Nosma

一般情報。

血清中の定常状態ピーク血清テオフィリン濃度は、個々の患者の用量、用量間隔、テオフィリンの吸収とクリアランスの速度の関数です。. テオフィリンクリアランス率の明確な個人差により、10〜20 µg / mLの範囲で最大血清テオフィリン濃度を達成するために必要な用量は、テオフィリンクリアランスを変更する要因が知られていない場合、他の同様の患者で4回変化します(例:.、60歳未満の成人では400〜1600 mg /日、1〜9歳の子供では10〜36 mg / kg /日)。. 特定の集団について、すべての患者に安全かつ効果的な血清濃度を提供する単一のテオフィリン用量はありません。. 特定の集団で治療血清テオフィリン濃度を達成するために必要な中央テオフィリン用量の投与は、個々の患者に治療中または潜在的に有毒な血清テオフィリン濃度をもたらす可能性があります。. 例えば。, 60歳未満の成人では900 mg / d、1〜9歳の子供では22 mg / kg / dの用量。, 定常状態のピーク血清テオフィリン濃度は、患者の約30%で<10 mcg / mLになります。, 患者の約20%で10-20 mcg / mL、約50%で20-30 mcg / mL。. テオフィリンの用量は、副作用のリスクを最小限に抑えて最大の潜在的使用を提供する用量を達成するために、ピーク血清テオフィリン濃度の測定に基づいて個別化する必要があります。.

一時的なカフェインのような副作用と遅い代謝者の過剰な血清濃度は、十分に低い用量から始めて、臨床的に適応と分類されたときにゆっくりと用量を増やすことで回避できます(参照)。 表V)。. 血清テオフィリン濃度が新しい定常状態に達するように、以前の投与量が十分に許容され、3日以上の間隔でのみ、投与量の増加を行う必要があります。. 用量は血清テオフィリン濃度測定によって調整する必要があります(参照)。 注意。, 実験室試験。 と。 投与量と投与。, 表VI。)。. 医療提供者は、患者と介護者に副作用を引き起こすあらゆる線量を止め、これらの症状が消えるまで薬を抑え、その後、以前に許容されたより低い線量で治療を続けるように指示する必要があります(参照)。 警告。).

患者の症状が適切に制御されている場合、明らかな副作用はなく、中間要因によって投与の必要性が変化することはありません(参照)。 警告。 と。 注意。)、血清テオフィリン濃度は、急成長している子供については6か月ごとに、他のすべての子供については年間隔で監視する必要があります。. 急性疾患の患者では、血清テオフィリン濃度を頻繁に監視する必要があります。. 24時間ごと。.

テオフィリンは体脂肪にうまく分布していないため、mg / kgの用量は理想的な体重に基づいて計算する必要があります。.

表Vには、さまざまな年齢や臨床状況の患者に推奨されるテオフィリン用量 ⁇ 増スキームが含まれています。. 表VIには、血清テオフィリン濃度に基づいてテオフィリン投与量を調整するための推奨事項が含まれています。. 個々の患者にこれらの一般的な推奨用量を適用するには、各患者の固有の臨床特性を考慮する必要があります。. 一般に、これらの推奨事項は、血清テオフィリンレベルの予期しない急激な増加に関連する潜在的に深刻な有害事象のリスクを軽減するための用量調整の上限として役立つはずです。.

表V:投与量の開始と滴定(無水テオフィリンとして)。.*。

A. 1歳未満の幼児。.

1。. 開始用量。.

1. 未熟児:。
   1. 出産後24日未満; 12時間ごとに1.0 mg / kg。
   2. &ge;出生後24日; 12時間ごとに1.5 mg / kg。
   </ ol>。
   3. 52週間までのフルタイムの乳幼児:。
   4. 毎日の総線量(mg)= [(0.2 x週齢)+5.0] x(kg体重)。.
      1. 26週齢まで;用量を3等量に分割し、8時間ごとに投与します。.
      2. > 26週齢;用量を4等量に分割し、6時間ごとに投与します。.

   2番目。. 最終投与量。.

   新生児では5〜10 mcg / ml、高齢乳児では10〜15 mcg / mLの最大定常状態血清テオフィリン濃度を維持するように設定します(参照。 表VI。)。. 定常状態に到達するのに必要な時間はテオフィリンの半減期の関数だからです。, 最大5日かかる場合があります。, 未熟児で定常状態を達成するため。, ストレス線量がない場合、クリアランスが損なわれる他の危険因子がない6か月の乳児。, 2〜3日しか必要ありません。. 定常状態に達する前に血清テオフィリン濃度が得られた場合、血清テオフィリン濃度が10 mcg / mL未満であっても、維持量を増やすべきではありません。 .

   B.子供(1〜15歳)と大人(16〜60歳)で、クリアランスの乱れによるリスク要因がない。.

   C.危険因子を有する患者クリアランスの障害、高齢者(> 60歳)、および血清テオフィリン濃度を有することができない患者。

   監視する。

   1〜15歳の子供では、テオフィリンクリアランスが低下するリスク要因がある場合、最終的なテオフィリン用量は16 mg / kg /日を超え、最大400 mg /日まででなければなりません(参照)。 警告。)または血清テオフィリン濃度を監視できない場合。.

   青年期および年齢;テオフィリンクリアランスが低下するリスク要因がある場合、16歳および高齢者を含む成人は、テオフィリン最終投与量400 mg /日を超えてはなりません(参照)。 警告。)または血清テオフィリン濃度を監視できない場合。.

   D.急性気管支拡張のためのストレス線量。

   吸入された選択的ベータ2アゴニスト単独または全身投与されたコルチコステロイドとの併用は、可逆的呼吸閉塞の急性増悪に対する最も効果的な治療法です。. テオフィリンは比較的弱い気管支拡張薬であり、吸入された選択的ベータ2アゴニストよりも効果が低く、急性気管支 ⁇ の治療に追加の利点はありません。. 吸入または非経口ベータアゴニストが利用できない場合、経口テオフィリンの負荷量をすぐに放出することが一時的な手段として使用できます。. 過去24時間にテオフィリンを投与されていない患者に5 mg / kgのテオフィリンを1回投与すると、平均血清テオフィリン濃度が10 mcg / mL(範囲5-15 mcg / mL)になります。. テオフィリンの用量をストレス用量を超えて継続する場合は、上記のセクションA.1.B.、B.3、またはC.のガイドラインを使用し、血清テオフィリン濃度を24時間間隔で監視して最終用量を調整する必要があります。 。.

   *平均以上の用量要件によって臨床的に特定された、代謝が速い患者は、トラフ濃度が低いことによる画期的な症状を防ぐために、次の用量の前に、より頻繁に少量を投与する必要があります。. 確実に吸収される徐放性製剤は変動を減らし、より長い投与間隔を可能にします。.

   表VI:血清テオフィリン濃度後の用量調整。
   

   滴定ステップ。	子供<45 kg。	子供> 45 kgと大人。
   1。. 開始用量。	12-14 mg / kg /日、最大300 mg /日まで、Q4-6時間を割った*。	300 mg /日はQ6-8時間を割った*。
   2番目。. 許容される場合は3日後に、用量を次のように増やします。	16 mg / kg /日を最大400 mg /日まで分割Q4-6時間*。	400 mg /日はQ6-8時間を割った*。
   3日。. 許容される場合はさらに3日後に、用量を次のように増やします。	20 mg / kg /日を最大O f 600 mg /日まで分割Q4-6時間*。	600 mg /日はQ6-8時間を割った*。

   最大血清濃度。	線量調整。
   <9.9 mcg / mL。	症状がチェックされておらず、現在の投与量が許容される場合は、投与量を25%増やします。. 3日後に血清濃度を再度確認して、さらに用量調整を行います。.
   10〜14.9 mcg / mL。	症状がチェックされ、現在の投与量が許容される場合は、投与量を直立させ、6〜12か月間隔で血清濃度を再度確認します。.¶症状がチェックされておらず、現在の投与量が許容される場合は、治療計画に追加の薬を追加する必要があります。.
   15-19.9 mcg / mL。	現在の投与量が許容されている場合でも、より大きな安全マージンを確保するために、10%の線量削減を検討してください。
   20-24.9 mcg / mL。	副作用がなくても25%の減量。. 3日後に再び血清濃度をチェックして、さらなる用量調整を制御します。.
   25-30 mcg / mL。	副作用がない場合でも、次の用量をスキップして、その後の用量を少なくとも25%減らします。. 3日後に再び血清濃度をチェックして、さらなる用量調整を制御します。. 症状がある場合は、過剰摂取が示されているかどうかを確認します(慢性疾患の推奨事項を参照)。 翻訳。).
   > 30 mcg / mL。	示された治療としての過剰摂取(慢性的な過剰摂取の推奨事項を参照)。. その後、テオフィリンが再開された場合は、用量を少なくとも50%減らし、3日後に再び血清濃度を確認して、さらなる用量調整を制御します。.
   &パラ;副作用が発生したときに、線量減少および/または血清テオフィリン濃度測定が示され、テオフィリンクリアランスを低下させる可能性のある生理学的異常(例:. 持続性発熱)またはテオフィリンと相互作用する、認める、または停止する薬(参照)。 警告。).

これらの溶液は静脈内使用のみを目的としています。.

一般的な考慮事項。

定常状態血清-鼻血濃度は、個々の患者の注入率と鼻腫クリアランス率の関数です。. 鼻づまり率の顕著な個人差のため、10〜20 mcg / mLの範囲で血清鼻腫濃度を達成するために必要な用量は、他の同様の患者で4回変化します。. すべての患者に安全で効果的な血清濃度を提供する特定の集団に対する単回投与の鼻血はありません。. 特定の集団で治療血清ノスマ濃度を達成するために必要なノスマの平均用量の投与は、個々の患者に治療中または潜在的に有毒な血清ノスマ濃度につながる可能性があります。. 副作用のリスクを最小限に抑えて最大の潜在的使用を提供する用量を達成するには、血清の鼻腔濃度測定に基づいて鼻腔の用量を個別化する必要があります。.

鼻血が急性気管支拡張薬として使用される場合、治療用血清濃度を維持するという目標は、静脈内負荷量で最もよく達成されます。. 体液の急速な分布により、初期負荷量(LD)から得られる血清濃度(C)は、主に分布量(V)、つまり薬物が拡散する見かけの空間に関連しています。

C = LD / V。

約0.5 L / kgの平均分布量が想定される場合。 (実際の範囲は0.3〜0.7 L / kgです。) 各mg / kg。 (理想的な体重。) の。, これは、30分以上の負荷量として投与されます。, 血清ノスマ濃度が平均2 mcg / mL増加します。 .

したがって。, 患者で。, 過去24時間にノスマを受け取っていない人。, 静脈内鼻腫の負荷量4。, 6 mg / kg。, 理想的な体重に基づいて計算され、30分以上投与されます。, 分布後平均最大血清濃度を10 mcg / mLで生成し、分布後6〜16 mcg / mLの範囲を生成します。. すでにNosmaを受けている患者にストレス用量が必要な場合、病歴に基づく血清濃度の推定は信頼できず、血清レベルの即時測定が示されます。. 負荷量は次のように決定できます。

D =(望ましいC測定C)(V)。

ここで、Dは負荷量、Cは血清ノスマ濃度、Vは分布量です。. 分布の平均体積は0.5 L / kgと想定でき、望ましい血清濃度は控えめでなければなりません(。例えば。 10 mcg / mL)分布量の変動を可能にします。. 患者が過去24時間に鼻血を受けた場合、血清鼻血濃度を受け取る前に負荷量を投与しないでください。.

分布が完了したときに静脈内負荷用量の30分後に得られる血清濃度を使用して、臨床的に適応がある場合、その後の負荷用量の必要性とサイズを評価し、治療の継続を導くことができます。. 10〜15 µg / mLの血清濃度が浸水症を使用して到達するとすぐに、一定の静脈内注入が開始されます。. 投与率は、母集団の平均薬物動態パラメーターに基づいており、10 mcg / mLの目標血清濃度を達成するように計算されます(参照。 表V)。. たとえば、禁煙の成人では、負荷量が完了した後、0.4 mg / kg / hの一定の静脈内ノスマ注入を開始すると、7〜26の範囲で10 mcg / mLの定常状態濃度になります。平均mcg / mL。. 定常状態の血清濃度の平均と範囲は類似しており、平均的な子供(1〜9歳)に4の負荷量が投与された場合。. 6 mg / kgの鼻腫、続いて0.8 mg / kg / hの一定の静脈内注入。. 鼻腔には患者間のばらつきが大きいため、患者のクリアランスが初期注入率の計算に使用される平均母集団値と大幅に異なる場合、血清濃度は増加または減少します。. したがって、2番目の血清濃度は、一定の注入の開始後に予想される半減期を与えられるべきです(。例えば.、。 1〜9歳の子供は約4時間、非喫煙者は8時間。見る。 表I 追加の患者集団で予想される半減期について)濃度が負荷後の線量から蓄積するか減少するかを決定します。. 平均以上のクリアランスによりレベルが低下した場合は、追加の負荷量を投与したり、注入速度を上げたりできます。. 対照的に。, 2番目のサンプルがより高いレベルの場合。, 薬物の蓄積を想定することができ、濃度が20 mcg / mLを超える前に注入速度を下げる必要があります。追加のサンプルが12〜24時間後に受信され、さらに調整が必要かどうかが判断されます。, そして、24時間間隔で、変化が発生した場合に変化に適応します。. 平均薬物動態パラメーターに基づくこの経験的方法は、患者のコースの最も重要な段階で血清濃度の大きな変動を防ぎます。.

肺機能障害、心臓補償または肝機能障害のある患者、または鼻腔を大幅に低下させる鎮痛薬(。例えば。 シメチジン)、血清濃度を24時間間隔で監視できない限り、初期鼻腫注入速度は17 mg / hを超えてはなりません。. これらの患者は、定常状態に達するまでに5日かかる場合があります。.

Nosmaは体脂肪にうまく分布していないため、mg / kgの用量は理想的な体重に基づいて計算する必要があります。. 表V 適切な負荷量後の初期鼻腫注入率が含まれます。これは、さまざまな年齢層および臨床状況の患者に推奨されます。. 表VI。 血清ノスマ濃度に基づく最終的なノスマ用量調整に関する推奨事項が含まれています。. 個々の患者へのこれらの一般的な推奨用量の適用は、各患者の固有の臨床特性を考慮に入れなければなりません。. 一般に、これらの推奨事項は、血清鼻腫レベルの予期しない急激な増加に関連する潜在的に深刻な有害事象のリスクを軽減するための用量調整の上限として役立つはずです。.

表V.適切な負荷量後の初期鼻腫注入率。.

表VI。血清鼻腫濃度後の最終用量調整。.

非経口薬は、溶液と容器で許可されている場合は、投与前に粒子と変色がないか目視検査する必要があります。.

一般情報。

Nosma(無水テオフィリンカプセル)®は、他の徐放性テオフィリン製品と同様に、テオフィリンの治療血清レベルを維持する必要がある比較的継続的または再発性の症状を持つ患者を対象としています。. 気管支 ⁇ の急性エピソード( ⁇ 息、慢性気管支炎または肺気腫に関連する)の患者を対象としていません。. そのような患者は迅速な症状の緩和を必要とし、すぐに放出または静脈内のテオフィリン製剤(または他の気管支拡張薬)で治療されるべきであり、長期放出の製品では治療されません。.

テオフィリンを通常または低速で代謝する患者は、ノスマ(テオフィリン防水カプセル)®を1日1回投与するのに妥当な候補です。. テオフィリンを急速に代謝する患者(例:.、男の子、喫煙者、一部の非喫煙者の成人)であり、投与間隔の終わりに症状が繰り返される人は、1日1回投与する増量が必要か、できれば1日2回の投与スケジュールによって制御される可能性が高くなります。. 1日の用量を増やす必要がある患者は、ピークトラフの違いが比較的大きくなる可能性が高く、Nosma(テオフィリン防水カプセル)®で1日2回の投与の候補になる可能性があります。.

患者は、毎朝ほぼ同じ時間にこの薬を服用し、処方された用量を超えないように指示されるべきです。.

最近の研究では、夜間(夕食後)に長期放出するテオフィリン製品の投与は、覚 ⁇ 時に記録されたものと同一ではないテオフィリンの血清濃度につながり、初期のトラフと遅延したピーク値によって特徴付けられる可能性があることが示唆されています。 . これは、薬物が即時放出、長期放出、または静脈内投与のどちらで投与されるかに関係なく発生するように見えます。. この現象を回避するために、1日2回処方する場合、2回目の投与は、朝の投与後10〜12時間、夕食前に行うことをお勧めします。.

食物と姿勢は、概日リズムに関連する変化とともに、長期放出を伴う時間的剤形からのテオフィリンの吸収および/またはクリアランス率に影響を与える可能性があります。. これらおよびその他の要因と夜間の血清濃度との正確な関係、およびそのような所見の臨床的意義には、追加の研究が必要です。. したがって、それはお勧めしません。

Nosma(無水カプセルテオフィリン)®(1日1回の製品として使用する場合)は、夜間に投与できます。.

患者。, 比較的高用量のテオフィリンを必要とする人。 (D. H. 900 mgまたは13 mg / kgの用量。, に応じて。, 少ないもの。) Nosmaする必要があります。 (テオフィリン無水カプセル。) 高脂肪の食事の前に1時間以上服用してください。, これは、地味な状態での投与と比較して、ピーク血清のレベルとテオフィリンの吸収の程度が大幅に増加する可能性があるためです。 (見る。 予防策、医薬品/食品との相互作用。).

血清中の定常状態ピーク血清テオフィリン濃度は、個々の患者の用量、用量間隔、テオフィリンの吸収とクリアランスの速度の関数です。. テオフィリンクリアランス率の明確な個人差により、10〜20 µg / mLの範囲で最大血清テオフィリン濃度を達成するために必要な用量は、テオフィリンクリアランスを変更する要因が知られていない場合、他の同様の患者で4回変化します(例:.、60歳未満の成人では400〜1600 mg /日、1〜9歳の子供では10〜36 mg / kg /日)。. 特定の集団について、すべての患者に安全かつ効果的な血清濃度を提供する単一のテオフィリン用量はありません。. 特定の集団で治療血清テオフィリン濃度を達成するために必要な中央テオフィリン用量の投与は、個々の患者に治療中または潜在的に有毒な血清テオフィリン濃度をもたらす可能性があります。. 例えば。, 60歳未満の成人の場合は900 mg /日、1〜9歳の子供の場合は22 mg / kg /日の用量。, 定常状態のピーク血清テオフィリン濃度は、患者の約30%で<10 mcg / mLになります。, 患者の約20%で10-20 mcg / mL、約50%で20-30 mcg / mL。. テオフィリンの用量は、副作用のリスクを最小限に抑えて最大の潜在的使用を提供する用量を達成するために、ピーク血清テオフィリン濃度の測定に基づいて個別化する必要があります。.

一時的なカフェインのような副作用と遅い代謝者の過剰な血清濃度は、十分に低い用量から始めて、臨床的に適応と分類されたときにゆっくりと用量を増やすことで回避できます(参照)。 表V)。. 血清テオフィリン濃度が新しい定常状態に達するように、以前の投与量が十分に許容され、3日以上の間隔でのみ、投与量の増加を行う必要があります。. 用量は血清テオフィリン濃度測定によって調整する必要があります(参照)。 手順、実験室試験。 と。 投与量と投与量、表VI。)。. 医療提供者は、患者と介護者に副作用を引き起こすあらゆる線量を止め、これらの症状が消えるまで薬を抑え、その後、以前に許容されたより低い線量で治療を続けるように指示する必要があります(参照)。 警告。).

患者の症状が適切に制御されている場合、明らかな副作用はなく、中間要因によって投与の必要性が変化することはありません(参照)。 警告。 と。 注意。)、血清テオフィリン濃度は、急成長している子供については6か月ごとに、他のすべての子供については年間隔で監視する必要があります。. 急性疾患の患者では、血清テオフィリン濃度を頻繁に監視する必要があります。. 24時間ごと。.

テオフィリンは体脂肪にうまく分布していないため、mg / kgの用量は理想的な体重に基づいて計算する必要があります。. 表Vには、さまざまな年齢層および臨床状況下の患者に推奨されるテオフィリン用量 ⁇ 増スキームが含まれています。. 表VIには、血清テオフィリン濃度に基づいてテオフィリン投与量を調整するための推奨事項が含まれています。. 個々の患者へのこれらの一般的な推奨用量の適用は、各患者の固有の臨床特性を考慮に入れなければなりません。. 一般に、これらの推奨事項は、血清テオフィリンレベルの予期しない急激な増加に関連する潜在的に深刻な有害事象のリスクを軽減するための用量調整の上限として役立つはずです。.

表V.投与量の開始と滴定(無水テオフィリンとして)。.*。

B.クリアランスの障害のリスクがある患者、高齢者(> 60歳)、および血清テオフィリン濃度を監視できない患者:。

12〜15歳の子供では、テオフィリンクリアランスの低下の危険因子がある場合、最終的なテオフィリン用量は16 mg / kg /日を超え、最大400 mg /日まででなければなりません(参照)。 警告。)または血清テオフィリン濃度を監視できない場合。.

青年期および年齢;テオフィリンクリアランスが低下するリスク要因がある場合、16歳および高齢者を含む成人は、テオフィリン最終投与量400 mg /日を超えてはなりません(参照)。 警告。)または血清テオフィリン濃度を監視できない場合。.

*平均以上の用量要件によって臨床的に特定された、代謝が速い患者は、トラフ濃度が低いことによる画期的な症状を防ぐために、次の用量の前に、より頻繁に少量を投与する必要があります。. 確実に吸収される徐放性製剤は変動を減らし、より長い投与間隔を可能にします。.

表VI。血清テオフィリン濃度後の用量調整。.

Nosma Elixirは、テオフィリンまたは製品の他の成分に対する過敏症の病歴のある患者には禁 ⁇ です。.

5%デキストロース注射のNosma USPは、製品内のNosmaまたは他のコンポーネントに対する過敏症の病歴のある患者には禁 ⁇ です。.

デキストロース含有溶液は、トウモロコシまたはトウモロコシ製品に対するアレルギーが知られている患者には禁 ⁇ です。.

Nosma(テオフィリン無水カプセル)®は、テオフィリンまたは製品内の他の成分に対する過敏症の病歴のある患者には禁 ⁇ です。.

警告。

同時疾患。

テオフィリンは、同時状態の悪化のリスクが高いため、以下の臨床状態の患者には細心の注意を払って使用する必要があります。

活動性 ⁇ 瘍疾患。
発作障害。
心不整脈(徐脈性不整脈なし)。

テオフィリンのクリアランスを減らす状態。

テオフィリンのクリアランスが低下するいくつかの容易に識別できる原因があります。. 1日の総投与量の場合。

これらのリスク要因が適切に低減されない場合、重 ⁇ で潜在的に致命的なテオフィリン毒性が発生する可能性があります。.、カルバマゼピン、リファンピシン)。.
(参照。 注意事項:。 医学的変化の影響。, 表II。)。.

テオフィリン毒性の兆候または症状がある場合。

テオフィリンを投与されている患者が吐き気や ⁇ 吐、特にテオフィリン毒性と一致する反復性 ⁇ 吐やその他の兆候や症状を発症した場合(別の原因が疑われる場合でも)、テオフィリンの追加用量を保持し、アスペラム-テオフィリン濃度を測定できますすぐに。. 患者は、副作用を引き起こす投与を継続しないように指示し、症状が治まるまでその後の投与を延期するように指示する必要があります。その時点で、クリニックは患者に低用量で薬を再開するように指示できます(参照)。 投与量と投与。, 投与量ガイドライン。, 表VI。).

投与量が増加します。

テオフィリンは、これらの状況で吸入されたベータ選択的アゴニストと全身投与されたコルチコステロイドにほとんど追加の使用を提供せず、副作用のリスクを高めるため、テオフィリン用量の増加は慢性肺疾患の症状の急性悪化に反応してはなりません。. 持続的な慢性症状に対応して用量を増やす前に、定常状態の血清テオフィリン濃度を測定して、用量の増加が確実かどうかを判断する必要があります。. 低い血清濃度に基づいてテオフィリン用量を増やす前に、医師は、血液サンプルが用量に関連して適切な時期に投与されたかどうか、および患者が所定の体制に準拠しているかどうかを確認する必要があります(参照)。 注意。, 実験室試験。).

テオフィリンクリアランスの速度は用量依存的である可能性があるため(つまり、. 定常状態の血清濃度は、用量の増加に不釣り合いに増加する可能性があります)、治療中の血清濃度測定に基づく用量の増加は控えめでなければなりません。. 一般に、用量の増加を以前の1日の総用量の約25%に制限すると、血清テオフィリン濃度が意図せずに過度に増加するリスクが減少します(参照)。 投与量と投与。, 表VI。).

注意。

一般的な。

テオフィリンのクリアランスを変更し、用量調整を必要とする可能性のあるさまざまな相互作用する薬と生理学的条件を慎重に検討する必要があります。テオフィリン療法の開始前、テオフィリン用量の増加前、およびアフターケア中に行う必要があります(参照)。 警告。)。. 治療の開始時に選択されたテオフィリン用量は低く、許容される場合は1週間以上ゆっくりと増加し、最終用量は血清テオフィリン濃度と患者の臨床反応によって監視されます(参照)。 投与量と投与。, 表V).

血清テオフィリン濃度のモニタリング。

テオフィリン血清濃度測定は容易に入手可能であり、投与量が適切かどうかを判断するために使用する必要があります。. 特に、血清テオフィリン濃度は次のように測定する必要があります。

1. 治療開始時、 ⁇ 移後の最終用量調整を制御します。.
2. 症状が残っている患者の血清濃度が治療量以下であるかどうかを判断するために用量を増やす前に。.
3. テオフィリン毒性の兆候または症状があるときはいつでも。.
4. 新しい疾患があるときはいつでも、慢性疾患の悪化またはテオフィリンのクリアランスを変える可能性のある患者の治療計画の変化(例えば、.、発熱> 102°F 24時間以上持続可能、肝炎、または表IIにリストされている薬物療法が追加または分類されます)。.

用量の増加を行うには、予想される血清テオフィリン濃度のピーク時に血液サンプルを採取する必要があります。定常状態の投与の1〜2時間後。. ほとんどの患者では、見落とされていない用量、追加の用量が追加されておらず、不均一な間隔で服用されていない場合は、3日後に定常状態に達します。. 1つの濃度(つまり、. 投与間隔の終わり)は、追加の有用な情報を提供せず、不十分な用量増加につながる可能性があります。これは、即時放出の製剤における血清テオフィリンのピーク濃度がトラフ濃度の2倍以上になる可能性があるためです。. 血清サンプルを投与後2時間以上服用した場合、濃度はピーク濃度を反映しない可能性があるため、結果は注意して解釈する必要があります。. 一方、テオフィリン毒性の兆候または症状がある場合は、血清サンプルをできるだけ早く入手し、すぐに分析して、結果を直ちに臨床医に報告する必要があります。. 血清タンパク質結合の低下が疑われる患者(例:.、肝硬変、妊娠第3期の女性)、未結合のテオフィリンの濃度を測定し、投与量を調整して、非結合濃度を6〜12 mcg / mLにする必要があります。

テオフィリン ⁇ 液濃度は、特別な技術なしでは線量を調整するために確実に使用することはできません。.

実験室試験への影響。

その薬理効果の結果として。, テオフィリンは、10〜20 mcg / mLの範囲内の血清濃度で血漿グルコースを増加させます。 (平均88 mg%から98 mg%。) 尿酸。 (平均4 mg / dlから6 mg / dlまで。) 遊離脂肪酸。 (平均451μeq/ lから800μeq/ lまで。) 総コレステロール。 (平均140対160 mg / dlから。) HDL。 (平均36〜50 mg / dl。) HDL / LDL比。 (平均0.5から0.7まで。) 尿中の遊離コルチゾール排 ⁇ 。 (44〜63 mcg / 24時間。). 10-20 mcg / mLの範囲内の血清濃度でのテオフィリンも、トリヨードチロニンの血清濃度を一時的に低下させる可能性があります(144前、131後、4週間後にテオフィリン142 ng / dl)。. これらの変化の臨床的意義は、個々の患者におけるテオフィリンの潜在的な治療的使用と比較検討する必要があります。.

発がん、変異誘発および生殖能力障害。

長期発がん性試験は、マウス(経口投与30-150 mg / kg)およびラット(経口投与5-75 mg / kg)で実施されています。. 結果はまだ保留中です。.

テオフィリンはエイムスサルモネラにありました。 in vivo。 と。 in vitro。 細胞遺伝学、小核およびチャイニーズハムスターの卵検査システムは研究されており、遺伝毒性があることは示されていません。.

テオフィリンは、b6c3fのペアで投与された14週間の連続育種研究で障害がありました。₁ -120匹の経口マウス。, 270および500 mg / kg。 (mg /m²に基づく人間の線量の約1.0〜3.0倍。) 生殖能力。, ごみあたりの生きている子犬の数を減らすことによって。, 受胎可能ペアあたりの同腹児の平均数の減少、高用量での妊娠期間の増加、および中用量と高用量での生きた子犬の割合の減少が示されています。.

13週間の毒性試験では、テオフィリンF344ラットとB6C3F1マウスを40〜300 mg / kgの経口投与で投与しました(mg /m²ベースのヒト投与量の約2.0倍)。. 精巣重量の減少を含む高用量で両方の種で全身毒性が観察された。.

妊娠。

カテゴリーC: 妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. さらに、非げっ歯類での催奇形性研究はありません(例:. ウサギ)。. 表示されませんでした。, CD-1マウスのテオフィリンが400 mg / kgまでの経口投与量である。, mg / mに基づくヒト用量の約2.0倍。, または260 mg / kgまでの経口投与でのCD-1ラットにおける催奇形性。, これは、mg /m²に基づく推奨ヒト用量の約3.0倍です。. 220 mg / kgの用量で、母体毒性のない胚毒性がラットで観察された。.

母乳育児の母親。

テオフィリンは母乳中に排 ⁇ され、授乳中の乳児に過敏性または軽度の毒性の他の兆候を引き起こす可能性があります。. 母乳中のテオフィリンの濃度は、母体血清濃度にほぼ対応しています。. 1日あたり10〜20 µg / mLのテオフィリンを服用している乳児は、1日あたり10〜20 mgのテオフィリンを投与される可能性があります。. 母親が有毒な血清テオフィリン濃度を持たない限り、乳児の深刻な副作用は起こりそうにありません。.

小児用。

テオフィリンは安全で、小児患者の承認された適応症に効果的です(参照。 適応と適用。)。. テオフィリンのクリアランス率は新生児から青年期まで大きく異なるため、テオフィリンの維持量は小児患者では注意して選択する必要があります(参照)。 臨床薬理学。, 表I, 警告。 と。 投与量と投与。, 表V)。. 1歳未満の乳児におけるテオフィリン代謝経路の未熟さのため、用量を選択するときは特別な注意が必要であり、この年齢層の小児患者にテオフィリンが処方されている場合は血清テオフィリン濃度を頻繁に監視する必要があります。.

老人病アプリケーション。

高齢患者は、老化に関連する薬物動態学的および薬力学的変化により、若い患者よりもテオフィリンによる重 ⁇ な毒性のリスクが大幅に高くなります。. テオフィリンクリアランスは60歳以上の患者で低下し、テオフィリンの所定の用量に反応して血清テオフィリン濃度が上昇します。. 高齢者のタンパク質結合は減少する可能性があり、薬理学的に活性な非結合型の総血清テオフィリン濃度の割合が高くなります。. 高齢患者は、若い患者よりも慢性的な過剰摂取後のテオフィリンの毒性効果に対してより敏感であるように見えます。. これらの理由により、60歳以上の患者のテオフィリンの最大1日量は、患者がまだ症候性であり、最大定常状態血清テオフィリン濃度が<10 mcg / mLでない限り、通常400 mg /日を超えてはなりません(参照。 投与量とアプリケーション。)。. 400 mg / dを超えるテオフィリン用量は、高齢者には注意して処方する必要があります。.

警告。

同時疾患。

同時状態の悪化のリスクが高いため、以下の臨床状態の患者では、Nosmaを細心の注意を払って使用する必要があります。

活動性 ⁇ 瘍疾患発作心不整脈(徐脈性不整脈なし)。

鼻血のクリアランスを減らす状態。

鼻腔のクリアランスが低下するいくつかの容易に認識できる原因があります。. これらの危険因子で注入率が適切に低下しない場合、重 ⁇ で潜在的に致命的な鼻腫毒性が発生する可能性があります。. Nosmaを使用することの利点とリスク、および以下のリスク要因を持つ患者における血清ノスマ濃度のより集中的なモニタリングの必要性を注意深く検討する必要があります。

年齢。

新生児(早期および未熟児)1歳未満(> 60歳)の子供。

同時疾患。

急性肺水腫うっ血性心不全精巣熱; 24時間以上102°F以上;または長期間にわたって低温が上昇甲状腺機能低下症肝疾患;肝硬変、急性肝炎多臓器不全ショックによる敗血症が3か月未満の乳児の腎機能低下。

禁煙。

薬物との相互作用。

鼻腫代謝を阻害する薬を追加します(。例えば。 シメチジン、エリスロマイシン、タクリン)または鼻腫代謝を促進する併用薬を停止します(。例えば。 カルバマゼピン、リファンピン)。. (見る。 注意:医療の変化の影響。, 表ll。.)

鼻腫毒性の兆候または症状がある場合。

鼻血を受けている患者が吐き気や ⁇ 吐、特に反復性 ⁇ 吐または鼻腫毒性と一致する他の兆候や症状を発症した場合(別の原因が疑われる場合でも)、静脈内注入を停止し、1つの血清-鼻腫濃度を直ちに測定できます。.

投与量が増加します。

定常状態の血清鼻腫濃度が10 mcg / mL未満でない限り、静脈内鼻腫の用量の増加は症状の急性悪化に反応してはなりません。 .

鼻腫クリアランスの速度は用量依存的である可能性があるため(。D. H . 定常状態の血清濃度は、用量の増加に不釣り合いに増加する可能性があります)、治療中の血清濃度測定に基づく用量の増加は控えめでなければなりません。. 一般に、注入率を以前の注入速度の約25%に制限すると、血清ノスマ濃度が意図せずに過度に増加するリスクが減少します(参照)。 投与量と投与量、表VI。).

赤血球の凝集の可能性があるため、電解質を含まないデキストロースを含む溶液は、同じ注入セットを介して血液と同時に投与しないでください。.

これらの溶液の静脈内投与は、液体の過負荷につながり、血清電解質濃度の希釈、過水和、詰まった状態、または肺水腫につながる可能性があります。.

これらの薬の用量は反応するまで滴定されるためです(参照)。 投与量と投与。)、Nosma In 5%Dextrose Injection USPに添加剤を追加しないでください。

注意。

一般的な。

鼻腫のクリアランスを変更し、用量調整を必要とする可能性のあるさまざまな相互作用する薬と生理学的条件を慎重に検討するには、鼻腫療法を開始する前に、および鼻腫の用量を増やす前に行う必要があります(参照)。 警告。).

血清鼻腫濃度のモニタリング。

血清の鼻腫濃度測定は容易に入手可能であり、投与量が適切かどうかを判断するために使用する必要があります。. 特に、血清の鼻血濃度は次のように測定する必要があります。

1. 症状が残っている患者の血清濃度が治療量以下であるかどうかを判断するために用量を増やす前に。.
2. 鼻腫毒性の兆候または症状があるときはいつでも。.
3. 新しい疾患があるときはいつでも、既存の同時疾患の悪化または鼻腫クリアランスを変える可能性のある患者の治療計画の変更(。例えば.、。 -発熱> 102°F持続可能、24時間以上、肝炎、またはリストされている薬物。 表ll。 追加または設定されます)。.

患者で。, 過去24時間にノスマを受け取っていない人。, 血清濃度は、静脈内負荷量が完了してから30分後に測定する必要があります。, 決定する。, 血清濃度が10 mcg / mL未満かどうか。, これは、追加の負荷量または> 20 mcg / mLの必要性を示しています。, これは必要性を示しています。, 定型点滴の開始を遅らせます。. 輸液が開始されたら、予想される半減期(。e)実行される。.、。 1〜9歳の子供は約4時間、禁煙の大人は8時間。見る。 表I 追加の患者集団で予想される半減期について)。. 2番目の測定は、血清濃度が変化した方向を決定するために、最初の測定と比較する必要があります。. 次に、定常状態に達する前に注入速度を調整して、過剰または治療中のノスマ濃度に到達しないようにします。.

患者が過去24時間に鼻腫を受けた場合、血清濃度を静脈内投与前に測定して、安全であることを確認する必要があります。. 負荷量が与えられない場合(。つまり.、。 血清ノスマ濃度は≥10 mcg / mL)です。静脈内注入の開始後の適切な時期に、上記のように2番目の測定値を取得する必要があります。. 一方、負荷量が与えられた場合(参照。 投与量と投与。 適切な負荷量の選択におけるガイダンスとして)、2番目の血液サンプルと3番目のサンプルは、負荷量の後に取得する必要があります。これは、一定の注入の開始後の予想される半減期であり、血清濃度の方向を決定します。変化した。..

静脈内ノスマ注入の開始に関連する上記の手順が完了したら、注入期間中、24時間間隔でノスマ濃度を決定するための後続の血清サンプルを取得する必要があります。. 血清の鼻血レベルに応じて、鼻腫の注入速度を増減する必要があります。.

鼻腫毒性の兆候または症状がある場合は、静脈内注入を停止し、鼻腫濃度の血清サンプルをできるだけ早く入手し、直ちに分析し、結果を直ちに臨床医に報告する必要があります。. 血清タンパク質結合の低下が疑われる患者(。例えば。 肝硬変、妊娠第3期の女性)、非結合鼻腫の濃度を測定し、6〜12 mcg / mLの非結合濃度を達成するために用量を調整する必要があります。

Nosma ⁇ 液濃度は、特別な技術なしでは線量を調整するために確実に使用することはできません。.

長期治療中または患者の状態がそのような評価を正当化する場合はいつでも、体液バランス、電解質濃度、および酸塩基バランスの変化を監視するために、臨床評価と定期的な検査が必要です。.

プラスチック容器を一列に並べて使用しないでください。.

投与がポンプ装置によって制御されている場合、容器が乾燥するか、空気塞栓症が発生する前に、ポンプ効果を遮断するように注意する必要があります。.

これらの溶液は、滅菌装置による静脈内投与を目的としています。. 静脈内投与装置は少なくとも24時間ごとに交換することをお勧めします。.

溶液が透明であり、容器とシールが無傷の場合にのみ使用してください。.

実験室試験への影響。

その薬理効果の結果として。, 鼻腫は血漿グルコースを増加させます。 (平均88 mg%から98 mg%。) 尿酸。 (平均4 mg / dlから6 mg / dlまで。) 10-20 mcg / mLの範囲の血清濃度での遊離脂肪酸。 (平均451から。 ⁇ µE。q / Lから800。 ⁇ µE。q / L、総コレステロール(平均140対160 mg / dlから)、HDL(平均36から50 mg / dlまで)。./ DL)、HDL / LDL比(平均0.5〜0.7)、および尿中の遊離コルチゾール排 ⁇ (44〜63 mcg / 24時間)。. 10-20 mcg / mLの範囲内の血清濃度のNosmaも、トリヨードチロニンの血清濃度を一時的に低下させる可能性があります(144前、1週間後に131、4週間のノスマ後に142 ng / dl)。. これらの変化の臨床的意義は、個々の患者における鼻腫の潜在的な治療的使用と比較検討する必要があります。.

発がん、変異誘発および生殖能力障害。

長期発がん性試験は、マウス(経口投与30-150 mg / kg)およびラット(経口投与5-75 mg / kg)で実施されています。. 結果はまだ保留中です。. NosmaはAmes Salmonellaにいました。 in vivo。 と。 in vitro。 細胞遺伝学、小核およびチャイニーズハムスターの卵検査システムは研究されており、遺伝毒性があることは示されていません。.

14週間の継続的育種研究では、B6C3F1マウスのNosma交配ペアが120、270、500 mg / kgの経口投与されました(約.mg /m²に基づく人間の用量の0.0〜3.0倍。) 不妊。, ごみあたりの生きている子犬の数を減らすことによって。, 受胎可能ペアあたりの同腹児の平均数の減少、高用量での妊娠期間の増加、および中用量と高用量で生きた子犬の割合の減少が示されています。.. 13週間の毒性試験では、Nosma F344ラットとB6C3F1マウスを40〜300 mg / kgの経口投与しました(約.mg /m²に基づく人間の用量の0倍)。. 精巣重量の減少を含む高用量で両方の種で全身毒性が観察された。.

妊娠。

カテゴリーC:。 妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. さらに、非げっ歯類での催奇形性研究はありません(。例えば。 ウサギ)。. Nosmaは、400 mg / kgまでの経口投与でCD-1マウスで催奇形性を示さなかった。, mg /m²ベースのヒト用量の約2.0倍、または260 mg / kgまでの経口用量のCD-1ラット。, mg /m²に基づく推奨ヒト用量の約3.0倍。. 220 mg / kgの用量で、母体毒性のない胚毒性がラットで観察された。.

母乳育児の母親。

Nosmaは母乳中に排 ⁇ され、授乳中の乳児に過敏性やその他の軽度の毒性の兆候を引き起こす可能性があります。. 母乳中の鼻血の濃度は、ほぼ母体血清濃度に相当します。. 1日あたり10〜20 µg / mLの母乳を服用している乳児は、1日あたり10〜20 mgの鼻血を受ける可能性があります。. 母親が有毒な血清の鼻腫濃度を持たない限り、乳児の深刻な副作用は起こりそうにありません。.

小児用。

Nosmaは、小児患者の承認された適応症に対して安全で効果的です(参照。 適応と適用。)。. 鼻腫クリアランスの割合は新生児の年齢範囲から青年まで大きく異なるため、小児患者では静脈内鼻腫の一定の注入率を慎重に選択する必要があります(参照)。 臨床薬理学、表I、警告、 と。 投与量と投与量、表V。)。. 1歳未満の小児患者における鼻腫代謝経路の未熟さのため、この年齢層で鼻腫小児患者が処方されている場合、用量の選択と血清鼻腫濃度の頻繁なモニタリングには特別な注意が必要です。.

老人病アプリケーション。

高齢患者は、老化に関連する薬物動態学的および薬力学的変化により、若い患者よりも重度の鼻血毒性のリスクが大幅に高くなります。. Nosmaクリアランスは60歳以上の患者で減少し、特定のNosma注入率に反応して血清のNosma濃度が増加します。. 高齢者のタンパク質結合は減少する可能性があり、薬理学的に活性な非結合型の総血清ノスマ濃度の割合が高くなります。. 高齢患者は、若い患者よりも慢性的な過剰摂取後の鼻血の毒性効果に敏感であるように見えます。. これらの理由により、60歳以上の患者の鼻腫の最大注入率は、患者がまだ症候性であり、入院血清鼻腫濃度が<10 mcg / mLでない限り、通常17 mg / hを超えてはなりません(参照。 投与量とアプリケーション。)。. 17 mg / hを超えるNosma注入率は、高齢者には注意して処方する必要があります。.

警告。

同時疾患。

テオフィリンは、同時状態の悪化のリスクが高いため、以下の臨床状態の患者には細心の注意を払って使用する必要があります。

活動性 ⁇ 瘍疾患。
発作障害。
心不整脈(徐脈性不整脈なし)。

テオフィリンのクリアランスを減らす状態。

テオフィリンのクリアランスが低下するいくつかの容易に識別できる原因があります。. これらの危険因子で1日の総投与量が適切に減少しない場合、重 ⁇ で潜在的に致命的なテオフィリン毒性が発生する可能性があります。. テオフィリンを使用する利点とリスク、および以下の危険因子を持つ患者における血清テオフィリン濃度のより集中的なモニタリングの必要性を慎重に検討する必要があります。

年齢。

新生児(学期および早産)。
子供<1年。
高齢者(> 60歳)。

同時疾患。

急性肺水腫。
心不全<br /> Cor-pulmonale。
発熱; &ge; 24時間以上102°F;またはより長い期間、より低い温度が増加します。
甲状腺機能低下症。
肝疾患;肝硬変、急性肝炎。
生後3か月未満の乳児の腎機能の低下。
多臓器不全による敗血症。
衝撃。

禁煙。

薬物相互作用。

テオフィリン代謝を阻害する薬物の追加(例:. シメチジン、エリスロマイシン、タクリン)またはテオフィリン代謝を促進する併用薬の停止(例:. カルバマゼピン、リファンピン)(参照。 注意:医学的変化の影響、表II。).

テオフィリン毒性の兆候または症状がある場合。

テオフィリンを投与されている患者が吐き気や ⁇ 吐、特にテオフィリン毒性と一致する反復性 ⁇ 吐やその他の兆候や症状を発症した場合(別の原因が疑われる場合でも)、テオフィリンの追加用量を保持し、1つの血清-テオフィリン濃度を測定できますすぐに。. 患者は、副作用を引き起こす投与を継続しないように指示し、症状が治まるまでその後の投与を控えるように指示する必要があります。その時点で、医師は患者に低用量で薬を再開するように指示できます(参照)。 投与量と投与量、投与量ガイドライン、表VI。).

投与量が増加します。

テオフィリンはこれらの状況で吸入ベータ版の追加使用をほとんど行わないため、テオフィリン用量の増加は慢性肺疾患の症状の急性悪化に反応してはなりません。₂ -選択的アゴニストと全身投与されたコルチコステロイドは、副作用のリスクを高めます。. 持続的な慢性症状に対応して用量を増やす前に、最大定常血清テオフィリン濃度を測定して、用量の増加が確実かどうかを判断する必要があります。. 低い血清濃度に基づいてテオフィリン用量を増やす前に、医師は、血液サンプルが用量に関連して適切な時期に投与されたかどうか、および患者が所定の体制に準拠しているかどうかを確認する必要があります(参照)。 手順、実験室試験。).

テオフィリンクリアランスの速度は用量依存的である可能性があるため(つまり、. 定常状態の血清濃度は、用量の増加に不釣り合いに増加する可能性があります)、治療中の血清濃度測定に基づく用量の増加は控えめでなければなりません。. 一般に、用量の増加を以前の1日の総用量の約25%に制限すると、血清テオフィリン濃度が意図せずに過度に増加するリスクが減少します(参照)。 投与量と投与量、表VI。).

注意。

一般的な。

テオフィリンのクリアランスを変更し、用量調整を必要とする可能性のあるさまざまな相互作用する薬と生理学的条件を慎重に検討する必要があります。テオフィリン療法の開始前、テオフィリン用量の増加前、およびアフターケア中に行う必要があります(参照)。 警告。)。. 治療の開始時に選択されたテオフィリンの用量は低く、許容される場合は低くする必要があります。 1週間以上の期間にわたってゆっくりと増加し、最終用量は血清テオフィリン濃度と患者の臨床反応によって監視されます(参照)。 投与量と投与量、表V。).

血清テオフィリン濃度のモニタリング。

テオフィリン血清濃度測定は容易に入手可能であり、投与量が適切かどうかを判断するために使用する必要があります。. 特に、血清テオフィリン濃度は次のように測定する必要があります。

1. 治療開始時、 ⁇ 移後の最終用量調整を制御します。.
2. 症状が残っている患者の血清濃度が治療量以下であるかどうかを判断するために用量を増やす前に。.
3. テオフィリン毒性の兆候または症状があるときはいつでも。.
4. 新しい疾患があるときはいつでも、慢性疾患の悪化またはテオフィリンのクリアランスを変える可能性のある患者の治療計画の変化(例えば、.、発熱> 102°F 24時間以上持続可能、肝炎、または表IIにリストされている薬物療法が追加または分類されます)。.

用量の増加を行うには、予想される血清テオフィリン濃度のピーク時に血液サンプルを採取する必要があります。定常状態の投与から12時間後(予想される血清テオフィリン濃度範囲は5〜15 mcg / mLです)。. ほとんどの患者では、見落とされていない用量、追加の用量が追加されておらず、不均一な間隔で服用されていない場合は、3日後に定常状態に達します。. 1つの濃度(つまり、. 投与間隔の終わり)は、追加の有用な情報を提供せず、不十分な用量増加につながる可能性があります。これは、放出が延長された製剤のピーク血清テオフィリン濃度がトラフ濃度の2倍以上になる可能性があるためです。. 血清サンプルを投与後12時間以内または12時間以内に採取した場合、濃度はピーク濃度を反映しない可能性があるため、結果は注意して解釈する必要があります。. 対照的に、テオフィリン毒性の兆候または症状がある場合は、血清サンプルをできるだけ早く入手し、すぐに分析し、結果を直ちに医師に報告する必要があります。. 血清タンパク質結合の低下が疑われる患者(例:.、肝硬変、妊娠第3期の女性)、未結合のテオフィリンの濃度を測定し、非結合濃度6〜12 mcg / mLを達成するように投与量を調整する必要があります。テオフィリン ⁇ 液濃度を使用して、特別な技術なしに投与量を調整することはできません。.

実験室試験への影響。

その薬理効果の結果として。, テオフィリンは、10〜20 mcg / mLの範囲内の血清濃度で血漿グルコースを増加させます。 (平均88 mg%から98 mg%。) 尿酸。 (平均4 mg / dLから6 mg / dLまで。) 遊離脂肪酸。 (平均451&#38から。; マイクロ。; Eq / Lから800およびマイクロ。; Eq / L, 総コレステロール。 (平均140対160 mg / dLから。) HDL。 (平均36〜50 mg / dL。) HDL / LDL比。 (平均0.5から0.7まで。) 尿中の遊離コルチゾール排 ⁇ 。 (44〜63 mcg / 24時間。). 10-20 mcg / mLの範囲内の血清濃度でのテオフィリンも、トリヨージロニンの血清濃度を一時的に低下させる可能性があります(144前、1週間後に131、4週間のテオフィリン後に142 ng / dL)。. これらの変化の臨床的意義は、個々の患者におけるテオフィリンの潜在的な治療的使用と比較検討する必要があります。.

発がん、変異誘発および生殖能力障害。

長期発がん性試験は、マウス(経口投与30-150 mg / kg)およびラット(経口投与5-75 mg / kg)で実施されています。. 結果はまだ保留中です。.

テオフィリンはエイムスサルモネラにありました。 in vivo。 と。 in vitro。 細胞遺伝学、小核およびチャイニーズハムスターの卵検査システムは研究されており、遺伝毒性があることは示されていません。.

14週間の継続的育種研究では、120、270、500 mg / kgの経口投与におけるB6C3F1マウスのテオフィリン交配ペア(約..0-3.0倍のヒト用量をmg / mに。₂ -基礎。) 不妊。, これは、1匹あたりの生きた子犬の数が減少しているためです。, 受胎可能ペアあたりの平均同腹児数の減少、高用量での妊娠期間の増加、および中用量および高用量の子犬の出生率の減少が示しています。.. 13週間の毒性試験では、テオフィリンF344ラットとB6C3F1マウスを40〜300 mg / kgの経口投与で投与しました(約.mg / mでのヒト用量の0倍。₂ 基礎)。. 精巣重量の減少を含む高用量で両方の種で全身毒性が観察された。.

妊娠。

カテゴリーC

テオフィリンは、臓器形成中に妊娠中のマウス、ラット、ウサギを投与した研究で催奇形性の影響をもたらしました。.

マウスを用いた研究では、腹腔内の単回投与量は100 mg / kg以上でした(mg / mの成人の最大推奨経口投与量とほぼ同じです)。₂ -基礎)器官形成中、口蓋裂とデジタル異常。. 微量メリアド、ミクログナチー、しこり足、皮下血腫、開いたまぶた、胚発生が、mg / mの成人に推奨される最大経口用量の約2倍の用量で観察されました。₂ -ベースになります。.

受胎から器官形成まで投与されたラットを用いた研究では、150 mg / kg /日の経口投与量(mg / mでの成人の最大推奨経口投与量の約2倍)。₂ -基礎)デジタル異常。. 胚乳は、200 mg / kg /日の皮下投与量で観察されました(mg / mの成人に推奨される最大経口投与量の約4倍)。₂ -基礎)。.

妊娠中のウサギが器官形成全体に投与された研究では、60 mg / kg /日の静脈内投与が生成されました(mg / mでの成人の最大推奨経口投与量の約2倍)。₂ -基礎)、他の口蓋裂で雌羊と臨床徴候の死を引き起こし、胚致死でした。. 15 mg / kg /日からの用量(mg / mの成人の推奨最大経口用量未満)。₂ -基礎)骨格変動の頻度を増やしました。.

妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. テオフィリンは、潜在的な使用が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。.

母乳育児の母親。

テオフィリンは母乳中に排 ⁇ され、授乳中の乳児に過敏性または軽度の毒性の他の兆候を引き起こす可能性があります。. 母乳中のテオフィリンの濃度は、母体血清濃度にほぼ対応しています。. 1日あたり10〜20 µg / mLのテオフィリンを服用している乳児は、1日あたり10〜20 mgのテオフィリンを投与される可能性があります。. 母親が有毒な血清テオフィリン濃度を持たない限り、乳児の深刻な副作用は起こりそうにありません。.

小児用。

テオフィリンは安全で、小児患者の承認された適応症に効果的です(参照。 適応症。)。. テオフィリンのクリアランスは新生児の年齢範囲から青年期まで大きく異なるため、テオフィリンの維持量は小児患者では注意して選択する必要があります(参照)。 臨床薬理学、表I、警告、 と。 投与量と投与量、表V。)。. 1歳未満の乳児におけるテオフィリン代謝経路の未熟さのため、用量を選択するときは特別な注意が必要であり、この年齢層の小児患者にテオフィリンが処方されている場合は血清テオフィリン濃度を頻繁に監視する必要があります。.

老人病アプリケーション。

高齢患者は、老化に関連する薬物動態学的および薬力学的変化により、若い患者よりもテオフィリンによる重 ⁇ な毒性のリスクが大幅に高くなります。. テオフィリンのクリアランスは、健康な男の子の成人と比較して、健康な高齢者(> 60歳)にあります。. テオフィリンのクリアランスは、この薬物のクリアランスをさらに損ない、血清レベルと潜在的な毒性を増加させる可能性がある、高齢者に蔓延している付随する疾患によってさらに低減できます。. これらの状態には、腎機能障害、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、肝疾患、特定の薬の使用率の増加などがあります(参照)。 注意:医療の変化の影響。)薬物動態学的および薬力学的相互作用の可能性がある。. 高齢者ではタンパク質結合を低下させる可能性があり、薬理学的に活性な非結合型での総血清テオフィリン濃度の割合が増加します。. 高齢患者は、若い患者よりも慢性的な過剰摂取後のテオフィリンの毒性効果に対してより敏感であるように見えます。. 高齢者では、慎重な線量削減と血清テオフィリン濃度の頻繁なモニタリングが必要です(参照)。 予防策、血清テオフィリン濃度のモニタリング。 と。 投与量と投与。)。. 60歳以上の患者におけるテオフィリンの最大1日量は、患者がまだ症候性であり、最大定常状態血清テオフィリン濃度が<10 mcg / mLでない限り、通常400 mg /日を超えてはなりません(参照。 投与量とアプリケーション。)。. 400 mg / dを超えるテオフィリン用量は、高齢者には注意して処方する必要があります。.

テオフィリンに関連する副作用は、血清テオフィリンのピーク濃度が20 mcg / mL未満の場合、一般的に穏やかで、主に吐き気、 ⁇ 吐、頭痛、不眠症などの一時的なカフェインのような副作用で構成されます。. ただし、血清テオフィリンのピーク濃度が20 µg / mLを超える場合、テオフィリンは、持続的な ⁇ 吐、不規則な心拍、持続的な発作など、致命的となる可能性のあるさまざまな副作用を引き起こします(参照)。 翻訳。)。. 一時的なカフェインのような副作用は、テオフィリン療法が推奨される開始用量を超える用量で開始された場合、患者の約50%で発生します(例:.、>成人では300 mg /日、> 1歳以上の子供では> 12 mg / kg /日)。. テオフィリン療法の開始中、カフェインのような副作用は、特に学齢期の子供において、患者の行動を一時的に変える可能性がありますが、この反応はめったに持続しません。.

低用量でのテオフィリン療法の開始、それに続く所定の最大用量へのゆっくりとした滴定は、これらの一時的な副作用の頻度を大幅に減らします。 (患者のごく一部を参照してください。 (子供の3%未満、大人の10%未満。) カフェインのような副作用は維持療法中に持続します。, 治療範囲内の血清テオフィリン濃度のピーク時でも。 (つまり.、10-20 mcg / mL)。. 減量により、これらの患者のカフェインのような副作用が軽減されますが、持続的な副作用により、テオフィリン療法の継続の必要性と代替治療の潜在的な治療効果が再評価されます。.

血清テオフィリン濃度<20 mcg / mLで報告される他の副作用には、下 ⁇ 、過敏性、落ち着きのなさ、細かい骨格筋振戦、一時的な利尿などがあります。. COPD低酸素症、多巣性心房頻脈およびフラッターの患者では、血清テオフィリン濃度が15 mcg / mL以上を報告しました。基礎疾患のある患者または高齢者において、血清テオフィリン濃度<20 µg / mLの発作のいくつかの孤立した報告があります。. 血清テオフィリン濃度が20 mcg / mL未満の高齢患者での発作の発生は、タンパク質結合の低下に続発する可能性があり、薬理学的に活性な非結合型での総血清テオフィリン濃度の割合が高くなります。. 報告された血清テオフィリン濃度が20 mcg / mL未満の患者の発作の臨床的特徴は、過剰摂取による過剰な血清テオフィリン濃度に関連する発作よりも一般的に穏やかでした(つまり、.、それらは一般的に一時的であり、抗けいれん療法なしでしばしば停止され、神経学的残差につながらなかった)。.

表IV:テオフィリン毒性の症状。最大。. 最初の研究(研究#1-シャノン、アンインターンメッド1993; 119:1161-67)では、テオフィリン毒性の249の連続症例からのデータが前向きに収集され、地域の毒物センターに相談のために紹介されました。. 2番目の研究(研究#2-Sessler、Am J Med 1990; 88:567-76)では、血清テオフィリン濃度が30を超える3つの救急部門を持つ116例からデータが遡及的に収集されました。. 2つの研究間のテオフィリン毒性の発現の頻度の違いは、研究デザインの結果としてのサンプルの選択を反映することができます(例:.、研究#1では、患者の48%が急性中毒を起こしたのに対し、研究#2ではわずか10%でした。.
* * NR =比較可能な方法で報告されていません。.

血清の鼻血濃度が20 mcg / mL未満の場合、鼻腫に関連する副作用は一般に軽度であり、主に吐き気、 ⁇ 吐、頭痛、不眠症などの一時的なカフェインのような副作用で構成されます。. ただし、ノスマ血清濃度が20 µg / mLを超える場合、Nosmaは、持続的な ⁇ 吐、不規則な心拍、致命的な可能性のある持続的な発作など、さまざまな副作用を引き起こします(参照)。 翻訳。).

テオフィリンに関連する副作用は、血清テオフィリンのピーク濃度が20 mcg / mL未満の場合、一般的に穏やかで、主に吐き気、 ⁇ 吐、頭痛、不眠症などの一時的なカフェインのような副作用で構成されます。. ただし、血清テオフィリンのピーク濃度が20 µg / mLを超える場合、テオフィリンは、持続的な ⁇ 吐、不規則な心拍、持続的な発作など、致命的となる可能性のあるさまざまな副作用を引き起こします(参照)。 翻訳。)。. 一時的なカフェインのような副作用は、テオフィリン療法が推奨される開始用量を超える用量で開始された場合、患者の約50%で発生します(例:.、>成人では300 mg /日、1歳以上の子供では> 12 mg / kg /日)。. テオフィリン療法の開始中、カフェインのような副作用は、特に学齢期の子供において、患者の行動を一時的に変える可能性がありますが、この反応はめったに持続しません。. 低用量でのテオフィリン療法の開始、それに続く所定の年齢関連最大用量へのゆっくりとした滴定は、これらの一時的な副作用の頻度を大幅に減らします(参照)。 投与量と投与量、表V。)。. 患者のごく一部(子供の3%未満、成人の10%未満)では、カフェインのような副作用は、治療範囲内のピーク血清テオフィリン濃度(つまり、.、10-20 mcg / mL)。. 減量により、これらの患者のカフェインのような副作用が軽減されますが、持続的な副作用により、テオフィリン療法の継続の必要性と代替治療の潜在的な治療効果が再評価されます。.

一般的な。

テオフィリンの過剰摂取の慢性性とパターンは、毒性、管理、および転帰の臨床症状に大きな影響を与えます。. 2つの一般的なプレゼンテーションがあります:(1)急性の過剰摂取、つまり.、自殺未遂または孤立した薬物エラーに関連して、1回の大きな過剰投与(> 10 mg / kg)と(2)慢性的な過剰摂取の外観、すなわち.、患者のテオフィリンクリアランス率には高すぎる反復投与。. 慢性テオフィリンの過剰摂取の最も一般的な原因は、投与中の患者またはケアエラーです。, 医師による過剰投与または要因に対する通常の投与量を処方する。, そのうち知られています。, テオフィリンのクリアランスを減らすこと。, 症状の悪化に対応して用量を増やす。, 最初に血清テオフィリン濃度を測定せずに。, 決定する。, 増量しても安全かどうか。..

テオフィリンの過剰摂取による重度の毒性は比較的まれなイベントです。. 医療機関では、テオフィリンの慢性的な過剰摂取による入院の頻度は、1000人年の曝露あたり約1でした。. 別の研究では、6,000の血液サンプルが見つかりました。, 血清テオフィリン濃度を測定するために何らかの理由で患者から得られたもの。, 緊急治療室で治療を受けた人。, 20-30 µg / mLの範囲で7%、3%> 30 mcg / mL。 20-30 mcg / mLの範囲の血清テオフィリン濃度を有する患者の約3分の2は、1つ以上の毒性の症状を示した。, 血清テオフィリン濃度が30mcg / mLを超える患者の90%以上が臨床的に酔っていました。. 同様に、他のレポートは、主に血清濃度> 30 mcg / mLでのテオフィリンの深刻な毒性を示しています。 .

いくつかの研究は、テオフィリンの過剰摂取の臨床症状を説明し、生命にかかわる毒性を予測する要因を決定しようとしました。. 一般的に。, 急性過剰摂取の患者では可能性が低くなります。, その発作は慢性的な過剰摂取の患者よりも発生します。, ない限り。, 最大血清テオフィリン濃度は> 100 µg / mLです。慢性的な過剰摂取後。, 全身発作が発生する可能性があります。, 生命にかかわる不整脈と血清テオフィリン濃度での死亡は、> 30 mcg / mLで発生します。慢性的な過剰摂取後の重度の毒性は、最大血清テオフィリン濃度よりも患者の年齢と相関しています。; 患者> 60年。, 慢性的な過剰摂取後の重度の毒性と死亡率の最大のリスク。. 既存の疾患または同時の疾患は、特定の毒性症状に対する患者の感受性を大幅に高める可能性もあります。.、神経障害のある患者は発作のリスクが高く、心臓病の患者は基礎疾患のない患者と比較して、特定の血清テオフィリン濃度で不規則な心拍のリスクが高くなります。.

過剰摂取の種類別のテオフィリンの過剰摂取の報告されたさまざまな症状の頻度を表IVに示します。

テオフィリン毒性の他の症状には、血清カルシウム、クレアチンキナーゼ、ミオグロビンおよび白血球数の増加、血清リン酸塩およびマグネシウムの減少、急性心筋 ⁇ 塞および閉塞性尿路症の男性の尿閉が含まれます。.

血清テオフィリン濃度> 30 mcg / mLに関連する発作は、抗けいれん療法に耐性があることが多く、迅速に制御しないと不可逆的な脳損傷を引き起こす可能性があります。. テオフィリン毒性による死亡は、通常、持続性の全身発作または血行力学的障害を引き起こす持続性の不整脈後の心肺停止および/または低酸素性脳症に続発します。.

過剰摂取管理。

テオフィリンまたは血清の過剰摂取の症状がある患者に対する一般的な推奨事項。

テオフィリン濃度> 30 mcg / mL(注:血清テオフィリン濃度は、患者の医療プレゼンテーション後に増加する可能性があります。.)。

1. 治療を開始しながら地域のギフトセンターに連絡し、最新の情報と以下の推奨事項の個別化に関するアドバイスを受け取ります。.
2. 静脈内アクセスの確立、気道の維持、心電図監視を含む研究所の支援的ケア。.
3. 発作の治療テオフィリン誘発性発作に伴う高い ⁇ 患率と死亡率のため、治療は迅速かつ積極的でなければなりません。. 抗けいれん療法は、静脈内ベンゾジアゼピンから開始する必要があります。.、ジアゼパム、発作が終了するまで1〜3分ごとに0.1〜0.2 mg / kgのステップ。. 反復発作は、フェノバルビタール負荷量(20 mg / kgを30〜60分かけて注入)で治療する必要があります。. ヒトおよび動物実験におけるテオフィリンの過剰摂取の症例報告は、フェニトインがテオフィリン誘発発作を終わらせるのに効果がないことを示唆しています。. テオフィリン誘発発作を止めるのに必要なベンゾジアゼピンとフェノバルビタールの用量は、重度の呼吸抑制または呼吸停止を引き起こす可能性のある用量に近い。したがって、医師は補助換気を提供する準備ができている必要があります。. 高齢患者とCOPD患者は、抗けいれん薬の呼吸抑制効果に対してより感受性が高い可能性があります。. 繰り返し発作やてんかんの状態を止めるには、バルビツール酸誘発 ⁇ 睡または全身麻酔が必要になる場合があります。. フッ素化揮発性麻酔薬はミオカルジウムをテオフィリンから放出される内因性カテコールアミンに敏感にする可能性があるため、テオフィリンを過剰摂取した患者では全身麻酔を慎重に使用する必要があります。. エンフルランはハロタンよりもこの効果に関連する可能性が低いため、より安全である可能性があります。. 脳筋の発作を終わらせずに筋骨格症状を廃止するため、神経筋遮断薬だけでは発作を止めることはできません。.
4. テオフィリン誘発性発作のリスクが高いテオフィリン過剰摂取患者の抗けいれん薬の必要性を予測します。. 血清テオフィリン濃度が30 mcg / mLを超える60年を超える患者の急性過剰摂取および血清テオフィリン濃度が100 mcg / mLを超える患者では、抗けいれん療法の必要性が予想されます。. ジアゼパムなどのベンゾジアゼピンは注射器に引き込まれ、患者のベッドサイドに保管する必要があります。また、発作の治療に適格な医療関係者をすぐに利用できるようにする必要があります。. テオフィリン誘発性発作のある特定の高リスク患者では、予防的抗けいれん療法を検討する必要があります。. 高リスク患者における予防的抗けいれん療法を検討すべき状況には、テオフィリンの体外除去方法の導入における予想される遅延が含まれます(例:.、高リスク患者を体外除去のためにある医療施設から別の医療施設に移送する)、およびテオフィリンクリアランスを改善する取り組みに大きな影響を与える臨床状況(例:.、透析が技術的に実現不可能である可能性のある新生児、または服用するマルチプレドース活性炭に耐えられない制吐薬に反応しない ⁇ 吐患者)。. 動物実験では、フェニトインではなくフェノバルビタールの予防的投与により、テオフィリン誘発の一般化発作の発症が遅れ、発作を誘発するために必要なテオフィリンの用量が増加することが示されています(つまり、. LD50を大幅に増加させます)。. 制御された人間の研究はありませんが、静脈内フェノバルビタール(20 mg / kgを60分かけて注入)の負荷量は、テオフィリンクリアランスを改善するための努力が継続する一方で、リスクの高い患者の生命にかかわる発作を遅らせたり防止したりできます。. フェノバルビタールは、特に高齢者やCOPD患者で呼吸抑制を引き起こす可能性があります。 .
5. 不規則な心拍の治療。 副鼻腔頻脈と単純な心室性早 ⁇ 動は、生命を脅かす不整脈の前兆ではなく、血行力学的妥協なしに治療を必要とせず、血清テオフィリン濃度が低下して溶解します。. 他の不整脈、特に血行力学的障害に関連するものは、不整脈のタイプに適した抗不整脈療法で治療する必要があります。.
6. 消化管除染。 経口活性炭(0.5 g / kgから20 gまで、最初の投与から少なくとも1〜2時間後に繰り返す)は、摂取後数時間であっても、消化管全体のテオフィリンの吸収を遮断するのに非常に効果的です。. 患者が ⁇ 吐している場合は、石炭を経鼻胃管から、または制吐薬の投与後に投与する必要があります。. プロクロルペラジンやペルフェナジンなどのフェノチアジン制吐剤は、発作のしきい値を下げ、ジストニック反応を引き起こすことが多いため、避ける必要があります。. ソルビトールを1回投与すると、腸の動きを促進し、消化管から木炭に結合したテオフィリンを除去することができます。. ただし、ソルビトールは、特に数回の深度投与後に、液体や電解質を引き起こす可能性のある強力な下剤であるため、注意して投与する必要があります。. 液体の木炭とソルビトールの市販の固定組み合わせは、木炭とソルビトールの投与量を個別化できないため、幼児および青年および成人の最初の投与後は避ける必要があります。. テオフィリンを過剰摂取した場合は、イペサックシロップを避けてください。. ipecacは ⁇ 吐を誘発しますが、テオフィリンを服用してから5分以内に投与され、それでも経口活性炭よりも効果が低くない限り、テオフィリンの吸収を低下させません。. さらに、イペカック誘発性の ⁇ 吐は、単回投与後数時間続き、経口活性炭の保持と有効性を大幅に低下させます。.
7. モニタリング血清テオフィリン濃度。 血清テオフィリン濃度は、プレゼンテーションの直後に2〜4時間後に測定し、その後十分な間隔で測定する必要があります。.、4時間ごとに治療の決定を導き、治療の有効性を評価します。. 血清テオフィリン濃度は、消化管からのテオフィリンの継続的な吸収により、患者の医療申請後も増加し続ける可能性があります。. 血清テオフィリン血清濃度の連続モニタリングは、濃度がもはや増加せず、非毒性レベルに戻ったことが明らかになるまで継続する必要があります。.
8. 一般的な監視手順。 心電図モニタリングは、血清テオフィリンレベルが非毒性レベルに戻るまで、プレゼンテーション後に開始および継続する必要があります。. 血清電解質とグルコースは、提示中、および臨床状況によって示される適切な間隔で測定する必要があります。. 液体と電解タノマリーはすぐに修正する必要があります。. 血清濃度が20 µg / mLを下回るまで、モニタリングと治療を継続する必要があります。
9. テオフィリン複数回投与の経口活性炭のクリアランスの改善(例:.、0.5 mg / kgから20 gまで、2時間ごと)は、消化液中に排 ⁇ されるテオフィリンの吸着により、テオフィリンのクリアランスを少なくとも2回増加させます。. 木炭は、効果的であるために消化管内に保持され、通過されなければなりません。したがって、 ⁇ 吐は適切な制吐剤を投与することによって制御されるべきです。. あるいは、適切な制吐剤と組み合わせて、経鼻胃管を介して石炭を継続的に投与することもできます。. 活性炭と一緒にソルビトールを1回投与して、腸の動きを促進し、胃腸管から吸着したテオフィリンのクリアランスを促進することができます。. ソルビトールだけではテオフィリンのクリアランスが増加することはなく、過度の排便を防ぐために注意して投与する必要があります。これにより、深刻な体液と電解質の不均衡につながる可能性があります。. 液体の木炭とソルビトールの市販の固定組み合わせは、木炭とソルビトールの投与量を個別化できないため、幼児および青年および成人の最初の投与後は避ける必要があります。. テオフィリン除去の体外法は、持続性の ⁇ 吐がある患者に導入する必要があります(参照)。 翻訳。, 体外距離。).

特定の推奨事項。

急性過剰摂取。

1. 血清濃度> 20 <30 mcg / mL。
   1. 経口活性炭を単回投与します。.
   2. 患者を監視し、血清テオフィリン濃度を2〜4時間で取得して、濃度が増加しないようにします。.
   </ ol>。
   3. 血清濃度> 30 <100 mcg / mL。
      1. 経口活性炭を複数回投与し、 ⁇ 吐を制御するための対策。.
      2. 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続テオフィリン濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.
      3. ⁇ 吐、発作、または不整脈を適切に制御できない場合の体外除去研究所(参照)。 翻訳。, 体外距離。).
      </ ol>。
      4. 血清濃度> 100 mcg / mL。
         1. 予防的抗けいれん療法を検討してください。.
         2. 摂取のための経口複数回投与活性炭と ⁇ 吐を制御するための対策を投与します。.
         3. 患者が発作を起こしていない場合でも、体外摘出を検討してください(参照)。 翻訳。, 体外距離。).
         4. 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続テオフィリン濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.
         </ ol> </ ol>。

         慢性的な過剰摂取。

         1. 血清濃度> 20 <30 mcg / mL(テオフィリン毒性の症状を伴う)。
            1. 経口活性炭を単回投与します。.
            2. 患者を監視し、血清テオフィリン濃度を2〜4時間で取得して、濃度が増加しないようにします。.
            </ ol>。
            3. 血清濃度> 30 mcg / mL(60歳未満の患者)。
               1. ⁇ 吐を制御するための複数の用量と対策で経口活性炭を投与します。.
               2. 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続テオフィリン濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.
               3. ⁇ 吐、発作、または不整脈を適切に制御できない場合の体外除去研究所(参照)。 翻訳。, 体外距離。).
               </ ol>。
               4. 血清濃度> 30 mcg / mL(患者およびge; 60年。.
                  1. 予防的抗けいれん療法を検討してください。.
                  2. 摂取のための経口複数回投与活性炭と ⁇ 吐を制御するための対策を投与します。.
                  3. 患者が発作を起こしていない場合でも、体外摘出を検討してください(参照)。 翻訳。, 体外距離。).
                  4. 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続テオフィリン濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.

               体外距離。

               体外法によるテオフィリンのクリアランスを上げると、血清濃度が急速に低下する可能性がありますが、手順のリスクを潜在的な利益と比較検討する必要があります。. 炭 ⁇ 核融合は、体外駆除の最も効果的な方法であり、テオフィリンのクリアランスを6倍に増加させますが、低血圧、低カルシウム血症、血小板使用、出血素沈着などの深刻な合併症が発生する可能性があります。. 血液透析は、複数回投与の経口活性炭とほぼ同じくらい効率的であり、木炭の血液 ⁇ 流よりも深刻な合併症のリスクが低くなります。. 木炭の血液 ⁇ 流が不可能であり、持続的な ⁇ 吐のために複数回投与の経口木炭が効果がない場合、血液透析は代替として考慮されるべきです。. 血清テオフィリン濃度は、組織区画からのテオフィリンの再分布により、石炭の ⁇ 流または血液透析を停止した後、5〜10 mcg / mL跳ね返ることがあります。. 腹膜透析はテオフィリンの除去には効果がありません。新生児の交換輸血は最小限でした。.

一般的な。

鼻血の過剰摂取の慢性性とパターンは、毒性、管理、および転帰の臨床症状に大きな影響を与えます。. 2つの一般的なプレゼンテーションがあります。 (1)急性の過剰摂取、すなわち.、24時間未満の過度のストレス線量または過度の維持注入率の注入。 (2)慢性的な過剰摂取、すなわち.、。 24時間以上の過度の注入速度維持。. 慢性鼻腫の過剰摂取の最も一般的な原因は、要因がある場合、医師による過剰投与または通常投与の処方です。, そのうち知られています。, 鼻血のクリアランスを減らすこと。, 症状の悪化に対応して用量を増やす。, 最初に血清の鼻腫濃度を測定せずに。, 決定する。, 増量しても安全かどうか。..

いくつかの研究は、鼻血の経口投与の臨床症状を説明し、生命にかかわる毒性を予測する要因を決定しようとしました。. 一般的に。, 急性過剰摂取の患者では可能性が低くなります。, その発作は慢性的な過剰摂取の患者よりも発生します。, ない限り。, 最大血清鼻腫濃度は> 100 µg / mLです。慢性的な過剰摂取後。, 全身発作が発生する可能性があります。, 生命にかかわる不整脈と血清ノスマ濃度での死亡は、> 30 mcg / mLで発生します。慢性的な過剰摂取後の重度の毒性は、最大血清ノスマ濃度よりも患者の年齢と相関しています。; 患者> 60年。, 慢性的な過剰摂取後の重度の毒性と死亡率の最大のリスク。. 既存の疾患または同時の疾患も、特定の毒性症状に対する患者の感受性を大幅に高める可能性があります。 例えば.、。 神経障害のある患者は発作のリスクが高く、心臓病の患者は基礎疾患のない患者と比較して、所定の血清非粘膜濃度で不規則な心拍のリスクが高くなります。.

過剰摂取の種類に応じた経口ノスマ過剰摂取のさまざまな報告された症状の頻度が含まれています。 表IV。リストされています。.

その他の症状鼻血毒性には、血清カルシウム、クレアチンキナーゼ、ミオグロビンおよび白血球数の増加、血清リン酸塩およびマグネシウムの減少、急性心筋 ⁇ 塞および閉塞性尿路症の男性の尿閉が含まれます。. 高カルシウム血症は、治療上の鼻腫濃度で甲状腺機能 ⁇ 進症の患者で報告されています。.

血清ノスマ濃度> 30 mcg / mLに関連する発作は、抗けいれん療法に耐性があることが多く、迅速に制御しないと不可逆的な脳損傷を引き起こす可能性があります。. 鼻血毒性による死亡は、通常、全身性発作が長期化した後、心肺停止および/または低酸素性脳症、または血行力学的障害を引き起こす持続的な不整脈に続発します。.

過剰摂取管理。

静脈内鼻腫中の鼻腫の過剰摂取または血清の鼻腫濃度が30 mcg / mLを超える患者に対する一般的な推奨事項。.

1. 輸液の鼻血を止めてください。.
2. 治療を開始しながら地域のギフトセンターに連絡し、最新の情報と以下の推奨事項の個別化に関するアドバイスを受け取ります。.
3. 静脈内アクセスの確立、気道の維持、心電図監視を含む研究所の支援的ケア。.
4. 発作の治療。 鼻血誘発性発作に伴う高い ⁇ 患率と死亡率のため、治療は迅速かつ積極的でなければなりません。. 抗けいれん療法は、静脈内ベンゾジアゼピンから開始する必要があります。. 例えば.、。 ジアゼパム、発作が終了するまで1〜3分ごとに0.1〜0.2 mg / kgのステップ。. 反復発作は、フェノバルビタール負荷量(20 mg / kgを30〜60分かけて注入)で治療する必要があります。. ヒトおよび動物実験における鼻血の過剰摂取の症例報告は、フェニトインが鼻腫誘発性発作の終結に効果がないことを示唆しています。. 鼻腫誘発性発作を止めるのに必要なベンゾジアゼピンとフェノバルビタールの用量は、重度の呼吸抑制または呼吸停止を引き起こす可能性のある用量に近い。したがって、医師は補助換気を提供する準備ができている必要があります。. 高齢患者とCOPD患者は、抗けいれん薬の呼吸抑制効果に対してより感受性が高い可能性があります。. 繰り返し発作やてんかんの状態を止めるには、バルビツール酸誘発 ⁇ 睡または全身麻酔が必要になる場合があります。. フッ素化揮発性麻酔薬は心筋を鼻腫によって放出される内因性カテコールアミンに敏感にする可能性があるため、全身麻酔は、過剰摂取の患者に注意して使用する必要があります。. エンフルランはハロタンよりもこの効果に関連する可能性が低いため、より安全である可能性があります。. 脳筋の発作を終わらせずに筋骨格症状を廃止するため、神経筋遮断薬だけでは発作を止めることはできません。.
5. 抗けいれん薬の必要性を予測します。 鼻腫誘発性発作のリスクが高い鼻腫の過剰摂取患者。. 例えば.、。 急性過剰摂取および血清ノスマ濃度が100 mcg / mLを超える患者、または血清ノスマ濃度が30 mcg / mLを超える60年を超える患者の慢性過剰摂取の患者では、抗けいれん療法の必要性が予想されます。. ジアゼパムなどのベンゾジアゼピンは注射器に引き込まれ、患者のベッドサイドに保管する必要があります。また、発作の治療に適格な医療関係者をすぐに利用できるようにする必要があります。. 予防的抗けいれん療法は、鼻血誘発性発作のあるリスクの高い選択された患者で考慮されるべきです。. 高リスク患者における予防的抗けいれん療法が考慮されるべき状況には、体外陰 ⁇ の除去方法の導入における予想される遅延が含まれます(。例えば.、。 高リスク患者をある医療施設から別の医療施設に移送し、体外除去を行う)および鼻腫クリアランスを改善する取り組みに大きな影響を与える臨床状況(。例えば.、。 透析が技術的に不可能であるかもしれない新生児、または複数回投与で経口活性炭に耐えられない制吐薬に反応しない ⁇ 吐患者)。. 動物実験では、フェニトインではなくフェノバルビタールの予防的投与により、ノスマ誘発性全身発作の発症が遅れ、発作を誘発するために必要なノスマの用量が増加することが示されています(つまり.、。 LD50を大幅に増加させます)。. 制御された人間の研究はありませんが、静脈内フェノバルビタール(20 mg / kgを60分かけて注入)の負荷量は、ノスマクリアランスを改善するための努力が継続している間、リスクの高い患者の生命にかかわる発作を遅らせたり防止したりできます。. フェノバルビタールは、特に高齢者やCOPD患者で呼吸抑制を引き起こす可能性があります。 .
6. 不規則な心拍の治療。副鼻腔頻脈と単純な心室性早 ⁇ 動は、生命を脅かす不整脈の前兆ではなく、血行力学的妥協なしに治療を必要とせず、血清の鼻腔濃度が低下して溶解します。. 他の不整脈、特に血行力学的障害に関連するものは、不整脈のタイプに適した抗不整脈療法で治療する必要があります。.
7. 血清Nosma濃度モニタリング。 血清の鼻血濃度は、プレゼンテーションの直後に、2〜4時間後、十分な間隔で測定する必要があります。. 例えば.、。 治療の決定を導き、治療の有効性を評価するために4時間ごと。. 血清の鼻腫濃度は、消化管からの鼻腫の継続的な吸収により、患者の医療が提示された後も増加し続ける可能性があります。. 濃度が増加しなくなり、非毒性レベルに戻ったことが明らかになるまで、ノスマ血清濃度の連続監視を継続する必要があります。.
8. 一般的な監視手順。 心電図モニタリングは、プレゼンテーション後に血清のノスマレベルが非毒性レベルに戻るまで開始および継続する必要があります。. 血清電解質とグルコースは、提示中、および臨床状況によって示される適切な間隔で測定する必要があります。. 液体と電解タノマリーはすぐに修正する必要があります。. 血清濃度が20 µg / mLを下回るまで、モニタリングと治療を継続する必要があります。
9. Nosmaのクリアランスを増やします。. 経口活性炭の複数回投与(。例えば.、。 、0.5 mg / kgから2時間ごとに最大20 g)は、胃腸液に分けられる鼻腫の吸着により、鼻腫のクリアランスを少なくとも2回増加させます。. 木炭は、効果的であるために消化管内に保持され、通過されなければなりません。したがって、 ⁇ 吐は適切な制吐剤を投与することによって制御されるべきです。. あるいは、適切な制吐剤と組み合わせて、経鼻胃管を介して石炭を継続的に投与することもできます。. 活性炭と一緒にソルビトールを1回投与して、腸の動きを促進し、胃腸管からの吸着した鼻腫のクリアランスを促進することができます。. ソルビトールだけではNosmaのクリアランスが増加することはなく、過度の排便を防ぐために注意して投与する必要があります。これにより、深刻な液体と電解質の不均衡につながる可能性があります。. 液体の木炭とソルビトールの市販の固定組み合わせは、木炭とソルビトールの投与量を個別化できないため、幼児および青年および成人の最初の投与後は避ける必要があります。. 体外性の鼻腫除去方法は、持続性の ⁇ 吐がある患者に導入する必要があります(参照)。 感染、体外除去。).
</ ol>。

特定の推奨事項。

急性過剰摂取(。例えば.、。 24時間未満の過度のストレス線量または過度の注入率)。

1. 血清濃度> 20 <30 mcg / mL。
   1. 輸液の鼻血を止めてください。.
   2. 患者を監視し、2〜4時間で血清の鼻腫濃度を取得して、濃度が確実に低下するようにします。.
   </ ol>。
   3. 血清濃度> 30 <100 mg / mL。
      1. 輸液の鼻血を止めてください。.
      2. 経口活性炭を複数回投与し、 ⁇ 吐を制御するための対策。.
      3. 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続鼻腫濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.
      4. ⁇ 吐、発作、または不整脈を適切に制御できない場合の体外除去研究所(参照)。 感染、体外除去。).
      </ ol>。
      5. 血清濃度> 100 µg / mL。
         1. 輸液の鼻血を止めてください。.
         2. 予防的抗けいれん療法を検討してください。.
         3. 摂取のための経口複数回投与活性炭と ⁇ 吐を制御するための対策を投与します。.
         4. 患者が発作を起こしていない場合でも、体外距離を考慮してください(参照)。 感染、体外除去。).
         5. 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続鼻腫濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.

      慢性的な過剰摂取(。例えば.、。 24時間以上の過度の注入率)。

      1. 血清濃度> 20 <30 mcg / mL(鼻腫毒性の症状を伴う)。
         1. 鼻腫の注入を停止します。.
         2. 患者を監視し、2〜4時間で血清の鼻腫濃度を取得して、濃度が確実に低下するようにします。.
         </ ol>。
         3. 血清濃度> 30 mcg / mL(60歳未満の患者)。
            1. 鼻腫の注入を停止します。.
            2. 摂取のための経口複数回投与活性炭と ⁇ 吐を制御するための対策を投与します。.
            3. 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続鼻腫濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.
            4. ⁇ 吐、発作、または不整脈を適切に制御できない場合の体外除去研究所(参照)。 感染、体外除去。).
            </ ol>。
            5. 血清濃度> 30 mcg / mL(患者およびge; 60年。
               1. 鼻腫の注入を停止します。.
               2. 予防的抗けいれん療法を検討してください。.
               3. 摂取のための経口複数回投与活性炭と ⁇ 吐を制御するための対策を投与します。.
               4. 患者が発作を起こしていない場合でも、体外距離を考えます(参照)。 感染、体外除去。).
               5. 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続鼻腫濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.

            体外距離。

            体外法による鼻腔の拡大は、血清濃度を急速に低下させる可能性がありますが、手順のリスクを潜在的な利益と比較検討する必要があります。. 炭 ⁇ 核融合は、体外除去の最も効果的な方法であり、鼻腫のクリアランスを6倍に増加させますが、低血圧、低カルシウム血症、血小板の使用、出血素沈着などの深刻な合併症が発生する可能性があります。. 血液透析は、複数回投与の経口活性炭とほぼ同じくらい効率的であり、木炭の血液 ⁇ 流よりも深刻な合併症のリスクが低くなります。. 木炭の血液 ⁇ 流が不可能であり、持続的な ⁇ 吐のために複数回投与の経口木炭が効果がない場合、血液透析は代替として考慮されるべきです。. 血清-鼻腫濃度は、組織区画からの鼻腫の再分布により、石炭の ⁇ 流または血液透析を停止した後、5〜10 mcg / mL跳ね返ることがあります。. 腹膜透析は、鼻腫の除去には効果がありません。新生児の交換輸血は最小限でした。.

一般的な。

テオフィリンの過剰摂取の慢性性とパターンは、毒性、管理、および転帰の臨床症状に大きな影響を与えます。. 2つの共同プレゼンテーションがあります:(1)。 急性の過剰摂取。、すなわち.、自殺未遂または孤立した薬物エラーの出現に関連して、1回の大きな過剰投与(> 10 mg / kg)を摂取すること、および(2)。 慢性的な過剰摂取、。 つまり.、患者のテオフィリンクリアランス率には高すぎる反復投与。. 慢性テオフィリンの過剰摂取の最も一般的な原因は、投与中の患者またはケアエラーです。, 要因の存在下での医師による過剰用量または通常用量の処方。, そのうち知られています。, テオフィリンのクリアランスを減らすこと。, 症状の悪化に対応して用量を増やします。, 最初に血清テオフィリン濃度を測定せずに。, 決定する。, 増量しても安全かどうか。..

テオフィリンの過剰摂取による重度の毒性は比較的まれなイベントです。. 医療機関では、テオフィリンの慢性的な過剰摂取による入院の頻度は、1000人年の曝露あたり約1でした。. 別の研究では、6,000の血液サンプルが見つかりました。, 血清テオフィリン濃度を測定するために何らかの理由で患者から得られたもの。, 緊急治療室で治療を受けた人。, 20-30 µg / mLの範囲で7%、3%> 30 mcg / mL。 20-30 mcg / mLの範囲の血清テオフィリン濃度を有する患者の約3分の2は、1つ以上の毒性の症状を示した。, 一方、血清テオフィリン濃度が30 mcg / mLを超える患者の90%以上が臨床的に酔っていました。. 同様に、他のレポートは、主に血清濃度> 30 mcg / mLでのテオフィリンの深刻な毒性を示しています。 .

いくつかの研究は、テオフィリンの過剰摂取の臨床症状を説明し、生命にかかわる毒性を予測する要因を決定しようとしました。. 一般的に。, 急性過剰摂取の患者では可能性が低くなります。, その発作は慢性的な過剰摂取の患者よりも発生します。, ない限り。, 最大血清テオフィリン濃度は> 100 µg / mLです。慢性的な過剰摂取後。, 全身発作が発生する可能性があります。, 生命にかかわる不整脈と血清テオフィリン濃度での死亡は、> 30 mcg / mLで発生します。慢性的な過剰摂取後の重度の毒性は、最大血清テオフィリン濃度よりも患者の年齢と相関しています。; 患者> 60年。, 慢性的な過剰摂取後の重度の毒性と死亡率の最大のリスク。. 既存の疾患または同時の疾患は、特定の毒性症状に対する患者の感受性を大幅に高める可能性もあります。.、神経障害のある患者は発作のリスクが高く、心臓病の患者は基礎疾患のない患者と比較して、特定の血清テオフィリン濃度で不規則な心拍のリスクが高くなります。.

過剰摂取の種類別のテオフィリンの過剰摂取の報告されたさまざまな症状の頻度を表IVに示します。

テオフィリン毒性の他の症状には、血清カルシウム、クレアチンキナーゼ、ミオグロビンおよび白血球数の増加、血清リン酸塩およびマグネシウムの減少、急性心筋 ⁇ 塞および閉塞性尿路症の男性の尿閉が含まれます。. 血清テオフィリン濃度> 30 mcg / mLに関連する発作は、抗けいれん療法に耐性があることが多く、迅速に制御しないと不可逆的な脳損傷を引き起こす可能性があります。. テオフィリン毒性による死亡は、通常、持続性の全身発作または血行力学的障害を引き起こす持続性の不整脈後の心肺停止および/または低酸素性脳症に続発します。.

過剰摂取管理。

テオフィリンまたは血清テオフィリン濃度の過剰摂取の症状が30 mcg / mLを超える患者に対する一般的な推奨事項(注:血清テオフィリン濃度は、患者の医療プレゼンテーション後も増加し続ける可能性があります。.)。

1. 治療を開始しながら地域のギフトセンターに連絡し、最新の情報と以下の推奨事項の個別化に関するアドバイスを受け取ります。.
2. 静脈内アクセスの確立、気道のメンテナンス、心電図モニターを含む研究所の支援的ケア。
3. 発作の治療。 テオフィリン誘発性発作に関連する高い ⁇ 患率と死亡率のため、治療は迅速かつ積極的でなければなりません。. 抗けいれん療法は、静脈内ベンゾジアゼピンから開始する必要があります。.、ジアゼパム、発作が終了するまで1〜3分ごとに0.1〜0.2 mg / kgのステップ。. 反復発作は、フェノバルビタール負荷量(20 mg / kgを30〜60分かけて注入)で治療する必要があります。. ヒトおよび動物実験におけるテオフィリンの過剰摂取の症例報告は、フェニトインがテオフィリン誘発発作を終わらせるのに効果がないことを示唆しています。. テオフィリン誘発発作を止めるのに必要なベンゾジアゼピンとフェノバルビタールの用量は、重度の呼吸抑制または呼吸停止を引き起こす可能性のある用量に近い。したがって、医師は補助換気を提供する準備ができている必要があります。. 高齢患者とCOPD患者は、抗けいれん薬の呼吸抑制効果に対してより感受性が高い可能性があります。. 繰り返し発作やてんかんの状態を止めるには、バルビツール酸誘発 ⁇ 睡または全身麻酔が必要になる場合があります。. フッ素化揮発性麻酔薬はミオカルジウムをテオフィリンから放出される内因性カテコールアミンに敏感にする可能性があるため、テオフィリンを過剰摂取した患者では全身麻酔を慎重に使用する必要があります。. エンフルランはハロタンよりもこの効果に関連する可能性が低いため、より安全である可能性があります。. 脳筋の発作を終わらせずに筋骨格症状を廃止するため、神経筋遮断薬だけでは発作を止めることはできません。.
4. 抗けいれん薬の必要性を予測します。. テオフィリン誘発性発作のリスクが高いテオフィリンの過剰摂取患者。. 血清テオフィリン濃度が30 mcg / mLを超える60歳以上の患者の急性過剰摂取および血清テオフィリン濃度が100 mcg / mLを超える患者、抗けいれん療法の必要性を予測する必要があります。. ジアゼパムなどのベンゾジアゼピンは注射器に引き込まれ、患者のベッドサイドに保管する必要があります。また、発作の治療に適格な医療関係者をすぐに利用できるようにする必要があります。. テオフィリン誘発性発作のある特定の高リスク患者では、予防的抗けいれん療法を検討する必要があります。. 高リスク患者における予防的抗けいれん療法を検討すべき状況には、テオフィリンの体外除去方法の導入における予想される遅延が含まれます(例:.、高リスク患者を体外除去のためにある医療施設から別の医療施設に移送する)、およびテオフィリンクリアランスを改善する取り組みに大きな影響を与える臨床状況(例:.、透析が技術的に実現不可能である可能性のある新生児、または経口活性炭の複数回投与に耐えられない制吐薬に反応しない ⁇ 吐患者)。. 動物実験では、フェニトインではなくフェノバルビタールの予防的投与により、テオフィリン誘発の一般化発作の発症が遅れ、発作を誘発するために必要なテオフィリンの用量が増加することが示されています(つまり、. LDを大幅に増加させます。₅₀)。. 制御された人間の研究はありませんが、静脈内フェノバルビタール(20 mg / kgを60分かけて注入)の負荷量は、テオフィリンクリアランスを改善するための努力が継続する一方で、リスクの高い患者の生命にかかわる発作を遅らせたり防止したりできます。. フェノバルビタールは、特に高齢者やCOPD患者で呼吸抑制を引き起こす可能性があります。 .
5. 不規則な心拍の治療。. 副鼻腔頻脈と単純な心室性早 ⁇ 動は、生命を脅かす不整脈の前兆ではなく、血行力学的妥協なしに治療を必要とせず、血清テオフィリン濃度が低下して溶解します。. 他の不整脈、特に血行力学的障害に関連するものは、不整脈のタイプに適した抗不整脈療法で治療する必要があります。.
6. 消化管除染。. 経口活性炭(0.5 g / kgから20 gまで、最初の投与から少なくとも1〜2時間後に繰り返す)は、摂取後数時間であっても、消化管全体のテオフィリンの吸収を遮断するのに非常に効果的です。. 患者が ⁇ 吐している場合は、石炭を経鼻胃管から、または制吐薬の投与後に投与する必要があります。. プロクロルペラジンやペルフェナジンなどのフェノチアジン制吐剤は、発作のしきい値を下げ、ジストニック反応を引き起こすことが多いため、避ける必要があります。. ソルビトールを1回投与すると、腸の動きを促進し、消化管から木炭に結合したテオフィリンを除去することができます。. ただし、ソルビトールは、特に数回の深度投与後に、液体や電解質を引き起こす可能性のある強力な下剤であるため、注意して投与する必要があります。. 液体の木炭とソルビトールの市販の固定組み合わせは、木炭とソルビトールの投与量を個別化できないため、幼児および青年および成人の最初の投与後は避ける必要があります。. テオフィリンを過剰摂取した場合は、イペサックシロップを避けてください。. ipecacは ⁇ 吐を誘発しますが、テオフィリンを服用してから5分以内に投与され、それでも経口活性炭よりも効果が低くない限り、テオフィリンの吸収を低下させません。. さらに、イペカック誘発性の ⁇ 吐は、単回投与後数時間続き、経口活性炭の保持と有効性を大幅に低下させます。.
7. モニタリング血清テオフィリン濃度。 血清テオフィリン濃度は、プレゼンテーションの直後に、2〜4時間後に、その後十分な間隔で測定する必要があります。.、4時間ごとに治療の決定を導き、治療の有効性を評価します。. 血清テオフィリン濃度は、消化管からのテオフィリンの継続的な吸収により、患者の医療申請後も増加し続ける可能性があります。. 血清テオフィリン濃度の連続モニタリングは、濃度がもはや増加せず、非毒性レベルに戻ったことが明らかになるまで継続する必要があります。.
8. 一般的な監視手順。. 心電図モニタリングは、血清テオフィリンレベルが非毒性レベルに戻るまで、プレゼンテーション後に開始および継続する必要があります。. 血清電解質とグルコースは、提示中、および臨床状況によって示される適切な間隔で測定する必要があります。. 液体と電解タノマリーはすぐに修正する必要があります。. 血清濃度が20 µg / mLを下回るまで、モニタリングと治療を継続する必要があります。
9. テオフィリンのクリアランスを増やします。 経口活性炭の複数回投与(例:.、0.5 g / kgから20 gまで、2時間ごと)は、消化液中に排 ⁇ されるテオフィリンの吸着により、テオフィリンのクリアランスを少なくとも2回増加させます。. 木炭は、効果的であるために消化管内に保持され、通過されなければなりません。したがって、 ⁇ 吐は適切な制吐剤を投与することによって制御されるべきです。. あるいは、適切な制吐剤と組み合わせて、経鼻胃管を介して石炭を継続的に投与することもできます。. 活性炭と一緒にソルビトールを1回投与して、腸の動きを促進し、胃腸管から吸着したテオフィリンのクリアランスを促進することができます。. ソルビトールだけではテオフィリンのクリアランスが増加することはなく、過度の排便を防ぐために注意して投与する必要があります。これにより、深刻な体液と電解質の不均衡につながる可能性があります。. 液体の木炭とソルビトールの市販の固定組み合わせは、木炭とソルビトールの投与量を個別化できないため、幼児および青年および成人の最初の投与後は避ける必要があります。. テオフィリン除去の体外法は、持続性の ⁇ 吐がある患者に導入する必要があります(参照)。. 感染、体外除去。).
</ ol>。

特定の推奨事項。

急性過剰摂取。

1. 血清濃度> 20 <30 mcg / mL。
   1. 経口活性炭を単回投与します。.
   2. 患者を監視し、血清テオフィリン濃度を2〜4時間で取得して、濃度が増加しないようにします。.
   </ ol>。
   3. 血清濃度> 30 <100 mcg / mL。
      1. 経口活性炭を複数回投与し、 ⁇ 吐を制御するための対策。.
      2. 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続テオフィリン濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.
      3. ⁇ 吐、発作、または不整脈を適切に制御できない場合の体外除去研究所(参照)。 感染、体外除去。).
      </ ol>。
      4. 血清濃度> 100 mcg / mL。
         1. 予防的抗けいれん療法を検討してください。.
         2. 摂取のための経口複数回投与活性炭と ⁇ 吐を制御するための対策を投与します。.
         3. 患者が発作を起こしていない場合でも、体外距離を考慮してください(参照)。 感染、体外除去。).
         4. 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続テオフィリン濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.
         </ ol> </ ol>。

         慢性的な過剰摂取。

         1. 血清濃度> 20 <30 mcg / mL(テオフィリン毒性の症状を伴う)。
            1. 経口活性炭を単回投与します。.
            2. 患者を監視し、血清テオフィリン濃度を2〜4時間で取得して、濃度が増加しないようにします。.
            </ ol>。
            3. 血清濃度> 30 mcg / mL(60歳未満の患者)。
               1. 摂取のための経口複数回投与活性炭と ⁇ 吐を制御するための対策を投与します。.
               2. 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続テオフィリン濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.
               3. ⁇ 吐、発作、または不整脈を適切に制御できない場合の体外除去研究所(参照)。 感染、体外除去。).
               </ ol>。
               4. 血清濃度> 30 mcg / mL(3 60歳の患者)。.
                  1. 予防的抗けいれん療法を検討してください。.
                  2. 摂取のための経口複数回投与活性炭と ⁇ 吐を制御するための対策を投与します。.
                  3. 患者が発作を起こしていない場合でも、体外距離を考えます(参照)。 感染、体外除去。).
                  4. 患者を監視し、2〜4時間ごとに連続テオフィリン濃度を受け取り、治療の有効性を測定し、さらに治療を決定します。.

               体外距離。

               体外法によるテオフィリンのクリアランスを上げると、血清濃度が急速に低下する可能性がありますが、手順のリスクを潜在的な利益と比較検討する必要があります。. 炭 ⁇ 核融合は、体外駆除の最も効果的な方法であり、テオフィリンのクリアランスを6倍に増加させますが、低血圧、低カルシウム血症、血小板使用、出血素沈着などの深刻な合併症が発生する可能性があります。. 血液透析は、複数回投与の経口活性炭とほぼ同じくらい効率的であり、木炭の血液 ⁇ 流よりも深刻な合併症のリスクが低くなります。. 木炭の血液 ⁇ 流が不可能であり、持続的な ⁇ 吐のために複数回投与の経口木炭が効果がない場合、血液透析は代替として考慮されるべきです。. 血清テオフィリン濃度は、組織区画からのテオフィリンの再分布により、石炭の ⁇ 流または血液透析を停止した後、5〜10 mcg / mL跳ね返ることがあります。. 腹膜透析はテオフィリンの除去には効果がありません。新生児の交換輸血は最小限でした。.

概要。

テオフィリンは、経口投与後、溶液または即時放出固形経口剤形で急速かつ完全に吸収されます。. テオフィリンは注目に値する前全身性排 ⁇ の対象ではなく、無脂肪組織に自由に分布し、主に肝臓で代謝されます。.

テオフィリンの薬物動態は同様の患者で大きく異なり、年齢、性別、体重、またはその他の人口統計学的特徴によって予測することはできません。. さらに、特定の同時疾患および正常な生理学の変化(表Iを参照)および他の医薬品の同時投与(表IIを参照)は、テオフィリンの薬物動態特性を大幅に変化させる可能性があります。. 一部の研究では、特に急性疾患の患者において、被験者内の代謝の変動も報告されています。. したがって、血清テオフィリン濃度は、急性疾患患者(例:.、24時間間隔で)、定期的に長期治療を受けている患者。.、6〜12か月ごと。. テオフィリンのクリアランスを大幅に変更する可能性のある疾患がある場合は、より頻繁な測定を行う必要があります(参照)。 注意。, 実験室試験。).

表I:年齢と変化した生理学的状態に関連するテオフィリンの全体クリアランスと半減期の平均と範囲¶。

注:上記の要因に加えて、テオフィリンのクリアランスが増加し、低炭水化物/タンパク質が豊富な食事、非経口栄養、炭水化物を含む牛肉の毎日の消費によって半減期が減少します。. 炭水化物が豊富な/低タンパク質食は、クリアランスを減らし、テオフィリンの半減期を延ばすことができます。.

吸収。

テオフィリンは、経口投与後、溶液または即時放出固形経口剤形で急速かつ完全に吸収されます。. 成人の5 mg / kgの単回投与後、約10 mcg / mL(範囲5-15 mcg / mL)の平均ピーク血清濃度は、投与後1〜2時間で予想されます。. テオフィリンと食品または制酸剤との同時投与は、即時放出を伴う剤形からのテオフィリンの吸収に臨床的に有意な変化を引き起こしません。.

分布。

テオフィリンが全身サイクルに入ると、約40%が血漿タンパク質、主にアルブミンに結合します。. 結合していないテオフィリンは体内水全体に分布していますが、体脂肪にはほとんど分布していません。. テオフィリンの見かけの分布量は、理想的な体重に基づいて約0.45 L / kg(範囲0.3-0.7 L / kg)です。. テオフィリンは、胎盤、母乳、脳脊髄液(CSF)を介して自由に放出されます。. ⁇ 液テオフィリン濃度は非結合血清濃度に近づきますが、特別な技術が使用されない限り、日常的または治療的モニタリングには信頼できません。. 主に血漿タンパク質結合の減少によるテオフィリンの分布量の増加は、未熟児、肝硬変患者、未修正のアジドミア、高齢者、および妊娠第3期の女性で発生します。. そのような場合、薬理学的に活性な非結合薬物の濃度が増加するため、患者は治療範囲(10-20 µg / mL)のテオフィリンの総(結合+非結合)血清濃度に毒性の兆候を示すことがあります。. 同様に、テオフィリン結合が低下した患者は、薬理学的に活性な非結合濃度が治療範囲にある一方で、薬物の治療下総濃度を持っている可能性があります。. 血清テオフィリン濃度全体のみが測定される場合、これは不必要で潜在的に危険な線量増加につながる可能性があります。. タンパク質結合が低下している患者では、結合していない血清テオフィリン濃度を測定すると、総血清テオフィリン濃度を測定するよりも、用量調整の信頼性が高くなります。. 一般に、非結合テオフィリンの濃度は6〜12 mcg / mLの範囲に維持する必要があります。

代謝。

経口投与後、テオフィリンは測定可能な初回通過排 ⁇ を受けません。. 成人および1歳以上の子供では、用量の約90%が肝臓で代謝されます。. 生体内変換は、1-メチルキサンチンと3-メチルキサンチンへの脱メチル化と1,3-ジメチル尿酸へのヒドロキシル化によって行われます。. 1-メチルキサンチンは、キサンチンオキシダーゼによってさらに1-メチル尿酸にヒドロキシル化されます。. テオフィリン投与量の約6%は、カフェインにNメチル化されています。. 3-メチルキサンチンへのテオフィリン脱メチル化は、チトクロームP-450 1A2によって触媒され、チトクロームP-450 2E1およびP-450 3A3は、ヒドロキシル化を1,3-ジメチル尿酸に触媒します。. 1-メチルキサンチンへの脱メチル化は、チトクロームP-450 1A2または密接に関連するチトクロームのいずれかによって触媒されるようです。. 新生児ではN-脱メチル化経路が欠落していますが、ヒドロキシル化経路の機能は明らかに不十分です。. これらのルートのアクティビティは、最大レベルまで1年ずつゆっくりと増加します。.

カフェインと3-メチルキサンチンは、薬理活性を持つ唯一のテオフィリン代謝物です。. 3-メチルキサンチンはテオフィリンの薬理活性の約10分の1を持ち、腎機能が正常な成人の血清濃度は<1 mcg / mLです。末期腎疾患の患者では、3-メチルキサンチンは代謝されていないテオフィリン濃度に対応する濃度で蓄積する可能性があります。. カフェイン濃度は、腎機能に関係なく、一般に成人では検出されません。. 新生児では、カフェインは代謝されていないテオフィリン濃度に対応する濃度で蓄積され、薬理効果があります。.

テオフィリン生体内変化のN-脱メチル化とヒドロキシル化経路の両方が容量制限です。. テオフィリン代謝率の大きな主観的変動のため。, 一部の患者では、血清テオフィリン濃度<10 mcg / mLで非線形性の排 ⁇ が始まります。この非線形性は、用量の変化に伴う血清テオフィリン濃度の比例以上の変化につながるためです。, それが推奨されます。, 小さなステップで用量を増減します。, 血清テオフィリン濃度の望ましい変化を達成するため。 (見る。 投与量と投与。, 表VI。)。. アプリオリ患者ではなく、初期クリアランス率が非常に高い患者(すなわち、. 平均以上の用量での低定常血清テオフィリン濃度)は、用量の変化に応じて血清テオフィリン濃度に大きな変化を引き起こす可能性が最も高いです。.

除去。

新生児では、テオフィリン投与量の約50%が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。. 生後3か月に加えて、テオフィリン投与量の約10%が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。. 残りは主に尿中の1,3-ジメチル尿酸(35-40%)、1-メチル尿酸(20-25%)および3-メチルキサンチン(15-20%)として排 ⁇ されます。. テオフィリンがほとんど変化せずに尿中に排 ⁇ されるため、およびテオフィリンの活性代謝物(すなわち、.、カフェイン、3-メチルキサンチン)は、末期腎疾患を考慮しても臨床的に有意なレベルで蓄積しません。3か月を超える成人と子供では、腎不全の用量調整は必要ありません。. 対照的に、新生児の未変化のテオフィリンとカフェインとして尿中に排 ⁇ されるテオフィリン用量の大部分は、腎機能障害のある新生児の血清テオフィリン濃度を注意深く減らし、頻繁に監視する必要があります(参照)。 警告。).

定常状態での血清濃度。

テオフィリンを数回投与した後、成人の定常状態は30〜65時間(平均40時間)に達します。. 定常状態では、6時間間隔の投与スケジュールで予想される平均トラフ濃度は、平均ピーク濃度の約60%であり、平均テオフィリン半減期は8時間と想定されています。. ピーク濃度とトラフ濃度の差は、テオフィリンクリアランスが速い患者で大きくなります。. 1〜9歳の子供など、テオフィリンクリアランスが高く、半減期が約4〜5時間の患者では、トラフ血清テオフィリン濃度は、6時間の投与間隔でピークの30%にすぎません。. これらの患者では、徐放性製剤により、ピーク/トラフの差が小さく、より長い投与間隔(8〜12時間)が可能になります。.

概要。

鼻血の薬物動態は同様の患者で大きく異なり、年齢、性別、体重、またはその他の人口統計学的特徴によって予測することはできません。. さらに、特定の同時疾患と正常な生理学の変化(参照。 表I)および他の医薬品の同時投与(参照。 表II。)鼻血の薬物動態特性を大幅に変更します。. 一部の研究では、特に急性疾患の患者において、被験者内の代謝の変動も報告されています。. したがって、血清の鼻腫濃度は、静脈内鼻腫を受ける急性疾患患者で頻繁に測定することをお勧めします(。例えば.、。 24時間間隔で)。. 治療の最初に、そして鼻腫のクリアランスを著しく変化させる可能性のある疾患がある場合は、より頻繁な測定を行う必要があります(参照)。 注意。, 実験室試験。).

表l。. 年齢および変更された生理学的条件に関する総体クリアランスの平均と範囲、および鼻血の半減期。.¶。

注:。 上記の要因に加えて、ノスマクリアランスが増加し、低炭水化物/タンパク質が豊富な食事、非経口栄養、および木炭を使用した牛肉の毎日の消費によって半減期が減少します。. 炭水化物が豊富な/低タンパク質食は、クリアランスを減らし、鼻血の半減期を延ばすことができます。.

分布。

鼻血が全身サイクルに入ると、約40%が血漿タンパク質、主にアルブミンに結合します。. 結合していないノスマは体内水全体に分布していますが、体脂肪にはほとんど分布していません。. Nosmaの見かけの分布量は、理想的な体重に基づいて約0.45 L / kg(範囲0.3-0.7 L / kg)です。. Nosmaは、胎盤、母乳、脳脊髄液(CSF)から自由に放出されます。. ⁇ 液-ノスマ濃度は非結合血清濃度に近づきますが、特別な技術が使用されない限り、日常的または治療的モニタリングには信頼できません。. 主に血漿タンパク質結合の減少による鼻腫の分布量の増加は、未熟児、肝硬変患者、未修正のアジドミア、高齢者、および妊娠第3期の女性で発生します。. そのような場合、薬理学的に活性な非結合薬物の濃度が増加するため、患者は治療範囲(10-20 mcg / mL)で総濃度(結合+結合なし)の鼻腫で毒性の兆候を示すことがあります。. 同様に、ノスマ結合が減少した患者は、薬理学的に活性な非結合濃度が治療範囲にある一方で、薬物の治療下総濃度を持っている可能性があります。. 総血清鼻腔濃度のみが測定される場合、これは不必要で潜在的に危険な用量の増加につながる可能性があります。. タンパク質結合が低下している患者では、非結合血清ノスマ濃度を測定すると、総血清ノスマ濃度を測定するよりも、用量調整の信頼性が高くなります。. 一般に、非結合ノスマの濃度は6〜12 mcg / mLの範囲に維持する必要があります。

代謝。

成人および1歳以上の子供では、用量の約90%が肝臓で代謝されます。. 生体内変換は、1-メチルキサンチンと3-メチルキサンチンへの脱メチル化と1,3-ジメチル尿酸へのヒドロキシル化によって行われます。. 1-メチルキサンチンは、キサンチンオキシダーゼによってさらに1-メチル尿酸にヒドロキシル化されます。. 鼻血の投与量の約6%は、カフェインにNメチル化されています。. 3-メチルキサンチンへのNosma脱メチル化はチトクロームP-450 1A2によって触媒され、チトクロームP-450 2E1およびP-450 3A3はヒドロキシル化を1,3-ジメチル尿酸に触媒します。. 1-メチルキサンチンへの脱メチル化は、チトクロームP-450 1A2または密接に関連するチトクロームのいずれかによって触媒されるようです。. 新生児ではN-脱メチル化経路が欠落していますが、ヒドロキシル化経路の機能は明らかに不十分です。. これらのルートのアクティビティは、最大レベルまで1年ずつゆっくりと増加します。.

カフェインと3-メチルキサンチンは、薬理活性を持つ唯一のノスマ代謝物です。. 3-メチルキサンチンは、ノスマの薬理活性の約10分の1を持ち、腎機能が正常な成人の血清濃度は1 mcg / mL未満です。末期腎疾患患者では、3-メチルキサンチンは非代謝ノスマ濃度に対応する濃度で蓄積する可能性があります。. カフェイン濃度は、腎機能に関係なく、一般に成人では検出されません。. 新生児では、カフェインは代謝されないノスマ濃度に対応する濃度で蓄積され、薬理効果があります。.

N-脱メチル化とヒドロキシル化経路の両方Nosmaの生体内変換は容量が制限されています。. 鼻腫代謝率の大きな主観間変動のため。, 一部の患者では、血清ノスマ濃度<10 mcg / mLで排 ⁇ の非線形性が始まります。この非線形性は、用量の変化に伴う血清ノスマ濃度の比例以上の変化につながるためです。, それが推奨されます。, 小さなステップで用量を増減します。, 血清ノスマ濃度の望ましい変化を達成するため。 (見る。 投与量と投与量、表VI。)。. 患者の鼻腫代謝の用量依存性の正確な予測。 先験的。 不可能ですが、初期クリアランス率が非常に高い患者(。つまり.、。 平均以上の用量での低定常血清ノスマ濃度)は、用量の変化に応じて血清ノスマレベルに大きな変化を引き起こす可能性が最も高いです。.

除去。

新生児では、鼻腫の投与量の約50%が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。. 生後3か月に加えて、鼻血の投与量の約10%が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。. 残りは主に尿中の1,3-ジメチル尿酸(35-40%)、1-メチル尿酸(20-25%)および3-メチルキサンチン(15-20%)として排 ⁇ されます。. 尿中に変化せずに排 ⁇ される鼻腫はほとんどなく、鼻腫の活性代謝物(。i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren auch bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte, bei Erwachsenen und Kindern ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Teil der Nosma-Dosis, der als unverändertes Nosma und Koffein bei Neugeborenen im Urin ausgeschieden wird, eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-Nosma-Konzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).

Serumkonzentrationen im Steady State

Bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Nosma erhalten hat, eine beladungsdosis von intravenösem Nosma von 4.6 mg / kg, berechnet auf der Grundlage des idealen Körpergewichts und im Durchschnitt über 30 Minuten verabreicht, erzeugen eine maximale serumkonzentration nach der Verteilung von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 6-16 mcg / mL. Bei rauchfreien Erwachsenen Beginn einer Konstanten intravenösen Nosma-infusion von 0.4 mg / kg / h nach Abschluss der beladungsdosis führen im Durchschnitt zu einer steady-state-Konzentration von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 7-26 mcg/mL. Der Mittelwert und der Bereich der steady-state-serumkonzentrationen sind ähnlich, wenn dem durchschnittlichen Kind (Alter 1 bis 9 Jahre) eine beladungsdosis von 4 verabreicht wird.6 mg/kg Nosma, gefolgt von einer Konstanten intravenösen infusion von 0.8 mg / kg / h. (Siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG.)

Übersicht

Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.

Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die serum-Theophyllin-Konzentrationen Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen (e.g., in 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theophyllin-clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).

Tabelle I. Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände._¶

Absorption

Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer einmaligen Dosis mit sofortiger Freisetzung von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/ mL (Bereich 5-15 mcg / mL) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.

Nosma (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® Kapseln enthalten Hunderte von beschichteten Perlen von Theophyllin. Jede Perle ist ein individuelles extended-release-delivery-system. Nach Auflösung der Kapseln werden diese Perlen freigesetzt und im Magen-Darm-Trakt verteilt, wodurch die Wahrscheinlichkeit hoher lokaler Konzentrationen von Theophyllin an einer bestimmten Stelle minimiert wird.

In einer 6-tägigen mehrfachdosis-Studie mit 18 Probanden (mit Theophyllin-clearance-raten zwischen 0.57 und 1.02 mL/kg / min), die über Nacht gefastet hatte und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Nosma (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® einmal täglich in einer Dosis von gegeben 1500 mg produziert serum theophyllinspiegel, die im Bereich zwischen 5.7 mcg/mL und 22 µg/mL. Die mittleren Mindest - und Höchstwerte Lagen bei 11.6 mcg/mL und 18.1 mcg / mL mit einer durchschnittlichen peak-Trog-Differenz von 6.5 mcg/mL. Die mittlere prozentuale Schwankung [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] ist gleich 80%. Eine 24-stündige Einzeldosis-Studie zeigte einen ungefähr proportionalen Anstieg der Serumspiegel, wenn die Dosis von 600 auf 1500 mg erhöht wurde.

Die Einnahme von Nosma (wasserfreie theophyllinkapsel) ® mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt kann zu einem signifikanten Anstieg des spitzenserumspiegels und des Ausmaßes der Resorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Wechselwirkungen mit Arzneimitteln/Lebensmitteln).

Nach der Einzeldosis-Verabreichung (8 mg/kg) von Nosma (wasserfreie theophyllinkapsel) ® zu 20 normale Probanden, die über Nacht gefastet hatten und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Spitzen-serum-theophyllinkonzentrationen von 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL wurden bei 13 erhalten.3 ± 4.7 (SD) Stunden. Die Menge der absorbierten Dosis Betrug ungefähr 13% nach 3 Stunden, 31% nach 6 Stunden, 55% nach 12 Stunden, 70% nach 16 Stunden und 88% nach 24 Stunden. Das Ausmaß der Theophyllin Bioverfügbarkeit von Nosma (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® war vergleichbar mit dem am weitesten verbreiteten 12-Stunden-extended-release-Produkt, wenn beide Produkte verabreicht wurden alle 12 Stunden.

Verteilung

Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt - (gebundenen + ungebundenen) serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 mcg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-theophyllinkonzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.

Stoffwechsel

Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keiner messbaren first-pass-elimination unterzogen. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer theophyllindosis sind N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.

Koffein-und 3-methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.

Sowohl die N-Demethylierung und Hydroxylierung Wege der biotransformation von Theophyllin sind die Kapazitäten begrenzt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der rate des theophyllinstoffwechsels kann bei einigen Patienten bei serum-Theophyllin-Konzentrationen eine Nichtlinearität der elimination beginnen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen mit dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern ,um gewünschte änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der dosisabhängigkeit des theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, jedoch bei Patienten mit sehr hohen anfänglichen clearance-raten (i.e. niedrige steady-state-serum-Theophyllin-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass große Veränderungen der serum-Theophyllin-Konzentration als Reaktion auf dosisänderungen auftreten.

Ausscheidung

Bei Neugeborenen werden etwa 50% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theophyllin (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren nicht auf klinisch signifikante Niveaus auch angesichts der Nierenerkrankung im Endstadium, keine Dosisanpassung für Niereninsuffizienz ist bei Erwachsenen und Kindern notwendig > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der im Urin als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen ausgeschiedenen theophyllindosis bei Neugeborenen eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).

Serumkonzentrationen im Steady State

Nach mehreren Dosen von Theophyllin ist der steady state in 30 erreicht–65 Stunden (Durchschnitt 40 Stunden) bei Erwachsenen. Im steady state beträgt die erwartete mittlere trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen ungefähr 60% der mittleren spitzenkonzentration, wobei eine mittlere theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren peak/Trog-Unterschied ermöglichen.