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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 06.04.2022
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Buprenorfina, clorhidrato de naloxona
El comprimido sublingual Addnok-N está indicado para el tratamiento de la dependencia de opioides y debe usarse como parte de un plan de tratamiento completo que incluya asesoramiento y apoyo psicosocial.
Según la Ley de Tratamiento de la Adicción a las Drogas (DATA) codificada en 21 U.S.C. 823(g), el uso de recetas de este producto en el tratamiento de la dependencia de opioides se limita a los médicos que cumplen ciertos requisitos de calificación y que han notificado al Secretario de Salud y Servicios Humanos (HHS) de su intención de recetar
Información importante de la dosificación y de la administración
La tableta sublingual de Addnok-N se administra por vía sublingual como una dosis diaria única para el tratamiento de mantenimiento o en dosis divididas para el tratamiento de inducción.
La diferencia en la biodisponibilidad de Addnok-N en comparación con el comprimido de Suboxone® requiere una concentración diferente del comprimido para ser administrado al paciente. Un comprimido sublingual de Addnok-N 5,7 mg/1,4 mg proporciona una exposición equivalente a buprenorfina a un comprimido sublingual de Suboxone 8 mg/2 mg.
Inducción
Antes de la inducción, se debe considerar el tipo de dependencia de opioides (es decir, productos opioides de acción prolongada o corta, consulte la discusión que sigue), el tiempo transcurrido desde el último uso de opioides y el grado o nivel de dependencia de opioides. Para evitar la precipitación de un síndrome de abstinencia de opioides, la primera dosis de buprenorfina/naloxona debe administrarse solo cuando se manifiesten signos objetivos y claros de abstinencia moderada, y se deben utilizar dosis divididas. Se recomienda alcanzar una dosis de tratamiento adecuada, ajustada a la eficacia clínica, lo más rápidamente posible.
El día 1, se recomienda una dosis de inducción de hasta 5,7 mg/1,4 mg comprimido sublingual de Addnok-N. Esto se administra por vía sublingual en dosis divididas bajo supervisión. Los médicos deben comenzar con una dosis inicial de 1,4 mg/0,36 mg comprimido sublingual de Addnok-N. El resto de la dosis del día 1 de hasta 4,2 mg/1,08 mg debe dividirse en dosis de 1 a 2 comprimidos de 1,4 mg/0,36 mg a intervalos de 1,5 a 2 horas. Algunos pacientes (p. ej., aquellos con exposición reciente a buprenorfina) pueden tolerar hasta 3 comprimidos sublinguales de 1,4 mg/0,36 mg de Addnok-N como una segunda dosis única.
El día 2, se recomienda una dosis única diaria de hasta 11,4 mg/2,9 mg comprimido sublingual de Addnok-N.
Todas las dosis deben basarse en la necesidad clínica de controlar los síntomas de abstinencia aguda y administrarse bajo supervisión.
Los medicamentos deben prescribirse teniendo en cuenta la frecuencia de las visitas. No se recomienda el suministro de reposiciones múltiples al principio del tratamiento o sin las visitas de seguimiento apropiadas del paciente.
Pacientes dependientes de metadona o productos opioides de acción prolongada
Los pacientes que dependen de metadona o de productos opioides de acción prolongada pueden ser más susceptibles a la abstinencia precipitada y prolongada durante la inducción que los de los productos opioides de acción corta. Los productos combinados de buprenorfina/naloxona no se han evaluado en estudios adecuados y bien controlados para la inducción en pacientes que son físicamente dependientes de productos opioides de acción prolongada y la transición al tratamiento con buprenorfina. Los productos combinados de buprenorfina/naloxona contienen naloxona, que se absorbe en pequeñas cantidades por la vía sublingual y podría causar una retirada peor precipitada y prolongada. Por esta razón, se recomienda la monoterapia con buprenorfina en pacientes que toman opioides de acción prolongada cuando se usan de acuerdo con las instrucciones de administración aprobadas. Después de la inducción, el paciente puede pasar al comprimido sublingual de Addnok-N una vez al día.
Pacientes dependientes de la heroína u otros productos opioides de acción corta
Los pacientes dependientes de heroína u otros productos opioides de acción corta pueden ser inducidos con comprimidos sublinguales de Addnok-N o con buprenorfina sublingual en monoterapia. Al inicio del tratamiento, la dosis de Addnok-N debe administrarse cuando aparezcan signos objetivos moderados de abstinencia de opioides, no menos de (6) horas después de la última vez que el paciente usó opioides.
Mantenimiento
La tableta sublingual Addnok-N está indicada para el tratamiento de mantenimiento. La dosis objetivo recomendada del comprimido sublingual de Addnok-N es de 11,4 mg/2,9 mg de buprenorfina/naloxona/día como dosis única diaria.
La dosis del comprimido sublingual de Addnok-N debe ajustarse progresivamente en incrementos/disminuciones de 2,9 mg/0,71 mg o menos buprenorfina/naloxona hasta un nivel que mantenga al paciente en tratamiento y suprima los signos y síntomas de abstinencia de opioides.
La dosis de mantenimiento del comprimido sublingual de Addnok-N está generalmente en el intervalo de 2,9 mg/0,71 mg de buprenorfina/naloxona a 17,2 mg/4,2 mg de buprenorfina/naloxona por día, dependiendo del paciente individual. No se ha demostrado que las dosis superiores a esta proporcionen ninguna ventaja clínica
Al determinar la cantidad de prescripción para la administración no supervisada, tenga en cuenta el nivel de estabilidad del paciente, la seguridad de su situación en el hogar y otros factores que pueden afectar la capacidad de administrar los suministros de medicamentos para llevar a casa.
Método de administración
No corte, triture, rompa, mastique o trague las tabletas sublinguales de Addnok-N. La tableta sublingual de Addnok-N debe colocarse debajo de la lengua hasta que se disuelva. El tiempo de disolución para Addnok-N varía entre los individuos, y el tiempo medio de disolución observado fue de 5 minutos. Para dosis que requieren más de un comprimido sublingual, coloque todos los comprimidos en diferentes lugares debajo de la lengua al mismo tiempo. Los pacientes deben mantener las tabletas debajo de la lengua hasta que se disuelvan, tragar las tabletas reduce la biodisponibilidad del medicamento. Aconseje a los pacientes que no coman ni beban nada hasta que la tableta esté completamente disuelta. Para garantizar la consistencia en la biodisponibilidad, los pacientes deben seguir la misma forma de dosificación con el uso continuo del producto
Si se prefiere un modo de administración secuencial, los pacientes deben seguir la misma forma de dosificación con el uso continuado del producto, para garantizar la consistencia en la biodisponibilidad.
Se debe demostrar al paciente una técnica de administración adecuada.
Supervisión clínica
El tratamiento debe iniciarse con la administración supervisada, progresando a la administración no supervisada según lo permita la estabilidad clínica del paciente. La tableta sublingual Addnok-N está sujeta a desviación y abuso. Al determinar la cantidad de prescripción para la administración no supervisada, tenga en cuenta el nivel de estabilidad del paciente, la seguridad de su situación en el hogar y otros factores que pueden afectar la capacidad de administrar los suministros de medicamentos para llevar a casa.
Idealmente, los pacientes deben ser atendidos a intervalos razonables (por ejemplo, al menos semanalmente durante el primer mes de tratamiento) en función de las circunstancias individuales del paciente. La medicación debe prescribirse teniendo en cuenta la frecuencia de las visitas. No se recomienda el suministro de reposiciones múltiples al principio del tratamiento o sin las visitas de seguimiento apropiadas del paciente. La evaluación periódica es necesaria para determinar el cumplimiento del régimen de dosificación, la efectividad del plan de tratamiento y el progreso general del paciente.
Una vez que se ha logrado una dosis estable y la evaluación del paciente (por ejemplo, la detección de drogas en la orina) no indica el uso ilícito de drogas, puede ser apropiado consultas de seguimiento menos frecuentes. Un horario de visitas una vez al mes puede ser razonable para los pacientes con una dosis estable de medicamentos que están progresando hacia sus objetivos de tratamiento. La continuación o modificación de la farmacoterapia debe basarse en la evaluación del médico de los resultados y objetivos del tratamiento, tales como:
- Ausencia de toxicidad por medicamentos
- Ausencia de efectos adversos médicos o de comportamiento
- Manejo responsable de los medicamentos por parte del paciente
- El cumplimiento del paciente con todos los elementos del plan de tratamiento (incluidas las actividades orientadas a la recuperación, la psicoterapia y / u otras modalidades psicosociales)
- Abstinencia por uso ilícito de drogas (incluido el uso problemático de alcohol y / o benzodiazepinas)
Si no se alcanzan los objetivos del tratamiento, el médico debe volver a evaluar la conveniencia de continuar el tratamiento actual.
Pacientes inestables
Los médicos deberán decidir cuándo no pueden proporcionar adecuadamente un manejo adicional para pacientes particulares. Por ejemplo, algunos pacientes pueden estar abusando o dependiendo de varias drogas, o no responden a la intervención psicosocial de tal manera que el médico no siente que él / ella tiene la experiencia para manejar al paciente. En tales casos, el médico puede querer evaluar si se debe referir al paciente a un especialista o un entorno de tratamiento conductual más intensivo. Las decisiones deben basarse en un plan de tratamiento establecido y acordado con el paciente al comienzo del tratamiento.
Los pacientes que continúan usando, abusando o desviando productos de buprenorfina u otros opioides deben recibir tratamientos más intensivos y estructurados o referidos a ellos.
Pacientes con deterioro hepático
La insuficiencia hepática grave produce un aclaramiento reducido de naloxona en mayor medida que la buprenorfina, y la insuficiencia hepática moderada también produce un aclaramiento reducido de naloxona en mayor medida que la buprenorfina. Debido a que las dosis de este producto combinado fijo no se pueden ajustar individualmente, el producto combinado debe evitarse generalmente en pacientes con insuficiencia hepática grave y puede no ser apropiado para pacientes con insuficiencia hepática moderada.
Detener el tratamiento
La decisión de suspender el tratamiento con comprimidos sublinguales Addnok-N después de un período de mantenimiento debe tomarse como parte de un plan de tratamiento integral. Se ha utilizado la interrupción gradual y abrupta de la buprenorfina, pero los datos son insuficientes para determinar el mejor método de disminución de la dosis al final del tratamiento.
Cambio entre las tabletas sublinguales de Addnok-N y otros productos combinados de buprenorfina / naloxona
Para los pacientes que se cambian entre los comprimidos sublinguales de Addnok-N y otros productos de buprenorfina/naloxona puede ser necesario ajustar la dosis. Se debe vigilar a los pacientes para detectar una sobremedicación, así como la abstinencia u otros signos de insuficiencia de la dosificación.
Las diferencias en la biodisponibilidad de Addnok-N en comparación con el comprimido de Suboxone requieren que se administren diferentes concentraciones de comprimidos al paciente. Un comprimido sublingual de Addnok-N 5,7 mg/1,4 mg proporciona una exposición equivalente a buprenorfina a un comprimido sublingual de Suboxone 8 mg/2 mg.
Al cambiar entre las concentraciones de dosificación de Suboxone y las concentraciones de dosificación de Addnok-N, las concentraciones de dosificación correspondientes son:
Comprimidos sublinguales de suboxona, incluidos los equivalentes genéricos | Dosis correspondiente de los comprimidos sublinguales Addnok-N |
Un comprimido sublingual de 2 mg/0,5 mg de buprenorfina/naloxona | Un comprimido sublingual de 1,4 mg/0,36 mg de Addnok-N |
4 mg/1 mg de buprenorfina/naloxona tomada como:
| Un comprimido sublingual de 2,9 mg/0,71 mg de Addnok-N |
Un comprimido sublingual de buprenorfina/naloxona de 8 mg/2 mg | Un comprimido sublingual de 5,7 mg/1,4 mg de Addnok-N |
12 mg/3 mg de buprenorfina/naloxona, tomada como:
| Un comprimido sublingual de 8,6 mg/2,1 mg de Addnok-N |
16 mg/4 mg buprenorfina/naloxona, tomada como:
| Un comprimido sublingual de 11,4 mg/2,9 mg de Addnok-N |
El comprimido sublingual de Addnok-N no debe administrarse a pacientes que hayan demostrado ser hipersensibles a la buprenorfina o a la naloxona, ya que se han notificado reacciones adversas graves, incluido shock anafiláctico.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES" Apartado
PRECAUCIONES
Potencial de abuso
La buprenorfina puede ser abusada de una manera similar a otros opioides, legales o ilícitos. Prescribir y dispensar buprenorfina con las precauciones apropiadas para minimizar el riesgo de uso indebido, abuso o desviación, y garantizar una protección adecuada contra el robo, incluso en el hogar. La monitorización clínica adecuada al nivel de estabilidad del paciente es esencial. No se deben prescribir reposiciones múltiples temprano en el tratamiento o sin las visitas de seguimiento apropiadas del paciente.
Depresión respiratoria
La buprenorfina, particularmente cuando se toma por vía IV, en combinación con benzodiazepinas u otros depresores del SNC (incluido el alcohol), se ha asociado con una depresión respiratoria significativa y muerte. Muchos, pero no todos, los informes posteriores a la comercialización relacionados con el coma y la muerte asociados con el uso concomitante de buprenorfina y benzodiazepinas implicaron el uso indebido por autoinyección. También se han notificado muertes en asociación con la administración concomitante de buprenorfina con otros depresores, como el alcohol u otros fármacos depresores del SNC. Los pacientes deben ser advertidos del peligro potencial de la autoadministración de benzodiazepinas u otros depresores mientras están bajo tratamiento con comprimidos sublinguales Addnok-N
En caso de sobredosis, el manejo primario debe ser el restablecimiento de una ventilación adecuada con asistencia mecánica de la respiración, si es necesario. La naloxona puede ser valiosa para el tratamiento de la sobredosis de buprenorfina. Pueden ser necesarias dosis superiores a las normales y administración repetida.
Los comprimidos sublinguales de Addnok-N se deben usar con precaución en pacientes con función respiratoria comprometida (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cor pulmonale, disminución de la reserva respiratoria, hipoxia, hipercapnia o depresión respiratoria preexistente).
Depresión del SNC
Los pacientes que reciben buprenorfina en presencia de analgésicos opioides, anestésicos generales, benzodiazepinas, fenotiazinas, otros tranquilizantes, sedantes / hipnóticos u otros depresores del SNC (incluido el alcohol) pueden presentar un aumento de la depresión del SNC. Considere la reducción de la dosis de depresores del SNC, comprimidos sublinguales Addnok-N, o ambos en situaciones de prescripción concomitante.
Exposición pediátrica no intencional
La buprenorfina puede causar depresión respiratoria fatal en niños que están expuestos accidentalmente a ella. Guarde los medicamentos que contienen buprenorfina de forma segura fuera de la vista y del alcance de los niños y destruya cualquier medicamento no utilizado adecuadamente.
Síndrome de abstinencia opioide neonatal
El síndrome de abstinencia neonatal de opioides (NOWS) es un resultado esperado y tratable del uso prolongado de opioides durante el embarazo, ya sea que ese uso sea médicamente autorizado o ilícito. A diferencia del síndrome de abstinencia de opioides en adultos, NOWS puede ser potencialmente mortal si no se reconoce y se trata en el recién nacido. Los profesionales de la salud deben observar a los recién nacidos en busca de signos de NOWS y administrarlos en consecuencia.
Aconseje a las mujeres embarazadas que reciben tratamiento de adicción a los opioides con Addnok-N sobre el riesgo de síndrome de abstinencia neonatal de opioides y asegúrese de que haya un tratamiento adecuado disponible. Este riesgo debe equilibrarse con el riesgo de adicción a los opioides no tratados, que a menudo resulta en un uso continuo o recurrente de opioides ilícitos y se asocia con resultados deficientes en el embarazo. Por lo tanto, los recetadores deben discutir la importancia y los beneficios del manejo de la adicción a los opioides durante el embarazo.
Insuficiencia suprarrenal
Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides, más a menudo después de más de un mes de uso. La presentación de insuficiencia suprarrenal puede incluir síntomas y signos inespecíficos que incluyen náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareos y presión arterial baja. Si se sospecha insuficiencia suprarrenal, confirme el diagnóstico con pruebas de diagnóstico lo antes posible. Si se diagnostica insuficiencia suprarrenal, trate con dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides. Destetar al paciente del opioide para permitir que la función suprarrenal se recupere y continuar el tratamiento con corticosteroides hasta que la función suprarrenal se recupere. Se pueden probar otros opioides ya que algunos casos informaron uso de un opioide diferente sin recurrencia de insuficiencia suprarrenal. La información disponible no identifica que ningún opioide en particular sea más probable que esté asociado con insuficiencia suprarrenal
Dependencia
La buprenorfina es un agonista parcial en el receptor mu-opioide y la administración crónica produce dependencia física del tipo opioide, caracterizada por signos y síntomas de abstinencia tras la interrupción abrupta o la disminución rápida. El síndrome de abstinencia suele ser más leve que el observado con agonistas completos y puede retrasarse en el inicio. La buprenorfina puede ser abusada de una manera similar a otros opioides. Esto debe considerarse al prescribir o dispensar buprenorfina en situaciones en las que el médico esté preocupado por un mayor riesgo de uso indebido, abuso o desviación.
Hepatitis, Eventos Hepáticos
Se han observado casos de hepatitis citolítica y hepatitis con ictericia en individuos que recibieron buprenorfina en ensayos clínicos y a través de informes de eventos adversos posteriores a la comercialización. El espectro de anomalías varía desde elevaciones asintomáticas transitorias en las transaminasas hepáticas hasta casos de muerte, insuficiencia hepática, necrosis hepática, síndrome hepatorenal y encefalopatía hepática. En muchos casos, la presencia de anomalías hepáticas preexistentes, la infección por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C, el uso concomitante de otros fármacos potencialmente hepatotóxicos y el uso continuo de drogas inyectables pueden haber desempeñado un papel causal o contributivo. En otros casos, no se disponía de datos suficientes para determinar la etiología de la anormalidad. La retirada de buprenorfina ha resultado en una mejora de la hepatitis aguda en algunos casos, sin embargo, en otros casos no fue necesaria una reducción de la dosis. Existe la posibilidad de que la buprenorfina tuviera un papel causante o contributivo en el desarrollo de la anomalía hepática en algunos casos. Las pruebas de función hepática, antes del inicio del tratamiento, se recomienda establecer una línea de base. También se recomienda un control periódico de la función hepática durante el tratamiento. Se recomienda una evaluación biológica y etiológica cuando se sospecha un evento hepático. Dependiendo del caso, puede ser necesario interrumpir cuidadosamente el comprimido sublingual de Addnok-N para prevenir los signos y síntomas de abstinencia y un retorno por parte del paciente al uso ilícito de drogas, y se debe iniciar una estricta monitorización del paciente
Reacciones alérgicas
Se han notificado casos de hipersensibilidad a los productos que contienen buprenorfina y naloxona tanto en ensayos clínicos como en la experiencia posterior a la comercialización. Se han notificado casos de broncoespasmo, edema angioneurótico y shock anafiláctico. Los signos y síntomas más comunes incluyen erupciones cutáneas, urticaria y prurito. Un historial de hipersensibilidad a la buprenorfina o naloxona es una contraindicación para el uso de la tableta sublingual Addnok-N.
Precipitación de signos y síntomas de abstinencia opioide
Debido a que contiene naloxona, es probable que la tableta sublingual Addnok-N produzca signos y síntomas de abstinencia si se usa mal por vía parenteral por individuos dependientes de agonistas opioides completos como la heroína, la morfina o la metadona. Debido a las propiedades agonistas parciales de la buprenorfina, el comprimido sublingual Addnok-N puede precipitar los signos y síntomas de abstinencia de opioides en tales personas si se administra por vía sublingual antes de que los efectos agonistas del opioide hayan disminuido.
Uso en pacientes no tratados con opioides
Se han reportado muertes de individuos ingenuos con opioides que recibieron una dosis de 2 mg de buprenorfina como tableta sublingual para la analgesia. La tableta sublingual de Addnok-N no es apropiada como analgésico.
Uso en pacientes con la función hepática perjudicada
Los productos de buprenorfina/naloxona no se recomiendan en pacientes con insuficiencia hepática grave y pueden no ser apropiados para pacientes con insuficiencia hepática moderada. Las dosis de buprenorfina y naloxona en este producto combinado de dosis fija no se pueden ajustar individualmente, y la insuficiencia hepática produce un aclaramiento reducido de naloxona en un grado mucho mayor que la buprenorfina. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia hepática grave estarán expuestos a niveles sustancialmente más altos de naloxona que los pacientes con función hepática normal. Esto puede interferir con la eficacia de la buprenorfina durante todo el tratamiento. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la reducción diferencial del aclaramiento de naloxona en comparación con el aclaramiento de buprenorfina no es tan grande como en los sujetos con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, los productos de buprenorfina/naloxona se pueden utilizar con precaución para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada que han iniciado el tratamiento con un producto de buprenorfina sin naloxona. Sin embargo, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes y considerar la posibilidad de que la naloxona interfiera con la eficacia de la buprenorfina
Deterioro de la capacidad de conducir o operar maquinaria
El comprimido sublingual de Addnok-N puede afectar las capacidades mentales o físicas necesarias para la realización de tareas potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil o manejar maquinaria, especialmente durante la inducción del tratamiento y el ajuste de la dosis. Se debe advertir a los pacientes acerca de conducir u operar maquinaria peligrosa hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento con comprimidos sublinguales con Addnok-N no afecta negativamente a su capacidad para participar en tales actividades.
Hipotensión ortostática
Al igual que otros opioides, los comprimidos sublinguales de Addnok-N pueden producir hipotensión ortostática en pacientes ambulatorios.
Elevación de la presión del fluido cerebroespinal
La buprenorfina, al igual que otros opioides, puede elevar la presión del líquido cefalorraquídeo y debe usarse con precaución en pacientes con lesión en la cabeza, lesiones intracraneales y otras circunstancias en las que la presión cefalorraquídea puede aumentar. La buprenorfina puede producir miosis y cambios en el nivel de conciencia que pueden interferir con la evaluación del paciente.
Elevación de la presión intracolédica
Se ha demostrado que la buprenorfina aumenta la presión intracoledocal, al igual que otros opioides, y por lo tanto debe administrarse con precaución a pacientes con disfunción del tracto biliar.
Efectos en condiciones abdominales agudas
Al igual que con otros opioides, la buprenorfina puede oscurecer el diagnóstico o el curso clínico de los pacientes con afecciones abdominales agudas.
Precauciones generales
La tableta sublingual de Addnok-N debe administrarse con precaución en pacientes debilitados y aquellos con mixedema o hipotiroidismo, insuficiencia cortical suprarrenal (por ejemplo, enfermedad de Addison), depresión del SNC o coma, psicosis tóxicas, hipertrofia prostática o estenosis uretral, alcoholismo agudo, delirium tremens o cifoescoliosis.
Información de asesoramiento del paciente
Consulte el etiquetado del paciente aprobado por la FDA. (INFORMACIÓN DEL PACIENTE)
Uso seguro
Antes de iniciar el tratamiento con comprimidos sublinguales Addnok-N, explique los puntos enumerados a continuación a los cuidadores y pacientes. Indique a los pacientes que lean la Guía del medicamento cada vez que se dispensa Addnok-N porque puede haber nueva información disponible.
- Se debe advertir a los pacientes que es extremadamente peligroso autoadministrarse benzodiazepinas no recetadas u otros depresores del SNC (incluido el alcohol) mientras toman tabletas sublinguales Addnok-N. Se debe advertir a los pacientes recetados benzodiazepinas u otros depresores del SNC que los usen solo según las indicaciones de su médico.
- Se debe advertir a los pacientes que las tabletas sublinguales Addnok-N contienen un opioide que puede ser un objetivo para las personas que abusan de los medicamentos recetados o las drogas callejeras. Se debe advertir a los pacientes que mantengan sus tabletas en un lugar seguro y que los protejan del robo.
- Se debe indicar a los pacientes que mantengan los comprimidos sublinguales Addnok-N en un lugar seguro, fuera de la vista y del alcance de los niños. La ingestión accidental o deliberada por un niño puede causar depresión respiratoria que puede resultar en la muerte. Se debe advertir a los pacientes que si un niño está expuesto a comprimidos sublinguales Addnok-N, se debe buscar atención médica de inmediato.
- Informar a los pacientes que Addnok-N podría causar una afección rara pero potencialmente mortal como resultado de la administración concomitante de medicamentos serotoninérgicos. Advierta a los pacientes sobre los síntomas del síndrome serotoninérgico y busque atención médica de inmediato si se desarrollan síntomas. Indique a los pacientes que informen a sus médicos si están tomando, o planean tomar medicamentos serotoninérgicos.
- Informe a los pacientes que Addnok-N podría causar insuficiencia suprarrenal, una afección potencialmente mortal. La insuficiencia suprarrenal puede presentar síntomas y signos no específicos como náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareos y presión arterial baja. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica si experimentan una constelación de estos síntomas.
- Se debe aconsejar a los pacientes que nunca administren comprimidos sublinguales Addnok-N a nadie más, aunque presente los mismos signos y síntomas. Puede causar daño o la muerte.
- Se debe advertir a los pacientes que vender o regalar este medicamento es ilegal.
- Se debe advertir a los pacientes que los comprimidos sublinguales de Addnok-N pueden perjudicar las capacidades mentales o físicas necesarias para la realización de tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar máquinas. Se debe tener precaución especialmente durante la inducción del fármaco y el ajuste de la dosis y hasta que los individuos estén razonablemente seguros de que el tratamiento con buprenorfina no afecta negativamente a su capacidad para participar en tales actividades.
- Se debe aconsejar a los pacientes que no cambien la dosis de las tabletas sublinguales Addnok-N sin consultar a su médico.
- Se debe aconsejar a los pacientes que tomen comprimidos sublinguales Addnok-N una vez al día, después de la inducción.
- Se debe informar a los pacientes que si olvidan una dosis de Addnok-N deben tomarla tan pronto como lo recuerden. Si es casi la hora de la siguiente dosis, deben omitir la dosis omitida y tomar la siguiente dosis a la hora regular.
- Se debe informar a los pacientes que los comprimidos sublinguales de Addnok-N pueden causar drogodependencia y que pueden aparecer signos y síntomas de abstinencia cuando se interrumpe el medicamento.
- Se debe aconsejar a los pacientes que deseen interrumpir el tratamiento con buprenorfina para la dependencia de opioides que trabajen estrechamente con su médico en un calendario de disminución y se les debe informar de la posibilidad de recaída al consumo de drogas ilícitas asociada con la interrupción del tratamiento asistido por medicamentos con agonistas opioides/agonistas parciales.
- Se debe advertir a los pacientes que, al igual que otros opioides, los comprimidos sublinguales de Addnok-N pueden producir hipotensión ortostática en individuos ambulatorios.
- Los pacientes deben informar a su médico si se recetan o se usan actualmente otros medicamentos recetados, medicamentos de venta libre o preparaciones de hierbas.
- Aconseje a las mujeres que si están embarazadas mientras reciben tratamiento con Addnok-N, el bebé puede tener signos de abstinencia al nacer y que la abstinencia es tratable.
- Aconseje a las mujeres que están amamantando que controlen al bebé para detectar somnolencia y dificultad para respirar.
- Informe a los pacientes que el uso crónico de opioides puede causar una fertilidad reducida. No se sabe si estos efectos sobre la fertilidad son reversibles.
- Los pacientes deben informar a sus familiares de que, en caso de emergencia, se debe informar al médico tratante o al personal de la sala de urgencias que el paciente depende físicamente de un opioide y que el paciente está siendo tratado con comprimidos sublinguales de Addnok-N.
- Consulte la Guía de medicamentos para obtener información adicional sobre la información de asesoramiento.
Eliminación de comprimidos sublinguales Addnok-N no utilizados
Los comprimidos sublinguales de Addnok-N no utilizados deben eliminarse tan pronto como ya no sean necesarios. Las tabletas no utilizadas deben tirarse por el inodoro.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Se ha demostrado que Addnok-N presenta diferencias en la biodisponibilidad en comparación con otros productos sublinguales que contienen buprenorfina/naloxona. Los márgenes de exposición enumerados a continuación se basan en comparaciones de superficie corporal (mg/m2) a la dosis sublingual humana recomendada de 16 mg de buprenorfina a través de Suboxone, que equivale a una dosis sublingual humana de 11,4 mg de buprenorfina a través de Addnok-N.
Carcinogenicidad
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de buprenorfina/naloxona (proporción 4:1 de las bases libres) en ratas de Alderley Park. Se administró buprenorfina/naloxona en la dieta a dosis de aproximadamente 7 mg/kg/día, 31 mg/kg/día y 123 mg/kg/día durante 104 semanas (la exposición estimada fue de aproximadamente 4, 18 y 44 veces la dosis sublingual recomendada en humanos según las comparaciones de AUC de buprenorfina). Se observó un aumento estadísticamente significativo en los adenomas de células de Leydig en todos los grupos de dosis. No se observaron otros tumores relacionados con las drogas.
Se realizaron estudios de carcinogenicidad de buprenorfina en ratas Sprague-Dawley y ratones CD-1. La buprenorfina se administró en la dieta a ratas a dosis de 0.¿Cuáles son los medicamentos?.5 mg/kg/día y 56 mg/kg/día (la exposición estimada fue de aproximadamente 0.4, 3 y 35 veces la dosis sublingual humana recomendada) durante 27 meses. Al igual que en el estudio de carcinogenicidad de buprenorfina/naloxona en ratas, se produjeron aumentos estadísticamente significativos relacionados con la dosis en los tumores de células de Leydig. En un estudio de 86 semanas en ratones CD-1, la buprenorfina no fue carcinógena a dosis dietéticas de hasta 100 mg/kg/día (la exposición estimada fue aproximadamente 30 veces la dosis sublingual recomendada en humanos)
Mutagenicidad
La combinación 4:1 de buprenorfina y naloxona no fue mutagénica en un ensayo de mutación bacteriana (prueba de Ames) utilizando cuatro cepas de S. typhimurium y dos cepas de E. coli. La combinación no fue clastogénica en un Inicio ensayo citogenético en linfocitos humanos o en una prueba de micronúcleo IV en la rata.
La buprenorfina se estudió en una serie de pruebas que utilizan interacciones genéticas, cromosómicas y de ADN tanto en sistemas procariotas como eucariotas. Los resultados fueron negativos en la levadura (S. cerevisiae) para mutaciones recombinantes, convertidoras de genes o hacia adelante, negativos en el ensayo Bacillus subtilis “rec”, negativos para la clastogenicidad en células CHO, células de médula ósea de hámster chino y espermatogonia, y negativos en el ensayo de linfoma de ratón L5178Y.
Los resultados fueron equívocos en la prueba de Ames: negativos en los estudios en dos laboratorios, pero positivos para la mutación por cambio de marco a una dosis alta (5 mg/placa) en un tercer estudio. Los resultados fueron positivos en la prueba de supervivencia de Green-Tweets (E. coli), positivos en una prueba de inhibición de la síntesis de ADN (DSI) con tejido testicular de ratones, para ambos en vivo y Inicio incorporación de [3H] timidina, y positivo en la prueba de síntesis de ADN no programada (UDS) utilizando células testiculares de ratones.
Deterioro de la fertilidad
La administración dietética de buprenorfina en ratas a niveles de dosis de 500 ppm o más (equivalente a aproximadamente 47 mg/kg/día o más, exposición estimada aproximadamente 28 veces la dosis sublingual recomendada en humanos) produjo una reducción de la fertilidad demostrada por la reducción de las tasas de concepción femenina. Una dosis dietética de 100 ppm (equivalente a aproximadamente 10 mg/kg/día, exposición estimada aproximadamente 6 veces la dosis sublingual recomendada en humanos) no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen del riesgo
Los datos sobre el uso de buprenorfina, el ingrediente activo en Addnok-N, en el embarazo, son limitados, sin embargo, estos datos no indican un mayor riesgo de malformaciones importantes debido específicamente a la exposición a buprenorfina. Existen pocos datos de ensayos clínicos aleatorizados en mujeres mantenidos con buprenorfina que no fueron diseñados adecuadamente para evaluar el riesgo de malformaciones graves. Los estudios observacionales han informado sobre malformaciones congénitas entre embarazos expuestos a buprenorfina, pero tampoco fueron diseñados adecuadamente para evaluar el riesgo de malformaciones congénitas específicamente debido a la exposición a buprenorfina. Los datos extremadamente limitados sobre la exposición sublingual a naloxona durante el embarazo no son suficientes para evaluar un riesgo asociado a fármacos
Los estudios reproductivos y de desarrollo en ratas y conejos identificaron eventos adversos a dosis clínicamente relevantes y más altas. Embrio-fetal muerte se observó en ratas y conejos administrado buprenorfina durante el período de la organogénesis en dosis de aproximadamente 6 y 0.3 veces, respectivamente, la dosis sublingual humana de 16 mg / día de buprenorfina. Los estudios de desarrollo pre y postnatal en ratas demostraron un aumento de las muertes neonatales a 0.3 veces o más y distocia a aproximadamente 3 veces la dosis sublingual humana de 16 mg/día de buprenorfina. No se observaron efectos teratogénicos claros cuando se administró buprenorfina durante la organogénesis con un rango de dosis equivalente o superior a la dosis sublingual humana de 16 mg/día de buprenorfina. Sin embargo, se observaron aumentos en las anomalías esqueléticas en ratas y conejos administrados buprenorfina diariamente durante la organogénesis a dosis aproximadas de 0.6 veces y aproximadamente igual a la dosis sublingual humana de 16 mg/día de buprenorfina, respectivamente. En algunos estudios, también se observaron algunos eventos como acefalus y onfalocele, pero estos hallazgos no estaban claramente relacionados con el tratamiento
Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos En la población general de los Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es 2-4% y 15-20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y embrionario-fetal asociado a la enfermedad
La adicción a opioides no tratada en el embarazo se asocia con resultados obstétricos adversos, como bajo peso al nacer, parto prematuro y muerte fetal. Además, la adicción a opioides no tratada a menudo resulta en un uso continuo o recurrente de opioides ilícitos.
Ajuste de la dosis durante el embarazo y el período posparto
Es posible que se requieran ajustes de dosis de buprenorfina durante el embarazo, incluso si se mantiene en una dosis estable antes del embarazo. Los signos y síntomas de abstinencia deben controlarse estrechamente y ajustarse la dosis según sea necesario.
Reacciones adversas fetales/neonatales
El síndrome de abstinencia neonatal de opioides puede ocurrir en recién nacidos de madres que están recibiendo tratamiento con Addnok-N.
El síndrome de abstinencia opioide neonatal se presenta como irritabilidad, hiperactividad y patrón de sueño anormal, llanto agudo, temblor, vómitos, diarrea y / o falta de aumento de peso. Los signos de abstinencia neonatal generalmente ocurren en los primeros días después del nacimiento. La duración y la gravedad del síndrome de abstinencia de opioides neonatales pueden variar. Observe a los recién nacidos en busca de signos de síndrome de abstinencia de opioides neonatales y maneje en consecuencia.
Trabajo de parto o entrega
Las mujeres dependientes de opioides en terapia de mantenimiento con buprenorfina pueden requerir analgesia adicional durante el parto.
Datos
Datos humanos
Se han realizado estudios para evaluar los resultados neonatales en mujeres expuestas a buprenorfina durante el embarazo. Los datos limitados de ensayos, estudios observacionales, series de casos e informes de casos sobre el uso de buprenorfina en el embarazo no indican un mayor riesgo de malformaciones graves debido específicamente a la buprenorfina. Varios factores pueden complicar la interpretación de las investigaciones de los hijos de mujeres que toman buprenorfina durante el embarazo, incluido el uso materno de drogas ilícitas, la presentación tardía para la atención prenatal, la infección, el cumplimiento deficiente, la mala nutrición y las circunstancias psicosociales. La interpretación de los datos se complica aún más por la falta de información sobre las mujeres embarazadas dependientes de opioides no tratadas, que serían el grupo más apropiado para la comparación. Más bien, las mujeres en otra forma de tratamiento asistido por medicamentos opioides, o las mujeres en la población general se utilizan generalmente como el grupo de comparación. Sin embargo, las mujeres en estos grupos de comparación pueden ser diferentes de las mujeres que recetan productos que contienen buprenorfina con respecto a los factores maternos que pueden conducir a resultados deficientes en el embarazo
En un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado ("MOTHER") diseñado principalmente para evaluar los efectos de abstinencia de opioides neonatales, las mujeres embarazadas dependientes de opioides fueron aleatorizadas al tratamiento con buprenorfina (n = 86) o metadona (n = 89), con inscripción a una edad gestacional promedio de 18.7 semanas en ambos grupos. Un total de 28 de las 86 mujeres del grupo de buprenorfina (33%) y 16 de las 89 mujeres del grupo de metadona (18%) interrumpieron el tratamiento antes del final del embarazo.
Entre las mujeres que permanecieron en tratamiento hasta el parto, no hubo diferencia entre los grupos tratados con buprenorfina y con metadona en el número de neonatos que requirieron tratamiento con NOWS o en la gravedad máxima de NOWS. Los neonatos expuestos a buprenorfina requirieron menos morfina (dosis total media, 1.1 mg vs. 10.4 mg), tuvo estancias hospitalarias más cortas (10.0 días vs. 17.5 días), y una duración más corta del tratamiento para NOWS (4.1 días vs. 9.9 días) en comparación con el grupo expuesto a metadona. No hubo diferencias entre los grupos en otros resultados primarios (circunferencia de la cabeza neonatal) o resultados secundarios (peso y duración al nacer, nacimiento prematuro, edad gestacional al parto y puntajes de Apgar de 1 minuto y 5 minutos), o en las tasas de eventos adversos maternos o neonatales. Se desconocen los resultados entre las madres que interrumpieron el tratamiento antes del parto y que pudieron haber recaído al uso ilícito de opioides. Debido al desequilibrio en las tasas de interrupción entre los grupos de buprenorfina y metadona, los hallazgos del estudio son difíciles de interpretar
Datos de animales
Se ha demostrado que Addnok-N presenta diferencias en la biodisponibilidad en comparación con otros productos sublinguales que contienen buprenorfina/naloxona. Los márgenes de exposición enumerados a continuación se basan en comparaciones de superficie corporal (mg/m2) a la dosis sublingual humana recomendada de 16 mg de buprenorfina a través de Suboxone, que equivale a una dosis sublingual humana de 11,4 mg de buprenorfina a través de Addnok-N.
Se estudiaron los efectos sobre el desarrollo embriofetal en ratas Sprague-Dawley y conejos blancos rusos tras la administración oral (1:1) e intramuscular (IM) (3:2) de mezclas de buprenorfina y naloxona durante el período de organogénesis. Tras la administración oral a ratas, no se observaron efectos teratogénicos a dosis de buprenorfina de hasta 250 mg/kg/día (exposición estimada aproximadamente 150 veces la dosis sublingual humana de 16 mg).
Tras la administración oral a conejos, no se observaron efectos teratogénicos a dosis de buprenorfina de hasta 40 mg/kg/día (exposición estimada aproximadamente 50 veces la dosis sublingual humana de 16 mg). No se observaron efectos teratogénicos definitivos relacionados con el fármaco en ratas y conejos a dosis IM de hasta 30 mg/kg/día (exposición estimada aproximadamente 20 veces y 35 veces, respectivamente, la dosis sublingual humana de 16 mg). Se observó accefalia en un feto de conejo del grupo de dosis bajas y se observó onfalocele en dos fetos de conejo de la misma camada en el grupo de dosis media, no se observaron hallazgos en los fetos del grupo de dosis alta. Después de la administración oral de buprenorfina a ratas, se observaron pérdidas posteriores a la implantación relacionadas con la dosis, evidenciadas por aumentos en el número de reabsorción temprana con la consiguiente reducción en el número de fetos, a dosis de 10 mg/kg/día o mayores (exposición estimada aproximadamente 6 veces la dosis sublingual humana de 16 mg)
En el conejo, se produjo un aumento de las pérdidas posteriores a la implantación a una dosis oral de 40 mg/kg/día. Tras la administración de IM en ratas y conejos, se produjeron pérdidas posteriores a la implantación, como lo demuestran las disminuciones de los fetos vivos y los aumentos de las reabsorciones, a 30 mg/kg/día.
La buprenorfina no fue teratogénica en ratas o conejos después de dosis IM o subcutáneas (SC) de hasta 5 mg/kg/día (la exposición estimada fue aproximadamente 3 y 6 veces, respectivamente, la dosis sublingual humana de 16 mg), después de dosis IV de hasta 0.8 mg/kg/día (la exposición estimada fue aproximadamente 0.5 veces e igual, respectivamente, a la dosis sublingual en humanos de 16 mg), o después de dosis orales de hasta 160 mg/kg/día en ratas (la exposición estimada fue aproximadamente 95 veces la dosis sublingual en humanos de 16 mg) y 25 mg/kg/día en conejos (la exposición estimada fue aproximadamente 30 veces la dosis sublingual en humanos de 16). Aumentos significativos en las anomalías esqueléticas (e.g., vértebra torácica extra o costillas toraco-lumbares) se observaron en ratas después de la administración SC de 1 mg/kg/día y hasta (la exposición estimada fue de aproximadamente 0.6 veces la dosis sublingual humana de 16 mg), pero no se observaron en dosis orales de hasta 160 mg/kg/día
Los aumentos en las anomalías esqueléticas en conejos después de la administración IM de 5 mg/kg/día (la exposición estimada fue aproximadamente 6 veces la dosis sublingual humana de 16 mg) o la administración oral de 1 mg/kg/día o mayor (la exposición estimada fue aproximadamente igual a la dosis sublingual humana de 16 mg) no fueron estadísticamente significativos.
En conejos, la buprenorfina produjo pérdidas estadísticamente significativas previas a la implantación a dosis orales de 1 mg/kg/día o más y pérdidas posteriores a la implantación que fueron estadísticamente significativas a dosis IV de 0,2 mg/kg/día o más (exposición estimada aproximadamente 0,3 veces la dosis sublingual humana de 16 mg).
Se observó distocia en ratas gestantes tratadas por vía intramuscular con buprenorfina durante la gestación y la lactancia a 5 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces la dosis sublingual humana de 16 mg). Los estudios de fertilidad, desarrollo pre y postnatal con buprenorfina en ratas indicaron aumentos en la mortalidad neonatal después de dosis orales de 0.8 mg/kg/día y hasta (aproximadamente 0.5 veces la dosis sublingual humana de 16 mg), después de dosis IM de 0.5 mg/kg/día y hasta (aproximadamente 0.3 veces la dosis sublingual humana de 16 mg), y después de dosis SC de 0.1 mg/kg/día y hasta (aproximadamente 0.06 veces la dosis sublingual humana de 16 mg). Una aparente falta de producción de leche durante estos estudios probablemente contribuyó a la disminución de la viabilidad de las crías y los índices de lactancia. Se observaron retrasos en la aparición de reflejo de corrección y respuesta de sobresalto en las crías de rata a una dosis oral de 80 mg/kg/día (aproximadamente 50 veces la dosis sublingual humana de 16 mg)
Lactancia
Resumen del riesgo
Basándose en dos estudios en 13 mujeres lactantes, mantenidos en tratamiento con buprenorfina, la buprenorfina y su metabolito norbuprenorfina estaban presentes en niveles bajos en la leche humana y la orina del lactante, y los datos disponibles no han mostrado reacciones adversas en lactantes amamantados. No hay datos sobre el producto combinado buprenorfina/naloxona en la lactancia, sin embargo, la absorción oral de naloxona es limitada. Se debe tener precaución cuando Addnok-N se administra a una mujer lactante. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Addnok-N y cualquier posible efecto adverso sobre el niño amamantado por el medicamento o por la condición materna subyacente
Consideraciones clínicas
Aconseje a las mujeres que están amamantando que toman productos de buprenorfina para controlar al bebé para detectar un aumento de la somnolencia y las dificultades respiratorias.
Datos
Los datos fueron consistentes de dos estudios (N=13) de lactantes cuyas madres se mantuvieron en dosis sublinguales de buprenorfina que oscilaban entre 2,4 y 24 mg/día, mostrando que los lactantes estaban expuestos a menos del 1% de la dosis diaria materna.
En un estudio de seis mujeres lactantes que estaban tomando una mediana de dosis sublingual de buprenorfina de 0,29 mg/kg/día 5 a 8 días después del parto, la leche materna proporcionó una mediana de dosis infantil de 0,42 mcg/kg/día de buprenorfina y 0,33 mcg/kg/día de norbuprenorfina, igual al 0,2% y al 0,12%, respectivamente,La norbuprenorfina es equipotente).
Datos de un estudio de siete mujeres lactantes que estaban tomando un medicamento
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Addnok-N para su uso como tratamiento inicial se evaluó en dos ensayos clínicos que tenían fases de inducción idénticas, cegadas, de dos días, comparando Addnok-N con buprenorfina genérica. El primer día, los sujetos recibieron una dosis inicial de Addnok-N 1,4 mg/0,36 mg o buprenorfina genérica 2 mg, seguida de Addnok-N 4,2 mg/1,08 mg o buprenorfina genérica 6 mg 1,5 horas después. En total, se disponía de datos de seguridad para 538 sujetos dependientes de opioides expuestos a Addnok-N (buprenorfina/naloxona) comprimidos sublinguales cuando se usaban para el tratamiento inicial.
Tabla 1. Reacciones adversas en ≥ 5% de los pacientes durante la fase de inducción por clase de órgano del sistema y término preferido (población de seguridad)
Clase de órgano del sistema Término preferido | Nombre de la red inalámbrica (SSID): (N=538) | BUP genérico (N=530) | General (N=1068) |
Y (%) | |||
Pacientes con cualquier Reacciones adversas | 139 (26%) | 136 (26%) | 275 (26%) |
Digestivo Trastorno | 64 (12%) | 60 (11%) | 124 (12%) |
Náuseas | 29 (5%) | 36 (7%) | 65 (6%) |
Vomitar | 25 (5%) | 26 (5%) | 51 (5%) |
Sistema nervioso Trastorno | 48 (9%) | 44 (8%) | 92 (9%) |
Dolor | 36 (7%) | 35 (7%) | 71 (7%) |
BUP = buprenorfina Addnok-N = buprenorfina/naloxona |
La seguridad de buprenorfina/naloxona para el uso a largo plazo (hasta 16 semanas de tratamiento) se evaluó en estudios previos en 497 sujetos dependientes de opioides. La evaluación prospectiva de buprenorfina/naloxona se apoyó en ensayos clínicos con comprimidos de buprenorfina sin naloxona y en otros ensayos con soluciones sublinguales de buprenorfina. En total, se disponía de datos de seguridad de 3214 sujetos dependientes de opioides expuestos a buprenorfina en dosis en el rango utilizado en el tratamiento de la adicción a los opioides. Vea la Tabla 2.
Tabla 2. Eventos adversos > 5% por sistema corporal y grupo de tratamiento en un estudio de 4 semanas
Sistema corporal / Evento adverso (Terminología COSTART) | Y (%) | Y (%) |
Buprenorfina/naloxona 16 mg/día N=107 | Placebo N=107 | |
Cuerpo como un todo | ||
Astenia | 7 (7%) | 7 (7%) |
Enfriar | 8 (8%) | 8 (8%) |
Dolor | 39 (37%) | 24 (22%) |
Infección | 6 (6%) | 7 (7%) |
Dolor | 24 (22%) | 20 (19%) |
Dolor en el abdomen | 12 (11%) | 7 (7%) |
Dolor de espalda | 4 (4%) | 12 (11%) |
Síndrome de abstinencia | 27 (25%) | 40 (37%) |
Sistema cardiovascular | ||
Vasodilatación | 10 (9%) | 7 (7%) |
Sistema digestivo | ||
Estreñimiento | 13 (12%) | 3 (3%) |
Diarrea | 4 (4%) | 16 (15%) |
Náuseas | 16 (15%) | 12 (11%) |
Vomitar | 8 (8%) | 5 (5%) |
Sistema nervioso | ||
Inicio | 15 (14%) | 17 (16%) |
Sistema respiratorio | ||
Rinitis | 5 (5%) | 14 (13%) |
Piel y Apéndices | ||
Sudoración | 15 (14%) | 11 (10%) |
El perfil de acontecimientos adversos de buprenorfina también se caracterizó en el estudio controlado por la dosis de la solución de buprenorfina, en un rango de dosis en cuatro meses de tratamiento. La tabla 3 muestra los acontecimientos adversos notificados por al menos el 5% de los sujetos en cualquier grupo de dosis en el estudio controlado con dosis.
Tabla 3. Eventos adversos (≥ 5%) por sistema corporal y grupo de tratamiento en un estudio de 16 semanas
Sistema de cuerpo / evento adverso (terminología COSTART) | Dosis de buprenorfina* | ||||
Muy bajo* (N=184) | Bajo* (N=180)))) | Moderado* (N=186)))) | Alto* (N=181) | Total* (N=731) | |
Y (%) | Y (%) | Y (%) | Y (%) | Y (%) | |
* Solución sublingual. Las dosis en esta tabla no se pueden entregar necesariamente en forma de tabletas, sino con fines de comparación: La dosis "muy baja" (solución de 1 mg) sería menor que una dosis de tableta de Suboxone de 2 mg La dosis "baja" (solución de 4 mg) se aproxima a una dosis de comprimido de Suboxone de 6 mg La dosis "moderada" (solución de 8 mg) se aproxima a una dosis de comprimido de Suboxone de 12 mg La dosis "alta" (solución de 16 mg) se aproxima a una dosis de comprimido de Suboxone de 24 mg | |||||
Cuerpo como un todo | |||||
Absceso | 9 (5%) | 2 (1%) | 3 (2%) | 2 (1%) | 16 (2%) |
Astenia | 26 (14%) | 28 (16%) | 26 (14%) | 24 (13%) | 104 (14%) |
Enfriar | 11 (6%) | 12 (7%) | 9 (5%) | 10 (6%) | 42 (6%) |
Fiebre | 7 (4%) | 2 (1%) | 2 (1%) | 10 (6%) | 21 (3%) |
Síndrome de la gripe. | 4 (2%) | 13 (7%) | 19 (10%) | 8 (4%) | 44 (6%) |
Dolor | 51 (28%) | 62 (34%) | 54 (29%) | 53 (29%) | 220 (30%) |
Infección | 32 (17%) | 39 (22%) | 38 (20%) | 40 (22%) | 149 (20%) |
Lesión Accidental | 5 (3%) | 10 (6%) | 5 (3%) | 5 (3%) | 25 (3%) |
Dolor | 47 (26%) | 37 (21%) | 49 (26%) | 44 (24%) | 177 (24%) |
Dolor de espalda | 18 (10%) | 29 (16%) | 28 (15%) | 27 (15%) | 102 (14%) |
Síndrome de abstinencia | 45 (24%) | 40 (22%) | 41 (22%) | 36 (20%) | 36 (20%) |
Sistema digestivo | |||||
Estreñimiento | 10 (5%) | 23 (13%) | 23 (12%) | 26 (14%) | 82 (11%) |
Diarrea | 19 (10%) | 8 (4%) | 9 (5%) | 4 (2%) | 40 (5%) |
Dispepsia | 6 (3%) | 10 (6%) | 4 (2%) | 4 (2%) | 24 (3%) |
Náuseas | 12 (7%) | 22 (12%) | 23 (12%) | 18 (10%) | 75 (10%) |
Vomitar | 8 (4%) | 6 (3%) | 10 (5%) | 14 (8%) | 38 (5%) |
Sistema nervioso | |||||
Ansiedad | 22 (12%) | 24 (13%) | 20 (11%) | 25 (14%) | 91 (12%) |
Depresión | 24 (13%) | 16 (9%) | 25 (13%) | 18 (10%) | 83 (11%) |
Mareos | 4 (2%) | 9 (5%) | 7 (4%) | 11 (6%) | 31 (4%) |
Inicio | 42 (23%) | 50 (28%) | 43 (23%) | 51 (28%) | 186 (25%) |
Nervios | 12 (7%) | 11 (6%) | 10 (5%) | 13 (7%) | 46 (6%) |
Somnolencia | 5 (3%) | 13 (7%) | 9 (5%) | 11 (6%) | 38 (5%) |
Sistema respiratorio | |||||
Aumento de la tos | 5 (3%) | 11 (6%) | 6 (3%) | 4 (2%) | 26 (4%) |
Faringitis | 6 (3%) | 7 (4%) | 6 (3%) | 9 (5%) | 28 (4%) |
Rinitis | 27 (15%) | 16 (9%) | 15 (8%) | 21 (12%) | 79 (11%) |
Piel y Apéndices | |||||
Sudor | 23 (13%) | 21 (12%) | 20 (11%) | 23 (13%) | 87 (12%) |
Sentidos especiales | |||||
Ojos que moquean | 13 (7%) | 9 (5%) | 6 (3%) | 6 (3%) | 34 (5%) |
Experiencia post-comercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de comprimidos sublinguales de buprenorfina y naloxona. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable una relación causal con la exposición al fármaco.
El acontecimiento adverso posterior a la comercialización más frecuentemente notificado no observado en ensayos clínicos fue edema periférico.
Síndrome de serotonina: Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico, una condición potencialmente mortal, durante el uso concomitante de opioides con medicamentos serotoninérgicos.
Insuficiencia suprarrenal: Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides, más a menudo después de más de un mes de uso.
Anafilaxia: Se ha informado de anafilaxia con ingredientes contenidos en Addnok-N.
Deficiencia de andrógenos: Se han producido casos de deficiencia de andrógenos con el uso crónico de opioides.
Las manifestaciones de sobredosis aguda incluyen pupilas puntiformes, sedación, hipotensión, depresión respiratoria y muerte.
En caso de sobredosis, el estado respiratorio y cardíaco del paciente debe controlarse cuidadosamente. Cuando las funciones respiratorias o cardíacas están deprimidas, se debe prestar atención primaria al restablecimiento del intercambio respiratorio adecuado mediante la provisión de una vía aérea patente y la instalación de ventilación asistida o controlada. Se deben emplear oxígeno, fluidos intravenosos, vasopresores y otras medidas de apoyo como se indica.
En caso de sobredosis, el manejo primario debe ser el restablecimiento de una ventilación adecuada con asistencia mecánica de la respiración, si es necesario. La naloxona puede ser valiosa para el tratamiento de la sobredosis de buprenorfina. Pueden ser necesarias dosis superiores a las normales y administración repetida. Se debe tener en cuenta la larga duración de la acción de Addnok-N al determinar la duración del tratamiento y la vigilancia médica necesaria para revertir los efectos de una sobredosis. La duración insuficiente de la monitorización puede poner en riesgo a los pacientes.
Se ha demostrado que Addnok-N tiene una biodisponibilidad diferente en comparación con la tableta de Suboxone. Un comprimido de Addnok-N 5,7 mg/1,4 mg proporciona una exposición equivalente a buprenorfina y una exposición de naloxona en un 12% menor a un comprimido de Suboxone 8 mg/2 mg. La información farmacodinámica de otros productos sublinguales que contienen buprenorfina/naloxona comercializados actualmente no es directamente comparable en mg a Addnok-N.
Efectos subjetivos
Las comparaciones de buprenorfina con agonistas opioides completos como la metadona y la hidromorfona sugieren que la buprenorfina sublingual produce efectos agonistas opioides típicos que están limitados por un efecto de techo.
En sujetos con opioides que no eran físicamente dependientes, las dosis sublinguales agudas de los comprimidos de Suboxone produjeron efectos agonistas opioides que alcanzaron un máximo entre las dosis de 8 mg/2 mg y 16 mg/4 mg de buprenorfina/naloxona.
También se observaron efectos de techo agonista opioide en un grupo paralelo doble ciego, comparación de rango de dosis de dosis únicas de solución sublingual de buprenorfina (1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg o 32 mg), placebo y un control agonista completo en varias dosis. Los tratamientos se administraron en orden ascendente de dosis a intervalos de al menos una semana a 16 sujetos con opioides que no eran físicamente dependientes. Ambos fármacos activos producen efectos agonistas opioides típicos. Para todas las medidas para las cuales los medicamentos produjeron un efecto, la buprenorfina produjo una respuesta relacionada con la dosis. Sin embargo, en cada caso, hubo una dosis que no produjo más efecto. Por el contrario, la dosis más alta del control agonista completo siempre produjo los mayores efectos. Las puntuaciones de clasificación de los objetivos agonistas se mantuvieron elevadas para las dosis más altas de buprenorfina (8 mg- 32 mg) más largas que para las dosis más bajas y no volvieron a la línea basal hasta 48 horas después de la administración del fármaco. El inicio de los efectos apareció más rápidamente con buprenorfina que con el control agonista completo, con la mayoría de las dosis cercanas al efecto máximo después de 100 minutos para buprenorfina en comparación con 150 minutos para el control agonista completo
Efectos fisiológicos
Se ha administrado buprenorfina en dosis IV (2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg y 16 mg) y sublingual (12 mg) a sujetos experimentados con opioides que no eran físicamente dependientes para examinar los efectos cardiovasculares, respiratorios y subjetivos a dosis comparables a las utilizadas para el tratamiento de la dependencia de opioides. En comparación con el placebo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ninguna de las condiciones de tratamiento para la presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, O2 saturación, o temperatura de la piel a través del tiempo. La PA sistólica fue mayor en el grupo de 8 mg que el placebo (valores de AUC de 3 horas). Los efectos mínimos y máximos fueron similares en todos los tratamientos. Los sujetos se mantuvieron receptivos a la voz baja y respondieron a las indicaciones de la computadora. Algunos sujetos mostraron irritabilidad, pero no se observaron otros cambios.
Los efectos respiratorios de la buprenorfina sublingual se compararon con los efectos de la metadona en un grupo paralelo doble ciego, comparación de dosis de dosis de dosis únicas de solución sublingual de buprenorfina (1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg o 32 mg) y metadona oral (15 mg, 30 mg, 45 mg o 60 mg) en voluntarios no dependientes con En este estudio, la hipoventilación que no requirió intervención médica se notificó con más frecuencia después de dosis de buprenorfina de 4 mg y más altas que después de la metadona. Ambos fármacos disminuyeron O2 saturación en el mismo grado.
Deficiencia de andrógenos
El uso crónico de opioides puede influir en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal, lo que lleva a la deficiencia de andrógenos que puede manifestarse como baja libido, impotencia, disfunción eréctil, amenorrea o infertilidad. Se desconoce el papel causal de los opioides en el síndrome clínico del hipogonadismo porque los diversos factores estresantes médicos, físicos, de estilo de vida y psicológicos que pueden influir en los niveles de hormonas gonadal no se han controlado adecuadamente en los estudios realizados hasta la fecha. Los pacientes que presentan síntomas de deficiencia de andrógenos deben someterse a una evaluación de laboratorio..
Efecto de la naloxona
Los efectos fisiológicos y subjetivos tras la administración sublingual aguda de comprimidos de buprenorfina y comprimidos de Suboxone fueron similares a niveles de dosis equivalentes de buprenorfina. La naloxona no tuvo un efecto clínicamente significativo cuando se administró por vía sublingual, aunque los niveles sanguíneos del fármaco fueron medibles. La buprenorfina/naloxona, cuando se administró por vía sublingual a una cohorte dependiente de opioides, se reconoció como un agonista opioide, mientras que cuando se administró por vía intramuscular, las combinaciones de buprenorfina con naloxona produjeron acciones antagonistas opioides similares a la naloxona. Este hallazgo sugiere que la naloxona en los comprimidos de buprenorfina / naloxona puede disuadir la inyección de comprimidos de buprenorfina / naloxona por personas con heroína sustancial activa u otra dependencia completa de mu-opioides. Sin embargo, los médicos deben ser conscientes de que algunas personas dependientes de opioides, particularmente aquellas con un bajo nivel de dependencia física mu-opioide completa o aquellas cuya dependencia física opioide es predominantemente a la buprenorfina, abusan de las combinaciones de buprenorfina / naloxona por vía intravenosa o intranasal. En pacientes mantenidos con metadona y sujetos dependientes de heroína, la administración intravenosa de combinaciones de buprenorfina/naloxona precipitó los signos y síntomas de abstinencia de opioides y se percibió como desagradable y disfórico. En sujetos estabilizados con morfina, las combinaciones administradas por vía intravenosa de buprenorfina con naloxona produjeron antagonistas opioides y signos y síntomas de abstinencia que eran dependientes de la relación, los signos y síntomas de abstinencia más intensos fueron producidos por relaciones 2: 1 y 4: 1, menos intensos por una relación 8: 1
Absorción
Los niveles plasmáticos de buprenorfina y naloxona aumentaron con la dosis sublingual de la tableta sublingual Addnok-N. Hubo una amplia variabilidad entre pacientes en la absorción sublingual de buprenorfina y naloxona, pero dentro de los sujetos la variabilidad fue baja. Tanto la Cmax como el AUC de buprenorfina aumentaron con el aumento de la dosis (en el rango de 1,4 mg a 11,4 mg), aunque el aumento no fue directamente proporcional a la dosis. La naloxona no afectó la farmacocinética de la buprenorfina.
Se ha demostrado que Addnok-N tiene una biodisponibilidad diferente en comparación con la tableta de Suboxone. Un comprimido de Addnok-N 5,7 mg/1,4 mg proporciona una exposición equivalente a buprenorfina y una exposición de naloxona en un 12% menor a un comprimido de Suboxone 8 mg/2 mg.
Distribución
La buprenorfina está aproximadamente unida a la proteína del 96%, principalmente a la alfa y beta globulina.
La naloxona es aproximadamente 45% de proteína unida, principalmente a la albúmina.
Erradicación
La buprenorfina tiene una semivida media de eliminación del plasma de 24 a 42 horas y la naloxona tiene una semivida media de eliminación del plasma de 2 a 12 horas.
Metabolismo
La buprenorfina se somete tanto a la N-desalquilación a la norbuprenorfina como a la glucuronidación. La vía de N-desalquilación está mediada principalmente por el CYP3A4. La norbuprenorfina, el principal metabolito, puede someterse a glucuronidación. Se ha encontrado que la norbuprenorfina se une a los receptores opioides Inicio, sin embargo, no se ha estudiado clínicamente para la actividad opioide similar. La naloxona se somete a glucuronidación directa a naloxona-3-glucurónido, así como a la N-desalquilación, y a la reducción del grupo 6-oxo.
Excreción
Un estudio de equilibrio de masa de buprenorfina mostró una recuperación completa de la radioetiqueta en la orina (30%) y las heces (69%) recogidas hasta 11 días después de la administración. Casi toda la dosis se contabilizó en términos de buprenorfina, norbuprenorfina y dos metabolitos de buprenorfina no identificados. En la orina, la mayoría de buprenorfina y norbuprenorfina se conjugó (buprenorfina, 1% libre y 9.4% conjugada, norbuprenorfina, 2.7% libre y 11% conjugada). En las heces, casi toda la buprenorfina y norbuprenorfina estaban libres (buprenorfina, 33% libre y 5% conjugada, norbuprenorfina, 21% libre y 2% conjugada).