos, pacientes que reciben terapia anticonvulsiva, pacientes con síndrome de malabsorción y pacientes en estados de desnutrición) y en aquellos con alergias severas o asma bronquial.

Los cambios hematológicos indicativos de deficiencia de ácido fólico pueden ocurrir en pacientes de edad avanzada o en pacientes con deficiencia preexistente de ácido fólico o insuficiencia renal. Estos efectos son reversibles por la terapia con ácido folínico.

Hemólisis

En individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, puede ocurrir hemólisis. Esta reacción con frecuencia está relacionada con la dosis.

Reacciones de infusión

Se han observado irritación local e inflamación debido a la infiltración extravascular de la infusión con Trimoks. Si esto ocurre, la infusión debe suspenderse y reiniciarse en otro sitio.

Hipoglucemia

Se han observado casos de hipoglucemia en pacientes no diabéticos tratados con Trimoks, que generalmente ocurren después de unos días de terapia. Los pacientes con disfunción renal, enfermedad hepática, desnutrición o aquellos que reciben altas dosis de Trimoks están particularmente en riesgo.

Metabolismo de fenilalanina deteriorado

Se ha observado que la trimetoprima, componente de Trimoks, afecta el metabolismo de la fenilalanina, pero esto no tiene importancia en pacientes fenilcetonúricos con restricción dietética adecuada.

Porfiria e hipotiroidismo

Al igual que otros medicamentos que contienen sulfonamidas, los trimoks pueden precipitar la crisis de porfiria y el hipotiroidismo. Evite el uso de Trimoks en pacientes con disfunción porfiria o tiroidea.

Riesgo potencial en el tratamiento de neumonía por Pneumocystis Jirovecii en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

Los pacientes con SIDA no pueden tolerar o responder a Trimoks de la misma manera que los pacientes sin SIDA. La incidencia de reacciones adversas, particularmente erupción cutánea, fiebre, leucopenia y valores elevados de aminotransferasa (transaminasa), con la terapia de Trimoks en pacientes con SIDA que están siendo tratados Pneumocystis jirovecii Se ha informado que la neumonía aumentó considerablemente en comparación con la incidencia normalmente asociada con el uso de Trimoks en pacientes sin SIDA. Si un paciente desarrolla erupción cutánea o cualquier signo de una reacción adversa, reevaluar la terapia con Trimoks.

Evite la administración conjunta de trimoks y leucovorina durante el tratamiento de Pneumocystis jirovecii neumonía.

Anomalías electrolíticas

Dosis alta de trimetoprima, como se usa en pacientes con P. jirovecii neumonía, induce un aumento progresivo pero reversible de las concentraciones séricas de potasio en un número sustancial de pacientes. Incluso el tratamiento con dosis recomendadas puede causar hipercalemia cuando se administra trimetoprima a pacientes con trastornos subyacentes del metabolismo del potasio, con insuficiencia renal o si se sabe que los medicamentos inducen hipercalemia se administran concomitantemente. Se justifica una estrecha monitorización del potasio sérico en estos pacientes.

La hiponatremia severa y sintomática puede ocurrir en pacientes que reciben Trimoks, particularmente para el tratamiento de P. jirovecii neumonía. La evaluación de la hiponatremia y la corrección adecuada es necesaria en pacientes sintomáticos para prevenir complicaciones potencialmente mortales.

Durante el tratamiento, garantice una ingesta adecuada de líquidos y una producción urinaria para prevenir la cristaluria. Los pacientes que son "acetiladores lentos" pueden ser más propensos a reacciones idiosincrásicas a las sulfonamidas.

Monitoreo de pruebas de laboratorio

Los recuentos sanguíneos completos deben realizarse con frecuencia en pacientes que reciben Trimoks. Suspenda los trimoks si se observa una reducción significativa en el recuento de cualquier elemento sanguíneo formado. Realice análisis de orina con un cuidadoso examen microscópico y pruebas de función renal durante la terapia, particularmente para aquellos pacientes con insuficiencia renal.

Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos

Prescribir Trimoks en ausencia de una infección bacteriana probada o fuertemente sospechada o una indicación profiláctica es poco probable que brinde beneficio al paciente y aumenta el riesgo de desarrollar bacterias resistentes a los medicamentos.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

El sulfametoxazol no fue cancerígeno cuando se evaluó en un estudio tumorigénico de ratón de 26 semanas (Tg-rasH2) a dosis de hasta 400 mg / kg / día de sulfametoxazol; equivalente a 2 veces la exposición sistémica humana (a una dosis diaria de 800 mg de sulfametoxazol b.i.d. (dos veces al día).

Mutagénesis

In vitro Las pruebas bacterianas de mutación inversa de acuerdo con el protocolo estándar no se han realizado con sulfametoxazol y trimetoprima en combinación. Un in vitro La prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos con sulfametoxazol / trimetoprima fue negativa. En in vitro y in vivo Las pruebas en especies animales, sulfametoxazol / trimetoprima no dañaron los cromosomas. In vivo Los ensayos de micronúcleos fueron positivos después de la administración oral de sulfametoxazol / trimetoprima. Las observaciones de leucocitos obtenidas de pacientes tratados con sulfametoxazol y trimetoprima no revelaron anomalías cromosómicas.

El sulfametoxazol solo fue positivo en un in vitro ensayo bacteriano de mutación inversa y en in vitro ensayos de micronúcleos con linfocitos humanos cultivados.

El trimetoprima solo fue negativo in vitro ensayos bacterianos de mutación inversa y en in vitro Ensayos de aberración cromosómica con ovario de hámster chino o células pulmonares con o sin activación de S9. En in vitro Ensayos de cometas, micronúcleos y daños cromosómicos con linfocitos humanos cultivados, trimetoprima fue positiva. En ratones después de la administración oral de trimetoprima, no se registró daño en el ADN en ensayos de cometas de hígado, riñón, pulmón, bazo o médula ósea.

Deterioro de la fertilidad

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo general en ratas que recibieron dosis orales de hasta 350 mg / kg / día de sulfametoxazol más 70 mg / kg / día de trimetoprima, dosis aproximadamente dos veces la dosis diaria humana recomendada en un área de superficie corporal.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Los trimoks pueden causar daño fetal si se administran a una mujer embarazada. Algunos estudios epidemiológicos sugieren que la exposición a Trimoks durante el embarazo puede estar asociada con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, particularmente defectos del tubo neural, anomalías cardiovasculares, defectos del tracto urinario, hendiduras orales y pie zambo.

Uno de los 3 estudios en ratas mostró paladar hendido a dosis aproximadamente 5 veces la dosis humana recomendada en una base de superficie corporal; Los otros 2 estudios no mostraron teratogenicidad a dosis similares. Los estudios en conejas preñadas mostraron una mayor pérdida fetal aproximadamente 6 veces la dosis humana en el área de la superficie corporal.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente. Avise a las mujeres embarazadas del daño potencial de Trimoks para el feto.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a la enfermedad

La infección del tracto urinario en el embarazo se asocia con resultados perinatales adversos, como el parto prematuro, el bajo peso al nacer y la preeclampsia, y el aumento de la mortalidad de la mujer embarazada. P. jirovecii La neumonía en el embarazo se asocia con el parto prematuro y el aumento de la morbilidad y mortalidad de la mujer embarazada. Los trimoks deben usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Datos

Datos humanos

Si bien no hay estudios grandes, prospectivos y bien controlados en mujeres embarazadas y sus bebés, algunos estudios epidemiológicos retrospectivos sugieren una asociación entre la exposición del primer trimestre a Trimoks con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, particularmente defectos del tubo neural, anomalías cardiovasculares, defectos del tracto urinario , hendiduras orales y pie zambo. Sin embargo, estos estudios estaban limitados por el pequeño número de casos expuestos y la falta de ajuste para múltiples comparaciones estadísticas y factores de confusión. Estos estudios están aún más limitados por el recuerdo, la selección y los sesgos de información, y por la generalización limitada de sus hallazgos. Por último, las medidas de resultado variaron entre los estudios, limitando las comparaciones entre estudios.

Alternativamente, otros estudios epidemiológicos no detectaron asociaciones estadísticamente significativas entre la exposición de Trimoks y malformaciones específicas. Brumfitt y Pursell¹⁰ en un estudio retrospectivo, informó el resultado de 186 embarazos durante los cuales la madre recibió placebo o trimetoprima oral y sulfametoxazol. La incidencia de anomalías congénitas fue del 4,5% (3 de 66) en los que recibieron placebo y del 3,3% (4 de 120) en los que recibieron trimetoprima y sulfametoxazol. No hubo anormalidades en los 10 niños cuyas madres recibieron la droga durante el primer trimestre.

En una encuesta separada, Brumfitt y Pursell tampoco encontraron anomalías congénitas en 35 niños cuyas madres habían recibido trimetoprima oral y sulfametoxazol en el momento de la concepción o poco después.

Datos animales

En ratas, las dosis orales de 533 mg / kg de sulfametoxazol o 200 mg / kg de trimetoprima produjeron efectos teratológicos manifestados principalmente como paladares hendidos. Estas dosis son aproximadamente 5 y 6 veces la dosis diaria total humana recomendada en un área de superficie corporal. En dos estudios en ratas, no se observó teratología cuando se usaron 512 mg / kg de sulfametoxazol en combinación con 128 mg / kg de trimetoprima. En algunos estudios sobre conejos, se asoció un aumento general en la pérdida fetal (conceptos muertos y reabsorbidos) con dosis de trimetoprima 6 veces la dosis terapéutica humana basada en el área de la superficie corporal.

Lactancia

Resumen de riesgos

Los niveles de trimoks en la leche materna son aproximadamente del 2 al 5% de la dosis diaria recomendada para pacientes pediátricos mayores de dos meses. No hay información sobre el efecto de Trimoks en el lactante o el efecto sobre la producción de leche. Debido al riesgo potencial de desplazamiento de bilirrubina y kernicterus en el niño amamantado, aconseje a las mujeres que eviten la lactancia materna durante el tratamiento con Trimoks.

Uso pediátrico

Trimoks está contraindicado en pacientes pediátricos menores de dos meses de edad debido al riesgo potencial de desplazamiento de bilirrubina y kernicterus.

Se produjeron reacciones adversas graves, incluidas reacciones fatales y el "síndrome de jadeo" en recién nacidos prematuros y lactantes con bajo peso al nacer en la unidad de cuidados intensivos neonatales que recibieron alcohol bencílico como conservante en las soluciones de infusión. En estos casos, las dosis de alcohol bencílico de 99 a 234 mg / kg / día produjeron altos niveles de alcohol bencílico y sus metabolitos en la sangre y la orina (los niveles sanguíneos de alcohol bencílico fueron de 0.61 a 1.378 mmol / L). Las reacciones adversas adicionales incluyeron deterioro neurológico gradual, convulsiones, hemorragia intracraneal, anomalías hematológicas, descomposición de la piel, insuficiencia hepática y renal, hipotensión, bradicardia y colapso cardiovascular. Los bebés prematuros con bajo peso al nacer pueden ser más propensos a desarrollar estas reacciones porque pueden ser menos capaces de metabolizar el alcohol bencílico.

Al recetar Trimoks en pacientes pediátricos, considere la carga metabólica diaria combinada de alcohol bencílico de todas las fuentes, incluidos Trimoks (Trimoks contiene 10 mg de alcohol bencílico por ml) y otros medicamentos que contienen alcohol bencílico. Se desconoce la cantidad mínima de alcohol bencílico a la que pueden ocurrir reacciones adversas graves.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de Trimoks no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

Puede haber un mayor riesgo de reacciones adversas graves en pacientes de edad avanzada, particularmente cuando existen condiciones complicadas, p., insuficiencia renal y / o hepática, o uso concomitante de otros medicamentos.

Las reacciones cutáneas graves, la supresión generalizada de la médula ósea, una disminución específica de las plaquetas (con o sin púrpura) y la hipercalemia son las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.

En aquellos que reciben simultáneamente ciertos diuréticos, principalmente tiazidas, se ha informado una mayor incidencia de trombocitopenia con púrpura. El aumento de los niveles sanguíneos de digoxina puede ocurrir con la terapia concomitante de Trimoks, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los niveles séricos de digoxina deben ser monitoreados.

Los cambios hematológicos indicativos de deficiencia de ácido fólico pueden ocurrir en pacientes de edad avanzada. Estos efectos son reversibles por la terapia con ácido folínico. Se deben realizar ajustes de dosis apropiados para pacientes con insuficiencia renal y la duración del uso debe ser lo más breve posible para minimizar los riesgos de reacciones no deseadas.

El componente de trimetoprima de Trimoks puede causar hipercalemia cuando se administra a pacientes con trastornos subyacentes del metabolismo del potasio, con insuficiencia renal o cuando se administra concomitantemente con medicamentos que inducen hipercalemia, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Se justifica una estrecha monitorización del potasio sérico en estos pacientes. Se recomienda suspender el tratamiento con Trimoks para ayudar a reducir los niveles séricos de potasio.

Los parámetros farmacocinéticos para sulfametoxazol fueron similares para sujetos geriátricos y sujetos adultos más jóvenes. La concentración media máxima de trimetoprima sérica fue mayor y el aclaramiento renal medio de trimetoprima fue menor en sujetos geriátricos en comparación con sujetos más jóvenes.

REFERENCIAS

4). Safrin S, Lee BL, Sande MA. Ácido folínico adyuvante con trimetoprim-sulfametoxazol para Pneumocystis carinii La neumonía en pacientes con SIDA está asociada con un mayor riesgo de insuficiencia terapéutica y muerte. J Infect Dis Oct 1994; 170 (4): 912-7.

10). Brumfitt W, Pursell R. Trimethoprim / Sulfametoxazol en el tratamiento de la bacteriuria en mujeres. J Infect Dis. Noviembre de 1973; 128 (Supl): S657-S663.

ADVERTENCIAS

Toxicidad embriofetal

Algunos estudios epidemiológicos sugieren que la exposición al sulfametoxazol / trimetoprima durante el embarazo puede estar asociada con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, particularmente defectos del tubo neural, malformaciones cardiovasculares, defectos del tracto urinario, hendiduras orales y pie zambo. Si se usa sulfametoxazol / trimetoprima durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente sobre los posibles peligros para el feto.

Hipersensibilidad y otras reacciones fatales

Las muertes asociadas con la administración de sulfonamidas, aunque raras, se han producido debido a reacciones graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, necrosis hepática fulminante, agranulocitosis, anemia aplásica y otras discrasias sanguíneas.

Las sulfonamidas, incluidos los productos que contienen sulfonamida, como el sulfametoxazol / trimetoprima, deben suspenderse en la primera aparición de erupción cutánea o cualquier signo de reacción adversa. En casos raros, una erupción cutánea puede ser seguida por una reacción más grave, como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica, la necrosis hepática y los trastornos sanguíneos graves (ver PRECAUTIONS). Clinical signs, such as rash, sore throat, fever, arthralgia, pallor, purpura or jaundice may be early indications of serious reactions.

Cough, shortness of breath, and pulmonary infiltrates are hypersensitivity reactions of the respiratory tract that have been reported in association with sulfonamide treatment.

Thrombocytopenia

Sulfamethoxazole/trimethoprim-induced thrombocytopenia may be an immune-mediated disorder. Severe cases of thrombocytopenia that are fatal or life threatening have been reported. Thrombocytopenia usually resolves within a week upon discontinuation of sulfamethoxazole/trimethoprim.

Streptococcal Infections And Rheumatic Fever

The sulfonamides should not be used for the treatment of group A beta-hemolytic streptococcal infections. In an established infection, they will not eradicate the streptococcus and, therefore, will not prevent sequelae such as rheumatic fever.

Clostridium Difficile Associated Diarrhea

Clostridium difficile associated diarrhea (CDAD) has been reported with use of nearly all antibacterial agents, including Trimoks, and may range in severity from mild diarrhea to fatal colitis. Treatment with antibacterial agents alters the normal flora of the colon leading to overgrowth of C. difficile.

C. difficile produces toxins A and B which contribute to the development of CDAD. Hypertoxin producing strains of C. difficile cause increased morbidity and mortality, as these infections can be refractory to antimicrobial therapy and may require colectomy. CDAD must be considered in all patients who present with diarrhea following antibiotic use.

Careful medical history is necessary since CDAD has been reported to occur over two months after the administration of antibacterial agents.

If CDAD is suspected or confirmed, ongoing antibiotic use not directed against C. difficile may need to be discontinued. Appropriate fluid and electrolyte management, protein supplementation, antibiotic treatment of C. difficile, and surgical evaluation should be instituted as clinically indicated.

Adjunctive Treatment With Leucovorin For Pneumocystis jiroveci pneumonia

Treatment failure and excess mortality were observed when trimethoprim-sulfamethoxazole was used concomitantly with leucovorin for the treatment of HIV positive patients with Pneumocystis jiroveci pneumonia in a randomized placebo controlled trial.⁷ Co-administration of trimethoprim-sulfamethoxazole and leucovorin during treatment of Pneumocystis jiroveci pneumonia should be avoided.

PRECAUTIONS

Development Of Drug Resistant Bacteria

Prescribing Trimoks in the absence of a proven or strongly suspected bacterial infection or a prophylactic indication is unlikely to provide benefit to the patient and increases the risk of the development of drug-resistant bacteria.

Folate deficiency

Trimoks should be given with caution to patients with impaired renal or hepatic function, to those with possible folate deficiency (e.g., the elderly, chronic alcoholics, patients receiving anticonvulsant therapy, patients with malabsorption syndrome, and patients in malnutrition states), and to those with severe allergy or bronchial asthma.

Hemolysis

In glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient individuals, hemolysis may occur. This reaction is frequently dose-related (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Hypoglycemia

Cases of hypoglycemia in non-diabetic patients treated with sulfamethoxazole/trimethoprim have been reported, usually occurring after a few days of therapy. Patients with renal dysfunction, liver disease, malnutrition or those receiving high doses of Trimoks are particularly at risk.

Phenylalanine Metabolism

Trimethoprim has been noted to impair phenylalanine metabolism, but this is of no significance in phenylketonuric patients on appropriate dietary restriction.

Porphyria And Hypothyroidism

As with all drugs containing sulfonamides, caution is advisable in patients with porphyria or thyroid dysfunction.

Use In The Treatment Of And Prophylaxis For Pneumocystis jiroveci Pneumonia In Patients With Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)

AIDS patients may not tolerate or respond to Trimoks it the same manner as non-AIDS patients. The incidence of side effects, particularly rash, fever, leukopenia, and elevated aminotransferase (transaminase) values in AIDS patients who are being treated with Trimoks for P. jiroveci pneumonia has been reported to be greatly increased compared with the incidence normally associated with the use of Trimoks in non-AIDS patients. Adverse effects are generally less severe in patients receiving Trimoks for prophylaxis. A history of mild intolerance to Trimoks in AIDS patients does not appear to predict intolerance of subsequent secondary prophylaxis. However, if a patient develops skin rash or any sign of adverse reaction, therapy with Trimoks should be re-evaluated (see WARNINGS).

Co-administration of Trimoks and leucovorin should be avoided with P. jiroveci pneumonia (see WARNINGS).

Electrolyte Abnormalities

High dosage of trimethoprim, as used in patients with P. jiroveci pneumonia, induces a progressive but reversible increase of serum potassium concentrations in a substantial number of patients. Even treatment with recommended doses may cause hyperkalemia when trimethoprim is administered to patients with underlying disorders of potassium metabolism, with renal insufficiency, or if drugs known to induce hyperkalemia are given concomitantly. Close monitoring of serum potassium is warranted in these patients.

Severe and symptomatic hyponatremia can occur in patients receiving sulfamethoxazole/trimethoprim, particularly for the treatment of P. jiroveci pneumonia. Evaluation for hyponatremia and appropriate correction is necessary in symptomatic patients to prevent life-threatening complications.

During treatment, adequate fluid intake and urinary output should be ensured to prevent crystalluria. Patients who are “slow acetylators” may be more prone to idiosyncratic reactions to sulfonamides.

Laboratory Tests

Complete blood counts should be done frequently in patients receiving Trimoks; if a significant reduction in the count of any formed blood element is noted, Trimoks should be discontinued. Urinalyses with careful microscopic examination and renal function tests should be performed during therapy, particularly for those patients with impaired renal function.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Carcinogenesis

Sulfamethoxazole was not carcinogenic when assessed in a 26-week tumorigenic mouse (Tg-rasH2) study at doses up to 400 mg/kg/day sulfamethoxazole; equivalent to 2.4-fold the human systemic exposure (at a daily dose of 800 mg sulfamethoxazole b.i.d.).

Mutagenesis

In vitro reverse mutation bacterial tests according to the standard protocol have not been performed with sulfamethoxazole and trimethoprim in combination. An in vitro chromosomal aberration test in human lymphocytes with sulfamethoxazole/trimethoprim was negative. In in vitro and in vivo tests in animal species, sulfamethoxazole/trimethoprim did not damage chromosomes. In vivo micronucleus assays were positive following oral administration of sulfamethoxazole/trimethoprim. Observations of leukocytes obtained from patients treated with sulfamethoxazole and trimethoprim revealed no chromosomal abnormalities.

Sulfamethoxazole alone was positive in an in vitro reverse mutation bacterial assay and in in vitro micronucleus assays using cultured human lymphocytes.

Trimethoprim alone was negative in in vitro reverse mutation bacterial assays and in in vitro chromosomal aberration assays with Chinese Hamster ovary or lung cells with or without S9 activation. In in vitro Comet, micronucleus and chromosomal damage assays using cultured human lymphocytes, trimethoprim was positive. In mice following oral administration of trimethoprim, no DNA damage in Comet assays of liver, kidney, lung, spleen, or bone marrow was recorded.

Impairment Of Fertility

No adverse effects on fertility or general reproductive performance were observed in rats given oral dosages as high as 70 mg/kg/day trimethoprim plus 350 mg/kg/day sulfamethoxazole, doses roughly two times the recommended human daily dose on a body surface area basis.

Pregnancy

While there are no large, well-controlled studies on the use of trimethoprim and sulfamethoxazole in pregnant women, Brumfitt and Pursell,⁹ in a retrospective study, reported the outcome of 186 pregnancies during which the mother received either placebo or trimethoprim and sulfamethoxazole. The incidence of congenital abnormalities was 4.5% (3 of 66) in those who received placebo and 3.3% (4 of 120) in those receiving trimethoprim and sulfamethoxazole. There were no abnormalities in the 10 children whose mothers received the drug during the first trimester. In a separate survey, Brumfitt and Pursell also found no congenital abnormalities in 35 children whose mothers had received oral trimethoprim and sulfamethoxazole at the time of conception or shortly thereafter.

Because trimethoprim and sulfamethoxazole may interfere with folic acid metabolism, Trimoks should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Teratogenic Effects

Pregnancy Category D

Human Data

While there are no large prospective, well controlled studies in pregnant women and their babies, some retrospective epidemiologic studies suggest an association between first trimester exposure to sulfamethoxazole/trimethoprim with an increased risk of congenital malformations, particularly neural tube defects, cardiovascular abnormalities, urinary tract defects, oral clefts, and club foot. These studies, however, were limited by the small number of exposed cases and the lack of adjustment for multiple statistical comparisons and confounders. These studies are further limited by recall, selection, and information biases, and by limited generalizability of their findings. Lastly, outcome measures varied between studies, limiting cross-study comparisons. Alternatively, other epidemiologic studies did not detect statistically significant associations between sulfamethoxazole/trimethoprim exposure and specific malformations.

Animal Data

In rats, oral doses of either 533 mg/kg sulfamethoxazole or 200 mg/kg trimethoprim produced teratologic effects manifested mainly as cleft palates. These doses are approximately 5 and 6 times the recommended human total daily dose on a body surface area basis. In two studies in rats, no teratology was observed when 512 mg/kg of sulfamethoxazole was used in combination with 128 mg/kg of trimethoprim. In some rabbit studies, an overall increase in fetal loss (dead and resorbed conceptuses) was associated with doses of trimethoprim 6 times the human therapeutic dose based on body surface area.

Nonteratogenic Effects

See CONTRAINDICATIONS section.

Nursing Mothers

Levels of trimethoprim/sulfamethoxazole in breast milk are approximately 2-5% of the recommended daily dose for infants over 2 months of age. Caution should be exercised when Trimoks is administered to a nursing woman, especially when breastfeeding jaundiced, ill, stressed, or premature infants because of the potential risk of bilirubin displacement and kernicterus.

Pediatric Use

Trimoks is contraindicated for pediatric patients younger than 2 months of age (see INDICATIONS AND USAGE and CONTRAINDICATIONS).

Geriatric Use

Clinical studies of Trimoks did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.

There may be an increased risk of severe adverse reactions in elderly patients, particularly when complicating conditions exist, e.g., impaired kidney and/or liver function, possible folate deficiency, or concomitant use of other drugs. Severe skin reactions, generalized bone marrow suppression (see WARNINGS and ADVERSE REACTIONS sections), a specific decrease in platelets (with or without purpura), and hyperkalemia are the most frequently reported severe adverse reactions in elderly patients. In those concurrently receiving certain diuretics, primarily thiazides, an increased incidence of thrombocytopenia with purpura has been reported. Increased digoxin blood levels can occur with concomitant Trimoks therapy, especially in elderly patients. Serum digoxin levels should be monitored. Hematological changes indicative of folic acid deficiency may occur in elderly patients. These effects are reversible by folinic acid therapy. Appropriate dosage adjustments should be made for patients with impaired kidney function and duration of use should be as short as possible to minimize risks of undesired reactions (see DOSAGE AND ADMINISTRATION section). The trimethoprim component of Trimoks may cause hyperkalemia when administered to patients with underlying disorders of potassium metabolism, with renal insufficiency, or when given concomitantly with drugs known to induce hyperkalemia, such as angiotensin converting enzyme inhibitors.⁸ Close monitoring of serum potassium is warranted in these patients. Discontinuation of Trimoks treatment is recommended to help lower potassium serum levels. Trimoks Tablets contain 1.8 mg (0.08 mEq) of sodium per tablet. Trimoks DS Tablets contain 3.6 mg (0.16 mEq) of sodium per tablet.

Pharmacokinetics parameters for sulfamethoxazole were similar for geriatric subjects and younger adult subjects. The mean maximum serum trimethoprim concentration was higher and mean renal clearance of trimpethoprim was lower in geriatric subjects compared with younger subjects³ (see CLINICAL PHARMACOLOGY: Geriatric Pharmacokinetics:).

REFERENCES

3. Varoqaux O, et al. Pharmacokinetics of the trimethoprim-sulfamethoxazole combination in the elderly. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.

7. Safrin S, Lee BL, Sande MA. Adjunctive folinic acid with trimethoprim-sulfamethoxazole for Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS patients is associated with an increased risk of therapeutic failure and death. J Infect Dis. 1994 Oct; 170(4): 912-7.

8. Marinella MA. Trimethoprim - induced hyperkalemia: An analysis of reported cases. Gerontology 45: 209-212, 1999.

9. Brumfitt W, Pursell R. Trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of bacteriuria in women. J Infect Dis. 1973;128 (suppl):S657-S663.

Fatalities, although very rare, have occurred due to severe reactions including fulminant hepatic necrosis, agranulocytosis, aplastic anaemia, other blood dyscrasias and hypersensitivity of the respiratory tract.

-Life-threatening cutaneous reactions Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) have been reported with the use of Septrin.

-Patients should be advised of the signs and symptoms and monitored closely for skin reactions. The highest risk for occurrence of SJS or TEN is within the first weeks of treatment.

-If symptoms or signs of SJS or TEN (e.g. progressive skin rash often with blisters or mucosal lesions) are present, Septrin treatment should be discontinued (see 4.8 Undesirable Effects).

-The best results in managing SJS and TEN come from early diagnosis and immediate discontinuation of any suspect drug. Early withdrawal is associated with a better prognosis.

-If the patient has developed SJS or TEN with the use of Septrin, Septrin must not be re-started in this patient at any time.

Particular care is always advisable when treating elderly patients because, as a group, they are more susceptible to adverse reactions and more likely to suffer serious effects as a result particularly when complicating conditions exist, e.g. impaired kidney and/or liver function and/or concomitant use of other drugs.

An adequate urinary output should be maintained at all times. Evidence of crystalluria in vivo is rare, although sulphonamide crystals have been noted in cooled urine from treated patients. In patients suffering from malnutrition the risk may be increased.

Regular monthly blood counts are advisable when Septrin is given for long periods, or to folate deficient patients or to the elderly, since there exists a possibility of asymptomatic changes in haematological laboratory indices due to lack of available folate. These changes may be reversed by administration of folinic acid (5 to 10 mg/day) without interfering with the antibacterial activity.

In glucose-6-phosphate dehydrogenase (G-6-PD) deficient patients haemolysis may occur.

Septrin should be given with caution to patients with severe allergy or bronchial asthma.

Septrin should not be used in the treatment of streptococcal pharyngitis due to Group A beta-haemolytic streptococci; eradication of these organisms from the oropharynx is less effective than with penicillin.

Trimethoprim has been noted to impair phenylalanine metabolism but this is of no significance in phenylketonuric patients on appropriate dietary restriction.

The administration of Septrin to patients known or suspected to be at risk of acute porphyria should be avoided. Both trimethoprim and sulphonamides (although not specifically sulfamethoxazole) have been associated with clinical exacerbation of porphyria.

Close monitoring of serum potassium and sodium is warranted in patients at risk of hyperkalaemia and hyopnatraemia.

Except under careful supervision Septrin should not be given to patients with serious haematological disorders (see 4.8 Undesirable Effects). Septrin has been given to patients receiving cytotoxic therapy with little or no additional effect on the bone marrow or peripheral blood.

The combination of antibiotics in Septrin should only be used where, in the judgement of the physician, the benefits of treatment outweigh any possible risks; consideration should be given to the use of a single effective antibacterial agent.

Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine. See Section 2 Quantitative and Qualitative Composition.

This medicinal product contains methyl hydroxybenzoate, which may cause allergic reactions (possibly delayed).

This medicinal product contains small amounts of ethanol (alcohol), less than 100 mg per 5 ml.

This medicinal product contains less than 1 mmol of sodium (23 mg) per dose, and therefore is essentially sodium free.

Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte del etiquetado:

• Toxicidad embriofetal
• Hipersensibilidad y otras reacciones fatales
• Trombocitopenia
• Diarrea asociada a Clostridium difficile
• Sensibilidad al sulfito
• Riesgo asociado con el uso concurrente de leucovorina para Pneumocystis jirovecii Neumonía
• Reacciones de infusión
• Hipoglucemia
• Anomalías electrolíticas

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas más comunes son trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos y anorexia) y reacciones alérgicas en la piel (como erupción cutánea y urticaria).

La reacción local, el dolor y la irritación leve en la administración intravenosa (IV) son poco frecuentes. Se ha observado tromboflebitis.

Tabla 3: Reacciones adversas notificadas con trimoks

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Trimoks. Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas :

• Trombocitopenia púrpura trombótica
• Púrpura trombocitopénica idiopática
• Prolongación del intervalo QT que resulta en taquicardia ventricular y torsade de pointes

Los efectos adversos más comunes son las alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, anorexia) y las reacciones alérgicas en la piel (como erupción cutánea y urticaria). FATALIDADES ASOCIADAS CON LA ADMINISTRACIÓN DE SULFONÁMIDAS, AUNQUE RARAS, HAN OCURRIDO POR SEGURAS REACCIONES, INCLUIDAS EL SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON, LA NECROLIS TÓXICA EPIDERMAL, LA NECROSIS FULMINANTE.

Hematológico

Agranulocitosis, anemia aplásica, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia hemolítica, anemia megaloblástica, hipoprotrombinemia, metahemoglobinemia, eosinofilia.

Alérgico

Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, anafilaxia, miocarditis alérgica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, angioedema, fiebre del fármaco, escalofríos, henoch-schonlein purpura, síndrome similar a la enfermedad del suero, reacciones alérgicas generalizadas, erupciones cutáneas generalizadas, fotosensibilidad, urticaria y clementación. Además, se han informado periarteritis nodosa y lupus eritematoso sistémico.

Gastrointestinal

Hepatitis, incluida la ictericia colestática y la necrosis hepática, elevación de la transaminasa sérica y la bilirrubina, enterocolitis pseudomembranosa, pancreatitis, estomatitis, glositis, náuseas, emesis, dolor abdominal, diarrea, anorexia.

Genitourinario

Insuficiencia renal, nefritis intersticial, BUN y elevación de creatinina sérica, nefrosis tóxica con oliguria y anuria, cristaluria y nefrotoxicidad en asociación con ciclosporina.

Metabólico

Hipercalemia, hiponatremia (ver PRECAUCIONES: Anomalías electrolíticas).

Neurológico

Meningitis aséptica, convulsiones, neuritis periférica, ataxia, vértigo, tinnitus, dolor de cabeza.

Psiquiátrico

Alucinaciones, depresión, apatía, nerviosismo.

Endocrino

Las sulfonamidas tienen ciertas similitudes químicas con algunos goitrogenos, diuréticos (acetazolamida y las tiazidas) y agentes hipoglucemiantes orales. La sensibilidad cruzada puede existir con estos agentes. La diuresis y la hipoglucemia han ocurrido raramente en pacientes que reciben sulfonamidas.

Musculoesquelético

Artralgia y mialgia. Se han notificado casos de rabdomiólisis con Trimoks, principalmente en pacientes con SIDA.

Sistema respiratorio

Tos, falta de aliento e infiltrados pulmonares (ver ADVERTENCIAS).

Varios

Debilidad, fatiga, insomnio.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de trimetoprim-sulfametoxazol. Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas :

• Trombocitopenia púrpura trombótica
• Púrpura trombocitopénica idiopática
• Prolongación del intervalo QT que resulta en taquicardia ventricular y torsade de pointes

Prevención:

Los siguientes programas de dosis pueden usarse durante el período de riesgo (consulte las recomendaciones de dosificación estándar para infecciones agudas, subsección de 4.2):

"Dosis estándar tomada en dos dosis divididas, siete días a la semana

"Dosis estándar tomada en dos dosis divididas, tres veces por semana en días alternos

"Dosis estándar tomada en dos dosis divididas, tres veces por semana en días consecutivos

"Dosis estándar tomada como una dosis única, tres veces por semana en días consecutivos

La dosis diaria administrada en un día de tratamiento se aproxima a 150 mg de trimetoprima / m²/ día y 750 mg de sulfametoxazol / m²/día. La dosis diaria total no debe exceder los 320 mg de trimetoprima y 1600 mg de sulfametoxazol.

Nocardiosis : No hay consenso sobre la dosis más adecuada. Se han utilizado dosis adultas de 6 a 8 tabletas al día durante hasta 3 meses (una tableta contiene 400 mg de sulfametoxazol y 80 mg de trimetoprima).

Toxoplasmosis : No hay consenso sobre la dosis más apropiada para el tratamiento o la profilaxis de esta afección. La decisión debe basarse en la experiencia clínica. Para la profilaxis, sin embargo, las dosis sugeridas para la prevención de Pneumocystis jiroveci La neumonitis puede ser apropiada.

Niños de 12 años y menores con insuficiencia renal:

No hay datos disponibles sobre la dosis en niños de 12 años y menores con insuficiencia renal.

Niños de 12 años y menores con insuficiencia hepática:

No hay datos disponibles sobre la dosis en niños de 12 años y menores con insuficiencia hepática.

Septrin no debe administrarse a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a sulfonamidas, trimetoprima, cotrimoxazol o cualquier excipiente de Septrin.

Contraindicado en pacientes que muestran daño parenquimatoso hepático marcado.

Contraindicado en insuficiencia renal grave donde no se pueden realizar mediciones repetidas de la concentración plasmática.

Septrin no debe administrarse a bebés prematuros ni a bebés a término durante las primeras 6 semanas de vida, excepto para el tratamiento / profilaxis de PCP en bebés de 4 semanas de edad o más.

Se han producido muertes, aunque muy raras, debido a reacciones graves que incluyen necrosis hepática fulminante, agranulocitosis, anemia aplásica, otras discrasias sanguíneas e hipersensibilidad del tracto respiratorio.

-Reacciones cutáneas potencialmente mortales Se ha informado el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN) con el uso de Septrin.

-Los pacientes deben ser informados de los signos y síntomas y monitoreados de cerca para detectar reacciones en la piel. El mayor riesgo de aparición de SJS o TEN es dentro de las primeras semanas de tratamiento.

-Si síntomas o signos de SJS o TEN (p. Ej. La erupción cutánea progresiva a menudo con ampollas o lesiones de la mucosa) está presente, el tratamiento con Septrin debe suspenderse (ver 4.8 Efectos indeseables).

-Los mejores resultados en el manejo de SJS y TEN provienen del diagnóstico temprano y la interrupción inmediata de cualquier medicamento sospechoso. La abstinencia temprana está asociada con un mejor pronóstico.

-Si el paciente ha desarrollado SJS o TEN con el uso de Septrin, Septrin no debe reiniciarse en este paciente en ningún momento.

El cuidado particular es siempre aconsejable cuando se trata a pacientes de edad avanzada porque, como grupo, son más susceptibles a las reacciones adversas y tienen más probabilidades de sufrir efectos graves como resultado, particularmente cuando existen condiciones complicadas, p. insuficiencia renal y / o hepática y / o uso concomitante de otros medicamentos.

Se debe mantener una producción urinaria adecuada en todo momento. Evidencia de cristaluria in vivo es raro, aunque se han observado cristales de sulfonamida en orina enfriada de pacientes tratados. En pacientes que sufren de desnutrición, el riesgo puede aumentar.

Se recomiendan recuentos sanguíneos mensuales regulares cuando se administra Septrin durante largos períodos, o para pacientes con deficiencia de folato o para ancianos, ya que existe la posibilidad de cambios asintomáticos en los índices de laboratorio hematológicos debido a la falta de folato disponible. Estos cambios pueden revertirse mediante la administración de ácido folínico (5 a 10 mg / día) sin interferir con la actividad antibacteriana.

En pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) puede ocurrir hemólisis.

Septrin debe administrarse con precaución a pacientes con alergia severa o asma bronquial.

Septrin no debe usarse en el tratamiento de la faringitis estreptocócica debido a estreptococos beta-hemolíticos del Grupo A; La erradicación de estos organismos de la orofaringe es menos efectiva que con la penicilina.

Se ha observado que trimetoprima afecta el metabolismo de fenilalanina, pero esto no tiene importancia en pacientes fenilcetonúricos con restricción dietética adecuada.

Se debe evitar la administración de Septrin a pacientes que se sabe o se sospecha que están en riesgo de porfiria aguda. Tanto trimetoprima como sulfonamidas (aunque no específicamente sulfametoxazol) se han asociado con la exacerbación clínica de la porfiria.

Se justifica una estrecha monitorización del potasio y sodio en suero en pacientes con riesgo de hipercalemia e hiopnatremia.

Excepto bajo una cuidadosa supervisión, Septrin no debe administrarse a pacientes con trastornos hematológicos graves (ver 4.8 Efectos indeseables). Septrin se ha administrado a pacientes que reciben terapia citotóxica con poco o ningún efecto adicional sobre la médula ósea o la sangre periférica.

La combinación de antibióticos en Septrin solo debe usarse cuando, a juicio del médico, los beneficios del tratamiento superen cualquier posible riesgo; Se debe considerar el uso de un solo agente antibacteriano efectivo.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento. Ver Sección 2 Composición cuantitativa y cualitativa.

Este medicamento contiene metilhidroxibenzoato, que puede causar reacciones alérgicas (posiblemente demoradas).

Este medicamento contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menos de 100 mg por 5 ml.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis y, por lo tanto, está esencialmente libre de sodio.

La trimetoprima puede interferir con la estimación de la creatinina sérica / plasmática cuando se usa la reacción de picrato alcalino. Esto puede provocar una sobreestimación de la creatinina sérica / plasmática del orden del 10%. El aclaramiento de creatinina se reduce: la secreción tubular renal de creatinina disminuye del 23% al 9%, mientras que la filtración glomerular permanece sin cambios.

En algunas situaciones, el tratamiento concomitante con zidovudina puede aumentar el riesgo de reacciones adversas hematológicas al cotrimoxazol. Si es necesario un tratamiento concomitante, se debe considerar el monitoreo de los parámetros hematológicos.

Se ha observado un deterioro reversible en la función renal en pacientes tratados con cotrimoxazol y ciclosporina después del trasplante renal.

El uso simultáneo de rifampicina y Septrin resulta en un acortamiento de la vida media plasmática de trimetoprima después de un período de aproximadamente una semana. No se cree que esto tenga importancia clínica.

Cuando la trimetoprima se administra simultáneamente con medicamentos que forman cationes a pH fisiológico, y también se excretan parcialmente por secreción renal activa (p. Ej. procainamida, amantadina), existe la posibilidad de una inhibición competitiva de este proceso que puede conducir a un aumento en la concentración plasmática de uno o ambos fármacos.

En pacientes de edad avanzada que reciben diuréticos simultáneamente, principalmente tiazidas, parece haber un mayor riesgo de trombocitopenia con o sin púrpura.

Los informes ocasionales sugieren que los pacientes que reciben pirimetamina a dosis superiores a 25 mg por semana pueden desarrollar anemia megaloblástica si se prescribe cotrimoxazol simultáneamente.

Se ha demostrado que el cotrimoxazol potencia la actividad anticoagulante de la warfarina a través de la inhibición estereoselectiva de su metabolismo. El sulfametoxazol puede desplazar a la warfarina de los sitios de unión a proteínas con albúmina plasmática in vitro Es aconsejable un control cuidadoso de la terapia anticoagulante durante el tratamiento con Septrin.

El cotrimoxazol prolonga la vida media de la fenitoína y, si se administra conjuntamente, podría provocar un efecto fenitoína excesivo. Se recomienda una estrecha monitorización de la condición del paciente y los niveles séricos de fenitoína.

Se ha demostrado que el uso concomitante de trimetoprima con digoxina aumenta los niveles plasmáticos de digoxina en una proporción de pacientes de edad avanzada.

El cotrimoxazol puede aumentar los niveles plasmáticos libres de metotrexato.

Trimetoprima interfiere con los ensayos de metotrexato sérico cuando la dihidrofolato reductasa Lactobacillus casei se usa en el ensayo. No se produce interferencia si el metotrexato se mide mediante un ensayo de radioinmuno.

La administración de trimetoprima / sulfametoxazol 160mg / 800mg (co-trimoxazol) provoca un aumento del 40% en la exposición a lamivudina debido al componente de trimetoprima. La lamivudina no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de trimetoprima o sulfametoxazol.

La interacción con agentes hipoglucemiantes de sulfonilurea es poco común, pero se ha informado de potenciación.

Se debe tener precaución en pacientes que toman cualquier otro medicamento que pueda causar hipercalemia.

Si Septrin se considera terapia apropiada en pacientes que reciben otros medicamentos antifolatos como el metotrexato, se debe considerar un suplemento de folato.

Embarazo

No hay datos adecuados sobre el uso de Septrin en mujeres embarazadas. Los estudios de casos y controles han demostrado que puede haber una asociación entre la exposición a antagonistas de folatos y defectos de nacimiento en humanos.

La trimetoprima es un antagonista del folato y, en estudios con animales, se ha demostrado que ambos agentes causan anomalías fetales (ver 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).

Septrin no debe usarse en el embarazo, particularmente en el primer trimestre, a menos que sea claramente necesario. Se debe considerar la suplementación con folato si Septrin se usa en el embarazo.

El sulfametoxazol compite con la bilirrubina para unirse a la albúmina plasmática. Como los niveles de fármacos derivados de la madre persisten durante varios días en el recién nacido, puede existir el riesgo de precipitar o exacerbar la hiperbilirrubinemia neonatal, con un riesgo teórico asociado de kernicterus, cuando Septrin se administra a la madre cerca del momento del parto. Este riesgo teórico es particularmente relevante en bebés con mayor riesgo de hiperbilirrubinemia, como aquellos que son prematuros y aquellos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Lactancia

Los componentes de Septrin (trimetoprima y sulfametoxazol) se excretan en la leche materna. La administración de Septrin debe evitarse al final del embarazo y en madres lactantes donde la madre o el bebé tienen, o tienen un riesgo particular de desarrollar, hiperbilirrubinemia. Además, se debe evitar la administración de Septrin en bebés menores de ocho semanas en vista de la predisposición de los bebés pequeños a la hiperbilirrubinemia.

No se han realizado estudios para investigar el efecto de Septrin en el rendimiento de conducción o la capacidad de operar maquinaria. Además, no se puede predecir un efecto perjudicial sobre tales actividades a partir de la farmacología del medicamento. Sin embargo, el estado clínico del paciente y el perfil de eventos adversos de Septrin deben tenerse en cuenta al considerar la capacidad de los pacientes para operar maquinaria.

Como el cotrimoxazol contiene trimetoprima y una sulfonamida, se espera que el tipo y la frecuencia de las reacciones adversas asociadas con dichos compuestos sean consistentes con una amplia experiencia histórica.

Los datos de grandes ensayos clínicos publicados se utilizaron para determinar la frecuencia de eventos adversos muy comunes a raros. Los eventos adversos muy raros se determinaron principalmente a partir de datos de experiencia posteriores a la comercialización y, por lo tanto, se refieren a la tasa de notificación en lugar de a una frecuencia "verdadera". Además, los eventos adversos pueden variar en su incidencia dependiendo de la indicación.

La siguiente convención se ha utilizado para clasificar eventos adversos en términos de frecuencia: - Muy frecuentes> 1/10, comunes> 1/100 y <1/10, poco frecuentes> 1/1000 y <1/100, raras> 1 / 10,000 y <1/1000, muy raro <1 / 10,000.

En las altas dosis utilizadas para el manejo de PCP, se han informado reacciones de hipersensibilidad severas, lo que requiere el cese de la terapia. Si se producen signos de depresión de la médula ósea, el paciente debe recibir suplementos de folinato cálcico (5-10 mg / día). Se han informado reacciones de hipersensibilidad severa en pacientes con PCP al volver a exponerse al cotrimoxazol, a veces después de un intervalo de dosificación de unos pocos días. Se ha informado rabdomiólisis en pacientes VIH positivos que reciben cotrimoxazol para la profilaxis o el tratamiento de la PCP

Agudo

Como no ha habido una amplia experiencia en humanos con dosis únicas de Trimoks superiores a 25 ml (400 mg de trimetoprima y 2000 mg de sulfametoxazol), se desconoce la dosis máxima tolerada en humanos.

Los signos y síntomas de sobredosis informados con sulfonamidas incluyen anorexia, cólico, náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, somnolencia e inconsciencia. Se puede observar pirexia, hematuria y cristaluria. Las discrasias sanguíneas y la ictericia son posibles manifestaciones tardías de sobredosis.

Los signos de sobredosis aguda con trimetoprima incluyen náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, depresión mental, confusión y depresión de la médula ósea.

Los principios generales del tratamiento incluyen la administración de fluidos intravenosos si la producción de orina es baja y la función renal es normal. La acidificación de la orina aumentará la eliminación renal de trimetoprima. El paciente debe ser monitoreado con recuentos sanguíneos y químicas sanguíneas apropiadas, incluidos electrolitos. Si se produce una discrasia sanguínea o ictericia significativa, se debe instituir una terapia específica para estas complicaciones. La diálisis peritoneal no es efectiva y la hemodiálisis es solo moderadamente efectiva para eliminar trimetoprima y sulfametoxazol.

Crónico

El uso de Trimoks a dosis altas y / o durante períodos prolongados de tiempo puede causar depresión de la médula ósea manifestada como trombocitopenia, leucopenia y / o anemia megaloblástica. Si se producen signos de depresión de la médula ósea, el paciente debe recibir leucovorina de 5 a 15 mg al día hasta que se restablezca la hematopoyesis normal.

Agudo

No se ha informado la cantidad de una dosis única de Trimoks que está asociada con síntomas de sobredosis o que puede poner en peligro la vida. Los signos y síntomas de sobredosis informados con sulfonamidas incluyen anorexia, cólico, náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, somnolencia e inconsciencia. Se puede observar pirexia, hematuria y cristaluria. Las discrasias sanguíneas y la ictericia son posibles manifestaciones tardías de sobredosis. Los signos de sobredosis aguda con trimetoprima incluyen náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, depresión mental, confusión y depresión de la médula ósea.

Los principios generales de tratamiento incluyen la institución del lavado gástrico o la emesis; forzando fluidos orales; y la administración de fluidos intravenosos si la producción de orina es baja y la función renal es normal. La acidificación de la orina aumentará la eliminación renal de trimetoprima. El paciente debe ser monitoreado con recuentos sanguíneos y químicas sanguíneas apropiadas, incluidos electrolitos. Si se produce una discrasia sanguínea o ictericia significativa, se debe instituir una terapia específica para estas complicaciones. La diálisis peritoneal no es efectiva y la hemodiálisis es solo moderadamente efectiva para eliminar trimetoprima y sulfametoxazol.

Crónico

El uso de Trimoks a dosis altas y / o durante períodos prolongados de tiempo puede causar depresión de la médula ósea manifestada como trombocitopenia, leucopenia y / o anemia megaloblástica. Si se producen signos de depresión de la médula ósea, el paciente debe recibir leucovorina; Algunos investigadores han recomendado de 5 a 15 mg de leucovorina al día.

Las náuseas, los vómitos, los mareos y la confusión son signos / síntomas de sobredosis. Se ha informado depresión de la médula ósea en sobredosis aguda de trimetoprima.

Si no se han producido vómitos, puede ser deseable la inducción de vómitos. El lavado gástrico puede ser útil, aunque la absorción del tracto gastrointestinal es normalmente muy rápida y completa en aproximadamente dos horas. Este puede no ser el caso en sobredosis bruta. Dependiendo del estado de la función renal, se recomienda la administración de fluidos si la producción de orina es baja.

Tanto el trimetoprima como el sulfametoxazol activo son moderadamente dializables por hemodiálisis. La diálisis peritoneal no es efectiva.

Después de una infusión intravenosa de 1 hora de una dosis única de 160 mg de trimetoprima y 800 mg de sulfametoxazol a 11 pacientes cuyo peso osciló entre 105 lbs y 165 lbs (malo, 143 libras) Las concentraciones plasmáticas máximas de trimetoprima y sulfametoxazol fueron 3.4 ± 0.3 μg / ml y 46.3 ± 2.7 μg / ml, respectivamente. Después de la administración intravenosa repetida de la misma dosis a intervalos de 8 horas, las concentraciones plasmáticas medias justo antes e inmediatamente después de cada infusión en estado estacionario fueron 5.6 ± 0.6 μg / ml y 8.8 ± 0.9 μg / ml para trimetoprima y 70.6 ± 7.3 μg / ml y 105.6 ± 10.9 μg / ml para sulfametoxazol. La vida media plasmática media fue de 11,3 ± 0,7 horas para trimetoprima y 12,8 ± 1,8 horas para sulfametoxazol. Todos estos 11 pacientes tenían función renal normal, y sus edades oscilaron entre 17 y 78 años (mediana, 60 años).¹¹

Los estudios farmacocinéticos en niños y adultos sugieren una vida media dependiente de la edad de trimetoprima, como se indica en la Tabla 5. ¹²

Tabla 5: Vida media de trimetoprima (TMP) en pacientes pediátricos y adultos

Los pacientes con insuficiencia renal grave exhiben un aumento en la vida media de ambos componentes, lo que requiere un ajuste del régimen de dosificación.

Distribución

Tanto el trimetoprima como el sulfametoxazol existen en la sangre como formas no unidas, unidas a proteínas y metabolizadas; El sulfametoxazol también existe como la forma conjugada.

Aproximadamente el 44% de trimetoprima y el 70% de sulfametoxazol se unen a las proteínas plasmáticas. La presencia de 10 mg por ciento de sulfametoxazol en plasma disminuye la unión a proteínas de trimetoprima en un grado insignificante; trimetoprima no influye en la unión a proteínas del sulfametoxazol.

Tanto trimetoprima como sulfametoxazol se distribuyen al esputo y al líquido vaginal; trimetoprima también se distribuye a las secreciones bronquiales, y ambas pasan la barrera placentaria y se excretan en la leche materna.

Eliminación

Metabolismo

El sulfametoxazol se metaboliza en humanos a al menos 5 metabolitos: el N₄-acetil-, N₄-hidroxi-, 5metilhidroxi-, N₄-acetil-5-metilhidroxi-sulfametoxazol metabolitos y un conjugado de N-glucurónido. La formación de N₄-hidroxi metabolito está mediado a través de CYP2C9.

La trimetoprima se metaboliza in vitro a 11 metabolitos diferentes, de los cuales cinco son aductos de glutatión y seis son metabolitos oxidativos, incluidos los metabolitos principales, los óxidos 1 y 3 y los derivados 3 y 4hidroxi.

Las formas libres de trimetoprima y sulfametoxazol se consideran las formas terapéuticamente activas. In vitro los estudios sugieren que el trimetoprima es un sustrato de la glicoproteína P, OCT1 y OCT2, y que el sulfametoxazol no es un sustrato de la glicoproteína P.

Excreción

La excreción de trimetoprima y sulfametoxazol es principalmente por los riñones a través de la filtración glomerular y la secreción tubular. Las concentraciones de orina de trimetoprima y sulfametoxazol son considerablemente más altas que las concentraciones en la sangre. El porcentaje de dosis excretada en la orina durante un período de 12 horas después de la administración intravenosa de la primera dosis de 240 mg de trimetoprima y 1200 mg de sulfametoxazol en el día 1 varió de 17% a 42.4% como trimetoprima libre; 7% a 12.7% como sulfametoxazol libre; y 36.7% a 56% como total (libre más el metabolito acetilado N4) sulfametoxazol. Cuando se administran juntos como Trimoks, ni trimetoprima ni sulfametoxazol afectan el patrón de excreción urinaria del otro.

REFERENCIAS

3). Varoqaux O, et al. Farmacocinética de la combinación de trimetoprima-sulfametoxazol en ancianos. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.

7). Safrin S, Lee BL, Sande MA. El ácido folínico adyuvante con trimetoprim-sulfametoxazol para la neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes con SIDA se asocia con un mayor riesgo de insuficiencia terapéutica y muerte. J Infect Dis. Oct. 1994; 170 (4): 912-7.

8). Marinella MA. Trimetoprima - hipercalemia inducida: un análisis de casos reportados. Gerontología 45: 209-212, 1999.

9). Brumfitt W, Pursell R. Trimethoprim-sulfametoxazol en el tratamiento de bacteriuria en mujeres. J Infect Dis. 1973; 128 (suppl): S657-S663.

SOBREDOSIS

Agudo

No se ha informado la cantidad de una dosis única de Trimoks que está asociada con síntomas de sobredosis o que puede poner en peligro la vida. Los signos y síntomas de sobredosis informados con sulfonamidas incluyen anorexia, cólico, náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, somnolencia e inconsciencia. Se puede observar pirexia, hematuria y cristaluria. Las discrasias sanguíneas y la ictericia son posibles manifestaciones tardías de sobredosis. Los signos de sobredosis aguda con trimetoprima incluyen náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, depresión mental, confusión y depresión de la médula ósea.

Los principios generales de tratamiento incluyen la institución del lavado gástrico o la emesis; forzando fluidos orales; y la administración de fluidos intravenosos si la producción de orina es baja y la función renal es normal. La acidificación de la orina aumentará la eliminación renal de trimetoprima. El paciente debe ser monitoreado con recuentos sanguíneos y químicas sanguíneas apropiadas, incluidos electrolitos. Si se produce una discrasia sanguínea o ictericia significativa, se debe instituir una terapia específica para estas complicaciones. La diálisis peritoneal no es efectiva y la hemodiálisis es solo moderadamente efectiva para eliminar trimetoprima y sulfametoxazol.

Crónico

El uso de Trimoks a dosis altas y / o durante períodos prolongados de tiempo puede causar depresión de la médula ósea manifestada como trombocitopenia, leucopenia y / o anemia megaloblástica. Si se producen signos de depresión de la médula ósea, el paciente debe recibir leucovorina; Algunos investigadores han recomendado de 5 a 15 mg de leucovorina al día.

CONTRAINDICACIONES

Trimoks está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a trimetoprima o sulfonamidas, en pacientes con antecedentes de trombocitopenia inmune inducida por fármacos con el uso de trimetoprima y / o sulfonamidas, y en pacientes con anemia megaloblástica documentada debido a deficiencia de folato. Trimoks está contraindicado en pacientes pediátricos menores de 2 meses de edad. Trimoks también está contraindicado en pacientes con daño hepático marcado o con insuficiencia renal grave cuando no se puede controlar el estado de la función renal.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Trimoks se absorbe rápidamente después de la administración oral. Tanto el sulfametoxazol como la trimetoprima existen en la sangre como formas no unidas, unidas a proteínas y metabolizadas; El sulfametoxazol también existe como la forma conjugada.. El sulfametoxazol se metaboliza en humanos a al menos 5 metabolitos: los metabolitos N4-acetil-, N4-hidroxi-, 5-metilhidroxi-, N4-acetil-5-metilhidroxisulfametoxazol y un conjugado de N-glucurónido. La formación de metabolito N4-hidroxi está mediada a través de CYP2C9.

La trimetoprima se metaboliza in vitro a 11 metabolitos diferentes, de los cuales cinco son aductos de glutatión y seis son metabolitos oxidativos, incluidos los metabolitos principales, los óxidos 1 y 3 y los derivados 3 y 4-hidroxi.

Las formas libres de sulfametoxazol y trimetoprima se consideran las formas terapéuticamente activas. Los estudios in vitro sugieren que trimetoprima es un sustrato de la glicoproteína P, OCT1 y OCT2, y que el sulfametoxazol no es un sustrato de la glicoproteína.

Aproximadamente el 44% de trimetoprima y el 70% de sulfametoxazol se unen a las proteínas plasmáticas. La presencia de 10 mg por ciento de sulfametoxazol en plasma disminuye la unión a proteínas de trimetoprima en un grado insignificante; trimetoprima no influye en la unión a proteínas del sulfametoxazol.

Los niveles sanguíneos máximos para los componentes individuales ocurren de 1 a 4 horas después de la administración oral. La vida media sérica media de sulfametoxazol y trimetoprima es de 10 y 8 a 10 horas, respectivamente. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia renal grave exhiben un aumento en la vida media de ambos componentes, lo que requiere un ajuste del régimen de dosificación (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Cantidades detectables de trimetoprima y sulfametoxazol están presentes en la sangre 24 horas después de la administración del fármaco. Durante la administración de 160 mg de trimetoprima y 800 mg de sulfametoxazol b.i.d., la concentración plasmática media en estado estacionario de trimetoprima fue de 1,72 mcg / ml. Los niveles plasmáticos mínimos en estado estacionario de sulfametoxazol libre y total fueron 57,4 mcg / ml y 68,0 mcg / ml, respectivamente. Estos niveles de estado estacionario se lograron después de 3 días de administración de drogas.¹

La excreción de sulfametoxazol y trimetoprima es principalmente por los riñones a través de la filtración glomerular y la secreción tubular. Las concentraciones de orina de sulfametoxazol y trimetoprima son considerablemente más altas que las concentraciones en la sangre. El porcentaje promedio de la dosis recuperada en orina de 0 a 72 horas después de una dosis oral única es del 84.5% para la sulfonamida total y del 66.8% para la trimetoprima libre. El treinta por ciento de la sulfonamida total se excreta como sulfametoxazol libre, y el resto como metabolito N-acetilado.² Cuando se administran juntos como Trimoks, ni sulfametoxazol ni trimetoprima afectan el patrón de excreción urinaria del otro.

Tanto trimetoprima como sulfametoxazol se distribuyen al esputo, el líquido vaginal y el líquido del oído medio; trimetoprima también se distribuye a las secreciones bronquiales, y ambas pasan la barrera placentaria y se excretan en la leche humana.

Farmacocinética geriátrica

La farmacocinética de sulfametoxazol 800 mg y trimetoprima 160 mg se estudió en 6 sujetos geriátricos (edad media: 78,6 años) y 6 sujetos jóvenes sanos (edad media: 29,3 años) utilizando una formulación no aprobada por los EE. UU. Los valores farmacocinéticos para sulfametoxazol en sujetos geriátricos fueron similares a los observados en sujetos adultos jóvenes. El aclaramiento renal medio de trimetoprima fue significativamente menor en sujetos geriátricos en comparación con sujetos adultos jóvenes (19 ml / h / kg vs. 55 ml / h / kg). Sin embargo, después de normalizar por peso corporal, el aclaramiento corporal total aparente de trimetoprima fue un promedio 19% más bajo en sujetos geriátricos en comparación con sujetos adultos jóvenes.³

Microbiología

Mecanismo de acción

El sulfametoxazol inhibe la síntesis bacteriana del ácido dihidrofólico al competir con el ácido para-aminobenzoico (PABA). La trimetoprima bloquea la producción de ácido tetrahidrofólico a partir del ácido dihidrofólico al unirse e inhibir reversiblemente la enzima requerida, la dihidrofolato reductasa. Por lo tanto, Trimoks bloquea dos pasos consecutivos en la biosíntesis de ácidos nucleicos y proteínas esenciales para muchas bacterias.

Mecanismo de resistencia

Los estudios in vitro han demostrado que la resistencia bacteriana se desarrolla más lentamente con Trimoks que con trimetoprima o sulfametoxazol solo.

VALORES REPRESENTANTES DE CONCENTRACIÓN MÍNIMA DE INHIBITORIO PARA ORGANISMOS SUSCEPTIBLES A Trimoks (MICμg / ml)

Se ha demostrado que los trimoks son activos contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas como se describe en el INDICACIONES Y USO sección.

Microorganismos aerobios Gram-positivos

Streptococcus pneumoniae

Microorganismos aerobios gramnegativos

Escherichia coli
Klebsiella especie
Enterobacter especie
Haemophilus influenzae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Shigella flexneri
Shigella sonnei

Otros organismos

Pneumocystis jiroveci

Métodos de prueba de susceptibilidad

Cuando esté disponible, el laboratorio clínico de microbiología debe proporcionar al médico los resultados de las pruebas de susceptibilidad in vitro para productos farmacológicos antimicrobianos utilizados en hospitales residentes como informes periódicos que describen el perfil de susceptibilidad de los patógenos nosocomiales y adquiridos en la comunidad. Estos informes deberían ayudar al médico a seleccionar un medicamento antibacteriano para el tratamiento.

Técnicas de dilución

Se utilizan métodos cuantitativos para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas antimicrobianas (MIC). Estos MIC proporcionan estimaciones de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Los MIC deben determinarse utilizando un método de prueba estandarizado (broth o agar)^4,5 Los valores de MIC deben interpretarse de acuerdo con los criterios establecidos en la Tabla 1.

Técnicas de difusión

Los métodos cuantitativos que requieren la medición de diámetros de zona también pueden proporcionar estimaciones reproducibles de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. El tamaño de la zona proporciona una estimación de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. El tamaño de la zona debe determinarse utilizando un método de prueba estandarizado^5,6 Este procedimiento utiliza discos de papel impregnados con 1.25 / 23.75 μg de trimetoprima / sulfametoxazol para probar la susceptibilidad de los microorganismos a los trimoks. Los criterios interpretativos de difusión del disco se proporcionan en la Tabla 1.

Tabla 1: Criterios de interpretación de la prueba de susceptibilidad para trimetoprima / sulfametoxazol

Un informe de "Susceptible" indica que es probable que el antimicrobiano inhiba el crecimiento del patógeno si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones en el sitio de infección necesarias para inhibir el crecimiento del patógeno. Un informe de "Intermedio" indica que el resultado debe considerarse equívoco y, si el microorganismo no es totalmente susceptible a medicamentos alternativos clínicamente factibles, la prueba debe repetirse. Esta categoría implica una posible aplicabilidad clínica en sitios del cuerpo donde el medicamento está fisiológicamente concentrado o en situaciones donde se puede usar una dosis alta de medicamento. Esta categoría también proporciona una zona de amortiguamiento que evita que pequeños factores técnicos no controlados causen grandes discrepancias en la interpretación. Un informe de "resistente" indica que no es probable que el antimicrobiano inhiba el crecimiento del patógeno si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones generalmente alcanzables en el sitio de la infección; Se debe seleccionar otra terapia.

Control de calidad

Los procedimientos de prueba de susceptibilidad estandarizados requieren el uso de controles de laboratorio para monitorear y garantizar la precisión y precisión de los suministros y reactivos utilizados en el ensayo y las técnicas de las personas que realizan la prueba^4-6 El polvo estándar de trimetoprima / sulfametoxazol debe proporcionar el siguiente rango de valores de MIC indicados en la Tabla 2. Para la técnica de difusión que utiliza el disco de trimetoprima / sulfametoxazol de 1.25 / 23.75 μg, se deben alcanzar los criterios de la Tabla 2.

Tabla 2: Rangos de control de calidad aceptables para pruebas de susceptibilidad para trimetoprima / sulfametoxazol

REFERENCIAS

1). Kremers P, Duvivier J, Heusghem C. Estudios farmacocinéticos de cotrimoxazol en el hombre después de dosis únicas y repetidas. J Clin Pharmacol. 1974; 14: 112-117.

2). Kaplan SA, Weinfeld RE, Abruzzo CW, McFaden K, Jack ML, Weissman L. Perfil farmacocinético de trimetoprimsulfametoxazol en el hombre. J Infect Dis. 1973; 128 (suppl): S547-S555.

3). Varoqaux O, et al. Farmacocinética de la combinación de trimetoprima-sulfametoxazol en ancianos. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.

4). Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI). Métodos para la dilución Pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos para bacterias que crecen aeróbicamente; Norma aprobada - Novena edición. Documento CLSI M07-A9, Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, EE. UU., 2012.

5). Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI). Estándares de rendimiento para pruebas de susceptibilidad a antimicrobianos; Vigésimo tercer suplemento informativo, documento CLSI M100-S23. Documento CLSI M100-S23, Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, EE. UU., 2013.

6). Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI). Estándares de rendimiento para pruebas de susceptibilidad a la difusión de disco antimicrobiano; Estándar aprobado - Undécima edición del documento CLSI M02-A11, Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, EE. UU., 2012.

Después de la administración oral, el trimetoprima y el sulfametoxazol se absorben rápida y casi por completo. La presencia de alimentos no parece retrasar la absorción. Los niveles máximos en la sangre ocurren entre una y cuatro horas después de la ingestión y el nivel alcanzado está relacionado con la dosis. Los niveles efectivos persisten en la sangre hasta 24 horas después de una dosis terapéutica. Los niveles de estado estacionario en adultos se alcanzan después de la dosificación durante 2-3 días. Ninguno de los componentes tiene un efecto apreciable sobre las concentraciones alcanzadas en la sangre por el otro.

Trimetoprima es una base débil con un pKa de 7.4. Es lipofílico. Los niveles de tejido de trimetoprima son generalmente más altos que los niveles plasmáticos correspondientes, y los pulmones y los riñones muestran concentraciones especialmente altas. Las concentraciones de trimetoprima exceden las del plasma en el caso de bilis, líquido prostático y tejido, saliva, esputo y secreciones vaginales. Los niveles en el humor acuoso, la leche materna, el líquido cefalorraquídeo, el líquido del oído medio, el líquido sinovial y el líquido tisular (intestinal) son adecuados para la actividad antibacteriana. La trimetoprima pasa al líquido amniótico y a los tejidos fetales alcanzando concentraciones aproximadas a las del suero materno.

Aproximadamente el 50% de trimetoprima en el plasma está unido a proteínas. La vida media en el hombre está en el rango de 8.6 a 17 horas en presencia de la función renal normal. Se incrementa en un factor de 1.5 a 3.0 cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 10 ml / minuto. Parece no haber diferencias significativas en los ancianos en comparación con los pacientes jóvenes.

La ruta principal de excreción de trimetoprima es renal y aproximadamente el 50% de la dosis se excreta en la orina dentro de las 24 horas como fármaco inalterado. Se han identificado varios metabolitos en la orina. Las concentraciones urinarias de trimetoprima varían ampliamente.

El sulfametoxazol es un ácido débil con un pKa de 6.0. La concentración de sulfametoxazol activo en una variedad de fluidos corporales es del orden del 20 al 50% de la concentración plasmática.

Aproximadamente el 66% de sulfametoxazol en el plasma está unido a proteínas y la ruta principal de excreción de sulfametoxazol es renal. La vida media en el hombre es de aproximadamente 9 a 11 horas en presencia de la función renal normal. No hay cambios en la vida media del sulfametoxazol activo con una reducción en la función renal, pero hay una prolongación de la vida media del metabolito acetilado mayor cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 25 ml / minuto.

La ruta principal de excreción de sulfametoxazol es renal; entre el 15% y el 30% de la dosis recuperada en la orina está en forma activa. En pacientes de edad avanzada hay un aclaramiento renal reducido de sulfametoxazol.