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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 10.04.2022
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Theo-bros en inyecciones de dextrosa al 5% USP está indicado como un suplemento para agonistas beta-2 selectivos inhalados y corticosteroides administrados sistémicamente para el tratamiento de exacerbaciones agudas de síntomas y obstrucción del flujo de aire reversible en relación con asma y otras enfermedades pulmonares crónicas P.ej Esfisema y bronquitis crónica.
Información general
La concentración de teofilina en el suero en el suero en el pico del estado estacionario es una función de la dosis, el intervalo de dosis y la velocidad de absorción y aclaramiento de teofilina en el paciente individual. Debido a claras diferencias individuales en la tasa de aclaramiento de teofilina, la dosis requerida para lograr una concentración máxima de teofilina en suero en el rango de 10-20 µg / ml varía cuatro veces en pacientes similares si no se conocen factores que cambien el aclaramiento de teofilina (p. Ej., 400-1600 mg / día en adultos <60 años y 10-36 mg / kg / día en niños de 1 a 9 años). Para una población dada, no existe una dosis única de teofilina que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis media de teofilina requerida para lograr la concentración terapéutica de teofilina sérica en una población particular puede conducir a concentraciones de teofilina sérica subterapéuticas o potencialmente tóxicas en pacientes individuales. Por ejemplo, a una dosis de 900 mg / d en adultos <60 años o 22 mg / kg / d en niños de 1 a 9 años, la concentración de teofilina en suero-pico-suero en estado estacionario se convierte en <10 mcg / ml en aproximadamente el 30% de los pacientes, 10-20 mcg / ml en aproximadamente 50% y 20-30 mcg / ml en aproximadamente el 20% de los pacientes. la dosis de teofilina debe individualizarse en función de las mediciones de la concentración sérica máxima de teofilina para lograr una dosis que ofrezca el máximo uso potencial con un riesgo mínimo de efectos secundarios.
Los efectos secundarios temporales similares a la cafeína y las concentraciones séricas excesivas en metabolizadores lentos se pueden evitar en la mayoría de los pacientes comenzando con una dosis suficientemente baja y aumentando lentamente la dosis cuando se clasifica como clínicamente indicado (ver Tabla V). Los aumentos de dosis solo deben realizarse si la dosis anterior es bien tolerada y a intervalos de no menos de 3 días para que las concentraciones séricas de teofilina alcancen el nuevo estado estacionario. La dosis debe ajustarse mediante la medición de la concentración sérica de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Los proveedores de atención médica deben indicar a los pacientes y cuidadores que detengan cualquier dosis que cause efectos secundarios, retengan el medicamento hasta que estos síntomas desaparezcan y luego continúen la terapia con una dosis más baja y tolerada previamente (ver ADVERTENCIAS).
Si los síntomas del paciente están bien controlados, no hay efectos secundarios obvios y ningún factor intermedio puede cambiar la necesidad de dosificar (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES), las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse cada 6 meses para niños de rápido crecimiento y a intervalos anuales para todos los demás. En pacientes con enfermedades agudas, las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse a intervalos frecuentes, p. cada 24 horas.
La teofilina está mal distribuida en la grasa corporal, por lo que la dosis de mg / kg debe calcularse en función del peso corporal ideal.
La Tabla V contiene el esquema de titulación de dosis de teofilina, que se recomienda para pacientes de diferentes edades y circunstancias clínicas. La Tabla VI contiene recomendaciones para ajustar la dosis de teofilina en función de las concentraciones séricas de teofilina. La aplicación de estas recomendaciones de dosis generales a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deberían servir como límite en los ajustes de dosis para reducir el riesgo de eventos adversos potencialmente graves asociados con aumentos agudos inesperados en los niveles séricos de teofilina.
Tabla V: Iniciación y valoración de la dosis (como teofilina anhidra).*
A. Bebés <1 año de edad.
1). Dosis inicial.
- Bebés prematuros :
- <24 días de edad postnatal; 1.0 mg / kg cada 12 horas
- & ge; 24 días de edad posparto; 1,5 mg / kg cada 12 horas </ ol>
- Bebés y niños pequeños a tiempo completo hasta 52 semanas:
- dosis total diaria (mg) = [(0.2 x edad en semanas) +5.0] x (kg de peso corporal).
- hasta la edad de 26 semanas; divida la dosis en 3 cantidades iguales, que se administran cada 8 horas.
- > 26 semanas de edad; divida la dosis en 4 cantidades iguales, que se administran cada 6 horas.
2do. Dosis final.
Establezca para mantener una concentración máxima de 5-10 mcg / ml en el suero-suero-teofilina en estado estacionario en recién nacidos y 10-15 mcg / ml en bebés mayores (ver Tabla VI). Porque el tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario es una función de la vida media teofilina, puede tomar hasta 5 días, para lograr un estado estable en un bebé prematuro, mientras que en un bebé de 6 meses sin otros factores de riesgo de aclaramiento deteriorado en ausencia de una dosis de estrés, solo se pueden requerir 2-3 días. Si se obtiene una concentración sérica de teofilina antes de alcanzar el estado estacionario, la dosis de mantenimiento no debe aumentarse, incluso si la concentración sérica de teofilina <10 mcg / ml .
B. Niños (1-15 años) y adultos (16-60 años) sin factores de riesgo para un aclaramiento alterado.
C. Pacientes con factores de riesgo Para el aclaramiento deteriorado, los ancianos (> 60 años) y aquellos en quienes no es posible tener concentraciones séricas de teofilina
para monitorearEn niños de 1 a 15 años, la dosis final de teofilina no debe exceder los 16 mg / kg / día hasta un máximo de 400 mg / día si existen factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIAS) o si no es posible controlar las concentraciones séricas de teofilina.
En adolescentes y ge; 16 años y adultos, incluidos los ancianos, no deben exceder la dosis final de teofilina 400 mg / día cuando existen factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIAS) o si no es posible controlar las concentraciones séricas de teofilina.
D. Dosis de estrés para broncodilatación aguda
Un agonista beta-2 selectivo inhalado solo o en combinación con un corticosteroide administrado sistémicamente es el tratamiento más efectivo para las exacerbaciones agudas de obstrucción respiratoria reversible. La teofilina es un broncodilatador relativamente débil, es menos efectivo que un agonista beta-2 selectivo inhalado y no ofrece ningún beneficio adicional en el tratamiento del broncoespasmo agudo. Si un agonista beta inhalado o parenteral no está disponible, se puede usar una dosis de carga de una teofilina oral que se libera inmediatamente como medida temporal. Una dosis única de 5 mg / kg de teofilina en un paciente que no ha recibido teofilina en las últimas 24 horas conduce a una concentración sérica máxima promedio de teofilina de 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml). Si la dosis de teofilina se continúa más allá de la dosis de estrés, se deben usar las pautas en las secciones A.1.B., B.3 o C., arriba, y controlar la concentración de teofilina en suero a intervalos de 24 horas para ajustar el final dosis.
* Los pacientes con un metabolismo más rápido, clínicamente identificados por un requisito de dosis superior al promedio, deben recibir una dosis más pequeña con mayor frecuencia antes de la siguiente dosis para prevenir los síntomas de avance resultantes de bajas concentraciones mínimas. Una formulación de liberación lenta absorbida de manera confiable reduce las fluctuaciones y permite intervalos de dosificación más largos.
Tabla VI: Ajuste de dosis después de la concentración sérica de teofilina
Paso de titulación Niños <45 kg Niños> 45 kg y adultos 1). Dosis inicial 12-14 mg / kg / día hasta un máximo de 300 mg / día dividido Q4-6 horas * 300 mg / día dividido Q6-8 horas * 2do. Después de 3 días si se tolera, aumente la dosis a: 16 mg / kg / día dividido hasta un máximo de 400 mg / día Q4-6 horas * 400 mg / día dividido Q6-8 horas * 3er. Después de 3 días más si se tolera, aumente la dosis a: 20 mg / kg / día dividido hasta un máximo de O f 600 mg / día Q4-6 horas * 600 mg / día dividido Q6-8 horas * Concentración sérica máxima Ajuste de dosis <9.9 mcg / ml Si no se verifican los síntomas y se tolera la dosis actual, aumente la dosis en un 25%. Verifique nuevamente la concentración sérica después de tres días para un mayor ajuste de la dosis. 10 a 14,9 mcg / ml Si se verifican los síntomas y se tolera la dosis actual, mantenga la dosis en posición vertical y verifique nuevamente la concentración sérica a intervalos de 6 a 12 meses.¶ Si los síntomas no se verifican y se tolera la dosis actual, debe agregar medicamentos adicionales al régimen de tratamiento. 15-19.9 mcg / ml Considere una reducción de la dosis del 10% para garantizar un mayor margen de seguridad incluso si se tolera la dosis actual 20-24.9 mcg / ml Dosis de caída del 25% incluso si no hay efectos secundarios. Verifique nuevamente la concentración sérica después de 3 días para controlar el ajuste adicional de la dosis. 25-30 mcg / ml omita la siguiente dosis y reduzca las dosis posteriores en al menos un 25%, incluso si no hay efectos secundarios. Verifique nuevamente la concentración sérica después de 3 días para controlar el ajuste adicional de la dosis. Si es sintomático, verifique si está indicada una sobredosis (consulte las recomendaciones para ver crónicas TRADUCCIÓN). > 30 mcg / ml sobredosis como se indica Treat (ver recomendaciones para sobredosis crónica). Si luego se reanuda la teofilina, reduzca la dosis al menos en un 50% y verifique nuevamente la concentración sérica después de 3 días para controlar el ajuste adicional de la dosis. & para; La reducción de la dosis y / o la medición de la concentración sérica de teofilina se indican cuando se producen efectos secundarios, anomalías fisiológicas que pueden reducir el aclaramiento de teofilina (p. Ej. fiebre persistente) o un medicamento que interactúa, admite o detiene con teofilina (ver ADVERTENCIAS).
Estas soluciones son solo para uso intravenoso.
Consideraciones generales
La concentración de estado estacionario-suero-teo-bros es una función de la velocidad de infusión y la velocidad de aclaramiento de theo-bros en el paciente individual. Debido a claras diferencias individuales en la tasa de eliminación de teo-bros, la dosis requerida para lograr una concentración de teo-bros en suero en el rango de 10-20 mcg / ml varía cuatro veces en pacientes similares si no se conoce ninguno de los factores que cambiar la autorización de theo-bros. Para una población dada, no hay una dosis única de Theo Bros que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis media de Theo Bros requerida para lograr una concentración terapéutica de theo-bros en suero en una población particular puede conducir a concentraciones de theo-bros en suero subterapéuticas o potencialmente tóxicas en pacientes individuales. la dosis de Theo-Bros debe individualizarse en función de las mediciones de concentración de suero-teo-bros para lograr una dosis que ofrezca el máximo uso potencial con un riesgo mínimo de efectos secundarios.
Si theo-bros se usa como broncodilatador agudo, el objetivo de mantener una concentración sérica terapéutica se logra mejor con una dosis de carga intravenosa. Debido a la rápida distribución en fluidos corporales, la concentración sérica (C) obtenida de una dosis de carga inicial (LD) está relacionada principalmente con el volumen de distribución (V), el espacio aparente en el que el fármaco difunde:
C = LD / V
Si se supone un volumen promedio de distribución de aproximadamente 0.5 L / kg (el rango real es de 0.3 a 0.7 L / kg) cada mg / kg (Peso corporal ideal) de theo-bros, que es la dosis de carga durante 30 minutos se administra a un aumento promedio en la concentración sérica de theo-bros en 2 mcg / ml
Por lo tanto, en un paciente, quien no ha recibido Theo-Bros en las últimas 24 horas, una dosis de carga de theo-bros intravenosos de 4.6 mg / kg, calculado en base al peso corporal ideal y administrado durante 30 minutos, producir en promedio una concentración sérica máxima después de la distribución de 10 mcg / ml con un rango de 6-16 mcg / ml. Si se requiere una dosis de estrés en el paciente que ya recibió Theo-Bros, una estimación de la concentración sérica basada en el historial médico no es confiable y se indica una determinación inmediata del nivel sérico. La dosis de carga se puede determinar de la siguiente manera:
D = (C-Medido C deseado) (V)
Donde D es la dosis de carga, C es la concentración sérica de theo-bros y V es el volumen de distribución. Se puede suponer que el volumen medio de distribución es de 0.5 L / kg y la concentración sérica deseada debe ser conservadora (P.ej 10 mcg / ml) para permitir la variabilidad en el volumen de distribución. No se debe administrar una dosis de carga antes de recibir una concentración sérica de theo-bros si el paciente ha recibido Theo-Bros en las últimas 24 horas.
Se puede usar una concentración sérica que se obtiene 30 minutos después de una dosis de carga intravenosa cuando se completa la distribución para evaluar la necesidad y el tamaño de las dosis de carga posteriores, si está clínicamente indicado, y para guiar la continuación de la terapia. Tan pronto como se haya alcanzado una concentración sérica de 10 a 15 µg / ml utilizando una (s) lado (s), se inicia una infusión intravenosa constante. La tasa de administración se basa en parámetros farmacocinéticos medios para la población y se calcula para lograr una concentración sérica objetivo de 10 mcg / ml (ver Tabla V). Por ejemplo, para adultos no fumadores, el inicio de una infusión intravenosa constante de theo-bros de 0.4 mg / kg / h después de que se haya completado la dosis de carga conduce a una concentración en estado estacionario de 10 mcg / ml con un rango de 7- 26 mcg / ml en promedio. La media y el rango de concentraciones séricas en estado estacionario son similares, si el niño promedio (de 1 a 9 años) se administra una dosis de carga de 4. 6 mg / kg Theo-Bros, seguido de una infusión intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. Debido a que existe una gran variabilidad entre pacientes en la eliminación de los hermanos, las concentraciones séricas aumentan o disminuyen si el aclaramiento del paciente difiere significativamente del valor medio de la población utilizado para calcular la velocidad de infusión inicial. Por lo tanto, se debe administrar una segunda concentración sérica una vida media esperada después del inicio de la infusión constante (p.ej., aproximadamente 4 horas para niños de 1 a 9 años y 8 horas para no fumadores; ver Tabla I para la vida media esperada en poblaciones de pacientes adicionales) para determinar si la concentración se acumula o disminuye a partir de la dosis posterior a la carga. Si el nivel disminuye debido al aclaramiento superior al promedio, se puede administrar una dosis de carga adicional y / o aumentar la velocidad de infusión. En contraste, si la segunda muestra está en un nivel superior, Se puede suponer una acumulación del fármaco y la velocidad de infusión se debe reducir antes de que la concentración exceda los 20 mcg / ml. Se recibirá una muestra adicional de 12 a 24 horas después para determinar si se requieren ajustes adicionales, y luego a intervalos de 24 horas para adaptarse a los cambios si ocurren. Este método empírico, que se basa en parámetros farmacocinéticos medios, evita grandes fluctuaciones en la concentración sérica durante la fase más crítica del curso del paciente.
En pacientes con disfunción pulmonar, cardíaca o disfunción hepática o en medicamentos para el tos que reducen significativamente el aclaramiento de theo-bros (P.ej Cimetidina), la velocidad de infusión inicial de theo-bros no debe exceder los 17 mg / h a menos que las concentraciones séricas puedan controlarse a intervalos de 24 horas. Estos pacientes pueden necesitar 5 días antes de alcanzar el estado estacionario.
Theo-Bros está mal distribuido en la grasa corporal, por lo que la dosis de mg / kg debe calcularse en función del peso corporal ideal. Tabla V contiene tasas iniciales de infusión de theo-bros después de una dosis de carga adecuada, que se recomienda para pacientes en diferentes grupos de edad y en circunstancias clínicas. Tabla VI contiene recomendaciones para el ajuste final de la dosis de Theo Bros basado en las concentraciones séricas de Theo Bros. La aplicación de estas recomendaciones de dosis generales a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deberían servir como límite en los ajustes de dosis para reducir el riesgo de eventos adversos potencialmente graves asociados con aumentos bruscos inesperados en la concentración sérica de theo-bros.
Tabla V. Tasas iniciales de infusión de Theo-Bros después de una dosis de carga adecuada.
Población de pacientes | Años | Velocidad de infusión de Theo-bros (mg / kg / h) * † |
Recién nacidos | Edad postnatal hasta 24 días | 1 mg / kg q12h / ‡ |
edad postnatal mayor de 24 días | 1,5 mg / kg q12h / y daga; | |
Niños pequeños | 6-52 somos viejos | mg / kg / h = (0.008) (edad en semanas) + 0.21 |
Niños pequeños | 1-9 años | 0.8 |
Niños mayores | 9-12 años | 0.7 |
Adolescentes o marihuana | 12-16 años | 0.7 |
Jóvenes | 12-16 años | 0.5§ |
Adultos (de lo contrario, no fumadores sanos) | 16-60 años | 0.4 y secta; |
Pacientes de edad avanzada Descompensación cardíaca, pulmonar, disfunción hepática, sepsis con insuficiencia multiorgánica o shock | > 60 años | 0.3¶ 0.2 y párr |
* para lograr una concentración objetivo de 10 mcg / ml. Aminofilina = Theo-Bros / 0.8. Use el peso corporal ideal para pacientes con sobrepeso. † Se puede requerir una dosis inicial más baja para los pacientes que reciben otros medicamentos que reducen el aclaramiento de theo-bros (p.ej., Cimetidina). ‡ para lograr una concentración objetivo de 7.5 mcg / ml para la apnea neonatal. § 900 mg / día No exceda, a menos que el nivel sérico indique la necesidad de una dosis mayor. & para; No exceda los 400 mg / día a menos que el nivel sérico indique la necesidad de una dosis mayor. |
Tabla VI. Ajuste de la dosis final basado en la concentración sérica de theo-bros.
Concentración sérica máxima | Ajuste de dosis |
<9.9 mcg / ml | Si no se verifican los síntomas y se tolera la dosis actual, aumente la velocidad de infusión en un 25%. Verifique la concentración sérica después de 12 horas en pacientes pediátricos y 24 horas en adultos para un ajuste adicional de la dosis. |
10 a 14,9 mcg / ml | Si se verifican los síntomas y se tolera la dosis actual, mantenga la velocidad de infusión y verifique nuevamente la concentración sérica a intervalos de 24 horas.¶ Si los síntomas no se verifican y se tolera la dosis actual, debe agregar medicamentos adicionales al régimen de tratamiento. |
15-19.9 mcg / m L | Considere una reducción del 10% en la velocidad de infusión para garantizar un mayor margen de seguridad incluso si se tolera la dosis actual.¶ |
20-24.9 mcg / m L | infusionsrate um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
25-30 mcg / mL | stoppen Sie die infusion für 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen Und verringern Sie die nachfolgende infusionsrate um mindestens 25%, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, stoppen Sie die infusion und prüfen Sie, ob eine überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für Chronische Überdosierung). |
> 30 mc g/mL | Stoppen Sie die infusion und Behandlung von überdosierung wie angegeben (siehe Empfehlungen für Chronische Überdosierung). Wenn Theo-Bros anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die infusionsrate um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
& para; Dosisreduktion und / oder serum-Theo-Bros-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theo-Bros-clearance verringern können (e.g., anhaltendes Fieber) oder ein Medikament, das mit Theo-Bros interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Allgemeine Hinweise
Theo-Bros (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ®, wie andere extended-release-Theophyllin-Produkte, ist für Patienten mit relativ kontinuierlichen oder wiederkehrenden Symptomen gedacht, die eine Notwendigkeit haben, therapeutische Serumspiegel von Theophyllin aufrechtzuerhalten. Es ist nicht für Patienten mit einer akuten episode von Bronchospasmus (verbunden mit asthma, chronischer bronchitis oder Emphysem) bestimmt. Solche Patienten erfordern eine schnelle Linderung der Symptome und sollten mit einem sofort freisetzenden oder intravenösen theophyllinpräparat (oder anderen Bronchodilatatoren) und nicht mit Produkten mit verlängerter Freisetzung behandelt werden.
Patienten, die Theophyllin mit einer normalen oder langsamen rate metabolisieren, sind vernünftige Kandidaten für die einmal tägliche Dosierung mit Theo-Bros (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ®. Patienten, die Theophyllin schnell metabolisieren (e.g., die Jungen, Raucher und einige Nichtraucher Erwachsene) und die am Ende eines dosierungsintervalls wiederholt Symptome haben, erfordern entweder erhöhte Dosen, die einmal täglich oder vorzugsweise verabreicht werden, werden wahrscheinlich besser durch einen Zeitplan der zweimal täglichen Dosierung kontrolliert. Patienten, die erhöhte Tagesdosen benötigen, weisen mit größerer Wahrscheinlichkeit relativ große peak-Trog-Unterschiede auf und können Kandidaten für eine zweimal tägliche Dosierung mit Theo-Bros (Theophyllin waterprous capsule) ® sein;.
Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Medikament jeden morgen ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen und die verschriebene Dosis nicht zu überschreiten.
Jüngste Studien legen nahe, dass die Dosierung von theophyllinprodukten mit verlängerter Freisetzung nachts (nach dem Abendessen) zu serumkonzentrationen von Theophyllin führt, die nicht mit denen identisch sind, die während der wachzeiten aufgezeichnet wurden, und durch frühe Trog-und verzögerte Spitzenwerte gekennzeichnet sein können. Dies scheint unabhängig davon aufzutreten, ob das Arzneimittel als Produkt mit sofortiger Freisetzung, verlängerter Freisetzung oder intravenöser Verabreichung verabreicht wird. Um dieses Phänomen zu vermeiden, wenn zwei Dosen pro Tag verschrieben werden, wird empfohlen, die zweite Dosis 10 bis 12 Stunden nach der morgendosis und vor dem Abendessen zu verabreichen.
Nahrung und Haltung können zusammen mit Veränderungen im Zusammenhang mit dem zirkadianen Rhythmus die Absorptions-und/oder clearance-rate von Theophyllin aus nachts verabreichten Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung beeinflussen. Die genaue Beziehung dieser und anderer Faktoren zu nächtlichen serumkonzentrationen und die klinische Bedeutung solcher Befunde erfordern zusätzliche Studien. Daher wird nicht empfohlen, dass
Theo-Bros (wasserfreie Kapsel Theophyllin) ® (bei Verwendung als einmal-a-day-Produkt) in der Nacht verabreicht werden.
Patienten, die eine relativ hohe Dosis von Theophyllin benötigen (dh, eine Dosis gleich oder größer als 900 mg oder 13 mg/kg, je nachdem, was weniger ist) sollte Theo-Bros nicht nehmen (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® weniger als 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt, da dies zu einem signifikanten Anstieg des spitzenserumspiegels und im Ausmaß der absorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Arzneimittel/Lebensmittel-Wechselwirkungen).
Die steady-state-peak-serum-theophyllinkonzentration im serum ist eine Funktion der Dosis, des dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der theophyllinabsorption und-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Theophyllin-clearance-rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre alt). Für eine gegebene population gibt es keine einzelne theophyllindosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen theophyllindosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel bei einer Dosis von 900 mg / Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre, die steady-state-peak-serum-Theophyllin-Konzentration wird < 10 mcg / mL bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg / mL bei etwa 50% und 20-30 mcg/mL bei etwa 20% der Patienten. die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage von Messungen der Peak-serum-Theophyllin-Konzentration individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige serumkonzentrationen in langsamen metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis, wenn Sie als klinisch indiziert eingestuft wird, in kleinen Schritten langsam erhöht wird (Siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die Vorherige Dosierung gut vertragen ist und in Abständen von nicht weniger als 3 Tagen, damit die serum-theophyllinkonzentrationen den neuen stationären Zustand erreichen. Die Dosisanpassung sollte durch serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung erfolgen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonen anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann die Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert sind, keine offensichtlichen Nebenwirkungen auftreten und keine dazwischenliegenden Faktoren den dosierungsbedarf verändern können (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN), sollten die serum-theophyllinkonzentrationen in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut Kranken Patienten sollten die serum-Theophyllin-Konzentrationen in häufigen Abständen, Z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält das Theophyllin-dosistitrationsschema, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und unter klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung auf der Grundlage der serum-Theophyllin-Konzentrationen. die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-theophyllinkonzentration zu verringern.
Tabelle V. Dosierung Initiierung und titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kinder (12-15 Jahre) und Erwachsene (16-60 Jahre) ohne Risikofaktoren für eine beeinträchtigte clearance. | ||
Titrationsschritt | Kinder < 45 kg | Kinder > 45 kg und Erwachsene |
1. Anfangsdosis | 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg/Tag geteilt Q 24 Stunden* | 300-400 mg / Tag1 geteilt Q 24 Stunden* |
2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, Dosis erhöhen auf: | 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag geteilt durch 24 Stunden * | 400-600 mg / Tag1 geteilt Durch 24 Stunden* |
3. Nach 3 weiteren Tagen, bei Verträglichkeit und bei Bedarf, Dosis erhöhen auf: | 20 mg/kg/Tag bis zu maximal 600 mg/Tag geteilt Durch 24 Stunden* | Wie bei allen theophyllinprodukten sollten Dosen über 600 mg entsprechend dem Blutspiegel titriert werden (siehe Tabelle VI) |
1 Wenn koffeinähnlich Nebenwirkungen treten auf, dann sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen und die Dosis langsamer titriert werden (siehe Nebenwirkungen). |
B. Patienten mit Risikofaktoren für eine gestörte clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre), und diejenigen, bei denen es nicht möglich ist, die serum-Theophyllin-Konzentrationen zu überwachen:
Bei Kindern im Alter von 12-15 Jahren sollte die endgültige theophyllindosis 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
Bei Jugendlichen & ge; 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige theophyllindosis 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, klinisch identifiziert durch überdurchschnittliche dosisanforderungen, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um durchbruchsymptome zu verhindern, die sich aus niedrigen trogkonzentrationen ergeben. Eine zuverlässig absorbierte slow-release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere dosierintervalle.
Tabelle VI. Dosisanpassung nach serum-Theophyllin-Konzentration.
Maximale Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg / mL | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach drei Tagen zur weiteren Dosisanpassung erneut. |
10-14.9 mcg / mL | wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 6-12 Monaten erneut. & para; Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg / mL | Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, selbst wenn die derzeitige Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24.9 mcg / mL | Dosis um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
25-30 mcg / mL | nächste Dosis Überspringen und nachfolgende Dosen um mindestens 25% verringern, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine überdosierungsbehandlung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). |
> 30 mcg / mL | überdosierung wie angegeben Behandeln (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
& para; Dosisreduktion und / oder serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-clearance verringern können (e.g. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Theo-Bros Elixir está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.
Theo-Bros en inyecciones de dextrosa al 5% USP está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a theo-bros u otros componentes en el producto.
Las soluciones que contienen dextrosa pueden estar contraindicadas en pacientes con alergia conocida al maíz o los productos de maíz.
Theo-Bros (cápsula anhidra de teofilina) ® está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad de úlcera activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen el aclaramiento de teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total
Si estos factores de riesgo no se reducen adecuadamente, puede producirse toxicidad teofilina grave y potencialmente mortal., Carbamazepina, rifampicina).
(ver PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Tabla II).
Si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina
Si un paciente que recibe teofilina desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que son consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se puede sospechar otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y se puede medir la concentración de asperum-teofilina inmediatamente. Se debe indicar a los pacientes que no continúen dosificando, lo que causa efectos secundarios, y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas hayan disminuido, momento en el cual la clínica puede indicar al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
La dosis aumenta
El aumento de la dosis de teofilina no debe responder al empeoramiento agudo de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina ofrece poco uso adicional para agonistas beta-electivos inhalados y corticosteroides administrados sistémicamente en estas circunstancias y aumenta el riesgo de efectos secundarios. La concentración máxima de estefina-suero-teofilina en estado estacionario debe medirse antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina en función de una concentración sérica baja, el médico debe verificar si la muestra de sangre se ha recibido en un momento adecuado en relación con la dosis y si el paciente ha cumplido con el régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Dado que la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej. las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar el aumento de la dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de un aumento en la dosis de teofilina y durante el cuidado posterior (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada al comienzo de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumentar lentamente durante un período de una semana o más, con la dosis final monitoreada por las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina
Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:
- Al comienzo de la terapia para controlar el ajuste final de la dosis después de la transición.
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad teofilina.
- Cada vez que hay una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, se agregan o descomponen las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para realizar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 1-2 horas después de una dosis en estado estacionario. En la mayoría de los pacientes, el estado estacionario se alcanza después de 3 días si no se han pasado por alto las dosis, no se han agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se ha tomado a intervalos desiguales. Uno a través de la concentración (es decir. al final del intervalo de dosificación) no proporciona ninguna información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis, ya que la concentración sérica máxima de teofilina en una formulación con liberación inmediata puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima. Si la muestra de suero se toma más de dos horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Si, por otro lado, hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml
Las concentraciones de teofilina saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina aumenta la glucosa plasmática a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos grasos libres (de un promedio de 451 μeq / l a 800 μeq / l) Colesterol total (de un promedio de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / dl) Relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de teofilina)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al uso terapéutico potencial de teofilina en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes.
La teofilina estaba en Ames Salmonella in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
Teofilina deteriorada en un estudio de reproducción continua de 14 semanas, administrado en pares de b6c3f1 - 120 ratones orales, 270 y 500 mg / kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana basada en mg / m²) fertilidad, qué por una disminución en el número de cachorros vivos por camada, se demuestra una disminución en el número medio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación a la dosis alta, así como una disminución en la proporción de cachorros vivos a la dosis media y alta.
En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas teofilina F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana basada en mg / m²). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
Categoría C: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (p. Ej. conejos). No fue mostrado, que teofilina en ratones CD-1 en dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana basada en mg / m, o teratogénico en ratas CD-1 en dosis orales de hasta 260 mg / kg, que es aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada según mg / m². A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad sin toxicidad materna en ratas.
Lactancia materna
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de teofilina en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que toma 10-20 µg / ml de teofilina por día de leche materna reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina sérica.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES y APLICACIÓN). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos porque la tasa de eliminación de teofilina varía ampliamente desde el rango de edad de recién nacido hasta adolescente (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadura de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año de edad, se requiere especial atención al seleccionar dosis y monitorear con frecuencia las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que conduce a un aumento de las concentraciones séricas de teofilina en respuesta a una dosis dada de teofilina. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / d deben prescribirse con precaución en los ancianos.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
Theo-Bros debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad por úlcera activa Convulsiones Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen la autorización de theo-bros
Hay varias causas fácilmente reconocibles de la eliminación reducida de theo-bros. Si la velocidad de infusión no se reduce adecuadamente en estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad teobros grave y potencialmente mortal. Los beneficios y riesgos de usar Theo-Bros y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de theo-bros en pacientes con los siguientes factores de riesgo deben considerarse cuidadosamente:
Años
Recién nacidos (bebés tempranos y prematuros) niños <1 año mayores (> 60 años)
Enfermedades simultáneas
Edema pulmonar agudo Insuficiencia cardíaca congestiva Fiebre corpulmonar; ≥ 102 ° F durante 24 horas o más; o aumenta la temperatura durante mucho tiempo Hipotiroidismo enfermedad hepática; Cirrosis, hepatitis aguda Función renal reducida en bebés <3 meses de sepsis con shock de insuficiencia multiorgánica
Dejar de fumar
Interacciones con medicamentos
Agregue un medicamento que inhiba el metabolismo de Theo Bros (P.ej Cimetidina, eritromicina, tacrina) o detener un fármaco concomitante que promueve el metabolismo de Theo Bros (P.ej Carbamazepina, rifampicina). (Ver PRECAUCIONES: EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Mesa ll.)
Si hay signos o síntomas de toxicidad de Theo-Bros
Si un paciente que recibe Theo-Bros desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que coinciden con la toxicidad de Theo-Bros (incluso si se puede sospechar otra causa), se debe suspender la infusión intravenosa y medir una concentración de suero-teo-bros inmediatamente.
La dosis aumenta
Un aumento en la dosis intravenosa de theo-bros no debe responder a un empeoramiento agudo de los síntomas a menos que la concentración sérica de theo-bros en estado estacionario sea <10 mcg / ml .
Dado que la tasa de eliminación de Theo-Bros puede depender de la dosis (D. H . las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar la velocidad de infusión a aproximadamente el 25% de la velocidad de infusión anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de theo-bros (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
Las soluciones que contienen dextrosa sin electrolitos no deben administrarse simultáneamente con sangre a través del mismo conjunto de infusión debido a la posibilidad de aglomeración de eritrocitos.
La administración intravenosa de estas soluciones puede conducir a una sobrecarga del líquido, lo que conduce a una dilución de las concentraciones de electrolitos séricos, una sobrehidratación, estados obstruidos o edema pulmonar.
Porque las dosis de estos medicamentos se valoran hasta que reaccionan (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN) debería no se producen aditivos para Theo-Bros en 5% de inyección de dextrosa USP.
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar la eliminación de los hermanos y requerir un ajuste de la dosis antes de comenzar la terapia con los hermanos y antes de aumentar la dosis de los hermanos (ver ADVERTENCIAS).
Monitoreo de las concentraciones séricas de theo-bros
Las mediciones de concentración de suero Theo-Bros están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de theo-bros debe medirse de la siguiente manera:
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad de Theo-Bros.
- Siempre que haya una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad simultánea existente o cambio del régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar la eliminación de theo-bros (p.ej., - Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, hepatitis o medicamentos enumerados en Mesa ll se agregan o establecen).
En pacientes, que no han recibido Theo-Bros en las últimas 24 horas, Se debe medir una concentración sérica 30 minutos después de que se haya completado la dosis de carga intravenosa, para determinar, si la concentración sérica <10 mcg / ml, que indica la necesidad de una dosis de carga adicional o> 20 mcg / ml, que indica la necesidad, retrasar el inicio de la infusión IV constante. Una vez que la infusión ha comenzado, se debe realizar una segunda medición después de una vida media esperada (e) llevarse a cabo., aproximadamente 4 horas en niños de 1 a 9 años y 8 horas en adultos sin humo; ver Tabla I para la vida media esperada en poblaciones de pacientes adicionales). La segunda medición debe compararse con la primera para determinar la dirección en la que ha cambiado la concentración sérica. La velocidad de infusión se puede ajustar antes de alcanzar el estado estacionario para evitar que se alcance una concentración de theo-bros excesiva o subterapéutica.
Si un paciente ha recibido Theo-Bros en las últimas 24 horas, la concentración sérica debe medirse antes de administrar una dosis intravenosa para garantizar que sea segura. Si no se administra una dosis de carga (es decir., la concentración sérica-teobros es ≥ 10 mcg / ml), se debe obtener una segunda medición como la anterior en el momento apropiado después del inicio de la infusión intravenosa. Por otro lado, si se administra una dosis de carga (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN para orientación en la selección de la dosis de carga apropiada), se debe obtener una segunda muestra de sangre y una tercera muestra después de la dosis de carga, una vida media esperada después del inicio de la infusión constante para determinar la dirección en la que la concentración sérica ha cambiado..
Una vez que se hayan completado los procedimientos anteriores relacionados con el inicio de la infusión intravenosa de theo-bros, se deben obtener muestras de suero posteriores para determinar la concentración de theo-bros a intervalos de 24 horas durante la infusión. La velocidad de infusión de theo-bros debe aumentarse o disminuirse según el nivel de theo-bros en suero.
Si hay signos o síntomas de toxicidad de Theo-Bros, se debe suspender la infusión intravenosa y obtener una muestra de suero para la concentración de Theo-Bros lo antes posible, analizarla de inmediato y el resultado se debe informar al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (P.ej Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de theo-bros sin unir y ajustar la dosis para lograr una concentración sin unir de 6-12 µg / ml
Las concentraciones de saliva de Theo-bros no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
La evaluación clínica y las determinaciones periódicas de laboratorio son necesarias para monitorear los cambios en el equilibrio de fluidos, las concentraciones de electrolitos y el equilibrio ácido-base durante la terapia prolongada o siempre que la condición del paciente justifique dicha evaluación.
No use un recipiente de plástico en una fila.
Si la administración está controlada por un dispositivo de bomba, se debe tener cuidado para romper el efecto de bombeo antes de que el contenedor esté seco o se pueda producir una embolia de aire.
Estas soluciones están destinadas a la administración intravenosa con dispositivos estériles. Se recomienda reemplazar el dispositivo de administración intravenosa al menos cada 24 horas.
Úselo solo cuando la solución esté transparente y los contenedores y sellos estén intactos.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, theo-bros aumenta la glucosa plasmática (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dl a 6 mg / dl) a concentraciones séricas en el rango de 10-20 mcg / ml) ácidos grasos libres (de un promedio de 451 µEq/L auf 800 µEq/L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg/dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 mg/dl), bis 50 mg/DL), HDL / LDL-Verhältnis (ab einem Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theo-Bros bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs können auch die serumkonzentrationen von Trijodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Theo-Bros) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theo-Bros bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus. Theo-Bros wurde an Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und ovarialtestsystemen für chinesische hamster untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie wurde Theo-Bros paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ca..0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m² - basis) beeinträchtigte Fertilität, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Zunahme der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Verringerung des Anteils der in der mittleren und hohen Dosis lebend geborenen Welpen belegt wird.. In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Theo-Bros F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (ca..0 mal die menschliche Dosis auf mg / m² basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
KATEGORIE C: Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Darüber hinaus gibt es keine teratogenitätsstudien bei nicht-Nagetieren (Z. B. Kaninchen). Theo-Bros zeigte sich nicht teratogen bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen bis zu 400 mg/kg, ungefähr dem 2,0-fachen der menschlichen Dosis auf mg/m² - basis oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen bis zu 260 mg/kg, ungefähr dem 3,0-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg / m² - basis. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine embryotoxizität ohne mütterliche Toxizität beobachtet.
Stillende Mütter
Theo-Bros wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theo-Bros in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theo-Bros pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theo-Bros pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische Serum-Theo-Bros-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theo-Bros ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN und ANWENDUNG). Die Konstante infusionsrate von intravenösen Theo-Bros muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die rate der Theo-Bros-clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theo-Bros-Stoffwechselwege bei pädiatrischen Patienten unter einem Jahr ist Besondere Aufmerksamkeit bei der dosierungsauswahl und häufigen überwachung der serum-Theo-Bros-Konzentrationen erforderlich, wenn Theo-Bros pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität von Theo-Bros als jüngere Patienten. Die Theo-Bros-clearance ist bei Patienten über 60 Jahren reduziert, was zu erhöhten serum-Theo-Bros-Konzentrationen als Reaktion auf eine gegebene Theo-Bros-infusionsrate führt. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-Theo-Bros-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theo-Bros zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale infusionsrate von Theo-Bros bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 17 mg/h nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die steady-state-serum-Theo-Bros-Konzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Die Theo-Bros-infusionsrate von mehr als 17 mg / h sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
WARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Theophyllin sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Ulkuskrankheit
Anfallsstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Zustände, die Die Theophyllin-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theophyllin-clearance. wenn die tägliche Gesamtdosis bei vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen theophyllintoxizität kommen. die Vorteile und Risiken der Anwendung von Theophyllin und die Notwendigkeit einer intensiveren überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren sind Sorgfältig zu berücksichtigen:
Alter
Neugeborene (Begriff und verfrüht)
Kinder < 1 Jahr
Ältere Menschen ( > 60 Jahre)
Gleichzeitige Erkrankungen
Akutes Lungenödem
Herzinsuffizienz < br /> Cor-pulmonale
Fieber; & ge; 102° F für 24 Stunden oder mehr; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume
Hypothyreose
Lebererkrankung; Zirrhose, akute hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate alt
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock
Raucherentwöhnung
Arzneimittelwechselwirkungen
Hinzufügen eines Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel hemmt (Z. B. Cimetidin, erythromycin, tacrin) oder stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel fördert (Z. B. Carbamazepin, rifampin) (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle II).
Wenn Anzeichen oder Symptome Einer Theophyllintoxizität Vorliegen
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der theophyllintoxizität in Einklang stehen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollten zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und eine serum-theophyllinkonzentration sofort gemessen werden. Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind, zu diesem Zeitpunkt kann der Arzt den Patienten anweisen, das Arzneimittel in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).
Dosierung Steigt
Eine dosiserhöhung von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen wenig zusätzlichen nutzen für inhalative Beta2 -selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist. Bevor die theophyllindosis auf der Grundlage einer niedrigen serumkonzentration erhöht wird, sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem angemessenen Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Da die rate der Theophyllin-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. die steady-state-serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), sollte eine dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert die Begrenzung der dosiserhöhung auf etwa 25% der vorherigen gesamten Tagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der serum-theophyllinkonzentration (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI).
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Theophyllin-clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der theophyllintherapie, vor einer Erhöhung der theophyllindosis und während der Nachsorge erfolgen (siehe WARNHINWEISE). Die Dosis von Theophyllin, die zu Beginn der Therapie ausgewählt wurde, sollte niedrig sein und, falls toleriert, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam ansteigen, wobei die enddosis unter überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen und des klinischen Ansprechens des Patienten (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V).
Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Serum-Theophyllin-konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Zu Beginn der Therapie, um die endgültige Dosisanpassung nach der titration zu Steuern.
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorhanden sind.
- Wann Immer es eine neue Krankheit, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine änderung des behandlungsschemas des Patienten gibt, die die Theophyllin-clearance verändern kann (e.g., Fieber > 102°F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Medikamente in Tabelle II aufgeführt sind Hinzugefügt oder abgebrochen).
Um eine dosiserhöhung zu leiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten peak-serum-Theophyllin-Konzentration erhalten werden; 12 Stunden nach einer Dosis im steady-state (erwarteter peak-serum-Theophyllin-Konzentrationsbereich liegt zwischen 5 –15 mcg/mL). Bei den meisten Patienten wird der steady-state nach 3 Tagen erreicht, wenn keine Dosen übersehen wurden, keine zusätzlichen Dosen Hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine durch Konzentration (ich.e. am Ende des dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen dosiserhöhung führen, da die peak-serum-theophyllinkonzentration bei einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung zwei-oder mehrmals größer sein kann als die trogkonzentration. Wenn die serumprobe mehr oder weniger als zwölf (12) Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollte bei Anzeichen oder Symptomen einer theophyllintoxizität die serumprobe so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Arzt gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte serumproteinbindung vermutet wird (e.g., Zirrhose, Frauen während des Dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/mL zu erreichen Speichelkonzentrationen von Theophyllin können nicht zuverlässig verwendet werden, um die Dosierung ohne spezielle Techniken anzupassen.
Auswirkungen auf Labortests
Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/mL die plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dL auf 6 mg/dL), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 & Mikro; Eq / L auf 800 & Mikro; Eq / L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg / dL), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dL), HDL / LDL-Verhältnis (von ein Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs kann auch die serumkonzentrationen von tri-iodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dL nach 4 Wochen Theophyllin) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde in Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesischen hamster-eierstocktestsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie wurde Theophyllin paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ca..0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m2 - basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Zunahme der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Verringerung des Anteils der in der mittleren und hohen Dosis lebend geborenen Welpen zeigt.. In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (ca..0-fache der menschlichen Dosis auf einer mg/m2 basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C
In Studien, in denen schwangere Mäuse, Ratten und Kaninchen während der Organogenese dosiert wurden, erzeugte Theophyllin teratogene Wirkungen.
In Studien mit Mäusen führte eine einzelne intraperitoneale Dosis bei und über 100 mg/kg (ungefähr gleich der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) während der Organogenese zu Gaumenspalten und digitalen Anomalien. Mikromelie, mikrognathie, Klumpfuß, subkutanes Hämatom, offene Augenlider und embryoletalität wurden in Dosen beobachtet, die ungefähr das 2-fache der für Erwachsene empfohlenen maximalen oralen Dosis auf mg/m2 - basis betragen.
In einer Studie mit Ratten, die von der Empfängnis bis zur Organogenese dosiert wurden, führte eine orale Dosis von 150 mg/kg/Tag (ungefähr das zweifache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) zu digitalen Anomalien. Die embryolethalie wurde mit einer subkutanen Dosis von 200 mg/kg/Tag beobachtet (ungefähr das 4-fache der für Erwachsene empfohlenen maximalen oralen Dosis auf mg/m2 - basis).
In einer Studie, in der schwangere Kaninchen während der gesamten Organogenese dosiert wurden, erzeugte eine intravenöse Dosis von 60 mg/kg/Tag (ungefähr das 2-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis), die den Tod eines doe und klinische Anzeichen bei anderen verursachte Gaumenspalte und war embryolethal. Dosen ab 15 mg / kg / Tag (weniger als die empfohlene maximale orale Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) erhöhten die Häufigkeit von skelettschwankungen.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Theophyllin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische serum-Theophyllin-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Theophyllin-clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist Besondere Aufmerksamkeit bei der dosierungsauswahl und häufigen überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn Theophyllin pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität durch Theophyllin als jüngere Patienten aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern. Die clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen (> 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden Jungen Erwachsenen. Die Theophyllin-clearance kann durch bei älteren Menschen vorherrschende Begleiterkrankungen weiter verringert werden, die die clearance dieses Arzneimittels weiter beeinträchtigen und das Potenzial haben, den Serumspiegel und die potenzielle Toxizität zu erhöhen. Diese Zustände umfassen eingeschränkte Nierenfunktion, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, Lebererkrankungen und eine erhöhte Prävalenz der Verwendung bestimmter Medikamente (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN) mit dem Potenzial für pharmakokinetische und Pharmakodynamische Wechselwirkungen. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem erhöhten Anteil der gesamten serum-theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen, und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren sollte normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
Nebenwirkungen, die mit Theophyllin assoziiert sind, sind im Allgemeinen mild, wenn Spitzen-serum-Theophyllin-Konzentrationen sind < 20 mcg / mL und bestehen hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit. Wenn die Spitzen-serum-theophyllinkonzentrationen 20 µg/mL überschreiten, führt Theophyllin jedoch zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und hartnäckigen Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG). Die vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen treten bei etwa 50% der Patienten auf, wenn die theophyllintherapie in Dosen begonnen wird, die über den empfohlenen anfangsdosen liegen (e.g., > 300 mg/Tag bei Erwachsenen und > 12 mg/kg/Tag bei Kindern darüber hinaus > 1 Jahr alt). Während des Beginns der theophyllintherapie können koffeinähnliche Nebenwirkungen das Verhalten des Patienten vorübergehend verändern, insbesondere bei Kindern im schulpflichtigen Alter, aber diese Reaktion bleibt selten bestehen.
Die Einleitung der theophyllintherapie in einer niedrigen Dosis mit anschließender langsamer titration auf eine vorbestimmte agerelierte höchstdosis verringert die Häufigkeit dieser vorübergehenden Nebenwirkungen signifikant (siehe bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (< 3% der Kinder und < 10% der Erwachsenen) die koffeinähnlichen Nebenwirkungen bleiben während der Erhaltungstherapie bestehen, selbst bei Spitzen serum-theophyllinkonzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs (i.e., 10-20 mcg/mL). Eine Dosisreduktion kann die koffeinähnlichen Nebenwirkungen bei diesen Patienten lindern, anhaltende Nebenwirkungen sollten jedoch zu einer Neubewertung der Notwendigkeit einer fortgesetzten theophyllintherapie und des potenziellen therapeutischen Nutzens einer alternativen Behandlung führen.
Andere Nebenwirkungen, die bei serum-Theophyllin-Konzentrationen berichtet wurden < 20 mcg / mL umfassen Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feine skelettmuskelzittern und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie nach COPD, multifokale atriale Tachykardie und flattern wurden bei serum-Theophyllin-Konzentrationen berichtet ≥ 15 mcg/mL. Es gab einige isolierte Berichte über Anfälle bei serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 µg/mL bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg / mL können Sekundär zu einer verminderten proteinbindung sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Die klinischen Merkmale der Anfälle bei Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen berichtet < 20 mcg / mL waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen serum-Theophyllin-Konzentrationen infolge einer überdosierung einhergingen (i.e., Sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne antikonvulsive Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Residuen).
Tabelle IV: Manifestationen der theophyllintoxizität.max. In der ersten Studie (Studie #1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119:1161-67) wurden prospektiv Daten aus 249 aufeinanderfolgenden Fällen von theophyllintoxizität gesammelt, die an ein regionales giftzentrum zur Konsultation verwiesen wurden. In der zweiten Studie (Studie #2 - Sessler, Am J Med 1990;88:567-76), die Daten wurden retrospektiv gesammelt von 116 Fälle mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 drei notabteilungen. Unterschiede in der Häufigkeit von Manifestationen der theophyllintoxizität zwischen den beiden Studien können die stichprobenauswahl als Ergebnis des Studiendesigns widerspiegeln (e.g., in Studie #1 hatten 48% der Patienten akute Intoxikationen gegenüber nur 10% in Studie #2) und verschiedene Methoden der Berichterstattung Ergebnisse.
* * NR = nicht in vergleichbarer Weise berichtet.
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Theo-Bros sind im Allgemeinen mild, wenn serum-Theo-Bros-Konzentrationen sind < 20 mcg / mL und bestehen hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit. Wenn die serum-Theo-Bros-Konzentrationen 20 mcg/mL überschreiten, führt Theo-Bros jedoch zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und hartnäckigen Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG).
Andere Nebenwirkungen, die bei serum-Theo-Bros-Konzentrationen berichtet wurden < 20 mcg / mL umfassen Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feine skelettmuskelzittern und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie nach COPD wurden multifokale atriale Tachykardie und flattern in serum-Theo-Bros-Konzentrationen berichtet  ¡Ý15 mcg/mL. Es gab einige isolierte Berichte über Anfälle bei serum-Theo-Bros-Konzentrationen < 20 µg/mL bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit serum-Theo-Bros-Konzentrationen < 20 mcg / mL können Sekundär zu einer verminderten proteinbindung sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-Theo-Bros-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Die klinischen Merkmale der Anfälle bei Patienten mit serum-Theo-Bros-Konzentrationen berichtet < 20 mcg / mL waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen serum-Theo-Bros-Konzentrationen infolge einer überdosierung einhergingen (i.e., Sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne antikonvulsive Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Residuen). Hyperkalzämie wurde bei einem Patienten mit Hyperthyreose in therapeutischen Theo-Bros-Konzentrationen berichtet (siehe ÜBERDOSIERUNG).
Tabelle IV. Manifestationen der Theo-Bros-Toxizität.max. In der ersten Studie (Studie #1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119:1161-67) wurden prospektiv Daten aus 249 aufeinanderfolgenden Fällen von Theo-Bros-Toxizität gesammelt, die an ein regionales giftzentrum zur Konsultation verwiesen wurden. In der zweiten Studie (Studie #2 - Sessler, Am J Med 1990;88:567-76), die Daten wurden retrospektiv gesammelt von 116 Fälle mit serum-Theo-Bros-Konzentrationen > 30 mcg / mL unter 6000 Blutproben zur Messung der serum-Theo-Bros-Konzentrationen in drei Notaufnahmen erhalten. Unterschiede in der Häufigkeit von Manifestationen der Theo-Bros-Toxizität zwischen den beiden Studien können die probenauswahl als Ergebnis des Studiendesigns widerspiegeln (e.g., in Studie #1 hatten 48% der Patienten akute Intoxikationen gegenüber nur 10% in Studie #2) und verschiedene Methoden zur Meldung der Ergebnisse.
* * NR = nicht in vergleichbarer Weise berichtet.
Reaktionen, die aufgrund der Lösung oder der verabreichungstechnik auftreten können, umfassen fieberreaktion, Infektion an der Injektionsstelle, Venenthrombose oder phlebitis, die sich von der Injektionsstelle aus erstrecken, extravasation und hypervolämie.
Nebenwirkungen, die mit Theophyllin assoziiert sind, sind im Allgemeinen mild, wenn Spitzen-serum-Theophyllin-Konzentrationen sind < 20 mcg / mL und bestehen hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit. Wenn die Spitzen-serum-theophyllinkonzentrationen 20 µg/mL überschreiten, führt Theophyllin jedoch zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und hartnäckigen Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG). Die vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen treten bei etwa 50% der Patienten auf, wenn die theophyllintherapie in Dosen begonnen wird, die über den empfohlenen anfangsdosen liegen (e.g., > 300 mg/Tag bei Erwachsenen und > 12 mg/kg/Tag bei Kindern über 1 Jahr alt). Während des Beginns der theophyllintherapie können koffeinähnliche Nebenwirkungen das Verhalten des Patienten vorübergehend verändern, insbesondere bei Kindern im schulpflichtigen Alter, aber diese Reaktion bleibt selten bestehen. Die Einleitung der theophyllintherapie in einer niedrigen Dosis mit anschließender langsamer titration auf eine vorbestimmte altersbedingte höchstdosis verringert die Häufigkeit dieser vorübergehenden Nebenwirkungen signifikant (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). In einem kleinen Prozentsatz der Patienten ( < 3% der Kinder und < 10% der Erwachsenen) die koffeinähnlichen Nebenwirkungen bleiben während der Erhaltungstherapie bestehen, selbst bei Spitzen serum-theophyllinkonzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs (i.e., 10-20 mcg/mL). Eine Dosisreduktion kann die koffeinähnlichen Nebenwirkungen bei diesen Patienten lindern, anhaltende Nebenwirkungen sollten jedoch zu einer Neubewertung der Notwendigkeit einer fortgesetzten theophyllintherapie und des potenziellen therapeutischen Nutzens einer alternativen Behandlung führen.
Andere Nebenwirkungen, die bei serum-Theophyllin-Konzentrationen berichtet wurden < 20 mcg / mL umfassen Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feine skelettmuskelzittern und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie nach COPD, multifokale atriale Tachykardie und flattern wurden bei serum-Theophyllin-Konzentrationen berichtet ≥ 15 mcg/mL. Es gab einige isolierte Berichte über Anfälle bei serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 µg/mL bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg / mL können Sekundär zu einer verminderten proteinbindung sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Die klinischen Merkmale der Anfälle bei Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen berichtet < 20 mcg / mL waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen serum-Theophyllin-Konzentrationen infolge einer überdosierung einhergingen (i.e., Sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne antikonvulsive Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Residuen).
Tabelle IV. Manifestationen der Theophyllin-Toxizität.max. In der ersten Studie (Studie #1—Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), Daten wurden prospektiv von 249 aufeinanderfolgenden Fällen von theophyllintoxizität gesammelt, die an ein regionales giftzentrum zur Konsultation verwiesen wurden. In der zweiten Studie (Studie #2—Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), Daten wurden retrospektiv aus 116 Fällen mit serum-Theophyllin-Konzentrationen gesammelt > 30 mcg / mL unter 6000 Blutproben zur Messung der serum-Theophyllin-Konzentrationen in drei Notaufnahmen erhalten. Unterschiede in der Häufigkeit von Manifestationen der theophyllintoxizität zwischen den beiden Studien können die stichprobenauswahl als Ergebnis des Studiendesigns widerspiegeln (e.g., in Studie #1 hatten 48% der Patienten akute Intoxikationen gegenüber nur 10% in Studie #2) und verschiedene Methoden der Berichterstattung Ergebnisse.
* * NR =nicht in vergleichbarer Weise berichtet.
allgemein
Die chronizität und das Muster der überdosierung von Theophyllin beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei häufige Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., Einnahme einer einzigen großen übermäßigen Dosis ( > 10 mg/kg) im Zusammenhang mit einem Suizidversuch oder einem isolierten medikamentenfehler und (2) chronischer überdosierung Auftritt, i.e., Einnahme von wiederholten Dosen, die für die Theophyllin-clearance-rate des Patienten zu hoch sind. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-überdosierung sind Patienten - oder betreuerfehler bei der Dosierung, die Verschreibung einer übermäßigen Dosis durch einen Arzt oder eine normale Dosis bei vorliegen von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die Theophyllin-clearance verringern, und die Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die serum-Theophyllin-Konzentration zu Messen, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist..
Schwere Toxizität durch überdosierung von Theophyllin ist ein relativ Seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens Betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei chronischer überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie befanden sich unter 6000 Blutproben, die zur Messung der serum-Theophyllin-Konzentration aus irgendeinem Grund von Patienten erhalten wurden, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% im Bereich von 20-30 µg/mL und 3%> 30 mcg/mL. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20-30 mcg/mL hatten eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität, während > 90% der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30mcg/mL wurden klinisch berauscht. In ähnlicher Weise wird in anderen berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei serumkonzentrationen beobachtet > 30 mcg/mL.
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität Vorhersagen. Im Allgemeinen ist es bei Patienten mit akuter überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer überdosierung, es sei denn, die maximale serum-theophyllinkonzentration liegt bei > 100 µg/mL. Nach einer chronischen überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei serum-Theophyllin-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Die schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale serum-Theophyllin-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind, das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation signifikant erhöhen, e.g., Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko für Anfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne die Grunderkrankung.
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin nach der Art der überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt.
Andere Manifestationen der theophyllintoxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie.
Anfälle im Zusammenhang mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch theophyllintoxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierungsmanagement
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theophyllin oder Serum
Theophyllinkonzentrationen > 30 mcg /mL (Hinweis: Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter zunehmen.)
- wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich der Einrichtung eines intravenösen Zugangs, der Aufrechterhaltung der Atemwege und der elektrokardiographischen überwachung.
- Behandlung von Anfällen Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit theophyllininduzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30 - 60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Theophyllin bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um theophyllininduzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit überdosierung mit Theophyllin sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theophyllin freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Antizipieren Notwendigkeit von Antikonvulsiva bei Patienten mit Theophyllin-überdosierung, die ein hohes Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle haben, e.g. Patienten mit akuten überdosierungen und serum-Theophyllin-Konzentrationen > 100 mcg/mL chronische überdosierung bei Patienten > 60 Jahre mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg/mL, die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie sollte vorweggenommen werden. Ein Benzodiazepin wie diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Krankenbett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (e.g., übertragung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance erheblich beeinträchtigen (e.g., ein neugeborenes, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht durchführbar ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert, die multipledose-Aktivkohle zum einnehmen nicht vertragen). In Tierversuchen hat sich gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von phenobarbital, jedoch nicht von phenytoin, den Beginn von Theophyllin-induzierten generalisierten Anfällen verzögert und die Dosis von Theophyllin erhöht, die zur Induktion von Anfällen erforderlich ist (i.e. deutlich erhöht die LD50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serum-theophyllinkonzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Gastrointestinale Dekontamination orale Aktivkohle (0.5 g / kg bis zu 20 g und wiederholen Sie mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist äußerst wirksam bei der Blockierung der absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt, auch wenn es mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der patient Erbrechen hat, sollte die Kohle durch eine nasogastrische Röhre oder nach Verabreichung eines antiemetikums verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie prochlorperazin oder perphenazin sollten vermieden werden, da Sie die anfallsschwelle senken und Häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um den Stuhlgang zu fördern, um die Entfernung von Theophyllin, das an Holzkohle gebunden ist, aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht dosiert werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen Tiefe Flüssigkeits-und elektrolytanomalien verursachen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei überdosierungen mit Theophyllin vermieden werden. Obwohl ipecac Emesis induziert, verringert es nicht die absorption von Theophyllin, es sei denn, es wird innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht und ist selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die ipecac-induzierte emesis nach einer Einzeldosis mehrere Stunden andauern und die retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.
- überwachung Der Serum-Theophyllin-Konzentration Die serum-Theophyllin-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen gemessen werden, e.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der Serum-Theophyllin-serumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
- Allgemeine Überwachungsverfahren die Elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serum-theophyllinspiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. Die überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL abnimmt.
- Verbesserung der clearance von Theophyllin Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., 0.5 mg / kg bis zu 20 g, alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theophyllin durch adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, um mindestens das doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance des adsorbierten theophyllins aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der theophyllinentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung
- Serum-Konzentration > 20 < 30 mcg / mL
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis orale Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 < 100 mcg / mL
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung, wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 100 mcg / mL
- Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- extrakorporale Entfernung in Betracht Ziehen, auch wenn der patient keinen Anfall erlitten hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. < / ol> < / ol>
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen der theophyllintoxizität)
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung, wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten & ge; 60 Jahre.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- extrakorporale Entfernung in Betracht Ziehen, auch wenn der patient keinen Anfall erlitten hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theophyllin-clearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin-clearance um das sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theophyllin-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theophyllin aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Chronische Überdosierung
allgemein
Die chronizität und das Muster der Theo-Bros-überdosierung beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei häufige Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., infusion einer übermäßigen belastungsdosis oder einer übermäßigen erhaltungsinfusionsrate für weniger als 24 Stunden und (2) chronische überdosierung, i.e., übermäßige Wartung infusionsrate für mehr als 24 Stunden. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theo-Bros-überdosierung sind die Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch den Arzt bei vorliegen von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die rate der Theo-Bros-clearance verringern, und die Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die serum-Theo-Bros-Konzentration zu Messen, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist..
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer überdosierung von Theo-Bros nach oraler Verabreichung beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität Vorhersagen. Im Allgemeinen ist es bei Patienten mit akuter überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer überdosierung, es sei denn, die maximale serum-Theo-Bros-Konzentration liegt bei > 100 µg/mL. Nach einer chronischen überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei serum-Theo-Bros-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Die schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale serum-Theo-Bros-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind, das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation signifikant erhöhen, e.g.,
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer oralen Theo-Bros-überdosierung entsprechend der Art der überdosierung ist in Tabelle IVaufgeführt.
Andere Manifestationen der Theo-Bros-Toxizität sind erhöhte serumcalcium -, kreatinkinase -, myoglobin-und Leukozytenzahl, Abnahme von serumphosphat und magnesium, akuter Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie. Hyperkalzämie wurde bei einem Patienten mit Hyperthyreose in therapeutischen Theo-Bros-Konzentrationen berichtet.
Anfälle im Zusammenhang mit serum-Theo-Bros-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch Theo-Bros-Toxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theo-Bros oder Serum-Theo-Bros-Konzentrationen > 30 mcg / mL während der intravenösen Theo-Bros.
- Stoppen Sie die Theo-Bros-infusion.
- wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich der Einrichtung eines intravenösen Zugangs, der Aufrechterhaltung der Atemwege und der elektrokardiographischen überwachung.
- Behandlung von Anfällen. Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Theo-Bros-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Theo-Bros bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Theo-Bros-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um Theo-Bros-induzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit Theo-Bros-überdosierung sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theo-Bros freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva. Bei Patienten mit Theo-Bros-überdosierung, bei denen ein hohes Risiko für Theo-Bros-induzierte Anfälle besteht, e.g., Patienten mit akuten überdosierungen und serum-Theo-Bros-Konzentrationen > 100 mcg / mL oder chronische überdosierung bei Patienten > 60 Jahre mit serum Theo-Bros Konzentrationen> 30 mcg/mL, die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie sollte vorweggenommen werden. Ein Benzodiazepin wie diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Krankenbett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Theo-Bros-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theo-Bros (e.g., übertragung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Theo-Bros-clearance erheblich beeinträchtigen (e.g., ein neugeborenes, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht möglich ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert, die orale Aktivkohle mit mehreren Dosen nicht vertragen). In Tierversuchen hat sich gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von phenobarbital, jedoch nicht von phenytoin, den Beginn von Theo-Brosinduzierten generalisierten Anfällen verzögert und die Dosis von Theo-Bros erhöht, die zur Induktion von Anfällen erforderlich ist (i.e., deutlich erhöht die LD50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theo-Bros-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen.Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serum-Theo-Bros-Konzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Serum Theo-Bros Konzentrationsüberwachung. Die serum-Theo-Bros-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen, e gemessen werden.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Theo-Bros-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten für die medizinische Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theo-Bros aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der serumkonzentrationen von Theo-Bros sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
- Allgemeine Überwachungsverfahren. Die elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serum-Theo-Bros-Spiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL sinkt.
- Verbesserung der clearance von Theo-Bros. Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., , 0.5 mg / kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theo-Bros durch adsorption von Theo-Bros, die in gastrointestinale Flüssigkeiten abgesondert werden, um mindestens das doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance der adsorbierten Theo-Bros aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein verbessert die clearance von Theo-Bros nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der Theo-Bros-Entfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serum-Konzentration > 20 < 30 mcg/mL
- Beenden Sie den Theo-Bros-infusion.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theo-Bros-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 < 100 mcg / mL
- Stoppen Sie die Theo-Bros-infusion.
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theo-Bros-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 100 mcg / mL
- Stoppen Sie die Theo-Bros-infusion.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theo-Bros-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Chronische Überdosierung (e.g., übermäßige infusionsrate für mehr als 24 Stunden)
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen der Theo-Bros-Toxizität)
- Stoppen Sie die Theo-Bros-infusion.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theo-Bros-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- Stoppen Sie die Theo-Bros-infusion.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theo-Bros-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten & ge; 60 Jahre
- Stoppen Sie die Theo-Bros-infusion.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theo-Bros-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theo-Bros-clearance-rate durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung und erhöht die Theo-Bros-clearance um das sechsfache, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theo-Bros-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theo-Bros aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theo-Bros unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung (e.g., übermäßige belastungsdosis oder übermäßige infusionsrate für < 24 Stunden)
allgemein
Die chronizität und das Muster der überdosierung von Theophyllin beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., Einnahme einer einzigen großen übermäßigen Dosis ( > 10 mg/kg), wie im Zusammenhang mit einem Selbstmordversuch oder isolierten medikamentenfehler Auftritt, und (2) chronische überdosierung, i.e., Einnahme von wiederholten Dosen, die für die Theophyllin-clearance-rate des Patienten zu hoch sind. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-überdosierung sind Patienten - oder betreuerfehler bei der Dosierung, Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch einen Arzt in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die Theophyllin-clearance verringern, und erhöhen der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die serum-Theophyllin-Konzentration zu Messen, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist..
Schwere Toxizität durch überdosierung von Theophyllin ist ein relativ Seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens Betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei chronischer überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie befanden sich unter 6000 Blutproben, die zur Messung der serum-Theophyllin-Konzentration aus irgendeinem Grund von Patienten erhalten wurden, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% im Bereich von 20-30 µg/mL und 3%> 30 mcg/mL. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20-30 mcg/mL hatten eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität, während > 90% der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL waren klinisch berauscht. In ähnlicher Weise wird in anderen berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei serumkonzentrationen beobachtet > 30 mcg/mL.
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität Vorhersagen. Im Allgemeinen ist es bei Patienten mit akuter überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer überdosierung, es sei denn, die maximale serum-theophyllinkonzentration liegt bei > 100 µg/mL. Nach einer chronischen überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei serum-Theophyllin-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Die schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale serum-Theophyllin-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind, das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation signifikant erhöhen, e.g., Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko für Anfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne die Grunderkrankung.
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin nach der Art der überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt.
Andere Manifestationen der theophyllintoxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie. Anfälle im Zusammenhang mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch theophyllintoxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theophyllin oder Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg /mL (Hinweis: Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter zunehmen.)
- wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich Einrichtung eines intravenösen Zugangs, Aufrechterhaltung der Atemwege und elektrokardiographisches monitorin
- Behandlung von Anfällen. Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Theophyllin-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Theophyllin bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um Theophyllin-induzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit überdosierung mit Theophyllin sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theophyllin freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva.50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serum-theophyllinkonzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Gastrointestinale Dekontamination. orale Aktivkohle (0.5 g / kg bis zu 20 g und wiederholen Sie mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist äußerst wirksam bei der Blockierung der absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt, auch wenn es mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der patient Erbrechen hat, sollte die Kohle durch eine nasogastrische Röhre oder nach Verabreichung eines antiemetikums verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie prochlorperazin oder perphenazin sollten vermieden werden, da Sie die anfallsschwelle senken und Häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um den Stuhlgang zu fördern, um die Entfernung von Theophyllin, das an Holzkohle gebunden ist, aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht dosiert werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen Tiefe Flüssigkeits-und elektrolytanomalien verursachen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei überdosierungen mit Theophyllin vermieden werden. Obwohl ipecac Emesis induziert, verringert es nicht die absorption von Theophyllin, es sei denn, es wird innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht und ist selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die ipecac-induzierte emesis nach einer Einzeldosis mehrere Stunden andauern und die retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.
- überwachung Der Serum-Theophyllin-Konzentration. Die serum-Theophyllin-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen gemessen werden, e.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
- Allgemeine überwachungsverfahren. die Elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serum-theophyllinspiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL sinkt.
- Erhöhung der clearance von Theophyllin. Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., 0.5 g / kg bis zu 20 g, alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theophyllin durch adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, um mindestens das doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance des adsorbierten theophyllins aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der theophyllinentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis orale Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 < 100 mcg / mL
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 100 mcg / mL
- Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. < / ol> < / ol>
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen der theophyllintoxizität)
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten Â3 60 Jahre alt.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theophyllin-clearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin-clearance um das sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theophyllin-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theophyllin aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Chronische Überdosierung
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung
Übersicht
Theophyllin wird schnell und vollständig nach oraler Verabreichung in Lösung oder immediaterelease Feste orale Dosierungsform absorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die serum-Theophyllin-Konzentrationen Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen (e.g., in 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theophyllin-clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle I: Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände¶
Populationsmerkmale | gesamtkörperclearance* Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (mL/kg/min) | Halbwertszeit (Bereich)&Dolch;&Dolch; (hr) |
Alter | ||
Frühgeborene postnatales Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatalen Alter von 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm Säuglinge | ||
postnatales Alter 1-2 Tage | NR & Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
postnatalen Alter 3-30 Wochen | NR† | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre | 1.6 (0.8-2.4) | NR & Dolch; |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR & Dolch; |
16-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsene (16-60 Jahre) ansonsten gesund | ||
Nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
C0PD- > 60 Jahre, stabil | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
Nichtraucher > 1 Jahr | ||
COPD mit cor pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR & dagger; |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuten viralen respiratorischen Erkrankungen (Kinder 9-15 Jahre) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Lebererkrankung-Zirrhose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft-1. trimester | NR & Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimester | NR & Dolch; | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüsenerkrankung-Hypothyreose | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para;Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche eliminationsraten und daraus resultierende dosierungsanforderungen beobachtet. * Clearance stellt das Volumen des Blutes vollständig von Theophyllin durch die Leber in einer minute gelöscht. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei serum-Theophyllin-Konzentrationen bestimmt < 20 mcg / mL; die clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † & dagger;Berichtete Reichweite oder geschätzte Reichweite (Mittelwert ± 2 SD) wo tatsächliche Reichweite nicht gemeldet. † NR = nicht oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. **Median |
Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und täglichen Verzehr von Rindfleisch mit kohlebraten verringert. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern.
Absorption
Theophyllin wird schnell und vollständig nach oraler Verabreichung in Lösung oder immediaterelease Feste orale Dosierungsform absorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/mL (Bereich 5-15 mcg / mL) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt - (gebundenen +ungebundenen) serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 µg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-theophyllinkonzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keiner messbaren first-pass-elimination unterzogen. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer theophyllindosis sind N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.
Koffein-und 3-methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-demethylierungs-als auch die hydroxylierungswege der theophyllinbiotransformation sind capacitylimit. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der rate des theophyllinstoffwechsels kann bei einigen Patienten bei serum-Theophyllin-Konzentrationen eine Nichtlinearität der elimination beginnen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen mit dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um gewünschte änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der dosisabhängigkeit des theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, jedoch bei Patienten mit sehr hohen anfangsclearitätsraten (i.e. niedrige steady-state-serum-Theophyllin-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass große Veränderungen der serum-Theophyllin-Konzentration als Reaktion auf dosisänderungen auftreten.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theophyllin (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren nicht auf klinisch signifikante Niveaus auch angesichts der Nierenerkrankung im Endstadium, keine Dosisanpassung für Niereninsuffizienz ist bei Erwachsenen und Kindern notwendig > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der im Urin als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen ausgeschiedenen theophyllindosis bei Neugeborenen eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (Siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im Steady State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin wird der steady state in 30-65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) bei Erwachsenen erreicht. Im steady state beträgt die erwartete mittlere trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen ungefähr 60% der mittleren spitzenkonzentration, wobei eine mittlere Theophyllin-Halbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren peak/Trog-Unterschied ermöglichen.
Übersicht
Die Pharmakokinetik von Theo-Bros variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theo-Bros signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die serum-Theo-Bros-Konzentrationen Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen, die intravenöse Theo-Bros erhalten (e.g., in 24-Stunden-Intervallen). Häufigere Messungen sollten zu Beginn der Therapie und bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theo-Bros-clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle l. Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theo-Bros in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände.¶
Bevölkerung Merkmale | Gesamt-Körper-clearance* Mittelwert (Bereich)†† (mL/kg/min) | Half-life-Mittelwert (range)†† (hr) |
Alter | ||
Vorzeitige Neugeborene | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatalen Alter 3-15 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
postnatales Alter 25-57 Tage | NR & Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
Term Säuglinge | ||
postnatales Alter 1-2 Tage | NR & dagger; | 11 (6-29) |
postnatales Alter 3-30 Wochen | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.6 (0.8-2.4) | NR & Dolch; |
4-12 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR & Dolch; |
13-15 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 Jahre | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Erwachsene (16-60 Jahre) ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD- > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
COPD mit cor pulmonale Zystische Fibrose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit-akuter viraler Atemwegserkrankung (Kinder 9-15 Jahre) | NR & dagger; | 7.0 (1.0-13) |
Lebererkrankung-Zirrhose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft-1. trimester | NR & Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüsenerkrankung-Hypothyreose | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche eliminationsraten und daraus resultierende dosierungsanforderungen beobachtet. < br /> * Clearance stellt das Volumen des Blutes vollständig von Theo-Bros durch die Leber in einer minute gelöscht. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen in serum-Theo-Bros-Konzentrationen bestimmt < 20 mcg / mL; die clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † & dagger; Berichtete Reichweite oder geschätzte Reichweite (Mittelwert ± 2 SD) wo tatsächliche Reichweite nicht gemeldet. † NR = nicht oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. ** Median |
Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theo-Bros-clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und täglichen Verzehr von Rindfleisch mit Holzkohle verringert. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und die Halbwertszeit von Theo-Bros.
<
Sobald Theo-Bros in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundene Theo-Bros verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theo-Bros beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theo-Bros geht frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theo-Bros-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theo-Bros, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt-(gebundenen + ungebundenen) serumkonzentrationen von Theo-Bros im therapeutischen Bereich (10-20 µg/mL) zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter Theo-Bros-Bindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-Theo-Bros-Konzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theo-Bros-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theo-Bros-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen ungebundener Theo-Bros im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Theo-Bros-Dosis ist N-methyliert zu Koffein. Theo-Bros Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.
Koffein und 3-methylxanthin sind die einzigen Theo-Bros-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theo-Bros und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theo-Bros-Konzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theo-Bros-Konzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-demethylierungs - als auch die hydroxylierungswege der Theo-Bros-biotransformation sind kapazitätsbegrenzt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der rate des Theo-Bros-Metabolismus kann bei einigen Patienten bei serum-Theo-Bros-Konzentrationen eine Nichtlinearität der elimination beginnen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen änderungen der serum-Theo-Bros-Konzentrationen mit dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um gewünschte änderungen der serum-Theo-Bros-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der dosierungsabhängigkeit des Theo-Bros-Stoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen Initialen clearance-raten (i.e.,
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der Theo-Bros-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der Theo-Bros-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theo-Bros unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theo-Bros (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren auch bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte, bei Erwachsenen und Kindern ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der Theo-Bros-Dosis, der als unverändertes Theo-Bros und Koffein bei Neugeborenen im Urin ausgeschieden wird, sorgfältige Aufmerksamkeit bei der Dosisreduktion und häufigen überwachung der serum-Theo-Bros-Konzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im Steady State
Bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden keine Theo-Bros erhalten hat, eine beladungsdosis von intravenösen Theo-Bros von 4.6 mg / kg, berechnet auf der Grundlage des idealen Körpergewichts und im Durchschnitt über 30 Minuten verabreicht, erzeugen eine maximale serumkonzentration nach der Verteilung von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 6-16 mcg / mL. Bei rauchfreien Erwachsenen Beginn einer Konstanten intravenösen Theo-Bros-infusion von 0.4 mg / kg / h nach Abschluss der beladungsdosis führen im Durchschnitt zu einer steady-state-Konzentration von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 7-26 mcg/mL. Der Mittelwert und der Bereich der steady-state-serumkonzentrationen sind ähnlich, wenn dem durchschnittlichen Kind (Alter 1 bis 9 Jahre) eine beladungsdosis von 4 verabreicht wird.6 mg/kg Theo-Bros, gefolgt von einer Konstanten intravenösen infusion von 0.8 mg / kg / h. (Siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG.)
Übersicht
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die serum-Theophyllin-Konzentrationen Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen (e.g., in 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theophyllin-clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle I. Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände.¶
populationsmerkmale | gesamtkörperfreigabe* Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (mL/kg/min) | Halbwertszeit Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (hr) |
Alter | ||
Frühgeborene | ||
postnatale Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatale Alter 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Laufzeit Kleinkinder | ||
postnatale Alter 1-2 Tage | NR&Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
postnatalen Alter 3-30 Wochen | NR† | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsenen (16-60 Jahre) | ||
!ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
COPD > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD mit cor-pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuten viralen respiratorischen Erkrankungen (Kinder 9-15 Jahre) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Leber-Krankheit – Zirrhose | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft – 1. trimester | NR&Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüse – hypothyroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche eliminationsraten und daraus resultierende dosierungsanforderungen beobachtet. * Clearance stellt das Volumen des Blutes vollständig von Theophyllin durch die Leber in einer minute gelöscht. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei serum-Theophyllin-Konzentrationen bestimmt < 20 mcg / mL; die clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † & dagger; Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD), wenn der tatsächliche Bereich nicht gemeldet wird. † NR =nicht gemeldet oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. ** Median Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von holzkohlebraten verringert Rindfleisch. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern. |
Absorption
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer einmaligen Dosis mit sofortiger Freisetzung von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/ mL (Bereich 5-15 mcg / mL) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Theo-Bros (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® Kapseln enthalten Hunderte von beschichteten Perlen von Theophyllin. Jede Perle ist ein individuelles extended-release-delivery-system. Nach Auflösung der Kapseln werden diese Perlen freigesetzt und im Magen-Darm-Trakt verteilt, wodurch die Wahrscheinlichkeit hoher lokaler Konzentrationen von Theophyllin an einer bestimmten Stelle minimiert wird.
In einer 6-tägigen mehrfachdosis-Studie mit 18 Probanden (mit Theophyllin-clearance-raten zwischen 0.57 und 1.02 mL/kg / min), die über Nacht gefastet hatte und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Theo-Bros (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® einmal täglich in einer Dosis von 1500 mg produziert serum theophyllinspiegel gegeben, die zwischen reichten 5.7 mcg/mL und 22 µg/mL. Die mittleren Mindest - und Höchstwerte Lagen bei 11.6 mcg/mL und 18.1 mcg / mL mit einer durchschnittlichen peak-Trog-Differenz von 6.5 mcg/mL. Die mittlere prozentuale Schwankung [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] ist gleich 80%. Eine 24-stündige Einzeldosis-Studie zeigte einen ungefähr proportionalen Anstieg der Serumspiegel, wenn die Dosis von 600 auf 1500 mg erhöht wurde.
Die Einnahme von Theo-Bros (wasserfreie theophyllinkapsel) ® mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt kann zu einem signifikanten Anstieg des spitzenserumspiegels und des resorptionsgrades von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Wechselwirkungen mit Arzneimitteln/Lebensmitteln).
Nach der Einzeldosis-Verabreichung (8 mg / kg) von Theo-Bros (wasserfreie theophyllinkapsel) & reg; zu 20 normale Probanden, die über Nacht gefastet hatten und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Spitzen-serum-theophyllinkonzentrationen von 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL wurden bei 13 erhalten.3 ± 4.7 (SD) Stunden. Die Menge der absorbierten Dosis Betrug ungefähr 13% nach 3 Stunden, 31% nach 6 Stunden, 55% nach 12 Stunden, 70% nach 16 Stunden und 88% nach 24 Stunden. Das Ausmaß der Theophyllin Bioverfügbarkeit von Theo-Bros (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® war vergleichbar mit dem am weitesten verbreiteten 12-Stunden-extended-release-Produkt, wenn beide Produkte verabreicht wurden alle 12 Stunden.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt - (gebundenen + ungebundenen) serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 mcg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-theophyllinkonzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keiner messbaren first-pass-elimination unterzogen. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer theophyllindosis sind N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.
Koffein-und 3-methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-Demethylierung und Hydroxylierung Wege der biotransformation von Theophyllin sind die Kapazitäten begrenzt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der rate des theophyllinstoffwechsels kann bei einigen Patienten bei serum-Theophyllin-Konzentrationen eine Nichtlinearität der elimination beginnen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen mit dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern ,um gewünschte änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der dosisabhängigkeit des theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, jedoch bei Patienten mit sehr hohen anfänglichen clearance-raten (i.e. niedrige steady-state-serum-Theophyllin-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass große Veränderungen der serum-Theophyllin-Konzentration als Reaktion auf dosisänderungen auftreten.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theophyllin (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren nicht auf klinisch signifikante Niveaus auch angesichts der Nierenerkrankung im Endstadium, keine Dosisanpassung für Niereninsuffizienz ist bei Erwachsenen und Kindern notwendig > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der im Urin als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen ausgeschiedenen theophyllindosis bei Neugeborenen eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im Steady State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin ist der steady state in 30 erreicht–65 Stunden (Durchschnitt 40 Stunden) bei Erwachsenen. Im steady state beträgt die erwartete mittlere trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen ungefähr 60% der mittleren spitzenkonzentration, wobei eine mittlere theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren peak/Trog-Unterschied ermöglichen.