Suboxone

La tableta sublingual de suboxona está indicada para el tratamiento de la dependencia de opioides y debe usarse como parte de un plan de tratamiento completo para incluir asesoramiento y apoyo psicosocial.

Bajo la Ley de Tratamiento de Adicciones a Drogas (DATOS) codificado en 21 U.S.C. 823(sol) El uso de este producto con receta en el tratamiento de la dependencia de opioides se limita a los médicos que cumplen con ciertos requisitos de calificación, y que han notificado al Secretario de Salud y Servicios Humanos (HHS) de su intención de recetar este producto para el tratamiento de la dependencia de opioides y se les ha asignado un número de identificación único que debe incluirse en cada receta.

Dosis importante e información de administración

La tableta sublingual de suboxona se administra sublingualmente como una dosis diaria única para el tratamiento de mantenimiento o en dosis divididas para el tratamiento de inducción.

La diferencia en la biodisponibilidad de Suboxone en comparación con la tableta Suboxone® requiere que se le dé una fuerza de tableta diferente al paciente. Una tableta sublingual de Suboxone 5.7 mg / 1.4 mg proporciona una exposición equivalente a buprenorfina a una tableta sublingual de Suboxone 8 mg / 2 mg.

Inducción

Antes de la inducción, se debe considerar el tipo de dependencia de opioides (p. Ej., productos opioides de acción prolongada o corta; ver discusión que sigue), el tiempo transcurrido desde el último uso de opioides y el grado o nivel de dependencia de opioides. Para evitar precipitar un síndrome de abstinencia de opioides, la primera dosis de buprenorfina / naloxona debe administrarse solo cuando son evidentes signos objetivos y claros de abstinencia moderada, y deben usarse dosis divididas. Se recomienda lograr una dosis de tratamiento adecuada, titulada a la efectividad clínica, lo más rápido posible.

El día 1, se recomienda una dosis de inducción de hasta 5,7 mg / 1,4 mg de tableta sublingual Suboxone. Esto se administra sublingualmente en dosis divididas bajo supervisión. Los médicos deben comenzar con una dosis inicial de 1.4 mg / 0.36 mg de tableta sublingual de suboxona. El resto de la dosis del día 1 de hasta 4.2 mg / 1.08 mg debe dividirse en dosis de 1 a 2 tabletas de 1.4 mg / 0.36 mg a intervalos de 1.5 a 2 horas. Algunos pacientes (p. Ej., aquellos con exposición reciente a buprenorfina) pueden tolerar hasta 3 x 1.4 mg / 0.36 mg comprimidos sublinguales de Suboxone como una segunda dosis única.

El día 2, se recomienda una dosis diaria única de hasta 11,4 mg / 2,9 mg de tableta sublingual Suboxone.

Todas las dosis deben basarse en la necesidad clínica de controlar los síntomas de abstinencia aguda y administrarse bajo supervisión.

Los medicamentos deben prescribirse teniendo en cuenta la frecuencia de las visitas. No se recomienda la provisión de recargas múltiples temprano en el tratamiento o sin visitas de seguimiento apropiadas para el paciente.

Pacientes dependientes de metadona o productos opioides de acción prolongada

Los pacientes que dependen de metadona o productos opioides de acción prolongada pueden ser más susceptibles a la abstinencia precipitada y prolongada durante la inducción que aquellos que toman productos opioides de acción corta. Los productos combinados de buprenorfina / naloxona no se han evaluado en estudios adecuados y bien controlados para la inducción en pacientes que dependen físicamente de productos opioides de acción prolongada y hacen la transición al tratamiento con buprenorfina. Los productos combinados de buprenorfina / naloxona contienen naloxona, que se absorbe en pequeñas cantidades por vía sublingual y podría causar una peor abstinencia precipitada y prolongada. Por esta razón, Se recomienda la monoterapia con buprenorfina en pacientes que toman opioides de acción prolongada cuando se usan de acuerdo con las instrucciones de administración aprobadas Después de la inducción, el paciente puede ser trasladado a una tableta sublingual Suboxone una vez al día.

Pacientes dependientes de heroína u otros productos opioides de acción corta

Los pacientes que dependen de heroína u otros productos opioides de acción corta pueden ser inducidos con una tableta sublingual de Suboxone o con monoterapia con buprenorfina sublingual. Al inicio del tratamiento, la dosis de Suboxone debe administrarse cuando aparecen signos objetivos moderados de abstinencia de opioides, no menos de (6) horas después de que el paciente haya usado opioides por última vez.

Mantenimiento

La tableta sublingual de suboxona está indicada para el tratamiento de mantenimiento. La dosis objetivo recomendada de la tableta sublingual de Suboxone es de 11,4 mg / 2,9 mg de buprenorfina / naloxona / día como una dosis diaria única.

La dosis de la tableta sublingual de Suboxone debe ajustarse progresivamente en incrementos / decrementos de 2.9 mg / 0.71 mg o buprenorfina / naloxona inferior a un nivel que mantenga al paciente en tratamiento y suprima los signos y síntomas de abstinencia de opioides.

La dosis de mantenimiento de la tableta sublingual de Suboxone generalmente está en el rango de 2.9 mg / 0.71 mg de buprenorfina / naloxona a 17.2 mg / 4.2 mg de buprenorfina / naloxona por día, dependiendo del paciente individual. No se ha demostrado que dosis superiores a esta proporcionen ninguna ventaja clínica

Al determinar la cantidad de prescripción para la administración sin supervisión, considere el nivel de estabilidad del paciente, la seguridad de su situación en el hogar y otros factores que pueden afectar la capacidad de administrar los suministros de medicamentos para llevar a casa.

Método de administración

No corte, triture, rompa, mastique ni trague tabletas sublinguales de Suboxone. La tableta sublingual de suboxona debe colocarse debajo de la lengua hasta que se disuelva. El tiempo de disolución para Suboxone varía entre los individuos, y el tiempo medio de disolución observado fue de 5 minutos. Para dosis que requieren más de una tableta sublingual, coloque todas las tabletas en diferentes lugares debajo de la lengua al mismo tiempo. Los pacientes deben mantener las tabletas debajo de la lengua hasta que se disuelvan; tragar las tabletas reduce la biodisponibilidad del medicamento. Aconseje a los pacientes que no coman ni beban nada hasta que la tableta esté completamente disuelta. Para garantizar la coherencia en la biodisponibilidad, los pacientes deben seguir la misma forma de dosificación con el uso continuo del producto.

Si se prefiere un modo de administración secuencial, los pacientes deben seguir la misma forma de dosificación con el uso continuo del producto, para garantizar la coherencia en la biodisponibilidad.

Se debe demostrar al paciente una técnica de administración adecuada.

Supervisión clínica

El tratamiento debe iniciarse con administración supervisada, progresando a una administración sin supervisión según lo permita la estabilidad clínica del paciente. La tableta sublingual de suboxona está sujeta a desvío y abuso. Al determinar la cantidad de prescripción para la administración sin supervisión, considere el nivel de estabilidad del paciente, la seguridad de su situación en el hogar y otros factores que pueden afectar la capacidad de administrar los suministros de medicamentos para llevar a casa.

Idealmente, los pacientes deben ser vistos a intervalos razonables (p. Ej., al menos semanalmente durante el primer mes de tratamiento) en función de las circunstancias individuales del paciente. La medicación debe prescribirse teniendo en cuenta la frecuencia de las visitas. No se recomienda la provisión de recargas múltiples temprano en el tratamiento o sin visitas de seguimiento apropiadas para el paciente. Es necesaria una evaluación periódica para determinar el cumplimiento del régimen de dosificación, la efectividad del plan de tratamiento y el progreso general del paciente.

Una vez que se ha logrado una dosis estable y la evaluación del paciente (p. Ej., análisis de drogas en orina) no indica el uso ilícito de drogas, pueden ser apropiadas visitas de seguimiento menos frecuentes. Un horario de visita mensual puede ser razonable para los pacientes que toman una dosis estable de medicamentos que están progresando hacia sus objetivos de tratamiento. La continuación o modificación de la farmacoterapia debe basarse en la evaluación del médico de los resultados y objetivos del tratamiento, tales como:

1. Ausencia de toxicidad medica
2. Ausencia de efectos adversos médicos o conductuales
3. Manejo responsable de medicamentos por parte del paciente
4. Cumplimiento del paciente con todos los elementos del plan de tratamiento (incluidas las actividades orientadas a la recuperación, la psicoterapia y / u otras modalidades psicosociales)
5. Abstinencia del consumo ilícito de drogas (incluido el consumo problemático de alcohol y / o benzodiacepinas)

Si no se alcanzan los objetivos del tratamiento, el médico debe reevaluar la conveniencia de continuar el tratamiento actual.

Pacientes inestables

Los médicos deberán decidir cuándo no pueden proporcionar adecuadamente un tratamiento adicional para pacientes particulares. Por ejemplo, algunos pacientes pueden estar abusando o depender de varios medicamentos, o no responder a la intervención psicosocial de modo que el médico no sienta que tiene la experiencia para administrar al paciente. En tales casos, el médico puede querer evaluar si derivará al paciente a un especialista o un entorno de tratamiento conductual más intensivo. Las decisiones deben basarse en un plan de tratamiento establecido y acordado con el paciente al comienzo del tratamiento.

Los pacientes que continúan usando mal, abusando o desviando productos de buprenorfina u otros opioides deben recibir o referirse a un tratamiento más intensivo y estructurado.

Pacientes con insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática grave produce un aclaramiento reducido de naloxona en un grado mucho mayor que la buprenorfina, y la insuficiencia hepática moderada también produce un aclaramiento reducido de naloxona en mayor medida que la buprenorfina. Debido a que las dosis de este producto combinado fijo no pueden ajustarse individualmente, el producto combinado generalmente debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática grave y puede no ser apropiado para pacientes con insuficiencia hepática moderada.

Detener el tratamiento

La decisión de suspender la terapia con tabletas sublinguales de Suboxone después de un período de mantenimiento debe tomarse como parte de un plan de tratamiento integral. Se ha utilizado la interrupción gradual y abrupta de la buprenorfina, pero los datos son insuficientes para determinar el mejor método de disminución de la dosis al final del tratamiento.

Cambio entre tabletas sublinguales de suboxona y otros productos combinados de buprenorfina / naloxona

Para los pacientes que cambian entre tabletas sublinguales de Suboxone y otros productos de buprenorfina / naloxona, pueden ser necesarios ajustes de dosis. Se debe controlar a los pacientes para que se sobremedicen, así como para que se retiren u otros signos de subdosis.

Las diferencias en la biodisponibilidad de Suboxone en comparación con la tableta de Suboxone requieren que se le den diferentes concentraciones de tableta al paciente. Una tableta sublingual de Suboxone 5.7 mg / 1.4 mg proporciona una exposición equivalente a buprenorfina a una tableta sublingual de Suboxone 8 mg / 2 mg.

Al cambiar entre las dosis fuertes de Suboxone y las dosis fuertes de Suboxone, las dosis correspondientes son:

La tableta sublingual de suboxona no debe administrarse a pacientes que han demostrado ser hipersensibles a la buprenorfina o la naloxona, ya que se han informado reacciones adversas graves, incluido el shock anafiláctico.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Potencial de abuso

La buprenorfina puede ser abusada de manera similar a otros opioides, legales o ilícitos. Prescriba y dispense buprenorfina con las precauciones adecuadas para minimizar el riesgo de mal uso, abuso o desvío, y garantizar la protección adecuada contra el robo, incluso en el hogar. El monitoreo clínico apropiado para el nivel de estabilidad del paciente es esencial. No se deben recetar recargas múltiples temprano en el tratamiento o sin visitas de seguimiento apropiadas al paciente.

Depresión respiratoria

La buprenorfina, particularmente cuando se toma por vía intravenosa, en combinación con benzodiacepinas u otros depresores del SNC (incluido el alcohol), se ha asociado con depresión respiratoria significativa y muerte. Muchos, pero no todos, los informes posteriores a la comercialización sobre el coma y la muerte asociados con el uso concomitante de buprenorfina y benzodiacepinas implicaron un mal uso por autoinyección. También se han informado muertes en asociación con la administración concomitante de buprenorfina con otros depresores como el alcohol u otras drogas depresoras del SNC. Se debe advertir a los pacientes sobre el peligro potencial de autoadministración de benzodiacepinas u otros depresores mientras están bajo tratamiento con tabletas sublinguales de Suboxone.

En caso de sobredosis, el tratamiento primario debe ser el restablecimiento de una ventilación adecuada con asistencia mecánica de respiración, si es necesario. La naloxona puede ser valiosa para el tratamiento de la sobredosis de buprenorfina. Pueden ser necesarias dosis más altas de lo normal y administración repetida.

Los comprimidos sublinguales de suboxona deben usarse con precaución en pacientes con función respiratoria comprometida (p. Ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pulmonar, disminución de la reserva respiratoria, hipoxia, hipercapnia o depresión respiratoria preexistente).

Depresión del SNC

Los pacientes que reciben buprenorfina en presencia de analgésicos opioides, anestésicos generales, benzodiacepinas, fenotiazinas, otros tranquilizantes, sedante / hipnótico u otros depresores del SNC (incluido el alcohol) pueden exhibir una mayor depresión del SNC. Considere la reducción de la dosis de depresores del SNC, tabletas sublinguales de suboxona, o ambas en situaciones de prescripción concomitante.

Exposición pediátrica no intencional

La buprenorfina puede causar depresión respiratoria fatal en niños que están expuestos accidentalmente a ella. Almacene los medicamentos que contienen buprenorfina de forma segura fuera de la vista y del alcance de los niños y destruya los medicamentos no utilizados de manera adecuada.

Síndrome de abstinencia de opioides neonatal

El síndrome de abstinencia de opioides neonatal (NOWS) es un resultado esperado y tratable del uso prolongado de opioides durante el embarazo, ya sea que ese uso esté médicamente autorizado o sea ilícito. A diferencia del síndrome de abstinencia de opioides en adultos, NOWS puede ser potencialmente mortal si no se reconoce y trata en el neonato. Los profesionales de la salud deben observar a los recién nacidos para detectar signos de NOWS y administrar en consecuencia.

Informe a las mujeres embarazadas que reciben tratamiento de adicción a los opioides con Suboxone sobre el riesgo del síndrome de abstinencia de opioides neonatales y asegúrese de que haya un tratamiento adecuado disponible. Este riesgo debe equilibrarse con el riesgo de adicción a los opioides no tratados, que a menudo resulta en un uso continuo o recurrente de opioides ilícitos y está asociado con malos resultados del embarazo. Por lo tanto, los prescriptores deben analizar la importancia y los beneficios del manejo de la adicción a los opioides durante el embarazo.

Insuficiencia suprarrenal

Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides, más a menudo después de más de un mes de uso. La presentación de insuficiencia suprarrenal puede incluir síntomas y signos no específicos que incluyen náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareos y presión arterial baja. Si se sospecha insuficiencia suprarrenal, confirme el diagnóstico con pruebas de diagnóstico lo antes posible. Si se diagnostica insuficiencia suprarrenal, trate con dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides. Destruye al paciente del opioide para permitir que la función suprarrenal se recupere y continúe el tratamiento con corticosteroides hasta que se recupere la función suprarrenal. Se pueden probar otros opioides, ya que algunos casos informaron el uso de un opioide diferente sin recurrencia de insuficiencia suprarrenal. La información disponible no identifica ningún opioide en particular como más propenso a estar asociado con insuficiencia suprarrenal.

Dependencia

La buprenorfina es un agonista parcial en el receptor mu-opioide y la administración crónica produce dependencia física del tipo opioide, caracterizada por signos y síntomas de abstinencia tras la interrupción abrupta o la disminución rápida. El síndrome de abstinencia es típicamente más leve que el visto con agonistas completos y puede retrasarse en el inicio. La buprenorfina puede ser abusada de manera similar a otros opioides. Esto debe tenerse en cuenta al recetar o dispensar buprenorfina en situaciones en las que el médico está preocupado por un mayor riesgo de mal uso, abuso o desvío.

Hepatitis, eventos hepáticos

Se han observado casos de hepatitis citolítica y hepatitis con ictericia en individuos que reciben buprenorfina en ensayos clínicos y a través de informes de eventos adversos posteriores a la comercialización. El espectro de anormalidades varía desde elevaciones asintomáticas transitorias en las transaminasas hepáticas hasta informes de muerte, insuficiencia hepática, necrosis hepática, síndrome hepatorenal y encefalopatía hepática. En muchos casos, la presencia de anomalías enzimáticas hepáticas preexistentes, infección con el virus de la hepatitis B o hepatitis C, uso concomitante de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos y uso continuo de drogas inyectables puede haber jugado un papel causal o contributivo. En otros casos, no se disponía de datos suficientes para determinar la etiología de la anormalidad. La retirada de la buprenorfina ha resultado en una mejora de la hepatitis aguda en algunos casos; sin embargo, en otros casos no fue necesaria una reducción de la dosis. Existe la posibilidad de que la buprenorfina tenga un papel causal o contributivo en el desarrollo de la anormalidad hepática en algunos casos. Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes del inicio del tratamiento para establecer una línea de base. También se recomienda la monitorización periódica de la función hepática durante el tratamiento. Se recomienda una evaluación biológica y etiológica cuando se sospecha un evento hepático. Dependiendo del caso, es posible que la tableta sublingual de Suboxone deba suspenderse cuidadosamente para evitar signos y síntomas de abstinencia y el regreso del paciente al uso ilícito de drogas, y se debe iniciar un estricto monitoreo del paciente.

Reacciones alérgicas

Se han notificado casos de hipersensibilidad a los productos que contienen buprenorfina y naloxona tanto en ensayos clínicos como en la experiencia posterior a la comercialización. Se han informado casos de broncoespasmo, edema angioneurótico y shock anafiláctico. Los signos y síntomas más comunes incluyen erupciones cutáneas, urticaria y prurito. Un historial de hipersensibilidad a la buprenorfina o la naloxona es una contraindicación para el uso de tabletas sublinguales de Suboxone.

Precipitación de signos y síntomas de abstinencia de opioides

Debido a que contiene naloxona, es probable que la tableta sublingual de Suboxone produzca signos y síntomas de abstinencia si los individuos los usan de manera parenteral y dependen de agonistas opioides completos como heroína, morfina o metadona. Debido a las propiedades agonistas parciales de la buprenorfina, la tableta sublingual de Suboxone puede precipitar signos y síntomas de abstinencia de opioides en esas personas si se administra sublingualmente antes de que los efectos agonistas del opioide hayan disminuido.

Uso en pacientes sin tratamiento previo con opioides

Se han reportado muertes de individuos ingenuos opioides que recibieron una dosis de 2 mg de buprenorfina como tableta sublingual para analgesia. La tableta sublingual de suboxona no es apropiada como analgésico.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Los productos de buprenorfina / naloxona no se recomiendan en pacientes con insuficiencia hepática grave y pueden no ser apropiados para pacientes con insuficiencia hepática moderada. Las dosis de buprenorfina y naloxona en este producto combinado de dosis fija no pueden ajustarse individualmente, y la insuficiencia hepática produce un aclaramiento reducido de naloxona en un grado mucho mayor que la buprenorfina. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia hepática grave estarán expuestos a niveles sustancialmente más altos de naloxona que los pacientes con función hepática normal. Esto puede interferir con la eficacia de la buprenorfina durante todo el tratamiento. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la reducción diferencial del aclaramiento de naloxona en comparación con el aclaramiento de buprenorfina no es tan grande como en sujetos con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, los productos de buprenorfina / naloxona pueden usarse con precaución para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada que han iniciado el tratamiento con un producto de buprenorfina sin naloxona. Sin embargo, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente y se debe considerar la posibilidad de que la naloxona interfiera con la eficacia de la buprenorfina.

Deterioro de la capacidad para conducir u operar maquinaria

La tableta sublingual de suboxona puede afectar las habilidades mentales o físicas requeridas para el desempeño de tareas potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil u operar maquinaria, especialmente durante la inducción del tratamiento y el ajuste de la dosis. Se debe advertir a los pacientes sobre la conducción u operación de maquinaria peligrosa hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con tabletas sublinguales de Suboxone no afecta negativamente su capacidad para participar en tales actividades.

Hipotensión ortostática

Al igual que otros opioides, las tabletas sublinguales de Suboxone pueden producir hipotensión ortostática en pacientes ambulatorios.

Elevación de la presión del fluido cerebroespinal

La buprenorfina, como otros opioides, puede elevar la presión del líquido cefalorraquídeo y debe usarse con precaución en pacientes con lesión en la cabeza, lesiones intracraneales y otras circunstancias en las que se puede aumentar la presión cerebroespinal. La buprenorfina puede producir miosis y cambios en el nivel de conciencia que pueden interferir con la evaluación del paciente.

Elevación de la presión intracholedochal

Se ha demostrado que la buprenorfina aumenta la presión intrachaledochal, al igual que otros opioides, y por lo tanto debe administrarse con precaución a pacientes con disfunción del tracto biliar.

Efectos en condiciones abdominales agudas

Al igual que con otros opioides, la buprenorfina puede oscurecer el diagnóstico o el curso clínico de pacientes con afecciones abdominales agudas.

Precauciones generales

La tableta sublingual de suboxona debe administrarse con precaución en pacientes debilitados y aquellos con mixedema o hipotiroidismo, insuficiencia cortical suprarrenal (p. Ej., Enfermedad de Addison); Depresión del SNC o coma; psicosis tóxicas; hipertrofia prostática o estenosis uretral; alcoholismo agudo; delirium tremens; o cifoscoliosis.

Información de asesoramiento del paciente

Consulte el etiquetado de pacientes aprobado por la FDA. (INFORMACIÓN PACIENTE)

Uso seguro

Antes de iniciar el tratamiento con tabletas sublinguales de Suboxone, explique los puntos enumerados a continuación a los cuidadores y pacientes. Indique a los pacientes que lean la Guía de medicamentos cada vez que se dispense Suboxone porque puede haber nueva información disponible.

• Se debe advertir a los pacientes que es extremadamente peligroso autoadministrarse benzodiacepinas no recetadas u otros depresores del SNC (incluido el alcohol) mientras toman tabletas sublinguales de Suboxone. Se debe advertir a los pacientes que recetan benzodiacepinas u otros depresores del SNC que las usen solo según las indicaciones de su médico.
• Se debe informar a los pacientes que las tabletas sublinguales de Suboxone contienen un opioide que puede ser un objetivo para las personas que abusan de los medicamentos recetados o las drogas ilegales. Se debe advertir a los pacientes que mantengan sus tabletas en un lugar seguro y que los protejan del robo.
• Se debe indicar a los pacientes que mantengan las tabletas sublinguales de Suboxone en un lugar seguro, fuera de la vista y del alcance de los niños. La ingestión accidental o deliberada de un niño puede causar depresión respiratoria que puede provocar la muerte. Se debe informar a los pacientes que si un niño está expuesto a tabletas sublinguales de Suboxone, se debe buscar atención médica de inmediato.
• Informe a los pacientes que Suboxone podría causar una afección rara pero potencialmente mortal como resultado de la administración concomitante de fármacos serotoninérgicos. Advierta a los pacientes los síntomas del síndrome de serotonina y busque atención médica de inmediato si se desarrollan los síntomas. Indique a los pacientes que informen a sus médicos si están tomando o planee tomar medicamentos serotoninérgicos.
• Informe a los pacientes que Suboxone podría causar insuficiencia suprarrenal, una afección potencialmente mortal. La insuficiencia suprarrenal puede presentar síntomas y signos no específicos, como náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareos y presión arterial baja. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica si experimentan una constelación de estos síntomas.
• Se debe aconsejar a los pacientes que nunca den tabletas sublinguales de Suboxone a nadie más, incluso si él o ella tienen los mismos signos y síntomas. Puede causar daño o muerte.
• Se debe informar a los pacientes que vender o regalar este medicamento es ilegal.
• Se debe advertir a los pacientes que las tabletas sublinguales de Suboxone pueden afectar las habilidades mentales o físicas requeridas para el desempeño de tareas potencialmente peligrosas, como conducir u operar maquinaria. Se debe tener precaución especialmente durante la inducción de fármacos y el ajuste de la dosis y hasta que las personas estén razonablemente seguras de que la terapia con buprenorfina no afecta negativamente su capacidad para participar en tales actividades.
• Se debe aconsejar a los pacientes que no cambien la dosis de tabletas sublinguales de Suboxone sin consultar a su médico.
• Se debe aconsejar a los pacientes que tomen tabletas sublinguales de Suboxone una vez al día, después de la inducción.
• Se debe informar a los pacientes que si omiten una dosis de Suboxone, deben tomarla tan pronto como lo recuerden. Si es casi la hora de la próxima dosis, deben omitir la dosis omitida y tomar la siguiente dosis a la hora habitual.
• Se debe informar a los pacientes que las tabletas sublinguales de Suboxone pueden causar dependencia de los medicamentos y que pueden aparecer signos y síntomas de abstinencia cuando se suspende el medicamento.
• Se debe aconsejar a los pacientes que buscan interrumpir el tratamiento con buprenorfina para la dependencia de opioides que trabajen estrechamente con su médico en un horario de reducción gradual y se les debe informar sobre el potencial de recaída en el uso ilícito de drogas asociado con la interrupción del tratamiento asistido por medicamentos agonistas opioides / agonistas parciales.
• Se debe advertir a los pacientes que, al igual que otros opioides, las tabletas sublinguales de suboxona pueden producir hipotensión ortostática en individuos ambulatorios.
• Los pacientes deben informar a su médico si se recetan o usan actualmente otros medicamentos recetados, medicamentos de venta libre o preparaciones herbales.
• Informe a las mujeres que si están embarazadas mientras reciben tratamiento con Suboxone, el bebé puede tener signos de abstinencia al nacer y que la abstinencia es tratable.
• Aconseje a las mujeres que están amamantando que vigilen al bebé para detectar somnolencia y dificultad para respirar.
• Informe a los pacientes que el uso crónico de opioides puede causar una fertilidad reducida. No se sabe si estos efectos sobre la fertilidad son reversibles.
• Los pacientes deben informar a los miembros de su familia que, en caso de emergencia, el médico tratante o el personal de la sala de emergencias deben ser informados de que el paciente depende físicamente de un opioide y que el paciente está siendo tratado con tabletas sublinguales de Suboxone.
• Consulte la Guía de medicamentos para obtener información adicional sobre la información de asesoramiento.

Eliminación de tabletas sublinguales de suboxona no utilizadas

Las tabletas sublinguales de Suboxone no utilizadas deben eliminarse tan pronto como ya no sean necesarias. Las tabletas no utilizadas deben tirarse por el inodoro.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se ha demostrado que la suboxona tiene diferencias en la biodisponibilidad en comparación con otros productos sublinguales que contienen buprenorfina / naloxona. Los márgenes de exposición enumerados a continuación se basan en comparaciones de área de superficie corporal (mg / m²) a la dosis sublingual humana recomendada de 16 mg de buprenorfina a través de Suboxone, que es equivalente a una dosis sublingual humana de 11,4 mg de buprenorfina a través de Suboxone.

Carcinogenicidad

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de buprenorfina / naloxona (relación 4: 1 de las bases libres) en ratas Alderley Park. La buprenorfina / naloxona se administró en la dieta a dosis de aproximadamente 7 mg / kg / día, 31 mg / kg / día y 123 mg / kg / día durante 104 semanas (la exposición estimada fue de aproximadamente 4, 18 y 44 veces la dosis sublingual humana recomendada basado en comparaciones de AUC de buprenorfina). Se observó un aumento estadísticamente significativo en los adenomas de células de Leydig en todos los grupos de dosis. No se observaron otros tumores relacionados con las drogas.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad de buprenorfina en ratas Sprague-Dawley y ratones CD-1. La buprenorfina se administró en la dieta a ratas a dosis de 0.6 mg / kg / día, 5.5 mg / kg / día y 56 mg / kg / día (la exposición estimada fue aproximadamente 0.4, 3 y 35 veces la dosis sublingual humana recomendada) durante 27 meses. Al igual que en el estudio de carcinogenicidad con buprenorfina / naloxona en ratas, se produjeron aumentos estadísticamente significativos relacionados con la dosis en los tumores de células de Leydig. En un estudio de 86 semanas en ratones CD-1, la buprenorfina no fue cancerígena a dosis dietéticas de hasta 100 mg / kg / día (la exposición estimada fue aproximadamente 30 veces la dosis sublingual humana recomendada).

Mutagenicidad

La combinación 4: 1 de buprenorfina y naloxona no fue mutagénica en un ensayo de mutación bacteriana (prueba de Ames) utilizando cuatro cepas de S. typhimurium y dos cepas de E. coli. La combinación no fue clastogénica en an in vitro ensayo citogenético en linfocitos humanos o en una prueba de micronúcleos IV en la rata.

La buprenorfina se estudió en una serie de pruebas que utilizan interacciones genéticas, cromosómicas y de ADN en sistemas procariotas y eucariotas. Los resultados fueron negativos en levadura (S. cerevisiae) para mutaciones recombinantes, convertidoras de genes o hacia adelante; negativo en el ensayo "rec" de Bacillus subtilis, negativo para clastogenicidad en células CHO, médula ósea de hámster chino y células de espermatogonia, y negativo en el ensayo de linfoma de ratón L5178Y.

Los resultados fueron equívocos en la prueba de Ames: negativos en estudios en dos laboratorios, pero positivos para la mutación por cambio de cuadro a una dosis alta (5 mg / placa) en un tercer estudio. Los resultados fueron positivos en la prueba de supervivencia de Green-Tweets (E. coli), positiva en una prueba de inhibición de síntesis de ADN (DSI) con tejido testicular de ratones, para ambos in vivo y in vitro incorporación de [3H] timidina y positiva en la prueba de síntesis de ADN (UDS) no programada utilizando células testiculares de ratones.

Deterioro de la fertilidad

La administración dietética de buprenorfina en la rata a niveles de dosis de 500 ppm o más (equivalente a aproximadamente 47 mg / kg / día o más; exposición estimada aproximadamente 28 veces la dosis sublingual humana recomendada) produjo una reducción en la fertilidad demostrada por la reducción de las tasas de concepción femenina. Una dosis dietética de 100 ppm (equivalente a aproximadamente 10 mg / kg / día; exposición estimada aproximadamente 6 veces la dosis sublingual humana recomendada) no tuvo un efecto adverso sobre la fertilidad.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Los datos sobre el uso de buprenorfina, el ingrediente activo en Suboxone, en el embarazo, son limitados; sin embargo, estos datos no indican un mayor riesgo de malformaciones mayores específicamente debido a la exposición a buprenorfina. Hay datos limitados de ensayos clínicos aleatorios en mujeres mantenidas con buprenorfina que no fueron diseñados adecuadamente para evaluar el riesgo de malformaciones mayores. Los estudios observacionales han informado sobre malformaciones congénitas entre embarazos expuestos a buprenorfina, pero tampoco fueron diseñados adecuadamente para evaluar el riesgo de malformaciones congénitas específicamente debido a la exposición a buprenorfina. Los datos extremadamente limitados sobre la exposición sublingual a la naloxona en el embarazo no son suficientes para evaluar un riesgo asociado a los medicamentos.

Los estudios reproductivos y de desarrollo en ratas y conejos identificaron eventos adversos a dosis clínicamente relevantes y más altas. Se observó muerte embriofetal tanto en ratas como en conejos a los que se les administró buprenorfina durante el período de organogénesis a dosis aproximadamente 6 y 0.3 veces, respectivamente, la dosis sublingual humana de 16 mg / día de buprenorfina. Los estudios de desarrollo pre y postnatal en ratas demostraron un aumento de las muertes neonatales a 0.3 veces y más y distocia a aproximadamente 3 veces la dosis sublingual humana de 16 mg / día de buprenorfina. No se observaron efectos teratogénicos claros cuando se administró buprenorfina durante la organogénesis con un rango de dosis equivalente o mayor que la dosis sublingual humana de 16 mg / día de buprenorfina. Sin embargo, se observaron aumentos en las anomalías esqueléticas en ratas y conejos a los que se les administró buprenorfina diariamente durante la organogénesis a dosis aproximadamente 0.6 veces y aproximadamente iguales a la dosis sublingual humana de 16 mg / día de buprenorfina, respectivamente. En algunos estudios, también se observaron algunos eventos como acefalus y omphalocele, pero estos hallazgos no estaban claramente relacionados con el tratamiento.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y embriofetal asociado a la enfermedad

La adicción a los opioides no tratados en el embarazo se asocia con resultados obstétricos adversos, como bajo peso al nacer, parto prematuro y muerte fetal. Además, la adicción a los opioides no tratados a menudo resulta en un uso continuo o recurrente de opioides ilícitos.

Ajuste de dosis durante el embarazo y el período posparto

Se pueden requerir ajustes de dosis de buprenorfina durante el embarazo, incluso si se mantiene con una dosis estable antes del embarazo. Los signos y síntomas de abstinencia deben controlarse de cerca y ajustarse la dosis según sea necesario.

Reacciones adversas fetales / neonatales

El síndrome de abstinencia de opioides neonatal puede ocurrir en recién nacidos de madres que reciben tratamiento con Suboxone.

El síndrome de abstinencia de opioides neonatal se presenta como irritabilidad, hiperactividad y patrón de sueño anormal, llanto agudo, temblor, vómitos, diarrea y / o falta de aumento de peso. Los signos de abstinencia neonatal generalmente ocurren en los primeros días después del nacimiento. La duración y la gravedad del síndrome de abstinencia de opioides neonatales pueden variar. Observe a los recién nacidos en busca de signos de síndrome de abstinencia de opioides neonatales y manténgalo en consecuencia.

Trabajo o entrega

Las mujeres dependientes de opioides en terapia de mantenimiento con buprenorfina pueden requerir analgesia adicional durante el parto.

Datos

Datos humanos

Se han realizado estudios para evaluar los resultados neonatales en mujeres expuestas a buprenorfina durante el embarazo. Los datos limitados de ensayos, estudios observacionales, series de casos e informes de casos sobre el uso de buprenorfina en el embarazo no indican un mayor riesgo de malformaciones mayores específicamente debido a la buprenorfina. Varios factores pueden complicar la interpretación de las investigaciones de los hijos de mujeres que toman buprenorfina durante el embarazo, incluido el uso materno de drogas ilícitas, la presentación tardía para la atención prenatal, la infección, el mal cumplimiento, la mala nutrición y las circunstancias psicosociales. La interpretación de los datos se complica aún más por la falta de información sobre mujeres embarazadas dependientes de opioides no tratadas, que serían el grupo más apropiado para la comparación. Más bien, las mujeres que reciben otra forma de tratamiento asistido por medicamentos opioides, o las mujeres de la población general, generalmente se usan como grupo de comparación. Sin embargo, las mujeres en estos grupos de comparación pueden ser diferentes de las mujeres que recetan productos que contienen buprenorfina con respecto a factores maternos que pueden conducir a malos resultados del embarazo.

En un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado ("MADRE") diseñado principalmente para evaluar los efectos de abstinencia de opioides neonatales, las mujeres embarazadas dependientes de opioides fueron aleatorizadas a tratamiento con buprenorfina (n = 86) o metadona (n = 89), con inscripción a una edad gestacional promedio de 18.7 semanas en ambos grupos. Un total de 28 de las 86 mujeres en el grupo de buprenorfina (33%) y 16 de las 89 mujeres en el grupo de metadona (18%) interrumpieron el tratamiento antes del final del embarazo.

Entre las mujeres que permanecieron en tratamiento hasta el parto, no hubo diferencia entre los grupos tratados con buprenorfina y los tratados con metadona en el número de neonatos que requieren el tratamiento NOWS o en la gravedad máxima de NOWS. Los neonatos expuestos a buprenorfina requirieron menos morfina (dosis total media, 1.1 mg vs. 10.4 mg), tuvo estadías hospitalarias más cortas (10.0 días vs. 17.5 días), y menor duración del tratamiento para NOWS (4.1 días vs. 9,9 días) en comparación con el grupo expuesto a metadona. No hubo diferencias entre los grupos en otros resultados primarios (circunferencia neonatal de la cabeza) o los resultados secundarios (peso y duración al nacer, parto prematuro, edad gestacional al momento del parto y puntajes de Apgar de 1 minuto y 5 minutos), o en las tasas de eventos adversos maternos o neonatales. Se desconocen los resultados entre las madres que interrumpieron el tratamiento antes del parto y pueden haber recaído en el uso ilícito de opioides. Debido al desequilibrio en las tasas de interrupción entre los grupos de buprenorfina y metadona, los resultados del estudio son difíciles de interpretar.

Datos animales

Se ha demostrado que la suboxona tiene diferencias en la biodisponibilidad en comparación con otros productos sublinguales que contienen buprenorfina / naloxona. Los márgenes de exposición enumerados a continuación se basan en comparaciones de área de superficie corporal (mg / m²) a la dosis sublingual humana recomendada de 16 mg de buprenorfina a través de Suboxone, que es equivalente a una dosis sublingual humana de 11,4 mg de buprenorfina a través de Suboxone.

Se estudiaron los efectos sobre el desarrollo embrio-fetal en ratas Sprague-Dawley y conejos blancos rusos después de la administración oral (1: 1) e intramuscular (IM) (3: 2) de mezclas de buprenorfina y naloxona durante el período de organogénesis. Después de la administración oral a ratas, no se observaron efectos teratogénicos a dosis de buprenorfina de hasta 250 mg / kg / día (exposición estimada aproximadamente 150 veces la dosis sublingual humana de 16 mg).

Después de la administración oral a conejos, no se observaron efectos teratogénicos a dosis de buprenorfina de hasta 40 mg / kg / día (exposición estimada aproximadamente 50 veces la dosis sublingual humana de 16 mg). No se observaron efectos teratogénicos definitivos relacionados con el fármaco en ratas y conejos a dosis IM de hasta 30 mg / kg / día (exposición estimada aproximadamente 20 veces y 35 veces, respectivamente, la dosis sublingual humana de 16 mg). Se observó acefalus en un feto de conejo del grupo de dosis bajas y se observó omfalocele en dos fetos de conejo de la misma camada en el grupo de dosis media; No se observaron hallazgos en fetos del grupo de dosis alta. Después de la administración oral de buprenorfina a ratas, se observaron pérdidas posteriores a la implantación relacionadas con la dosis, evidenciadas por aumentos en el número de resorciones tempranas con las consiguientes reducciones en el número de fetos, a dosis de 10 mg / kg / día o más (exposición estimada aproximadamente 6 veces la dosis sublingual humana de 16 mg).

En el conejo, se produjeron mayores pérdidas posteriores a la implantación a una dosis oral de 40 mg / kg / día. Después de la administración de IM en la rata y el conejo, las pérdidas posteriores a la implantación, como lo demuestra la disminución de los fetos vivos y el aumento de las resorciones, ocurrieron a 30 mg / kg / día.

La buprenorfina no fue teratogénica en ratas o conejos después de IM o subcutánea (SC) dosis de hasta 5 mg / kg / día (La exposición estimada fue aproximadamente 3 y 6 veces, respectivamente, La dosis sublingual humana de 16 mg) después de dosis intravenosas de hasta 0,8 mg / kg / día (la exposición estimada fue aproximadamente 0.5 veces e igual a, respectivamente, La dosis sublingual humana de 16 mg) o después de dosis orales de hasta 160 mg / kg / día en ratas (la exposición estimada fue aproximadamente 95 veces la dosis sublingual humana de 16 mg) y 25 mg / kg / día en conejos (la exposición estimada fue aproximadamente 30 veces la dosis sublingual humana de 16 mg). Aumentos significativos en las anomalías esqueléticas (p. Ej., se observaron vértebras torácicas adicionales o costillas toraco-lumbar) en ratas después de la administración SC de 1 mg / kg / día y más (la exposición estimada fue aproximadamente 0.6 veces la dosis sublingual humana de 16 mg), pero no se observaron a dosis orales hasta 160 mg / kg / día.

Aumentos en las anomalías esqueléticas en conejos después de la administración IM de 5 mg / kg / día (la exposición estimada fue aproximadamente 6 veces la dosis sublingual humana de 16 mg) o administración oral de 1 mg / kg / día o más (la exposición estimada fue aproximadamente igual a la dosis sublingual humana de 16 mg) no fueron estadísticamente significativos.

En conejos, la buprenorfina produjo pérdidas de implantación estadísticamente significativas a dosis orales de 1 mg / kg / día o más y pérdidas posteriores a la implantación que fueron estadísticamente significativas a dosis IV de 0.2 mg / kg / día o más (exposición estimada aproximadamente 0.3 veces el humano dosis sublingual de 16 mg).

Se observó distocia en ratas preñadas tratadas intramuscularmente con buprenorfina durante la gestación y la lactancia a 5 mg / kg / día (aproximadamente 3 veces la dosis sublingual humana de 16 mg). Fertilidad, pre-, y los estudios de desarrollo postnatal con buprenorfina en ratas indicaron aumentos en la mortalidad neonatal después de dosis orales de 0.8 mg / kg / día y más (aproximadamente 0.5 veces la dosis sublingual humana de 16 mg) después de dosis IM de 0.5 mg / kg / día y más (aproximadamente 0.3 veces la dosis sublingual humana de 16 mg) y después de dosis SC de 0.1 mg / kg / día y más (aproximadamente 0.06 veces la dosis sublingual humana de 16 mg). Una aparente falta de producción de leche durante estos estudios probablemente contribuyó a la disminución de la viabilidad de las crías y los índices de lactancia. Se observaron retrasos en la aparición de reflejo de enderezamiento y respuesta de sobresalto en cachorros de rata a una dosis oral de 80 mg / kg / día (aproximadamente 50 veces la dosis sublingual humana de 16 mg).

Lactancia

Resumen de riesgos

Según dos estudios en 13 mujeres lactantes, mantenidos en el tratamiento con buprenorfina, la buprenorfina y su metabolito norbuprenorfina estuvieron presentes en niveles bajos en la leche humana y la orina infantil, y los datos disponibles no han mostrado reacciones adversas en los lactantes. No hay datos sobre el producto combinado buprenorfina / naloxona en la lactancia materna, sin embargo, la absorción oral de naloxona es limitada. Se debe tener precaución cuando se administra Suboxone a una mujer lactante. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Suboxone y cualquier posible efecto adverso sobre el niño amamantado del medicamento o de la afección materna subyacente.

Consideraciones clínicas

Informe a las mujeres que amamantan que toman productos de buprenorfina para controlar al bebé para detectar una mayor somnolencia y dificultades respiratorias.

Datos

Los datos fueron consistentes de dos estudios (N = 13) de lactantes cuyas madres se mantuvieron en dosis sublinguales de buprenorfina que varían de 2.4 a 24 mg / día, lo que demuestra que los bebés estuvieron expuestos a menos del 1% de la dosis diaria materna.

En un estudio de seis mujeres lactantes que estaban tomando una dosis media de buprenorfina sublingual de 0.29 mg / kg / día 5 a 8 días después del parto, la leche materna proporcionó una dosis media infantil de 0,42 mcg / kg / día de buprenorfina y 0,33 mcg / kg / día de norbuprenorfina, igual a 0.2% y 0.12%, respectivamente, de la dosis ajustada al peso materno (dosis relativa / kg (%) de norbuprenorfina se calculó a partir del supuesto de que la buprenorfina y la norbuprenorfina son equipotentes).

Datos de un estudio de siete mujeres lactantes que estaban tomando un medicamento

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Suboxone para su uso como tratamiento inicial se evaluó en dos ensayos clínicos que tenían fases de inducción idénticas, cegadas y de dos días, comparando Suboxone con buprenorfina genérica. El primer día, los sujetos recibieron una dosis inicial de Suboxone 1.4 mg / 0.36 mg o buprenorfina genérica 2 mg, seguida de Suboxone 4.2 mg / 1.08 mg o buprenorfina genérica 6 mg 1.5 horas después. En total, se disponía de datos de seguridad para 538 sujetos dependientes de opioides expuestos a tabletas sublinguales de suboxona (buprenorfina / naloxona) cuando se usan para el tratamiento inicial.

Tabla 1. Reacciones adversas en ≥ 5% de los pacientes durante la fase de inducción por clasificación de órganos del sistema y término preferido (población de seguridad)

La seguridad de la buprenorfina / naloxona para un uso a más largo plazo (hasta 16 semanas de tratamiento) se evaluó en estudios previos en 497 sujetos dependientes de opioides. La evaluación prospectiva de buprenorfina / naloxona fue respaldada por ensayos clínicos que utilizaron tabletas de buprenorfina sin naloxona y otros ensayos que utilizaron soluciones sublinguales de buprenorfina. En total, se disponía de datos de seguridad de 3214 sujetos dependientes de opioides expuestos a buprenorfina a dosis en el rango utilizado en el tratamiento de la adicción a los opioides. Ver tabla 2.

Tabla 2. Eventos adversos> 5% por sistema corporal y grupo de tratamiento en un estudio de 4 semanas

El perfil de eventos adversos de la buprenorfina también se caracterizó en el estudio controlado por dosis de la solución de buprenorfina, en un rango de dosis en cuatro meses de tratamiento. La Tabla 3 muestra los eventos adversos informados por al menos el 5% de los sujetos en cualquier grupo de dosis en el estudio controlado con dosis.

Tabla 3. Eventos adversos (≥ 5%) por sistema corporal y grupo de tratamiento en un estudio de 16 semanas

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de tabletas sublinguales de buprenorfina y naloxona. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable una relación causal con la exposición a drogas.

El evento adverso posterior a la comercialización más frecuentemente reportado no observado en ensayos clínicos fue el edema periférico.

Síndrome de serotonina: Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico, una afección potencialmente mortal, durante el uso concomitante de opioides con fármacos serotoninérgicos.

Insuficiencia suprarrenal : Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides, más a menudo después de más de un mes de uso.

Anafilaxia: Se ha informado de anafilaxia con ingredientes contenidos en Suboxone.

Deficiencia de andrógenos : Se han producido casos de deficiencia de andrógenos con el uso crónico de opioides.

Las manifestaciones de sobredosis aguda incluyen pupilas puntuales, sedación, hipotensión, depresión respiratoria y muerte.

En caso de sobredosis, el estado respiratorio y cardíaco del paciente debe controlarse cuidadosamente. Cuando las funciones respiratorias o cardíacas están deprimidas, se debe prestar atención primaria al restablecimiento del intercambio respiratorio adecuado mediante la provisión de una vía aérea de patente y la institución de ventilación asistida o controlada. El oxígeno, los fluidos IV, los vasopresores y otras medidas de apoyo deben emplearse como se indica.

En caso de sobredosis, el tratamiento primario debe ser el restablecimiento de una ventilación adecuada con asistencia mecánica de respiración, si es necesario. La naloxona puede ser valiosa para el tratamiento de la sobredosis de buprenorfina. Pueden ser necesarias dosis más altas de lo normal y administración repetida. La larga duración de la acción de Suboxone debe tenerse en cuenta al determinar la duración del tratamiento y la vigilancia médica necesarias para revertir los efectos de una sobredosis. La duración insuficiente del monitoreo puede poner a los pacientes en riesgo.

Se ha demostrado que la suboxona tiene una biodisponibilidad diferente en comparación con la tableta de Suboxone. Una tableta de Suboxone 5.7 mg / 1.4 mg proporciona una exposición a buprenorfina equivalente y una exposición a naloxona 12% menor a una tableta de Suboxone 8 mg / 2 mg. La información farmacodinámica de otros productos sublinguales que contienen buprenorfina / naloxona comercializados actualmente no es directamente comparable en mg a Suboxone.

Efectos subjetivos

Las comparaciones de buprenorfina con agonistas opioides completos como la metadona y la hidromorfona sugieren que la buprenorfina sublingual produce efectos agonistas opioides típicos que están limitados por un efecto de techo.

En sujetos con experiencia en opioides que no eran físicamente dependientes, las dosis sublinguales agudas de tabletas de Suboxone produjeron efectos agonistas opioides que alcanzaron un máximo entre dosis de 8 mg / 2 mg y 16 mg / 4 mg de buprenorfina / naloxona.

Los efectos del techo del agonista opioide también se observaron en una comparación doble ciego, de grupo paralelo, de dosis únicas de dosis únicas de solución sublingual de buprenorfina (1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg o 32 mg), placebo y un control agonista completo a varias dosis. Los tratamientos se administraron en orden de dosis ascendente a intervalos de al menos una semana a 16 sujetos con experiencia en opioides que no eran físicamente dependientes. Ambas drogas activas produjeron efectos agonistas opioides típicos. Para todas las medidas para las cuales los medicamentos produjeron un efecto, la buprenorfina produjo una respuesta relacionada con la dosis. Sin embargo, en cada caso, hubo una dosis que no produjo más efecto. En contraste, la dosis más alta del control agonista completo siempre produjo los mayores efectos. Las puntuaciones de calificación objetiva agonista se mantuvieron elevadas para las dosis más altas de buprenorfina (8 mg-32 mg) más largas que para las dosis más bajas y no volvieron al valor inicial hasta 48 horas después de la administración del fármaco. El inicio de los efectos apareció más rápidamente con la buprenorfina que con el control agonista completo, y la mayoría de las dosis se acercaron al efecto máximo después de 100 minutos para la buprenorfina en comparación con 150 minutos para el control agonista completo.

Efectos fisiológicos

Se ha administrado buprenorfina en dosis IV (2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg y 16 mg) y sublinguales (12 mg) a sujetos con experiencia en opioides que no eran físicamente dependientes para examinar los efectos cardiovasculares, respiratorios y subjetivos a dosis comparables a los utilizados para el tratamiento de la dependencia de opioides. En comparación con el placebo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ninguna de las afecciones del tratamiento para la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria, O₂ saturación o temperatura de la piel a lo largo del tiempo. La presión arterial sistólica fue mayor en el grupo de 8 mg que el placebo (valores de AUC de 3 horas). Los efectos mínimos y máximos fueron similares en todos los tratamientos. Los sujetos siguieron respondiendo a la voz baja y respondieron a las indicaciones de la computadora. Algunos sujetos mostraron irritabilidad, pero no se observaron otros cambios.

Los efectos respiratorios de la buprenorfina sublingual se compararon con los efectos de la metadona en una doble ciego, grupo paralelo, comparación de dosis de dosis únicas de solución sublingual de buprenorfina (1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, o 32 mg) y metadona oral (15 mg, 30 mg, 45 mg, o 60 mg) en no dependiente, voluntarios con experiencia en opioides. En este estudio, la hipoventilación que no requiere intervención médica se informó con mayor frecuencia después de dosis de buprenorfina de 4 mg y más que después de la metadona. Ambas drogas disminuyeron O₂ saturación en el mismo grado.

Deficiencia de andrógenos

El uso crónico de opioides puede influir en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal, lo que lleva a una deficiencia de andrógenos que puede manifestarse como baja libido, impotencia, disfunción eréctil, amenorrea o infertilidad. Se desconoce el papel causal de los opioides en el síndrome clínico del hipogonadismo porque los diversos estresores médicos, físicos, de estilo de vida y psicológicos que pueden influir en los niveles de la hormona gonadal no se han controlado adecuadamente en los estudios realizados hasta la fecha. Los pacientes que presentan síntomas de deficiencia de andrógenos deben someterse a una evaluación de laboratorio..

Efecto de la naloxona

Los efectos fisiológicos y subjetivos después de la administración sublingual aguda de tabletas de buprenorfina y tabletas de Suboxone fueron similares a niveles de dosis equivalentes de buprenorfina. La naloxona no tuvo un efecto clínicamente significativo cuando se administró por vía sublingual, aunque los niveles sanguíneos del medicamento eran medibles. La buprenorfina / naloxona, cuando se administra por vía sublingual a una cohorte dependiente de opioides, se reconoció como un agonista opioide, mientras que cuando se administra por vía intramuscular, las combinaciones de buprenorfina con naloxona produjeron acciones antagonistas opioides similares a la naloxona. Este hallazgo sugiere que la naloxona en las tabletas de buprenorfina / naloxona puede disuadir la inyección de tabletas de buprenorfina / naloxona por personas con heroína sustancial activa u otra dependencia de mu-opioides completa. Sin embargo, los médicos deben ser conscientes de que algunas personas dependientes de opioides, particularmente aquellas con un bajo nivel de dependencia física de mu-opioides completos o aquellas cuya dependencia física de opioides es predominantemente a buprenorfina, abusan de las combinaciones de buprenorfina / naloxona por vía intravenosa o intranasal. En pacientes mantenidos con metadona y sujetos dependientes de heroína, la administración intravenosa de combinaciones de buprenorfina / naloxona precipitó los signos y síntomas de abstinencia de opioides y se percibió como desagradable y disfórico. En sujetos estabilizados con morfina, las combinaciones administradas por vía intravenosa de buprenorfina con naloxona produjeron antagonista opioide y signos y síntomas de abstinencia que dependían de la proporción; Los signos y síntomas de abstinencia más intensos fueron producidos por proporciones 2: 1 y 4: 1, menos intensos por una proporción de 8: 1.

Absorción

Los niveles plasmáticos de buprenorfina y naloxona aumentaron con la dosis sublingual de la tableta sublingual de Suboxone. Hubo una amplia variabilidad entre pacientes en la absorción sublingual de buprenorfina y naloxona, pero dentro de los sujetos la variabilidad fue baja. Tanto la Cmáx como el AUC de la buprenorfina aumentaron con el aumento de la dosis (en el rango de 1.4 mg a 11.4 mg), aunque el aumento no fue directamente proporcional a la dosis. La naloxona no afectó la farmacocinética de la buprenorfina.

Se ha demostrado que la suboxona tiene una biodisponibilidad diferente en comparación con la tableta de Suboxone. Una tableta de Suboxone 5.7 mg / 1.4 mg proporciona una exposición a buprenorfina equivalente y una exposición a naloxona 12% menor a una tableta de Suboxone 8 mg / 2 mg.

Distribución

La buprenorfina se une aproximadamente al 96% con proteínas, principalmente a la alfa y beta globulina.

La naloxona se une aproximadamente al 45% a proteínas, principalmente a la albúmina.

Eliminación

La buprenorfina tiene una vida media de eliminación media del plasma que varía de 24 a 42 horas y la naloxona tiene una vida media de eliminación media del plasma que varía de 2 a 12 horas.

Metabolismo

La buprenorfina sufre tanto de N-dealquilación a norbuprenorfina como de glucuronidación. La vía de desalquilación N está mediada principalmente por el CYP3A4. La norbuprenorfina, el metabolito principal, puede sufrir aún más glucuronidación. Se ha encontrado que la norbuprenorfina se une a los receptores opioides in vitro; sin embargo, no se ha estudiado clínicamente para la actividad similar a los opioides. La naloxona sufre glucuronidación directa a naloxona-3-glucurónido, así como N-dealquilación y reducción del grupo 6-oxo.

Excreción

Un estudio de balance de masa de buprenorfina mostró una recuperación completa de radiomarcaje en orina (30%) y heces (69%) recolectadas hasta 11 días después de la dosificación. Casi toda la dosis se contabilizó en términos de buprenorfina, norbuprenorfina y dos metabolitos de buprenorfina no identificados. En la orina, la mayor parte de la buprenorfina y la norbuprenorfina se conjugaron (buprenorfina, 1% libre y 9.4% conjugada; norbuprenorfina, 2.7% libre y 11% conjugada). En las heces, casi toda la buprenorfina y la norbuprenorfina eran libres (buprenorfina, 33% libre y 5% conjugada; norbuprenorfina, 21% libre y 2% conjugada).