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治療オプション:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:10.04.2022
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Theo-Bros in 5% Dextrose-Injektionen USP sind als Ergänzung zu inhalierten selektiven beta-2-Agonisten und systemisch verabreichten Kortikosteroiden zur Behandlung akuter Exazerbationen der Symptome und reversibler luftstromobstruktion im Zusammenhang mit asthma und anderen chronischen Lungenerkrankungen indiziert, Z. B. Emphysem und chronischer bronchitis.
Allgemeine Hinweise
Die steady-state-peak-serum-theophyllinkonzentration im serum ist eine Funktion der Dosis, des dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der theophyllinabsorption und-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Theophyllin-clearance-rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre alt). Für eine gegebene population gibt es keine einzelne theophyllindosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen theophyllindosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel bei einer Dosis von 900 mg / d bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg / kg / d bei Kindern 1-9 Jahre, der steady-state-peak-serum-Theophyllin-Konzentration wird < 10 mcg / mL bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg / mL bei etwa 50% und 20-30 mcg/mL bei etwa 20% der Patienten. die Dosis von Theophyllin muss auf der Basis von Messungen der Peak-serum-Theophyllin-Konzentration individualisiert werden, um eine Dosierung zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige serumkonzentrationen in langsamen metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis, wenn Sie als klinisch indiziert eingestuft wird, in kleinen Schritten langsam erhöht wird (Siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die Vorherige Dosierung gut vertragen ist und in Abständen von nicht weniger als 3 Tagen, damit die serum-theophyllinkonzentrationen den neuen stationären Zustand erreichen. Die Dosisanpassung sollte durch serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung erfolgen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonen anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann die Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert sind, keine offensichtlichen Nebenwirkungen auftreten und keine dazwischenliegenden Faktoren den dosierungsbedarf verändern können (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN), sollten die serum-theophyllinkonzentrationen in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut Kranken Patienten sollten die serum-Theophyllin-Konzentrationen in häufigen Abständen, Z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden.
Tabelle V enthält das Theophyllin-dosistitrationsschema, das für Patienten verschiedener Altersgruppen und klinischer Umstände empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung auf der Grundlage der serum-Theophyllin-Konzentrationen. Die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-theophyllinkonzentration zu verringern.
Tabelle V: Dosierungseinleitung und titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kleinkinder < 1 Jahr alt.
1. Anfangsdosis.
- Frühgeborene:
- < 24 Tage postnatales Alter; 1,0 mg / kg alle 12 Stunden
- & ge; 24 Tage postnatales Alter; 1,5 mg / kg alle 12 Stunden < / ol>
- Vollzeit Säuglinge und Kleinkinder bis 52 Wochen:
- tägliche Gesamtdosis (mg) = [(0,2 x Alter in Wochen)+5,0] x (Kg Körpergewicht).
- bis zum Alter von 26 Wochen; teilen Sie die Dosis in 3 gleiche Mengen, die im Abstand von 8 Stunden verabreicht werden.
- > 26 Wochen alt; teilen Sie die Dosis in 4 gleiche Mengen, die im Abstand von 6 Stunden verabreicht werden.
2. Endgültige Dosierung.
Eingestellt, um eine maximale steady-state-serum-Theophyllin-Konzentration von 5-10 mcg/ml bei Neugeborenen und 10-15 mcg/mL bei älteren Säuglingen aufrechtzuerhalten (siehe Tabelle VI). Da die zum erreichen des stationären Zustands erforderliche Zeit eine Funktion der theophyllinhalbwertszeit ist, können bis zu 5 Tage erforderlich sein, um einen stationären Zustand bei einem Frühgeborenen zu erreichen, während bei einem 6 Monate alten Säugling ohne andere Risikofaktoren für eine beeinträchtigte clearance in Abwesenheit einer belastungsdosis nur 2-3 Tage erforderlich sein können. Wenn eine serum-Theophyllin-Konzentration erhalten wird, bevor ein steady-state erreicht ist, sollte die Erhaltungsdosis nicht erhöht werden, selbst wenn die serum-Theophyllin-Konzentration < 10 mcg/mL.
B. Kinder (1-15 Jahre ) und Erwachsene (16-60 Jahre ) ohne ris k-Faktoren für eine gestörte clearance.
C. Patienten mit Risikofaktoren Für eine gestörte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre ) und Diejenigen, bei Denen es Nicht Möglich ist, die Serum-Theophyllinkonzentrationen
zu ÜberwachenBei Kindern im Alter von 1 bis 15 Jahren sollte die endgültige theophyllindosis 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
Bei Jugendlichen & ge; 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige theophyllindosis 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten(siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
D. Belastungsdosis bei Akuter Bronchodilatation
Ein inhalierter selektiver beta-2-agonist allein oder in Kombination mit einem systemisch verabreichten Kortikosteroid ist die wirksamste Behandlung für akute Exazerbationen einer reversiblen Atemwegsobstruktion. Theophyllin ist ein relativ schwacher Bronchodilatator, ist weniger wirksam als ein inhalierter selektiver beta-2-agonist und bietet keinen zusätzlichen nutzen bei der Behandlung von akutem Bronchospasmus. Wenn ein inhalativer oder parenteraler beta-agonist nicht verfügbar ist, kann eine beladungsdosis eines oralen sofort freisetzenden theophyllins als vorübergehende Maßnahme verwendet werden. Eine einzelne Dosis von 5 mg/kg Theophyllin bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Theophyllin erhalten hat, führt zu einer durchschnittlichen peak-serum-theophyllinkonzentration von 10 mcg / mL (Bereich 5-15 mcg / mL). Wenn die Dosierung mit Theophyllin über die belastungsdosis hinaus fortgesetzt werden soll, gelten die Richtlinien in Abschnitten A.1.B., B.3 oder C., oben, sollte verwendet werden und serum-Theophyllin-Konzentration in 24-Stunden-Intervallen überwacht werden, um die endgültige Dosierung anzupassen.
* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, klinisch identifiziert durch einen überdurchschnittlichen dosisbedarf, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um durchbruchsymptome zu verhindern, die sich aus niedrigen trogkonzentrationen ergeben. Eine zuverlässig absorbierte slow-release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere dosierintervalle.
Tabelle VI: Dosisanpassung nach serum-Theophyllin-Konzentration
Titrationsschritt Kinder < 45 kg Kinder > 45 kg und Erwachsene 1. Anfangsdosis 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg / Tag geteilt Q4-6 Stunden* 300 mg / Tag geteilt Q6-8 Stunden* 2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, erhöhen Sie die Dosis auf: 16 mg / kg / Tag bis zu einem maximum von 400 mg / Tag geteilt Q4-6 Stunden* 400 mg / Tag geteilt Q6-8 Stunden* 3. Nach 3 weiteren Tagen, wenn toleriert, erhöhen Sie die Dosis auf: 20 mg/kg /Tag bis zu einem maximum O f 600 mg/Tag geteilt Q4-6 Stunden* 600 mg/Tag geteilt Q6-8 Stunden* Maximale Serumkonzentration Dosisanpassung < 9.9 mcg / mL Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach drei Tagen zur weiteren Dosisanpassung erneut. 10 bis 14.9 mcg / mL wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 6-12 Monaten erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. 15-19.9 mcg / mL Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, auch wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird & para; 20-24.9 mcg / mL Dosis um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. 25-30 mcg / mL nächste Dosis Überspringen und nachfolgende Dosen um mindestens 25% verringern, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische ÜBERDOSIERUNG). > 30 mcg / mL überdosierung wie angegeben Behandeln (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. & para; Dosisreduktion und / oder serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-clearance verringern können (e.g. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE).
Diese Lösungen sind nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.
Allgemeine Überlegungen
Die steady-state-serum-Theo-Bros-Konzentration ist eine Funktion der infusionsrate und der rate der Theo-Bros-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der rate der Theo-Bros-clearance variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine serum-Theo-Bros-Konzentration im Bereich von 10-20 mcg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theo-Bros-clearance verändern. Für eine gegebene population gibt es keine einzelne Theo-Bros-Dosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen Theo-Bros-Dosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Theo-Bros-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serum-Theo-Bros-Konzentrationen führen. die Dosis von Theo-Bros muss auf der Grundlage von serum-Theo-Bros-konzentrationsmessungen individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Wenn Theo-Bros als akuter Bronchodilatator verwendet wird, wird das Ziel, eine therapeutische serumkonzentration zu erhalten, am besten mit einer intravenösen beladungsdosis erreicht. Aufgrund der schnellen Verteilung in Körperflüssigkeiten hängt die serumkonzentration (C), die aus einer anfänglichen beladungsdosis (LD) erhalten wird, hauptsächlich mit dem Verteilungsvolumen (V) zusammen, dem scheinbaren Raum, in den das Arzneimittel diffundiert:
C=LD / V
Wenn ein mittleres Verteilungsvolumen von etwa 0,5 L/kg angenommen wird (der tatsächliche Bereich beträgt 0,3 bis 0,7 L/kg), führt jede mg/kg (ideales Körpergewicht) von Theo-Bros, die als beladungsdosis über 30 Minuten verabreicht wird, zu einer durchschnittlichen Erhöhung der serum-Theo-Bros-Konzentration um 2 mcg / mL.
Daher wird bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden keine Theo-Bros erhalten hat, eine beladungsdosis von intravenösen Theo-Bros von 4,6 mg/kg, berechnet auf der Grundlage des idealen Körpergewichts und verabreicht über 30 Minuten, im Durchschnitt eine maximale serumkonzentration nach der Verteilung von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 6-16 mcg/mL erzeugen. Wenn bei dem Patienten, der Theo-Bros bereits erhalten hat, eine belastungsdosis erforderlich wird, ist eine Schätzung der serumkonzentration basierend auf der Anamnese unzuverlässig und eine sofortige Bestimmung des serumspiegels ist angezeigt. Die beladungsdosis kann dann wie folgt bestimmt werden:
D=(Gewünschtes C-Gemessenes C) (V)
Wobei D die beladungsdosis, C die serum-Theo-Bros-Konzentration und V das Verteilungsvolumen ist. Das mittlere Verteilungsvolumen kann als 0,5 L/kg angenommen werden und die gewünschte serumkonzentration sollte konservativ sein (Z. B. 10 mcg/mL), um die Variabilität des verteilungsvolumens zu ermöglichen. vor Erhalt einer serum-Theo-Bros-Konzentration sollte keine beladungsdosis verabreicht werden, wenn der patient in den letzten 24 Stunden Theo-Bros erhalten hat.
Eine serumkonzentration, die 30 Minuten nach einer intravenösen beladungsdosis erhalten wird, wenn die Verteilung abgeschlossen ist, kann verwendet werden, um die Notwendigkeit und Größe nachfolgender beladungsdosen zu beurteilen, falls klinisch indiziert, und um die Fortsetzung der Therapie zu leiten. Sobald eine serumkonzentration von 10 bis 15 µg/mL unter Verwendung einer(N) ladedosis (en) erreicht wurde, wird eine Konstante intravenöse infusion begonnen. Die verabreichungsrate basiert auf mittleren pharmakokinetischen Parametern für die population und wird berechnet, um eine zielserumkonzentration von 10 mcg/mL zu erreichen (siehe Tabelle V). Zum Beispiel bei Nichtraucher-Erwachsenen, Einleitung einer Konstanten intravenösen Theo-Bros-infusion von 0.4 mg / kg / h nach Abschluss der beladungsdosis führen im Durchschnitt zu einer steady-state-Konzentration von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 7-26 mcg/mL. Der Mittelwert und der Bereich der steady-state-serumkonzentrationen sind ähnlich, wenn dem durchschnittlichen Kind (Alter 1 bis 9 Jahre) eine beladungsdosis von 4 verabreicht wird.6 mg/kg Theo-Bros, gefolgt von einer Konstanten intravenösen infusion von 0.8 mg / kg / h. Da es eine große interpatiente Variabilität in der Theo-Bros-clearance gibt, steigen oder fallen die serumkonzentrationen, wenn sich die clearance des Patienten signifikant von dem mittleren populationswert unterscheidet, der zur Berechnung der anfänglichen infusionsrate verwendet wird. Daher sollte eine zweite serumkonzentration eine erwartete Halbwertszeit nach Beginn der Konstanten infusion erhalten werden (e.g., ungefähr 4 Stunden für Kinder im Alter von 1 bis 9 und 8 Stunden für Nichtraucher; siehe Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen), um festzustellen, ob sich die Konzentration von der post-loading-Dosis ansammelt oder abnimmt. Wenn das Niveau infolge einer überdurchschnittlichen clearance abnimmt, kann eine zusätzliche beladungsdosis verabreicht und/oder die infusionsrate erhöht werden. Im Gegensatz dazu kann, wenn die zweite Probe ein höheres Niveau aufweist, eine Akkumulation des Arzneimittels angenommen werden, und die infusionsrate sollte verringert werden, bevor die Konzentration 20 mcg/mL überschreitet. Eine zusätzliche Probe wird 12 bis 24 Stunden später erhalten, um festzustellen, ob weitere Anpassungen erforderlich sind, und dann in 24-Stunden-Intervallen, um sich auf änderungen einzustellen, falls Sie auftreten. Diese empirische Methode, die auf mittleren pharmakokinetischen Parametern basiert, verhindert große Schwankungen der serumkonzentration während der kritischsten Phase des patientenverlaufs.
Bei Patienten mit cor pulmonale, herzdekompensation oder leberfunktionsstörung oder bei aking-Arzneimitteln, die die Theo-Bros-clearance deutlich reduzieren (Z. B. Cimetidin), sollte die anfängliche Theo-Bros-infusionsrate 17 mg/h nicht überschreiten, es sei denn, die serumkonzentrationen können in 24-Stunden-Intervallen überwacht werden. Bei diesen Patienten können 5 Tage erforderlich sein, bevor der steady-state erreicht ist.
Theo-Bros verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält anfängliche Theo-Bros-infusionsraten nach einer geeigneten beladungsdosis, die für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und unter klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen für die endgültige Theo-Bros-Dosisanpassung basierend auf serum-Theo-Bros-Konzentrationen. die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-Theo-Bros-Konzentration zu verringern.
Tabelle V. Anfängliche Theo-Bros-infusionsraten nach einer geeigneten beladungsdosis.
Patientenpopulation | Alter | Theo-Bros infusionsrate (mg/kg/h)*† |
Neugeborene | Postnatales Alter bis zu 24 Tagen | 1 mg/kg q12h/‡ |
postnatales Alter über 24 Tage | 1.5 mg / kg q12h / & Dolch; | |
Kleinkinder | 6-52 wir eks alt | mg / kg / hr=(0.008) (Alter in Wochen) + 0.21 |
Kleine Kinder | 1-9 Jahre | 0.8 |
Ältere Kinder | 9-12 Jahre | 0.7 |
Jugendliche oder Marihuana | 12-16 Jahre | 0.7 |
Jugendliche | 12-16 Jahre | 0.5§ |
Erwachsene (ansonsten gesunde Nichtraucher) | 16-60 Jahre | 0.4 & sect; |
ElderlyCardiac Dekompensation, cor pulmonale, Leber Dysfunktion, sepsis mit multi-organ Versagen, oder Schock | > 60 Jahre | 0.3¶ 0.2 & para; |
* um eine zielkonzentration von 10 mcg/mL zu erreichen. Aminophyllin = Theo-Bros/0.8. Verwenden Sie ideales Körpergewicht für übergewichtige Patienten. † eine Niedrigere Anfangsdosis kann für Patienten erforderlich sein, die andere Arzneimittel erhalten, die die Theo-Bros-clearance verringern (e.g., Cimetidin). ‡ um eine zielkonzentration von 7 zu erreichen.5 mcg / mL für neonatale Apnoe. § 900 mg / Tag Nicht überschreiten, es sei denn, der Serumspiegel weist auf die Notwendigkeit einer größeren Dosis hin. & para; 400 mg / Tag Nicht überschreiten, es sei denn, der Serumspiegel weist auf die Notwendigkeit einer größeren Dosis hin. |
Tabelle VI. Endgültige Dosisanpassung anhand der serum-Theo-Bros-Konzentration.
Maximale Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg / mL | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die infusionsrate um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen zur weiteren Dosisanpassung. |
10 bis 14.9 mcg / mL | wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die infusionsrate aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 24 Stunden erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg / m L | |
20-24.9 mcg / m L | infusionsrate um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
25-30 mcg / mL | stoppen Sie die infusion für 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen Und verringern Sie die nachfolgende infusionsrate um mindestens 25%, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, stoppen Sie die infusion und prüfen Sie, ob eine überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für Chronische Überdosierung). |
> 30 mc g/mL | Stoppen Sie die infusion und Behandlung von überdosierung wie angegeben (siehe Empfehlungen für Chronische Überdosierung). Wenn Theo-Bros anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die infusionsrate um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
& para; Dosisreduktion und / oder serum-Theo-Bros-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theo-Bros-clearance verringern können (e.g., anhaltendes Fieber) oder ein Medikament, das mit Theo-Bros interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Allgemeine Hinweise
Theo-Bros (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ®, wie andere extended-release-Theophyllin-Produkte, ist für Patienten mit relativ kontinuierlichen oder wiederkehrenden Symptomen gedacht, die eine Notwendigkeit haben, therapeutische Serumspiegel von Theophyllin aufrechtzuerhalten. Es ist nicht für Patienten mit einer akuten episode von Bronchospasmus (verbunden mit asthma, chronischer bronchitis oder Emphysem) bestimmt. Solche Patienten erfordern eine schnelle Linderung der Symptome und sollten mit einem sofort freisetzenden oder intravenösen theophyllinpräparat (oder anderen Bronchodilatatoren) und nicht mit Produkten mit verlängerter Freisetzung behandelt werden.
Patienten, die Theophyllin mit einer normalen oder langsamen rate metabolisieren, sind vernünftige Kandidaten für die einmal tägliche Dosierung mit Theo-Bros (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ®. Patienten, die Theophyllin schnell metabolisieren (e.g., die Jungen, Raucher und einige Nichtraucher Erwachsene) und die am Ende eines dosierungsintervalls wiederholt Symptome haben, erfordern entweder erhöhte Dosen, die einmal täglich oder vorzugsweise verabreicht werden, werden wahrscheinlich besser durch einen Zeitplan der zweimal täglichen Dosierung kontrolliert. Patienten, die erhöhte Tagesdosen benötigen, weisen mit größerer Wahrscheinlichkeit relativ große peak-Trog-Unterschiede auf und können Kandidaten für eine zweimal tägliche Dosierung mit Theo-Bros (Theophyllin waterprous capsule) ® sein;.
Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Medikament jeden morgen ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen und die verschriebene Dosis nicht zu überschreiten.
Jüngste Studien legen nahe, dass die Dosierung von theophyllinprodukten mit verlängerter Freisetzung nachts (nach dem Abendessen) zu serumkonzentrationen von Theophyllin führt, die nicht mit denen identisch sind, die während der wachzeiten aufgezeichnet wurden, und durch frühe Trog-und verzögerte Spitzenwerte gekennzeichnet sein können. Dies scheint unabhängig davon aufzutreten, ob das Arzneimittel als Produkt mit sofortiger Freisetzung, verlängerter Freisetzung oder intravenöser Verabreichung verabreicht wird. Um dieses Phänomen zu vermeiden, wenn zwei Dosen pro Tag verschrieben werden, wird empfohlen, die zweite Dosis 10 bis 12 Stunden nach der morgendosis und vor dem Abendessen zu verabreichen.
Nahrung und Haltung können zusammen mit Veränderungen im Zusammenhang mit dem zirkadianen Rhythmus die Absorptions-und/oder clearance-rate von Theophyllin aus nachts verabreichten Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung beeinflussen. Die genaue Beziehung dieser und anderer Faktoren zu nächtlichen serumkonzentrationen und die klinische Bedeutung solcher Befunde erfordern zusätzliche Studien. Daher wird nicht empfohlen, dass
Theo-Bros (wasserfreie Kapsel Theophyllin) ® (bei Verwendung als einmal-a-day-Produkt) in der Nacht verabreicht werden.
Patienten, die eine relativ hohe Dosis von Theophyllin benötigen (dh, eine Dosis gleich oder größer als 900 mg oder 13 mg/kg, je nachdem, was weniger ist) sollte Theo-Bros nicht nehmen (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® weniger als 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt, da dies zu einem signifikanten Anstieg des spitzenserumspiegels und im Ausmaß der absorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Arzneimittel/Lebensmittel-Wechselwirkungen).
Die steady-state-peak-serum-theophyllinkonzentration im serum ist eine Funktion der Dosis, des dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der theophyllinabsorption und-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Theophyllin-clearance-rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre alt). Für eine gegebene population gibt es keine einzelne theophyllindosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen theophyllindosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel bei einer Dosis von 900 mg / Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre, die steady-state-peak-serum-Theophyllin-Konzentration wird < 10 mcg / mL bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg / mL bei etwa 50% und 20-30 mcg/mL bei etwa 20% der Patienten. die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage von Messungen der Peak-serum-Theophyllin-Konzentration individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige serumkonzentrationen in langsamen metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis, wenn Sie als klinisch indiziert eingestuft wird, in kleinen Schritten langsam erhöht wird (Siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die Vorherige Dosierung gut vertragen ist und in Abständen von nicht weniger als 3 Tagen, damit die serum-theophyllinkonzentrationen den neuen stationären Zustand erreichen. Die Dosisanpassung sollte durch serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung erfolgen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonen anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann die Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert sind, keine offensichtlichen Nebenwirkungen auftreten und keine dazwischenliegenden Faktoren den dosierungsbedarf verändern können (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN), sollten die serum-theophyllinkonzentrationen in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut Kranken Patienten sollten die serum-Theophyllin-Konzentrationen in häufigen Abständen, Z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält das Theophyllin-dosistitrationsschema, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und unter klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung auf der Grundlage der serum-Theophyllin-Konzentrationen. die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-theophyllinkonzentration zu verringern.
Tabelle V. Dosierung Initiierung und titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kinder (12-15 Jahre) und Erwachsene (16-60 Jahre) ohne Risikofaktoren für eine beeinträchtigte clearance. | ||
Titrationsschritt | Kinder < 45 kg | Kinder > 45 kg und Erwachsene |
1. Anfangsdosis | 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg/Tag geteilt Q 24 Stunden* | 300-400 mg / Tag1 geteilt Q 24 Stunden* |
2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, Dosis erhöhen auf: | 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag geteilt durch 24 Stunden * | 400-600 mg / Tag1 geteilt Durch 24 Stunden* |
3. Nach 3 weiteren Tagen, bei Verträglichkeit und bei Bedarf, Dosis erhöhen auf: | 20 mg/kg/Tag bis zu maximal 600 mg/Tag geteilt Durch 24 Stunden* | Wie bei allen theophyllinprodukten sollten Dosen über 600 mg entsprechend dem Blutspiegel titriert werden (siehe Tabelle VI) |
1 Wenn koffeinähnlich Nebenwirkungen treten auf, dann sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen und die Dosis langsamer titriert werden (siehe Nebenwirkungen). |
B. Patienten mit Risikofaktoren für eine gestörte clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre), und diejenigen, bei denen es nicht möglich ist, die serum-Theophyllin-Konzentrationen zu überwachen:
Bei Kindern im Alter von 12-15 Jahren sollte die endgültige theophyllindosis 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
Bei Jugendlichen & ge; 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige theophyllindosis 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, klinisch identifiziert durch überdurchschnittliche dosisanforderungen, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um durchbruchsymptome zu verhindern, die sich aus niedrigen trogkonzentrationen ergeben. Eine zuverlässig absorbierte slow-release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere dosierintervalle.
Tabelle VI. Dosisanpassung nach serum-Theophyllin-Konzentration.
Maximale Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg / mL | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach drei Tagen zur weiteren Dosisanpassung erneut. |
10-14.9 mcg / mL | wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 6-12 Monaten erneut. & para; Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg / mL | Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, selbst wenn die derzeitige Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24.9 mcg / mL | Dosis um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
25-30 mcg / mL | nächste Dosis Überspringen und nachfolgende Dosen um mindestens 25% verringern, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine überdosierungsbehandlung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). |
> 30 mcg / mL | überdosierung wie angegeben Behandeln (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
& para; Dosisreduktion und / oder serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-clearance verringern können (e.g. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Theo-Bros Elixir ist bei Patienten mit überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Bestandteile des Produkts in der Vorgeschichte kontraindiziert.
Theo-Bros in 5% Dextrose Injektionen USP sind bei Patienten mit einer Geschichte von überempfindlichkeit gegen Theo-Bros oder andere Komponenten im Produkt kontraindiziert.
dextrosehaltige Lösungen können bei Patienten mit bekannter Allergie gegen mais-oder Maisprodukte kontraindiziert sein.
Theo-Bros (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® ist bei Patienten mit einer Geschichte von überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Komponenten in dem Produkt kontraindiziert.
WARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Theophyllin sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Ulkuskrankheit
Anfallsstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Zustände, Die die Theophyllin-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theophyllin-clearance. Wenn die tägliche Gesamtdosis
wird bei vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen theophyllintoxizität kommen.max.g., Carbamazepin, Rifampicin).
(siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle II).
Wenn Anzeichen oder Symptome Einer Theophyllintoxizität Vorliegen
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der theophyllintoxizität in Einklang stehen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollten zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und die asperum-theophyllinkonzentration sofort gemessen werden. Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind, zu diesem Zeitpunkt kann der Kliniker den Patienten anweisen, das Arzneimittel in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).
Dosierung Steigt
Eine dosiserhöhung von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen nur wenig zusätzlichen nutzen für inhalative betaselektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine maximale steady-state-serum-Theophyllin-Konzentration sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist. Bevor die theophyllindosis auf der Grundlage einer niedrigen serumkonzentration erhöht wird, sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem geeigneten Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Da die rate der Theophyllin-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. die steady-state-serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), sollte eine dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert die Begrenzung der dosiserhöhung auf etwa 25% der vorherigen gesamten Tagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der serum-theophyllinkonzentration (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI).
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Theophyllin-clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der theophyllintherapie, vor einer Erhöhung der theophyllindosis und während der Nachsorge erfolgen (siehe WARNHINWEISE). Die zu Beginn der Therapie ausgewählte theophyllindosis sollte niedrig sein und, wenn Sie toleriert wird, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam erhöht werden, wobei die enddosis unter überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen und des klinischen Ansprechens des Patienten (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle V).
Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Serum-Theophyllin-konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Zu Beginn der Therapie, um die endgültige Dosisanpassung nach der titration zu Steuern.
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorhanden sind.
- Wann Immer es eine neue Krankheit, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine änderung des behandlungsschemas des Patienten gibt, die die Theophyllin-clearance verändern kann (e.g., Fieber > 102°F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Medikamente in Tabelle II aufgeführt sind Hinzugefügt oder abgebrochen).
Um eine dosiserhöhung zu leiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten peak-serum-Theophyllin-Konzentration erhalten werden; 1-2 Stunden nach einer Dosis im steady-state. Bei den meisten Patienten wird der steady-state nach 3 Tagen erreicht, wenn keine Dosen übersehen wurden, keine zusätzlichen Dosen Hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine durch Konzentration (ich.e. am Ende des dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen dosiserhöhung führen, da die peak-serum-theophyllinkonzentration bei einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung zwei-oder mehrmals größer sein kann als die trogkonzentration. Wenn die serumprobe mehr als zwei Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die spitzenkonzentration widerspiegelt. Wenn dagegen Anzeichen oder Symptome einer theophyllintoxizität vorliegen, sollte die serumprobe so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Kliniker gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte serumproteinbindung vermutet wird (e.g., Zirrhose, Frauen während des Dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/mL zu erreichen.
Speichelkonzentrationen von Theophyllin können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Dosisanpassung verwendet werden.
Auswirkungen auf Labortests
Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/mL die plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dl auf 6 mg/dl), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 μeq/l auf 800 μeq/l), Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg/dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg/dl), HDL/LDL-Verhältnis (von ab einem Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs kann auch die serumkonzentrationen von Trijodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Theophyllin) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde in Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesischen hamster-eierstocktestsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie beeinträchtigte Theophyllin, verabreicht an paarungspaare VON b6c3f1 - Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ungefähr das 1,0-3,0-fache der menschlichen Dosis auf mg/m² - basis), die Fruchtbarkeit, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Erhöhung der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Abnahme des Anteils lebender Welpen bei der mittleren und hohen Dosis belegt wird.
In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg verabreicht (ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg/m² - basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C: Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Darüber hinaus gibt es keine teratogenitätsstudien bei nicht-Nagetieren (Z. B. Kaninchen). Es wurde nicht gezeigt, dass Theophyllin bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 400 mg/kg, ungefähr dem 2,0-fachen der menschlichen Dosis auf mg/m-basis, oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg/kg teratogen ist, was ungefähr dem 3,0-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg/m² - basis entspricht. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine embryotoxizität ohne mütterliche Toxizität beobachtet.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische serum-Theophyllin-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (Siehe INDIKATIONEN und ANWENDUNG). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Theophyllin-clearance-rate über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNUNGEN und DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist Besondere Aufmerksamkeit bei der dosierungsauswahl und häufigen überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn Theophyllin pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität durch Theophyllin als jüngere Patienten. Die Theophyllin-clearance ist bei Patienten über 60 Jahren reduziert, was zu erhöhten serum-Theophyllin-Konzentrationen als Reaktion auf eine gegebene Theophyllin-Dosis führt. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
WARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Theo-Bros sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Ulkuskrankheit Krampfanfälle Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Zustände, die die Theo-Bros-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht erkennbare Ursachen für eine verringerte Theo-Bros-clearance. wird die infusionsrate bei vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen Theo-Bros-Toxizität kommen. die Vorteile und Risiken der Anwendung von Theo-Bros und die Notwendigkeit einer intensiveren überwachung der serum-Theo-Bros-Konzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren sind Sorgfältig zu berücksichtigen:
Alter
Neugeborene (früh-und Frühgeborene) Kinder < 1 Jahr Älteren ( > 60 Jahre)
Gleichzeitige Erkrankungen
Akutes Lungenödem Kongestive Herzinsuffizienz Cor-pulmonale Fieber; ≥ 102° F für 24 Stunden oder mehr; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeit Hypothyreose Lebererkrankung; Zirrhose, akute hepatitis Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate Sepsis mit Multiorganversagen Schock
Raucherentwöhnung
Wechselwirkungen mit Medikamenten
Hinzufügen eines Arzneimittels, das den Theo-Bros-Stoffwechsel hemmt (Z. B. Cimetidin, erythromycin, tacrin) oder stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Theo-Bros-Stoffwechsel fördert (Z. B. Carbamazepin, rifampin). (Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle ll.)
Wenn Anzeichen oder Symptome einer Theo-Bros-Toxizität Vorliegen
Wenn ein Patient, der Theo-Bros erhält, übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der Theo-Bros-Toxizität übereinstimmen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollte die intravenöse infusion abgebrochen und eine serum-Theo-Bros-Konzentration sofort gemessen werden.
Dosierung Steigt
Eine Erhöhung der intravenösen Theo-Bros-Dosis sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome erfolgen, es sei denn, die steady-state-serum-Theo-Bros-Konzentration beträgt < 10 mcg/mL.
Da die rate der Theo-Bros-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. steady-state-serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), sollte eine dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert die Begrenzung der infusionsrate auf etwa 25% der vorherigen infusionsrate das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der serum-Theo-Bros-Konzentration (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI).
Lösungen, die dextrose ohne Elektrolyte enthalten, sollten wegen der Möglichkeit der agglomeration von Erythrozyten nicht gleichzeitig mit Blut durch das gleiche Infusionsset verabreicht werden.
Die intravenöse Verabreichung dieser Lösungen kann zu einer überlastung der Flüssigkeit führen, was zu einer Verdünnung der serumelektrolytkonzentrationen, einer überhydratation, verstopften Zuständen oder lungenödemen führt.
Da die Dosierungen dieser Arzneimittel bis zur Reaktion titriert werden (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG), sollten keine Zusätze zu Theo-Bros in 5% Dextrose Injection USP hergestellt werden.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Theo-Bros-clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der Theo-Bros-Therapie und vor einer Erhöhung der Theo-Bros-Dosis erfolgen (siehe WARNHINWEISE).
Überwachung der Serum-Theo-Bros-Konzentrationen
Serum Theo-Bros konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theo-Bros-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theo-Bros-Toxizität vorliegen.
- Wann Immer es eine neue Krankheit gibt, eine Verschlechterung einer bestehenden gleichzeitigen Krankheit oder eine änderung des behandlungsschemas des Patienten, die die Theo-Bros-clearance verändern kann (e.g., - Fieber > 102°F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Drogen aufgeführt in Tabelle ll sind Hinzugefügt oder eingestellt).
Bei Patienten, die in den letzten 24 Stunden keine Theo-Bros erhalten haben, sollte 30 Minuten nach Abschluss der intravenösen beladungsdosis eine serumkonzentration gemessen werden, um festzustellen, ob die serumkonzentration < 10 mcg / mL, was auf die Notwendigkeit einer zusätzlichen beladungsdosis hinweist oder > 20 mcg / mL, was auf die Notwendigkeit hinweist, den Beginn der Konstanten IV-infusion zu verzögern. Sobald die infusion begonnen hat, sollte eine zweite Messung nach einer erwarteten Halbwertszeit (e) durchgeführt werden.g., ungefähr 4 Stunden bei Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren und 8 Stunden bei rauchfreien Erwachsenen; siehe Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen). Die zweite Messung sollte mit der ersten verglichen werden, um die Richtung zu bestimmen, in der sich die serumkonzentration geändert hat. Die infusionsrate kann dann vor erreichen des steady state angepasst werden, um zu verhindern, dass eine übermäßige oder subtherapeutische Theo-Bros-Konzentration erreicht wird.
Wenn ein patient Theo-Bros in den letzten 24 Stunden erhalten hat, sollte die serumkonzentration vor der Verabreichung einer intravenösen belastungsdosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass dies sicher ist. Wenn keine belastungsdosis angegeben ist (i.e., die serum-Theo-Bros-Konzentration beträgt ≥ 10 mcg / mL), eine zweite Messung sollte wie oben zum geeigneten Zeitpunkt nach Beginn der intravenösen infusion erhalten werden. Wenn andererseits eine beladungsdosis angegeben ist (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG zur Orientierung bei der Auswahl der geeigneten beladungsdosis), sollte nach der beladungsdosis eine zweite Blutprobe und eine Dritte Probe erhalten werden eine erwartete Halbwertszeit nach Beginn der Konstanten infusion, um die Richtung zu bestimmen, in der sich die serumkonzentration geändert hat..
Sobald die oben genannten Verfahren im Zusammenhang mit der Einleitung der intravenösen Theo-Bros-infusion abgeschlossen sind, sollten nachfolgende Serumproben zur Bestimmung der Theo-Bros-Konzentration für die Dauer der infusion in 24-Stunden-Intervallen erhalten werden. Die Theo-Bros-infusionsrate sollte je nach serum-Theo-Bros-Spiegel erhöht oder verringert werden.
Wenn Anzeichen oder Symptome einer Theo-Bros-Toxizität vorliegen, sollte die intravenöse infusion abgebrochen und eine serumprobe für die Theo-Bros-Konzentration so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Kliniker gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine verminderte serumproteinbindung besteht (Z. B. Zirrhose, Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters), sollte die Konzentration ungebundener Theo-Bros gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg/mL zu erreichen.
Speichelkonzentrationen von Theo-Bros können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Dosisanpassung eingesetzt werden.
Klinische Bewertung und periodische laborbestimmungen sind notwendig, um änderungen des Flüssigkeitshaushalts, der elektrolytkonzentrationen und des Säure-Basen-Gleichgewichts während einer längeren Therapie oder Wann immer der Zustand des Patienten eine solche Bewertung rechtfertigt, zu überwachen.
Verwenden Sie keinen Kunststoffbehälter in Reihenschaltung.
Wenn die Verabreichung durch eine pumpvorrichtung gesteuert wird, muss darauf geachtet werden, die Pumpwirkung abzubrechen, bevor der Behälter trocken ist oder eine luftembolie auftreten kann.
Diese Lösungen sind für die intravenöse Verabreichung mit sterilen Geräten vorgesehen. Es wird empfohlen, das intravenöse verabreichungsgerät mindestens alle 24 Stunden zu ersetzen.
Verwenden Sie nur, wenn die Lösung klar ist und Behälter und Dichtungen intakt sind.
Auswirkungen auf Labortests
µEq/L auf 800 µEq/L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg/dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 mg/dl), bis 50 mg/DL), HDL / LDL-Verhältnis (ab einem Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theo-Bros bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs können auch die serumkonzentrationen von Trijodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Theo-Bros) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theo-Bros bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus. Theo-Bros wurde an Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und ovarialtestsystemen für chinesische hamster untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie wurde Theo-Bros paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ca..0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m² - basis) beeinträchtigte Fertilität, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Zunahme der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Verringerung des Anteils der in der mittleren und hohen Dosis lebend geborenen Welpen belegt wird.. In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Theo-Bros F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (ca..0 mal die menschliche Dosis auf mg / m² basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
KATEGORIE C: Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Darüber hinaus gibt es keine teratogenitätsstudien bei nicht-Nagetieren (Z. B. Kaninchen). Theo-Bros zeigte sich nicht teratogen bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen bis zu 400 mg/kg, ungefähr dem 2,0-fachen der menschlichen Dosis auf mg/m² - basis oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen bis zu 260 mg/kg, ungefähr dem 3,0-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg / m² - basis. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine embryotoxizität ohne mütterliche Toxizität beobachtet.
Stillende Mütter
Theo-Bros wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theo-Bros in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theo-Bros pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theo-Bros pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische Serum-Theo-Bros-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theo-Bros ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN und ANWENDUNG). Die Konstante infusionsrate von intravenösen Theo-Bros muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die rate der Theo-Bros-clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theo-Bros-Stoffwechselwege bei pädiatrischen Patienten unter einem Jahr ist Besondere Aufmerksamkeit bei der dosierungsauswahl und häufigen überwachung der serum-Theo-Bros-Konzentrationen erforderlich, wenn Theo-Bros pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität von Theo-Bros als jüngere Patienten. Die Theo-Bros-clearance ist bei Patienten über 60 Jahren reduziert, was zu erhöhten serum-Theo-Bros-Konzentrationen als Reaktion auf eine gegebene Theo-Bros-infusionsrate führt. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-Theo-Bros-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theo-Bros zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale infusionsrate von Theo-Bros bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 17 mg/h nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die steady-state-serum-Theo-Bros-Konzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Die Theo-Bros-infusionsrate von mehr als 17 mg / h sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
WARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Theophyllin sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Ulkuskrankheit
Anfallsstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Zustände, die Die Theophyllin-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theophyllin-clearance. wenn die tägliche Gesamtdosis bei vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen theophyllintoxizität kommen. die Vorteile und Risiken der Anwendung von Theophyllin und die Notwendigkeit einer intensiveren überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren sind Sorgfältig zu berücksichtigen:
Alter
Neugeborene (Begriff und verfrüht)
Kinder < 1 Jahr
Ältere Menschen ( > 60 Jahre)
Gleichzeitige Erkrankungen
Akutes Lungenödem
Herzinsuffizienz < br /> Cor-pulmonale
Fieber; & ge; 102° F für 24 Stunden oder mehr; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume
Hypothyreose
Lebererkrankung; Zirrhose, akute hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate alt
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock
Raucherentwöhnung
Arzneimittelwechselwirkungen
Hinzufügen eines Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel hemmt (Z. B. Cimetidin, erythromycin, tacrin) oder stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel fördert (Z. B. Carbamazepin, rifampin) (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle II).
Wenn Anzeichen oder Symptome Einer Theophyllintoxizität Vorliegen
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der theophyllintoxizität in Einklang stehen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollten zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und eine serum-theophyllinkonzentration sofort gemessen werden. Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind, zu diesem Zeitpunkt kann der Arzt den Patienten anweisen, das Arzneimittel in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).
Dosierung Steigt
Eine dosiserhöhung von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen wenig zusätzlichen nutzen für inhalative Beta2 -selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist. Bevor die theophyllindosis auf der Grundlage einer niedrigen serumkonzentration erhöht wird, sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem angemessenen Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Da die rate der Theophyllin-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. die steady-state-serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), sollte eine dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert die Begrenzung der dosiserhöhung auf etwa 25% der vorherigen gesamten Tagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der serum-theophyllinkonzentration (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI).
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Theophyllin-clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der theophyllintherapie, vor einer Erhöhung der theophyllindosis und während der Nachsorge erfolgen (siehe WARNHINWEISE). Die Dosis von Theophyllin, die zu Beginn der Therapie ausgewählt wurde, sollte niedrig sein und, falls toleriert, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam ansteigen, wobei die enddosis unter überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen und des klinischen Ansprechens des Patienten (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V).
Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Serum-Theophyllin-konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Zu Beginn der Therapie, um die endgültige Dosisanpassung nach der titration zu Steuern.
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorhanden sind.
- Wann Immer es eine neue Krankheit, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine änderung des behandlungsschemas des Patienten gibt, die die Theophyllin-clearance verändern kann (e.g., Fieber > 102°F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Medikamente in Tabelle II aufgeführt sind Hinzugefügt oder abgebrochen).
Um eine dosiserhöhung zu leiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten peak-serum-Theophyllin-Konzentration erhalten werden; 12 Stunden nach einer Dosis im steady-state (erwarteter peak-serum-Theophyllin-Konzentrationsbereich liegt zwischen 5 –15 mcg/mL). Bei den meisten Patienten wird der steady-state nach 3 Tagen erreicht, wenn keine Dosen übersehen wurden, keine zusätzlichen Dosen Hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine durch Konzentration (ich.e. am Ende des dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen dosiserhöhung führen, da die peak-serum-theophyllinkonzentration bei einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung zwei-oder mehrmals größer sein kann als die trogkonzentration. Wenn die serumprobe mehr oder weniger als zwölf (12) Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollte bei Anzeichen oder Symptomen einer theophyllintoxizität die serumprobe so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Arzt gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte serumproteinbindung vermutet wird (e.g., Zirrhose, Frauen während des Dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/mL zu erreichen Speichelkonzentrationen von Theophyllin können nicht zuverlässig verwendet werden, um die Dosierung ohne spezielle Techniken anzupassen.
Auswirkungen auf Labortests
Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/mL die plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dL auf 6 mg/dL), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 & Mikro; Eq / L auf 800 & Mikro; Eq / L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg / dL), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dL), HDL / LDL-Verhältnis (von ein Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs kann auch die serumkonzentrationen von tri-iodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dL nach 4 Wochen Theophyllin) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde in Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesischen hamster-eierstocktestsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie wurde Theophyllin paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ca..0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m2 - basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Zunahme der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Verringerung des Anteils der in der mittleren und hohen Dosis lebend geborenen Welpen zeigt.. In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (ca..0-fache der menschlichen Dosis auf einer mg/m2 basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C
In Studien, in denen schwangere Mäuse, Ratten und Kaninchen während der Organogenese dosiert wurden, erzeugte Theophyllin teratogene Wirkungen.
In Studien mit Mäusen führte eine einzelne intraperitoneale Dosis bei und über 100 mg/kg (ungefähr gleich der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) während der Organogenese zu Gaumenspalten und digitalen Anomalien. Mikromelie, mikrognathie, Klumpfuß, subkutanes Hämatom, offene Augenlider und embryoletalität wurden in Dosen beobachtet, die ungefähr das 2-fache der für Erwachsene empfohlenen maximalen oralen Dosis auf mg/m2 - basis betragen.
In einer Studie mit Ratten, die von der Empfängnis bis zur Organogenese dosiert wurden, führte eine orale Dosis von 150 mg/kg/Tag (ungefähr das zweifache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) zu digitalen Anomalien. Die embryolethalie wurde mit einer subkutanen Dosis von 200 mg/kg/Tag beobachtet (ungefähr das 4-fache der für Erwachsene empfohlenen maximalen oralen Dosis auf mg/m2 - basis).
In einer Studie, in der schwangere Kaninchen während der gesamten Organogenese dosiert wurden, erzeugte eine intravenöse Dosis von 60 mg/kg/Tag (ungefähr das 2-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis), die den Tod eines doe und klinische Anzeichen bei anderen verursachte Gaumenspalte und war embryolethal. Dosen ab 15 mg / kg / Tag (weniger als die empfohlene maximale orale Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) erhöhten die Häufigkeit von skelettschwankungen.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Theophyllin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische serum-Theophyllin-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Theophyllin-clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist Besondere Aufmerksamkeit bei der dosierungsauswahl und häufigen überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn Theophyllin pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität durch Theophyllin als jüngere Patienten aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern. Die clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen (> 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden Jungen Erwachsenen. Die Theophyllin-clearance kann durch bei älteren Menschen vorherrschende Begleiterkrankungen weiter verringert werden, die die clearance dieses Arzneimittels weiter beeinträchtigen und das Potenzial haben, den Serumspiegel und die potenzielle Toxizität zu erhöhen. Diese Zustände umfassen eingeschränkte Nierenfunktion, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, Lebererkrankungen und eine erhöhte Prävalenz der Verwendung bestimmter Medikamente (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN) mit dem Potenzial für pharmakokinetische und Pharmakodynamische Wechselwirkungen. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem erhöhten Anteil der gesamten serum-theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen, und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren sollte normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
テオフィリンに関連する副作用は、血清テオフィリンのピーク濃度が20 mcg / mL未満の場合、一般的に穏やかで、主に吐き気、 ⁇ 吐、頭痛、不眠症などの一時的なカフェインのような副作用で構成されます。. ただし、血清テオフィリンのピーク濃度が20 µg / mLを超える場合、テオフィリンは、持続的な ⁇ 吐、不規則な心拍、持続的な発作など、致命的となる可能性のあるさまざまな副作用を引き起こします(参照)。 翻訳。)。. 一時的なカフェインのような副作用は、テオフィリン療法が推奨される開始用量を超える用量で開始された場合、患者の約50%で発生します(例:.、>成人では300 mg /日、> 1歳以上の子供では> 12 mg / kg /日)。. テオフィリン療法の開始中、カフェインのような副作用は、特に学齢期の子供において、患者の行動を一時的に変える可能性がありますが、この反応はめったに持続しません。.
低用量でのテオフィリン療法の開始、それに続く所定の最大用量へのゆっくりとした滴定は、これらの一時的な副作用の頻度を大幅に減らします。 (患者のごく一部を参照してください。 (子供の3%未満、大人の10%未満。) カフェインのような副作用は維持療法中に持続します。, 治療範囲内の血清テオフィリン濃度のピーク時でも。 (つまり.、10-20 mcg / mL)。. 減量により、これらの患者のカフェインのような副作用が軽減されますが、持続的な副作用により、テオフィリン療法の継続の必要性と代替治療の潜在的な治療効果が再評価されます。.
血清テオフィリン濃度<20 mcg / mLで報告される他の副作用には、下 ⁇ 、過敏性、落ち着きのなさ、細かい骨格筋振戦、一時的な利尿などがあります。. COPD低酸素症、多巣性心房頻脈およびフラッターの患者では、血清テオフィリン濃度が15 mcg / mL以上を報告しました。基礎疾患のある患者または高齢者において、血清テオフィリン濃度<20 µg / mLの発作のいくつかの孤立した報告があります。. 血清テオフィリン濃度が20 mcg / mL未満の高齢患者での発作の発生は、タンパク質結合の低下に続発する可能性があり、薬理学的に活性な非結合型での総血清テオフィリン濃度の割合が高くなります。. 報告された血清テオフィリン濃度が20 mcg / mL未満の患者の発作の臨床的特徴は、過剰摂取による過剰な血清テオフィリン濃度に関連する発作よりも一般的に穏やかでした(つまり、.、それらは一般的に一時的であり、抗けいれん療法なしでしばしば停止され、神経学的残差につながらなかった)。.
表IV:テオフィリン毒性の症状。最大。. 最初の研究(研究#1-シャノン、アンインターンメッド1993; 119:1161-67)では、テオフィリン毒性の249の連続症例からのデータが前向きに収集され、地域の毒物センターに相談のために紹介されました。. 2番目の研究(研究#2-Sessler、Am J Med 1990; 88:567-76)では、血清テオフィリン濃度が30を超える3つの救急部門を持つ116例からデータが遡及的に収集されました。. 2つの研究間のテオフィリン毒性の発現の頻度の違いは、研究デザインの結果としてのサンプルの選択を反映することができます(例:.、研究#1では、患者の48%が急性中毒を起こしたのに対し、研究#2ではわずか10%でした。.
* * NR =比較可能な方法で報告されていません。.
Theo-Brosに関連する副作用は、血清テオブロス濃度が20 mcg / mL未満の場合、一般的に穏やかで、主に吐き気、 ⁇ 吐、頭痛、不眠症などの一時的なカフェインのような副作用で構成されます。. ただし、血清テオブロス濃度が20 mcg / mLを超える場合、テオブロスは、持続的な ⁇ 吐、不規則な心拍、致命的な可能性のある持続的な発作など、さまざまな副作用を引き起こします(参照)。 翻訳。).
血清テオブロス濃度<20 mcg / mLで報告される他の副作用には、下 ⁇ 、過敏症、落ち着きのなさ、細かい骨格筋振戦、一時的な利尿などがあります。. COPD低酸素症の患者で、血清テオブロス濃度の多巣性心房頻脈とフラッターが報告されています ⁇ 15mcg / mL。基礎疾患のある患者または高齢者では、血清テオブロス濃度<20 µg / mLの発作の孤立した報告があります。. 血清テオブロス濃度が20 mcg / mL未満の高齢患者での発作の発生は、タンパク質結合の低下に続発する可能性があり、薬理学的に活性な非結合型での総血清テオブロス濃度の割合が高くなります。. 報告された血清テオブロス濃度が20 mcg / mL未満の患者の発作の臨床的特徴は、過剰摂取による過剰な血清テオブロス濃度に関連する発作よりも一般的に穏やかでした(。つまり.、。 それらは一般的に一時的であり、抗けいれん療法なしでしばしば停止され、神経学的残留物につながらなかった)。. 高カルシウム血症は、治療用テオブロス濃度で甲状腺機能 ⁇ 進症の患者で報告されています(参照。 翻訳。).
表IV。 Theo-Bros毒性の症状。最大。. 最初の研究(研究#1-シャノン、アンインターンメッド1993; 119:1161-67)では、テオブロス毒性の249件の連続症例のデータが前向きに収集され、地域のギフトセンターに問い合わせられました。. 2番目の研究(研究#2-Sessler、Am J Med 1990; 88:567-76)では、データは、血清テオブロス濃度が6000血液サンプルより30 mcg / mL多い116例から遡及的に収集され、 3つの緊急治療室で受けた血清テオブロス濃度。. 2つの研究間のテオブロス毒性の発現の頻度の違いは、研究デザインの結果としてのサンプルの選択を反映することができます(。例えば.、。 研究#1では、患者の48%が急性中毒を起こしたのに対し、研究#2ではわずか10%でした。.
* * NR =比較可能な方法で報告されていません。.
溶液または投与技術によって発生する可能性のある反応には、発熱反応、注射部位の感染、注射部位から伸びる静脈血栓症または静脈炎、血管外漏出および過ボレミアが含まれます。.
テオフィリンに関連する副作用は、血清テオフィリンのピーク濃度が20 mcg / mL未満の場合、一般的に穏やかで、主に吐き気、 ⁇ 吐、頭痛、不眠症などの一時的なカフェインのような副作用で構成されます。. ただし、血清テオフィリンのピーク濃度が20 µg / mLを超える場合、テオフィリンは、持続的な ⁇ 吐、不規則な心拍、持続的な発作など、致命的となる可能性のあるさまざまな副作用を引き起こします(参照)。 翻訳。)。. 一時的なカフェインのような副作用は、テオフィリン療法が推奨される開始用量を超える用量で開始された場合、患者の約50%で発生します(例:.、>成人では300 mg /日、1歳以上の子供では> 12 mg / kg /日)。. テオフィリン療法の開始中、カフェインのような副作用は、特に学齢期の子供において、患者の行動を一時的に変える可能性がありますが、この反応はめったに持続しません。. 低用量でのテオフィリン療法の開始、それに続く所定の年齢関連最大用量へのゆっくりとした滴定は、これらの一時的な副作用の頻度を大幅に減らします(参照)。 投与量と投与量、表V。)。. 患者のごく一部(子供の3%未満、成人の10%未満)では、カフェインのような副作用は、治療範囲内のピーク血清テオフィリン濃度(つまり、.、10-20 mcg / mL)。. 減量により、これらの患者のカフェインのような副作用が軽減されますが、持続的な副作用により、テオフィリン療法の継続の必要性と代替治療の潜在的な治療効果が再評価されます。.
血清テオフィリン濃度<20 mcg / mLで報告される他の副作用には、下 ⁇ 、過敏性、落ち着きのなさ、細かい骨格筋振戦、一時的な利尿などがあります。. COPD低酸素症、多巣性心房頻脈およびフラッターの患者では、血清テオフィリン濃度が15 mcg / mL以上を報告しました。基礎疾患のある患者または高齢者において、血清テオフィリン濃度<20 µg / mLの発作のいくつかの孤立した報告があります。. 血清テオフィリン濃度が20 mcg / mL未満の高齢患者での発作の発生は、タンパク質結合の低下に続発する可能性があり、薬理学的に活性な非結合型での総血清テオフィリン濃度の割合が高くなります。. 報告された血清テオフィリン濃度が20 mcg / mL未満の患者の発作の臨床的特徴は、過剰摂取による過剰な血清テオフィリン濃度に関連する発作よりも一般的に穏やかでした(つまり、.、それらは一般的に一時的であり、抗けいれん療法なしでしばしば停止され、神経学的残差につながらなかった)。.
表IV。テオフィリン毒性の症状。. 最初の研究(研究#1 — Shanon、Ann Intern Med 1993; 119:1161-67)では、テオフィリン毒性の249の連続した症例からデータが将来的に収集され、協議のために地域の毒センターに紹介されました。. 2番目の研究(研究#2 — Sessler、Am J Med 1990; 88:567-76)では、血清テオフィリン濃度が30 mcg / mLを超え、血清テオフィリン濃度を測定するための血液サンプルが6000未満の116例からデータが遡及的に収集されました。 3つの緊急治療室。. 2つの研究間のテオフィリン毒性の発現の頻度の違いは、研究デザインの結果としてのサンプルの選択を反映することができます(例:.、研究#1では、患者の48%が急性中毒を起こしたのに対し、研究#2ではわずか10%でした。.
* * NR =比較可能な方法で報告されていません。.
一般的な。
テオフィリンの過剰摂取の慢性性とパターンは、毒性、管理、および転帰の臨床症状に大きな影響を与えます。. 2つの一般的なプレゼンテーションがあります:(1)急性の過剰摂取、つまり.、自殺未遂または孤立した薬物エラーに関連して、1回の大きな過剰投与(> 10 mg / kg)と(2)慢性的な過剰摂取の外観、すなわち.、患者のテオフィリンクリアランス率には高すぎる反復投与。. 慢性テオフィリンの過剰摂取の最も一般的な原因は、投与中の患者またはケアエラーです。, 医師による過剰投与または要因に対する通常の投与量を処方する。, そのうち知られています。, テオフィリンのクリアランスを減らすこと。, 症状の悪化に対応して用量を増やす。, 最初に血清テオフィリン濃度を測定せずに。, 決定する。, 増量しても安全かどうか。..
テオフィリンの過剰摂取による重度の毒性は比較的まれなイベントです。. 医療機関では、テオフィリンの慢性的な過剰摂取による入院の頻度は、1000人年の曝露あたり約1でした。. 別の研究では、6,000の血液サンプルが見つかりました。, 血清テオフィリン濃度を測定するために何らかの理由で患者から得られたもの。, 緊急治療室で治療を受けた人。, 20-30 µg / mLの範囲で7%、3%> 30 mcg / mL。 20-30 mcg / mLの範囲の血清テオフィリン濃度を有する患者の約3分の2は、1つ以上の毒性の症状を示した。, 血清テオフィリン濃度が30mcg / mLを超える患者の90%以上が臨床的に酔っていました。. 同様に、他のレポートは、主に血清濃度> 30 mcg / mLでのテオフィリンの深刻な毒性を示しています。 .
いくつかの研究は、テオフィリンの過剰摂取の臨床症状を説明し、生命にかかわる毒性を予測する要因を決定しようとしました。. 一般的に。, 急性過剰摂取の患者では可能性が低くなります。, その発作は慢性的な過剰摂取の患者よりも発生します。, ない限り。, 最大血清テオフィリン濃度は> 100 µg / mLです。慢性的な過剰摂取後。, 全身発作が発生する可能性があります。, 生命にかかわる不整脈と血清テオフィリン濃度での死亡は、> 30 mcg / mLで発生します。慢性的な過剰摂取後の重度の毒性は、最大血清テオフィリン濃度よりも患者の年齢と相関しています。; 患者> 60年。, 慢性的な過剰摂取後の重度の毒性と死亡率の最大のリスク。. 既存の疾患または同時の疾患は、特定の毒性症状に対する患者の感受性を大幅に高める可能性もあります。.、神経障害のある患者は発作のリスクが高く、心臓病の患者は、基礎疾患のない患者と比較して、特定の血清テオフィリン濃度で不規則な心拍のリスクが高くなります。.
過剰摂取の種類別のテオフィリンの過剰摂取の報告されたさまざまな症状の頻度を表IVに示します。
テオフィリン毒性の他の症状には、血清カルシウム、クレアチンキナーゼ、ミオグロビンおよび白血球数の増加、血清リン酸塩およびマグネシウムの減少、急性心筋 ⁇ 塞および閉塞性尿路症の男性の尿閉が含まれます。.
血清テオフィリン濃度> 30 mcg / mLに関連する発作は、抗けいれん療法に耐性があることが多く、迅速に制御しないと不可逆的な脳損傷を引き起こす可能性があります。. テオフィリン毒性による死亡は、通常、持続性の全身発作または血行力学的障害を引き起こす持続性の不整脈後の心肺停止および/または低酸素性脳症に続発します。.
過剰摂取管理。
テオフィリンまたは血清の過剰摂取の症状がある患者に対する一般的な推奨事項。
テオフィリン濃度> 30 mcg / mL(注:血清テオフィリン濃度は、患者の医療プレゼンテーション後に増加する可能性があります。.)。
- 治療を開始しながら地域のギフトセンターに連絡し、最新の情報と以下の推奨事項の個別化に関するアドバイスを受け取ります。.
- 静脈内アクセスの確立、気道の維持、心電図監視を含む研究所の支援的ケア。.
- 発作の治療テオフィリン誘発性発作に伴う高い ⁇ 患率と死亡率のため、治療は迅速かつ積極的でなければなりません。. 抗けいれん療法は、静脈内ベンゾジアゼピンから開始する必要があります。.、ジアゼパム、発作が終了するまで1〜3分ごとに0.1〜0.2 mg / kgのステップ。. 反復発作は、フェノバルビタール負荷量(20 mg / kgを30〜60分かけて注入)で治療する必要があります。. ヒトおよび動物実験におけるテオフィリンの過剰摂取の症例報告は、フェニトインがテオフィリン誘発発作を終わらせるのに効果がないことを示唆しています。. テオフィリン誘発性発作を止めるのに必要なベンゾジアゼピンとフェノバルビタールの用量は、重度の呼吸抑制または呼吸停止を引き起こす可能性のある用量に近い。したがって、医師は補助換気を提供する準備ができている必要があります。. 高齢患者とCOPD患者は、抗けいれん薬の呼吸抑制効果に対してより感受性が高い可能性があります。. 繰り返し発作やてんかんの状態を止めるには、バルビツール酸誘発 ⁇ 睡または全身麻酔が必要になる場合があります。. フッ素化揮発性麻酔薬はミオカルジウムをテオフィリンから放出される内因性カテコールアミンに敏感にする可能性があるため、テオフィリンを過剰摂取した患者では全身麻酔を慎重に使用する必要があります。. エンフルランはハロタンよりもこの効果に関連する可能性が低いため、より安全である可能性があります。. 脳筋の発作を終わらせずに筋骨格症状を廃止するため、神経筋遮断薬だけでは発作を止めることはできません。.
- テオフィリン誘発性発作のリスクが高いテオフィリン過剰摂取患者の抗けいれん薬の必要性を予測します。. 血清テオフィリン濃度が30 mcg / mLを超える60年を超える患者の急性過剰摂取および血清テオフィリン濃度が100 mcg / mLを超える患者では、抗けいれん療法の必要性が予想されます。. ジアゼパムなどのベンゾジアゼピンは注射器に引き込まれ、患者のベッドサイドに保管する必要があります。また、発作の治療に適格な医療関係者をすぐに利用できるようにする必要があります。. テオフィリン誘発性発作のある特定の高リスク患者では、予防的抗けいれん療法を検討する必要があります。. 高リスク患者における予防的抗けいれん療法が考慮されるべき状況には、テオフィリンの体外除去方法の導入における予想される遅延が含まれます(例:.、高リスク患者を体外除去のためにある医療施設から別の医療施設に移送する)、およびテオフィリンクリアランスを改善する取り組みに大きな影響を与える臨床状況(例:.、透析が技術的に実現不可能である可能性のある新生児、または服用する多重化活性炭に耐えられない制吐薬に反応しない ⁇ 吐患者)。. 動物実験では、フェニトインではなくフェノバルビタールの予防的投与がテオフィリン誘発の一般化発作の発症を遅らせ、発作を誘発するために必要なテオフィリンの用量を増加させることが示されています(つまり、. LD50を大幅に増加させます)。. 制御された人間の研究はありませんが、静脈内フェノバルビタール(20 mg / kgを60分かけて注入)の負荷量は、テオフィリンクリアランスを改善するための努力が継続する一方で、リスクの高い患者の生命にかかわる発作を遅らせたり防止したりできます。. フェノバルビタールは、特に高齢者やCOPD患者で呼吸抑制を引き起こす可能性があります。 .
- 不規則な心拍の治療。 副鼻腔頻脈と単純な心室性早 ⁇ 動は、生命を脅かす不整脈の前兆ではなく、血行力学的妥協なしに治療を必要とせず、血清テオフィリン濃度が低下して溶解します。. 他の不整脈、特に血行力学的障害に関連するものは、不整脈のタイプに適した抗不整脈療法で治療する必要があります。.
- 消化管除染。 経口活性炭(0.5 g / kgから20 gまで、最初の投与から少なくとも1〜2時間後に繰り返す)は、摂取後数時間であっても、消化管全体のテオフィリンの吸収を遮断するのに非常に効果的です。. 患者が ⁇ 吐している場合は、石炭を経鼻胃管から、または制吐薬の投与後に投与する必要があります。. プロクロルペラジンやペルフェナジンなどのフェノチアジン制吐剤は、発作のしきい値を下げ、ジストニック反応を引き起こすことが多いため、避ける必要があります。. ソルビトールを1回投与すると、腸の動きを促進し、消化管から木炭に結合したテオフィリンを除去することができます。. ただし、ソルビトールは、特に数回の深度投与後に、液体や電解質を引き起こす可能性のある強力な下剤であるため、注意して投与する必要があります。. 液体の木炭とソルビトールの市販の固定組み合わせは、木炭とソルビトールの投与量を個別化できないため、幼児および青年および成人の最初の投与後は避ける必要があります。. テオフィリンを過剰摂取した場合は、イペサックシロップを避けてください。. ipecacは ⁇ 吐を誘発しますが、テオフィリンを服用してから5分以内に投与され、それでも経口活性炭よりも効果が低くない限り、テオフィリンの吸収を低下させません。. さらに、イペカック誘発性の ⁇ 吐は、単回投与後数時間続き、経口活性炭の保持と有効性を大幅に低下させます。.
- モニタリング血清テオフィリン濃度。 血清テオフィリン濃度は、プレゼンテーションの直後に2〜4時間後に測定し、その後十分な間隔で測定する必要があります。.、4時間ごとに治療の決定を導き、治療の有効性を評価します。. テオフィリン血清濃度は、消化管からのテオフィリンの継続的な吸収により、患者の医療申請後も増加し続ける可能性があります。. 血清テオフィリン血清濃度の連続モニタリングは、濃度がもはや増加せず、非毒性レベルに戻ったことが明らかになるまで継続する必要があります。.
- 一般的な監視手順。 心電図モニタリングは、血清テオフィリンレベルが非毒性レベルに戻るまで、プレゼンテーション後に開始および継続する必要があります。. 血清電解質とグルコースは、提示中、および臨床状況によって示される適切な間隔で測定する必要があります。. 液体と電解タノマリーはすぐに修正する必要があります。. 血清濃度が20 µg / mLを下回るまで、モニタリングと治療を継続する必要があります。
- テオフィリン複数回投与の経口活性炭のクリアランスの改善(例:.、0.5 mg / kgから20 gまで、2時間ごと)は、消化液中に排 ⁇ されるテオフィリンの吸着により、テオフィリンのクリアランスを少なくとも2回増加させます。. 木炭は、効果的であるために消化管内に保持され、通過されなければなりません。したがって、 ⁇ 吐は適切な制吐剤を投与することによって制御されるべきです。. あるいは、適切な制吐剤と組み合わせて、経鼻胃管を介して石炭を継続的に投与することもできます。. 活性炭と一緒にソルビトールを1回投与して、腸の動きを促進し、胃腸管から吸着したテオフィリンのクリアランスを促進することができます。. ソルビトールだけではテオフィリンのクリアランスが増加することはなく、過度の排便を防ぐために注意して投与する必要があります。これにより、深刻な体液と電解質の不均衡が生じる可能性があります。. 液体の木炭とソルビトールの市販の固定組み合わせは、木炭とソルビトールの投与量を個別化できないため、幼児および青年および成人の最初の投与後は避ける必要があります。. テオフィリン除去の体外法は、持続性の ⁇ 吐がある患者に導入する必要があります(参照)。 翻訳。, 体外距離。).
特定の推奨事項。
急性過剰摂取。
- 血清濃度> 20 <30 mcg / mL。
- 経口活性炭を単回投与します。.
- 患者を監視し、血清テオフィリン濃度を2〜4時間で取得して、濃度が増加しないようにします。. </ ol>。
- 血清濃度> 30 <100 mcg / mL。
- 経口活性炭を複数回投与し、 ⁇ 吐を制御するための対策。.
- 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続テオフィリン濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.
- ⁇ 吐、発作、または不整脈を適切に制御できない場合の体外除去研究所(参照)。 翻訳。, 体外距離。). </ ol>。
- 血清濃度> 100 mcg / mL。
- 予防的抗けいれん療法を検討してください。.
- 摂取のための経口複数回投与活性炭と ⁇ 吐を制御するための対策を投与します。.
- 患者が発作を起こしていない場合でも、体外摘出を検討してください(参照)。 翻訳。, 体外距離。).
- 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続テオフィリン濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。. </ ol> </ ol>。
- 血清濃度> 20 <30 mcg / mL(テオフィリン毒性の症状を伴う)。
- 経口活性炭を単回投与します。.
- 患者を監視し、血清テオフィリン濃度を2〜4時間で取得して、濃度が増加しないようにします。. </ ol>。
- 血清濃度> 30 mcg / mL(60歳未満の患者)。
- ⁇ 吐を制御するための複数の用量と対策で経口活性炭を投与します。.
- 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続テオフィリン濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.
- ⁇ 吐、発作、または不整脈を適切に制御できない場合の体外除去研究所(参照)。 翻訳。, 体外距離。). </ ol>。
- 血清濃度> 30 mcg / mL患者≥ 60年。.
- 予防的抗けいれん療法を検討してください。.
- 摂取のための経口複数回投与活性炭と ⁇ 吐を制御するための対策を投与します。.
- 患者が発作を起こしていない場合でも、体外摘出を検討してください(参照)。 翻訳。, 体外距離。).
- 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続テオフィリン濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.
体外距離。
体外法によるテオフィリンのクリアランスを上げると、血清濃度が急速に低下する可能性がありますが、手順のリスクを潜在的な利益と比較検討する必要があります。. 炭 ⁇ 核融合は、体外駆除の最も効果的な方法であり、テオフィリンのクリアランスを6倍に増加させますが、低血圧、低カルシウム血症、血小板使用、出血素沈着などの深刻な合併症が発生する可能性があります。. 血液透析は、複数回投与の経口活性炭とほぼ同じくらい効率的であり、木炭の血液 ⁇ 流よりも深刻な合併症のリスクが低くなります。. 木炭の血液 ⁇ 流が不可能であり、持続的な ⁇ 吐のために複数回投与の経口木炭が効果がない場合、血液透析は代替として考慮されるべきです。. 血清テオフィリン濃度は、組織区画からのテオフィリンの再分布により、石炭の ⁇ 流または血液透析を停止した後、5〜10 mcg / mL跳ね返ることがあります。. 腹膜透析はテオフィリンの除去には効果がありません。新生児の交換輸血は最小限でした。.
慢性的な過剰摂取。
一般的な。
テオブロスの過剰摂取の慢性性とパターンは、毒性、管理、および転帰の臨床症状に大きな影響を与えます。. 2つの一般的なプレゼンテーションがあります。 (1)急性の過剰摂取、すなわち.、24時間未満の過度のストレス線量または過度の維持注入率の注入。 (2)慢性的な過剰摂取、すなわち.、。 24時間以上の過度の注入速度維持。. 慢性テオブロスの過剰摂取の最も一般的な原因は、要因がある場合の医師による過剰投与または通常投与の処方です。, そのうち知られています。, Theo-Bros-clearanceの割合を減らします。, 症状の悪化に対応して用量を増やす。, 最初に血清テオブロス濃度を測定せずに。, 決定する。, 増量しても安全かどうか。..
いくつかの研究は、経口投与後のテオブロスの過剰摂取の臨床症状を説明し、生命にかかわる毒性を予測する要因を決定しようとしました。. 一般的に。, 急性過剰摂取の患者では可能性が低くなります。, その発作は慢性的な過剰摂取の患者よりも発生します。, ない限り。, 最大血清テオブロス濃度は> 100 µg / mLです。慢性的な過剰摂取後。, 全身発作が発生する可能性があります。, 生命を脅かす不整脈と血清テオブロス濃度での死亡は、> 30 mcg / mLで発生します。慢性的な過剰摂取後の重度の毒性は、最大血清テオブロス濃度よりも患者の年齢と相関しています。; 患者> 60年。, 慢性的な過剰摂取後の重度の毒性と死亡率の最大のリスク。. 既存の疾患または同時の疾患も、特定の毒性症状に対する患者の感受性を大幅に高める可能性があります。 例えば.、。 神経障害のある患者は発作のリスクが高く、心臓病の患者は、基礎疾患のない患者と比較して、特定の血清テオブロ濃度で不規則な心拍のリスクが高くなります。.
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer oralen Theo-Bros-überdosierung entsprechend der Art der überdosierung ist in Tabelle IVaufgeführt.
Andere Manifestationen der Theo-Bros-Toxizität sind erhöhte serumcalcium -, kreatinkinase -, myoglobin-und Leukozytenzahl, Abnahme von serumphosphat und magnesium, akuter Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie. Hyperkalzämie wurde bei einem Patienten mit Hyperthyreose in therapeutischen Theo-Bros-Konzentrationen berichtet.
Anfälle im Zusammenhang mit serum-Theo-Bros-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch Theo-Bros-Toxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theo-Bros oder Serum-Theo-Bros-Konzentrationen > 30 mcg / mL während der intravenösen Theo-Bros.
- Stoppen Sie die Theo-Bros-infusion.
- wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich der Einrichtung eines intravenösen Zugangs, der Aufrechterhaltung der Atemwege und der elektrokardiographischen überwachung.
- Behandlung von Anfällen. Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Theo-Bros-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Theo-Bros bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Theo-Bros-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um Theo-Bros-induzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit Theo-Bros-überdosierung sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theo-Bros freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva. Bei Patienten mit Theo-Bros-überdosierung, bei denen ein hohes Risiko für Theo-Bros-induzierte Anfälle besteht, e.g., Patienten mit akuten überdosierungen und serum-Theo-Bros-Konzentrationen > 100 mcg / mL oder chronische überdosierung bei Patienten > 60 Jahre mit serum Theo-Bros Konzentrationen> 30 mcg/mL, die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie sollte vorweggenommen werden. Ein Benzodiazepin wie diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Krankenbett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Theo-Bros-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theo-Bros (e.g., übertragung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Theo-Bros-clearance erheblich beeinträchtigen (e.g., ein neugeborenes, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht möglich ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert, die orale Aktivkohle mit mehreren Dosen nicht vertragen). In Tierversuchen hat sich gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von phenobarbital, jedoch nicht von phenytoin, den Beginn von Theo-Brosinduzierten generalisierten Anfällen verzögert und die Dosis von Theo-Bros erhöht, die zur Induktion von Anfällen erforderlich ist (i.e., deutlich erhöht die LD50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theo-Bros-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen.Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serum-Theo-Bros-Konzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Serum Theo-Bros Konzentrationsüberwachung. Die serum-Theo-Bros-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen, e gemessen werden.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Theo-Bros-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten für die medizinische Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theo-Bros aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der serumkonzentrationen von Theo-Bros sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
- Allgemeine Überwachungsverfahren. Die elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serum-Theo-Bros-Spiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL sinkt.
- Verbesserung der clearance von Theo-Bros. Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., , 0.5 mg / kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theo-Bros durch adsorption von Theo-Bros, die in gastrointestinale Flüssigkeiten abgesondert werden, um mindestens das doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance der adsorbierten Theo-Bros aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein verbessert die clearance von Theo-Bros nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der Theo-Bros-Entfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serum-Konzentration > 20 < 30 mcg/mL
- Beenden Sie den Theo-Bros-infusion.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theo-Bros-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 < 100 mcg / mL
- Stoppen Sie die Theo-Bros-infusion.
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theo-Bros-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 100 mcg / mL
- Stoppen Sie die Theo-Bros-infusion.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theo-Bros-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Chronische Überdosierung (e.g., übermäßige infusionsrate für mehr als 24 Stunden)
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen der Theo-Bros-Toxizität)
- Stoppen Sie die Theo-Bros-infusion.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theo-Bros-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- Stoppen Sie die Theo-Bros-infusion.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theo-Bros-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten & ge; 60 Jahre
- Stoppen Sie die Theo-Bros-infusion.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theo-Bros-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theo-Bros-clearance-rate durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung und erhöht die Theo-Bros-clearance um das sechsfache, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theo-Bros-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theo-Bros aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theo-Bros unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung (e.g., übermäßige belastungsdosis oder übermäßige infusionsrate für < 24 Stunden)
allgemein
Die chronizität und das Muster der überdosierung von Theophyllin beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., Einnahme einer einzigen großen übermäßigen Dosis ( > 10 mg/kg), wie im Zusammenhang mit einem Selbstmordversuch oder isolierten medikamentenfehler Auftritt, und (2) chronische überdosierung, i.e., Einnahme von wiederholten Dosen, die für die Theophyllin-clearance-rate des Patienten zu hoch sind. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-überdosierung sind Patienten - oder betreuerfehler bei der Dosierung, Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch einen Arzt in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die Theophyllin-clearance verringern, und erhöhen der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die serum-Theophyllin-Konzentration zu Messen, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist..
Schwere Toxizität durch überdosierung von Theophyllin ist ein relativ Seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens Betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei chronischer überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie befanden sich unter 6000 Blutproben, die zur Messung der serum-Theophyllin-Konzentration aus irgendeinem Grund von Patienten erhalten wurden, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% im Bereich von 20-30 µg/mL und 3%> 30 mcg/mL. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20-30 mcg/mL hatten eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität, während > 90% der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL waren klinisch berauscht. In ähnlicher Weise wird in anderen berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei serumkonzentrationen beobachtet > 30 mcg/mL.
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität Vorhersagen. Im Allgemeinen ist es bei Patienten mit akuter überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer überdosierung, es sei denn, die maximale serum-theophyllinkonzentration liegt bei > 100 µg/mL. Nach einer chronischen überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei serum-Theophyllin-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Die schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale serum-Theophyllin-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind, das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation signifikant erhöhen, e.g., Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko für Anfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne die Grunderkrankung.
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin nach der Art der überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt.
Andere Manifestationen der theophyllintoxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie. Anfälle im Zusammenhang mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch theophyllintoxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theophyllin oder Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg /mL (Hinweis: Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter zunehmen.)
- wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich Einrichtung eines intravenösen Zugangs, Aufrechterhaltung der Atemwege und elektrokardiographisches monitorin
- Behandlung von Anfällen. Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Theophyllin-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Theophyllin bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um Theophyllin-induzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit überdosierung mit Theophyllin sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theophyllin freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva.50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serum-theophyllinkonzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Gastrointestinale Dekontamination. orale Aktivkohle (0.5 g / kg bis zu 20 g und wiederholen Sie mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist äußerst wirksam bei der Blockierung der absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt, auch wenn es mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der patient Erbrechen hat, sollte die Kohle durch eine nasogastrische Röhre oder nach Verabreichung eines antiemetikums verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie prochlorperazin oder perphenazin sollten vermieden werden, da Sie die anfallsschwelle senken und Häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um den Stuhlgang zu fördern, um die Entfernung von Theophyllin, das an Holzkohle gebunden ist, aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht dosiert werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen Tiefe Flüssigkeits-und elektrolytanomalien verursachen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei überdosierungen mit Theophyllin vermieden werden. Obwohl ipecac Emesis induziert, verringert es nicht die absorption von Theophyllin, es sei denn, es wird innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht und ist selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die ipecac-induzierte emesis nach einer Einzeldosis mehrere Stunden andauern und die retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.
- überwachung Der Serum-Theophyllin-Konzentration. Die serum-Theophyllin-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen gemessen werden, e.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
- Allgemeine überwachungsverfahren. die Elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serum-theophyllinspiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL sinkt.
- Erhöhung der clearance von Theophyllin. Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., 0.5 g / kg bis zu 20 g, alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theophyllin durch adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, um mindestens das doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance des adsorbierten theophyllins aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der theophyllinentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis orale Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 < 100 mcg / mL
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 100 mcg / mL
- Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. < / ol> < / ol>
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen der theophyllintoxizität)
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten Â3 60 Jahre alt.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theophyllin-clearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin-clearance um das sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theophyllin-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theophyllin aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Chronische Überdosierung
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung
Übersicht
Theophyllin wird schnell und vollständig nach oraler Verabreichung in Lösung oder immediaterelease Feste orale Dosierungsform absorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die serum-Theophyllin-Konzentrationen Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen (e.g., in 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theophyllin-clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle I: Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände¶
Populationsmerkmale | gesamtkörperclearance* Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (mL/kg/min) | Halbwertszeit (Bereich)&Dolch;&Dolch; (hr) |
Alter | ||
Frühgeborene postnatales Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatalen Alter von 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm Säuglinge | ||
postnatales Alter 1-2 Tage | NR & Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
postnatalen Alter 3-30 Wochen | NR† | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre | 1.6 (0.8-2.4) | NR & Dolch; |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR & Dolch; |
16-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsene (16-60 Jahre) ansonsten gesund | ||
Nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
C0PD- > 60 Jahre, stabil | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
Nichtraucher > 1 Jahr | ||
COPD mit cor pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR & dagger; |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuten viralen respiratorischen Erkrankungen (Kinder 9-15 Jahre) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Lebererkrankung-Zirrhose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft-1. trimester | NR & Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimester | NR & Dolch; | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüsenerkrankung-Hypothyreose | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para;Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche eliminationsraten und daraus resultierende dosierungsanforderungen beobachtet. * Clearance stellt das Volumen des Blutes vollständig von Theophyllin durch die Leber in einer minute gelöscht. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei serum-Theophyllin-Konzentrationen bestimmt < 20 mcg / mL; die clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † & dagger;Berichtete Reichweite oder geschätzte Reichweite (Mittelwert ± 2 SD) wo tatsächliche Reichweite nicht gemeldet. † NR = nicht oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. **Median |
Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und täglichen Verzehr von Rindfleisch mit kohlebraten verringert. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern.
Absorption
Theophyllin wird schnell und vollständig nach oraler Verabreichung in Lösung oder immediaterelease Feste orale Dosierungsform absorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/mL (Bereich 5-15 mcg / mL) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt - (gebundenen +ungebundenen) serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 µg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-theophyllinkonzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keiner messbaren first-pass-elimination unterzogen. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer theophyllindosis sind N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.
Koffein-und 3-methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-demethylierungs-als auch die hydroxylierungswege der theophyllinbiotransformation sind capacitylimit. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der rate des theophyllinstoffwechsels kann bei einigen Patienten bei serum-Theophyllin-Konzentrationen eine Nichtlinearität der elimination beginnen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen mit dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um gewünschte änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der dosisabhängigkeit des theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, jedoch bei Patienten mit sehr hohen anfangsclearitätsraten (i.e. niedrige steady-state-serum-Theophyllin-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass große Veränderungen der serum-Theophyllin-Konzentration als Reaktion auf dosisänderungen auftreten.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theophyllin (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren nicht auf klinisch signifikante Niveaus auch angesichts der Nierenerkrankung im Endstadium, keine Dosisanpassung für Niereninsuffizienz ist bei Erwachsenen und Kindern notwendig > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der im Urin als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen ausgeschiedenen theophyllindosis bei Neugeborenen eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (Siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im Steady State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin wird der steady state in 30-65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) bei Erwachsenen erreicht. Im steady state beträgt die erwartete mittlere trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen ungefähr 60% der mittleren spitzenkonzentration, wobei eine mittlere Theophyllin-Halbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren peak/Trog-Unterschied ermöglichen.
Übersicht
Die Pharmakokinetik von Theo-Bros variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theo-Bros signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die serum-Theo-Bros-Konzentrationen Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen, die intravenöse Theo-Bros erhalten (e.g., in 24-Stunden-Intervallen). Häufigere Messungen sollten zu Beginn der Therapie und bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theo-Bros-clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle l. Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theo-Bros in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände.¶
Bevölkerung Merkmale | Gesamt-Körper-clearance* Mittelwert (Bereich)†† (mL/kg/min) | Half-life-Mittelwert (range)†† (hr) |
Alter | ||
Vorzeitige Neugeborene | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatalen Alter 3-15 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
postnatales Alter 25-57 Tage | NR & Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
Term Säuglinge | ||
postnatales Alter 1-2 Tage | NR & dagger; | 11 (6-29) |
postnatales Alter 3-30 Wochen | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.6 (0.8-2.4) | NR & Dolch; |
4-12 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR & Dolch; |
13-15 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 Jahre | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Erwachsene (16-60 Jahre) ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD- > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
COPD mit cor pulmonale Zystische Fibrose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit-akuter viraler Atemwegserkrankung (Kinder 9-15 Jahre) | NR & dagger; | 7.0 (1.0-13) |
Lebererkrankung-Zirrhose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft-1. trimester | NR & Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüsenerkrankung-Hypothyreose | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche eliminationsraten und daraus resultierende dosierungsanforderungen beobachtet. < br /> * Clearance stellt das Volumen des Blutes vollständig von Theo-Bros durch die Leber in einer minute gelöscht. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen in serum-Theo-Bros-Konzentrationen bestimmt < 20 mcg / mL; die clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † & dagger; Berichtete Reichweite oder geschätzte Reichweite (Mittelwert ± 2 SD) wo tatsächliche Reichweite nicht gemeldet. † NR = nicht oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. ** Median |
Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theo-Bros-clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und täglichen Verzehr von Rindfleisch mit Holzkohle verringert. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und die Halbwertszeit von Theo-Bros.
<
Sobald Theo-Bros in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundene Theo-Bros verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theo-Bros beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theo-Bros geht frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theo-Bros-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theo-Bros, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt-(gebundenen + ungebundenen) serumkonzentrationen von Theo-Bros im therapeutischen Bereich (10-20 µg/mL) zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter Theo-Bros-Bindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-Theo-Bros-Konzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theo-Bros-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theo-Bros-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen ungebundener Theo-Bros im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Theo-Bros-Dosis ist N-methyliert zu Koffein. Theo-Bros Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.
Koffein und 3-methylxanthin sind die einzigen Theo-Bros-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theo-Bros und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theo-Bros-Konzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theo-Bros-Konzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-demethylierungs - als auch die hydroxylierungswege der Theo-Bros-biotransformation sind kapazitätsbegrenzt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der rate des Theo-Bros-Metabolismus kann bei einigen Patienten bei serum-Theo-Bros-Konzentrationen eine Nichtlinearität der elimination beginnen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen änderungen der serum-Theo-Bros-Konzentrationen mit dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um gewünschte änderungen der serum-Theo-Bros-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der dosierungsabhängigkeit des Theo-Bros-Stoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen Initialen clearance-raten (i.e.,
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der Theo-Bros-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der Theo-Bros-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theo-Bros unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theo-Bros (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren auch bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte, bei Erwachsenen und Kindern ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der Theo-Bros-Dosis, der als unverändertes Theo-Bros und Koffein bei Neugeborenen im Urin ausgeschieden wird, sorgfältige Aufmerksamkeit bei der Dosisreduktion und häufigen überwachung der serum-Theo-Bros-Konzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im Steady State
Bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden keine Theo-Bros erhalten hat, eine beladungsdosis von intravenösen Theo-Bros von 4.6 mg / kg, berechnet auf der Grundlage des idealen Körpergewichts und im Durchschnitt über 30 Minuten verabreicht, erzeugen eine maximale serumkonzentration nach der Verteilung von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 6-16 mcg / mL. Bei rauchfreien Erwachsenen Beginn einer Konstanten intravenösen Theo-Bros-infusion von 0.4 mg / kg / h nach Abschluss der beladungsdosis führen im Durchschnitt zu einer steady-state-Konzentration von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 7-26 mcg/mL. Der Mittelwert und der Bereich der steady-state-serumkonzentrationen sind ähnlich, wenn dem durchschnittlichen Kind (Alter 1 bis 9 Jahre) eine beladungsdosis von 4 verabreicht wird.6 mg/kg Theo-Bros, gefolgt von einer Konstanten intravenösen infusion von 0.8 mg / kg / h. (Siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG.)
Übersicht
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die serum-Theophyllin-Konzentrationen Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen (e.g., in 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theophyllin-clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle I. Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände.¶
populationsmerkmale | gesamtkörperfreigabe* Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (mL/kg/min) | Halbwertszeit Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (hr) |
Alter | ||
Frühgeborene | ||
postnatale Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatale Alter 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Laufzeit Kleinkinder | ||
postnatale Alter 1-2 Tage | NR&Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
postnatalen Alter 3-30 Wochen | NR† | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsenen (16-60 Jahre) | ||
!ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
COPD > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD mit cor-pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuten viralen respiratorischen Erkrankungen (Kinder 9-15 Jahre) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Leber-Krankheit – Zirrhose | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft – 1. trimester | NR&Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüse – hypothyroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche eliminationsraten und daraus resultierende dosierungsanforderungen beobachtet. * Clearance stellt das Volumen des Blutes vollständig von Theophyllin durch die Leber in einer minute gelöscht. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei serum-Theophyllin-Konzentrationen bestimmt < 20 mcg / mL; die clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † & dagger; Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD), wenn der tatsächliche Bereich nicht gemeldet wird. † NR =nicht gemeldet oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. ** Median Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von holzkohlebraten verringert Rindfleisch. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern. |
Absorption
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer einmaligen Dosis mit sofortiger Freisetzung von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/ mL (Bereich 5-15 mcg / mL) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Theo-Bros (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® Kapseln enthalten Hunderte von beschichteten Perlen von Theophyllin. Jede Perle ist ein individuelles extended-release-delivery-system. Nach Auflösung der Kapseln werden diese Perlen freigesetzt und im Magen-Darm-Trakt verteilt, wodurch die Wahrscheinlichkeit hoher lokaler Konzentrationen von Theophyllin an einer bestimmten Stelle minimiert wird.
In einer 6-tägigen mehrfachdosis-Studie mit 18 Probanden (mit Theophyllin-clearance-raten zwischen 0.57 und 1.02 mL/kg / min), die über Nacht gefastet hatte und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Theo-Bros (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® einmal täglich in einer Dosis von 1500 mg produziert serum theophyllinspiegel gegeben, die zwischen reichten 5.7 mcg/mL und 22 µg/mL. Die mittleren Mindest - und Höchstwerte Lagen bei 11.6 mcg/mL und 18.1 mcg / mL mit einer durchschnittlichen peak-Trog-Differenz von 6.5 mcg/mL. Die mittlere prozentuale Schwankung [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] ist gleich 80%. Eine 24-stündige Einzeldosis-Studie zeigte einen ungefähr proportionalen Anstieg der Serumspiegel, wenn die Dosis von 600 auf 1500 mg erhöht wurde.
Die Einnahme von Theo-Bros (wasserfreie theophyllinkapsel) ® mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt kann zu einem signifikanten Anstieg des spitzenserumspiegels und des resorptionsgrades von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Wechselwirkungen mit Arzneimitteln/Lebensmitteln).
Nach der Einzeldosis-Verabreichung (8 mg / kg) von Theo-Bros (wasserfreie theophyllinkapsel) & reg; zu 20 normale Probanden, die über Nacht gefastet hatten und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Spitzen-serum-theophyllinkonzentrationen von 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL wurden bei 13 erhalten.3 ± 4.7 (SD) Stunden. Die Menge der absorbierten Dosis Betrug ungefähr 13% nach 3 Stunden, 31% nach 6 Stunden, 55% nach 12 Stunden, 70% nach 16 Stunden und 88% nach 24 Stunden. Das Ausmaß der Theophyllin Bioverfügbarkeit von Theo-Bros (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® war vergleichbar mit dem am weitesten verbreiteten 12-Stunden-extended-release-Produkt, wenn beide Produkte verabreicht wurden alle 12 Stunden.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt - (gebundenen + ungebundenen) serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 mcg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-theophyllinkonzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keiner messbaren first-pass-elimination unterzogen. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer theophyllindosis sind N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.
Koffein-und 3-methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-Demethylierung und Hydroxylierung Wege der biotransformation von Theophyllin sind die Kapazitäten begrenzt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der rate des theophyllinstoffwechsels kann bei einigen Patienten bei serum-Theophyllin-Konzentrationen eine Nichtlinearität der elimination beginnen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen mit dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern ,um gewünschte änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der dosisabhängigkeit des theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, jedoch bei Patienten mit sehr hohen anfänglichen clearance-raten (i.e. niedrige steady-state-serum-Theophyllin-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass große Veränderungen der serum-Theophyllin-Konzentration als Reaktion auf dosisänderungen auftreten.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theophyllin (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren nicht auf klinisch signifikante Niveaus auch angesichts der Nierenerkrankung im Endstadium, keine Dosisanpassung für Niereninsuffizienz ist bei Erwachsenen und Kindern notwendig > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der im Urin als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen ausgeschiedenen theophyllindosis bei Neugeborenen eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im Steady State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin ist der steady state in 30 erreicht–65 Stunden (Durchschnitt 40 Stunden) bei Erwachsenen. Im steady state beträgt die erwartete mittlere trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen ungefähr 60% der mittleren spitzenkonzentration, wobei eine mittlere theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren peak/Trog-Unterschied ermöglichen.