Sarilen

- Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos y en niños y adolescentes de 6 a 18 años.

- Tratamiento de enfermedades renales en adultos Pacientes con presión arterial alta y diabetes mellitus tipo 2 con proteinuria> 0.5 g / día como parte de un tratamiento para bajar la presión arterial.

- Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en pacientes adultos cuando se trata con enzima convertidora de angiotensina (ECA) - inhibidores debido a incompatibilidad especialmente tos, o la contraindicación no se considera adecuada. Los pacientes con insuficiencia cardíaca estabilizados con un inhibidor de la ECA no deben cambiarse a sarils. Los pacientes deben tener una fracción de eyección ventricular izquierda â ‰ ¤40% y ser clínicamente estables y tener un régimen de tratamiento establecido para la insuficiencia cardíaca crónica.

- Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos adultos con hipertrofia ventricular izquierda, documentado por EKG .

- Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos y en niños y adolescentes de 6 a 18 años.

- Tratamiento de enfermedades renales en adultos Pacientes con presión arterial alta y diabetes mellitus tipo 2 con proteinuria> 0.5 g / día como parte de un tratamiento para bajar la presión arterial.

- Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en pacientes adultos cuando se trata con enzima convertidora de angiotensina (ECA) - inhibidores debido a incompatibilidad especialmente tos, o la contraindicación no se considera adecuada. Los pacientes con insuficiencia cardíaca estabilizados con un inhibidor de la ECA no deben cambiarse a losartán. Los pacientes deben tener una fracción de eyección ventricular izquierda â ‰ ¤40% y ser clínicamente estables y tener un régimen de tratamiento establecido para la insuficiencia cardíaca crónica.

- Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos adultos con hipertrofia ventricular izquierda, documentado por EKG .

Hipertensión

Sarilen_® está indicado para el tratamiento de la presión arterial alta en adultos y pacientes pediátricos de 6 años o más para bajar la presión arterial. La disminución de la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (CV) fatales y no fatales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Estos beneficios se han observado en ensayos controlados con medicamentos antihipertensivos de una variedad de clases farmacológicas, incluido losartán.

El control de la presión arterial alta debe ser parte del manejo integral del riesgo cardiovascular, incluido el control de los lípidos, el manejo de la diabetes, la terapia antitrombótica, dejar de fumar, hacer ejercicio y la ingesta limitada de sodio, si corresponde. Muchos pacientes necesitan más de 1 medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Se puede encontrar asesoramiento específico sobre objetivos y gestión en las directrices publicadas, como la del Comité Nacional Conjunto de Prevención, Reconocimiento, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión (JNC) del Programa Nacional de Educación para la Presión Superior de la Sangre.

En estudios controlados aleatorios se han demostrado numerosos medicamentos antihipertensivos de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede cerrar, que es una caída en la presión arterial y no otra propiedad farmacológica del medicamento, que es en gran parte responsable de estas ventajas. El beneficio más grande y más consistente para el resultado cardiovascular fue una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero también se observó regularmente una disminución en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular.

El aumento de la presión sistólica o diastólica provoca un mayor riesgo cardiovascular, y el aumento del riesgo absoluto por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, por lo que incluso una reducción modesta de la hipertensión severa puede traer beneficios significativos. La reducción del riesgo relativo mediante la disminución de la presión arterial es similar en poblaciones con diferentes riesgos absolutos, para que el uso absoluto en pacientes, donde hay un mayor riesgo independientemente de su hipertensión (Por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia) se espera que tales pacientes crezcan, que se beneficia de un tratamiento más agresivo a un objetivo de presión arterial más baja.

Algunos medicamentos antihipertensivos tienen menos efectos de la presión arterial (que la monoterapia) en pacientes negros, y muchos medicamentos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos adicionales aprobados (p. Ej. angina de pecho, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.

Sarilen puede administrarse con otros agentes antihipertensivos.

Pacientes hipertensivos con hipertrofia ventricular izquierda

Sarilen está indicado para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda, pero hay evidencia de que este beneficio no se aplica a pacientes negros.

Nefropatía en diabéticos tipo 2

Sarilen está indicado para el tratamiento de la nefropatía diabética con aumento de creatinina sérica y proteinuria (relación albúmina-creatinina en la orina ≥300 mg / g) en pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de presión arterial alta. En esta población, los sarils reducen la tasa de progresión de la nefropatía, medida por la duplicación de la creatinina sérica o la enfermedad renal en etapa terminal (necesidad de diálisis o trasplante de riñón).

Uso en ancianos

Aunque se debe considerar iniciar una terapia de 25 mg en pacientes mayores de 75 años, el ajuste de la dosis generalmente no es necesario para los ancianos.

Las tabletas de potasio sarile están disponibles en 25 mg, 50 mg y 100 mg.

Método de aplicación

Las tabletas de sarile se deben tragar con un vaso de agua.

El potasio saril se puede administrar con o sin alimentos.

Uso en ancianos

Aunque se debe considerar iniciar una terapia de 25 mg en pacientes mayores de 75 años, el ajuste de la dosis generalmente no es necesario para los ancianos.

Las tabletas de Sarilen están disponibles en 25 mg, 50 mg y 100 mg.

Método de aplicación

Las tabletas de losartán deben tragarse con un vaso de agua.

Los sarriles se pueden administrar con o sin alimentos.

Hipertensión

Hipertensión en adultos

La dosis inicial habitual de sarils es de 50 mg una vez al día. La dosis se puede aumentar a una dosis máxima de 100 mg una vez al día según sea necesario para el control de la presión arterial. Se recomienda una dosis inicial de 25 mg para pacientes con posible agotamiento intravascular (p. Ej. diuréticos).

Hipertensión pediátrica

La dosis inicial recomendada habitual es de 0.7 mg por kg una vez al día (hasta 50 mg en total), administrada como una tableta o suspensión. La dosis debe ajustarse de acuerdo con la reacción de la presión arterial. No se han estudiado dosis superiores a 1,4 mg por kg (o más de 100 mg) al día en pacientes pediátricos.

Sarilene no se recomienda en pacientes pediátricos menores de 6 años o en pacientes pediátricos con una tasa estimada de filtración glomerular de menos de 30 ml / min / 1,73 m².

Pacientes hipertensivos con hipertrofia ventricular izquierda

La dosis inicial habitual es de 50 mg de sarils una vez al día. Se debe agregar 12.5 mg de hidroclorotiazida diariamente y / o aumentar la dosis de sarils a 100 mg una vez al día, seguido de un aumento de hidroclorotiazida a 25 mg una vez al día en función de la respuesta de la presión arterial.

Nefropatía en diabéticos tipo 2

La dosis inicial habitual es de 50 mg una vez al día. La dosis debe aumentarse a 100 mg una vez al día según la respuesta de la presión arterial.

Cambios en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con disfunción hepática leve a moderada, la dosis inicial recomendada de sarils es de 25 mg una vez al día. Sarilen no se ha estudiado en pacientes con disfunción hepática grave.

Preparación de una suspensión (para 200 ml de una suspensión de 2.5 mg / ml)

Agregue 10 ml de agua purificada de USP a una botella de tereftalato de polietileno ámbar (PET) de 8 onzas (240 ml) con diez tabletas de saril de 50 mg. Agite inmediatamente durante al menos 2 minutos. Deje el concentrado durante 1 hora y luego agítelo durante 1 minuto para distribuir el contenido de la tableta. Prepare una mezcla volumétrica 50/50 de Ora-Plus & Handel por separado; y Ora-Sweet SF & Handel ;. Agregue 190 ml de la mezcla 50/50 Ora-Plus ™ / Ora - Sweet SF ™ de la tableta y el agua que se acumula en la botella de PET y agite durante 1 minuto para untar los ingredientes. La suspensión debe enfriarse a 2-8 ° C (36-46 ° F) y puede almacenarse hasta por 4 semanas. Agite la suspensión antes de cada uso y regrese al refrigerador inmediatamente.

2_nd y tercero_rd trimestre del embarazo.

Disfunción hepática grave.

El uso simultáneo de sarileno potasio con productos que contienen aliskiren es en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml / min / 1,73 m₂).

2_nd y tercero_rd trimestre del embarazo.

Disfunción hepática grave.

El uso simultáneo de sarils con productos que contienen aliskiren es en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml / min / 1,73 m₂).

Sarilen está contraindicado :

• en pacientes hipersensibles a cualquier componente de este producto.
• Para la administración conjunta con aliskiren en pacientes con diabetes.

Hipersensibilidad

Angioedema. Los pacientes con antecedentes de angioedema (hinchazón de la cara, labios, garganta y / o lengua) deben ser monitoreados de cerca.

Hipotensión y electrolitos - / desequilibrio líquido

La hipotensión sintomática, especialmente después de la primera dosis y después de un aumento de la dosis, puede ocurrir en pacientes cuyo volumen y / o sodio se agotan mediante terapia diurética vigorosa, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos. Estas condiciones deben corregirse antes de la administración de saril o se debe usar una dosis inicial más baja. Esto también se aplica a niños de 6 a 18 años.

Trastornos electrolíticos

Los desequilibrios electrolíticos son comunes en pacientes con insuficiencia renal con o sin diabetes y deben resolverse. En un estudio clínico realizado en diabéticos tipo 2 con nefropatía, la incidencia de hipercalemia fue mayor en el grupo tratado con sarilo que en el grupo placebo. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de potasio y los valores de aclaramiento de creatinina deben controlarse de cerca, en particular los pacientes con insuficiencia cardíaca y un aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml / min deben controlarse de cerca.

No se recomienda el uso simultáneo de diuréticos ahorradores de potasio, preparaciones de potasio y sustitutos de la sal que contienen potasio con sarils.

disfunción hepática

Según los datos farmacocinéticos que muestran concentraciones plasmáticas de sarils significativamente aumentadas en pacientes cirróticos, se debe considerar una dosis más baja en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática. No existe experiencia terapéutica con sarils en pacientes con disfunción hepática grave. Por lo tanto, los sarils no deben usarse en pacientes con disfunción hepática grave.

Sarilene no se recomienda en niños con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

Como resultado de la inhibición del sistema rennin-angiotensina, se han informado cambios en la función renal, incluida la insuficiencia renal (especialmente en pacientes cuya función renal depende del sistema renina-angiotensina-aldosterona, p. en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o insuficiencia renal preexistente). Al igual que con otros medicamentos que afectan el sistema rennin-angiotensina-aldosterona, también se ha informado un aumento en la urea en sangre y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria; Estos cambios en la función renal pueden ser reversibles después de la interrupción de la terapia. Sarilene debe usarse con precaución en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis arteria para formar un riñón solitario.

Uso en pacientes pediátricos con insuficiencia renal

Sarilene no se recomienda en niños con una tasa de filtración glomerular <30 ml / min / 1,73 m₂porque no hay datos disponibles.

La función renal debe controlarse regularmente durante el tratamiento con sarils, ya que puede empeorar. Esto es especialmente cierto cuando se administran sarils para otras enfermedades (fiebre, deshidratación) que pueden afectar la función renal.

Se ha demostrado que el uso simultáneo de sarils e inhibidores de la ECA perjudica la función renal. Por lo tanto, no se recomienda el uso simultáneo.

Trasplante de riñón

No hay experiencia en pacientes con trasplante renal reciente.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden a medicamentos antihipertensivos que inhiben el sistema rennina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de sarils.

Enfermedad de la arteria coronaria y enfermedad cerebrovascular

Al igual que con todos los agentes antihipertensivos, una caída excesiva de la presión arterial en pacientes con trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares isquémicos puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Insuficiencia cardíaca

Los pacientes con insuficiencia cardíaca con o sin insuficiencia renal, como otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina, corren el riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal (común).

No hay suficiente experiencia terapéutica con sarils en pacientes con insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal grave concomitante, en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA clase IV) y en pacientes con insuficiencia cardíaca y arritmias cardíacas sintomáticas potencialmente mortales. Por lo tanto, los sarils deben usarse con precaución en estos grupos de pacientes. La combinación de sarils con un betabloqueante debe usarse con precaución.

Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Al igual que con otros vasodilatadores, se debe tener especial cuidado en pacientes con estenosis aórtica o estenosis contral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Embarazo

Sarilen no debe iniciarse durante el embarazo. A menos que la terapia continua con saril se considere esencial, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con sarils debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar una terapia alternativa si es necesario.

Advertencias y precauciones adicionales

Como se observó con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los sarils y los otros antagonistas de la angiotensina parecen ser menos efectivos para reducir la presión arterial en las personas negras que en las no negras, posiblemente debido a una mayor prevalencia de afecciones bajas en renina en la población hipertensa negra.

Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hipercalemia y disminución de la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el doble bloqueo de RAAS mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren.

Si la terapia de doble bloqueo se considera absolutamente necesaria, esto solo debe hacerse bajo supervisión profesional y con un control cercano frecuente de la función renal, los electrolitos y la presión arterial.

Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben usarse simultáneamente en pacientes con nefropatía diabética.

Hipersensibilidad

Angioedema. Los pacientes con antecedentes de angioedema (hinchazón de la cara, labios, garganta y / o lengua) deben ser monitoreados de cerca.

Hipotensión y electrolitos - / desequilibrio líquido

La hipotensión sintomática, especialmente después de la primera dosis y después de un aumento de la dosis, puede ocurrir en pacientes cuyo volumen y / o sodio se agotan mediante terapia diurética vigorosa, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos. Estas condiciones deben corregirse antes de la administración de losartán o debe usarse una dosis inicial más baja. Esto también se aplica a niños de 6 a 18 años.

Trastornos electrolíticos

Los desequilibrios electrolíticos son comunes en pacientes con insuficiencia renal con o sin diabetes y deben resolverse. En un estudio clínico realizado en diabéticos tipo 2 con nefropatía, la incidencia de hipercalemia fue mayor en el grupo tratado con losartán que en el grupo placebo. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de potasio y los valores de aclaramiento de creatinina deben controlarse de cerca, en particular los pacientes con insuficiencia cardíaca y un aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml / min deben controlarse de cerca.

No se recomienda el uso simultáneo de diuréticos ahorradores de potasio, preparaciones de potasio y sustitutos de la sal que contienen potasio con losartán.

disfunción hepática

Según los datos farmacocinéticos que muestran un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de losartán en pacientes cirróticos, se debe considerar una dosis más baja en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática. No hay experiencias terapéuticas con losartán en pacientes con disfunción hepática grave. Por lo tanto, losartán no debe usarse en pacientes con disfunción hepática grave.

Losartán no se recomienda en niños con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

Como resultado de la inhibición del sistema rennin-angiotensina, se han informado cambios en la función renal, incluida la insuficiencia renal (especialmente en pacientes cuya función renal depende del sistema renina-angiotensina-aldosterona, p. en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o insuficiencia renal preexistente). Al igual que con otros medicamentos que afectan el sistema rennin-angiotensina-aldosterona, también se ha informado un aumento en la urea en sangre y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria; Estos cambios en la función renal pueden ser reversibles después de la interrupción de la terapia. Losartán debe usarse con precaución en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis arteria para formar un riñón solitario.

Uso en pacientes pediátricos con insuficiencia renal

Losartán no se recomienda en niños con una tasa de filtración glomerular <30 ml / min / 1,73 m₂porque no hay datos disponibles.

La función renal debe controlarse regularmente durante el tratamiento con losartán, ya que puede empeorar. Esto es especialmente cierto cuando losartán se administra para otras enfermedades (fiebre, deshidratación) que pueden afectar la función renal.

Se ha demostrado que el uso concomitante de losartán e inhibidores de la ECA afecta la función renal. Por lo tanto, no se recomienda el uso simultáneo.

Trasplante de riñón

No hay experiencia en pacientes con trasplante renal reciente.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden a medicamentos antihipertensivos que inhiben el sistema rennina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de losartán.

Enfermedad de la arteria coronaria y enfermedad cerebrovascular

Al igual que con todos los agentes antihipertensivos, una caída excesiva de la presión arterial en pacientes con trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares isquémicos puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Insuficiencia cardíaca

Los pacientes con insuficiencia cardíaca con o sin insuficiencia renal, como otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina, corren el riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal (común).

No hay suficiente experiencia terapéutica con losartán en pacientes con insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal grave concomitante, en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA clase IV) y en pacientes con insuficiencia cardíaca y arritmias cardíacas sintomáticas potencialmente mortales. Por lo tanto, losartán debe usarse con precaución en estos grupos de pacientes. La combinación de losartán con un betabloqueante debe usarse con precaución.

Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Al igual que con otros vasodilatadores, se debe tener especial cuidado en pacientes con estenosis aórtica o estenosis contral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Embarazo

Losartán no debe iniciarse durante el embarazo. A menos que la terapia continua con losartán se considere esencial, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con losartán debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar una terapia alternativa si es necesario.

Advertencias y precauciones adicionales

Como se observó con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, losartán y los otros antagonistas de la angiotensina parecen ser menos efectivos para reducir la presión arterial en las personas negras que en las no negras, posiblemente debido a una mayor prevalencia de afecciones bajas en renina en la población hipertensa negra.

Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hipercalemia y disminución de la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el doble bloqueo de RAAS mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren.

Si la terapia de doble bloqueo se considera absolutamente necesaria, esto solo debe hacerse bajo supervisión profesional y con un control cercano frecuente de la función renal, los electrolitos y la presión arterial.

Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben usarse simultáneamente en pacientes con nefropatía diabética.

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

toxicidad fetal

El uso de medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y la muerte del feto y el recién nacido. El oligohidramnion resultante puede estar asociado con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos secundarios neonatales son hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Si se encuentra un embarazo, deje de tomar sarils lo antes posible.

Hipotensión en volumen o pacientes pobres en sal

La hipotensión sintomática puede ocurrir en pacientes con un sistema activado de renina-angiotensina, como pacientes con volumen o baja sal (p. Ej. pacientes tratados con altas dosis de diuréticos) después de comenzar el tratamiento con sarils. Corrija el volumen o la degradación de la sal antes de la administración de sarils.

Empeoramiento de la función renal

Los cambios en la función renal, incluida la insuficiencia renal aguda, pueden ser causados por medicamentos que inhiben el sistema reninangiotensina y los diuréticos. Pacientes cuya función renal puede depender en parte de la actividad del sistema renina-angiotensina (p. Ej. Los pacientes con estenosis de la arteria renal, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca grave o agotamiento del volumen) pueden tener un riesgo particular de desarrollar insuficiencia renal aguda en las sarrillas. Monitoree la función renal regularmente en estos pacientes. Considere la retención o la interrupción de la terapia en pacientes que desarrollan una disminución clínicamente significativa de la función renal en sarils.

Hipercalemia

Monitoree el potasio sérico regularmente y trátelo en consecuencia. Se puede requerir la reducción de la dosis o la interrupción de los sarils.

Información de asesoramiento al paciente

Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE ).

Embarazo

Asesorar a las pacientes con potencial fértil sobre las consecuencias de la exposición a los sarriles durante el embarazo. Discuta las opciones de tratamiento con mujeres que planean quedar embarazadas. Pida a los pacientes que informen los embarazos a sus médicos lo antes posible.

Preparaciones de potasio

Recomiende a los pacientes que reciben sarils que no usen suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio sin consultar a su médico.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

El potasio de losartán no era cancerígeno cuando era de 105 o 105 ratas y ratones. Se administró en dosis máximas tolerables durante 92 semanas. Las ratas hembras con la dosis más alta (270 mg / kg / día) tuvieron una incidencia ligeramente mayor de adenoma acinar pancreático. Las dosis máximas toleradas (270 mg / kg / día en ratas, 200 mg / kg / día en ratones) proporcionó exposiciones sistémicas para losartán y sus metabolitos farmacológicamente activos, aproximadamente 160 y 90 veces (ratas) y 30 y 15 veces (ratones) de exposición a una persona de 50 kg.

Losartán El potasio fue negativo en los ensayos de mutagénesis microbiana y V-79 de células de mamíferos y en el in vitro elución alcalina y in vitro y in vivo ensayos de aberración cromosómica. Además, el metabolito activo no mostró evidencia de genotoxicidad en la mutagénesis microbiana in vitro elución alcalina y in vitro pruebas de aberración cromosómica.

La fertilidad y la capacidad reproductiva no se han visto afectadas en estudios con ratas macho que reciben dosis orales de losartán potásico de hasta aproximadamente 150 mg / kg / día. La administración de dosis tóxicas en mujeres (300/200 mg / kg / día) fue con una disminución significativa (p <0.05) en el número de cuerpos lúteos / mujeres, hombres / mujeres y fetos vivos / mujeres en la sección C. A 100 mg / kg / día solo se observó una disminución en el número de cuerpos lúteos / hembras. La relación de estos resultados con el drugtratamiento es incierta porque no hay ningún efecto sobre los implantes / mujeres embarazadas a esta dosis, porcentaje después de la pérdida de implantación, o animales vivos / basura al nacer. En ratas no embarazadas dosificadas a 135 mg / kg / día durante 7 días, la exposición sistémica (AUC) para losartán y sus metabolitos activos fue aproximadamente 66 y 26 veces la exposición humana a la dosis diaria máxima recomendada (100 mg).

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Embarazo categoría D

El uso de medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y la muerte del feto y el recién nacido. El oligohidramnion resultante puede estar asociado con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos secundarios neonatales son hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Si se encuentra un embarazo, deje de perder losartán lo antes posible. Estos resultados adversos generalmente se asocian con el uso de estos medicamentos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de la exposición al uso antihipertensivo en el primer trimestre no han distinguido los medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina de otros agentes antihipertensivos. El manejo adecuado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados para la madre y el feto.

En el caso inusual de que no exista una alternativa adecuada a la terapia con medicamentos que afecten el sistema reninangiotensina para un paciente en particular, la madre señala el riesgo potencial para el feto. Realice ecografías en serie para evaluar el entorno intraamniótico. Si se observa oligohidramnion, suspenda el saril a menos que se considere salvavidas para la madre. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas según la semana del embarazo. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben ser conscientes de que el oligohidramnion solo puede ocurrir después de que el feto haya sufrido lesiones irreversibles. Observe a los bebés con antecedentes de exposición al útero a las sarilas en hipotensión, oliguria e hipercalemia.

Se ha demostrado que el potasio de losartán causa efectos secundarios en fetos de ratas y recién nacidos, incluida la disminución del peso corporal, el desarrollo físico y conductual tardío, la mortalidad y la toxicidad renal. Con la excepción del aumento de peso en los recién nacidos (que se vio afectado a dosis de solo 10 mg / kg / día) Las dosis asociadas con estos efectos excedieron los 25 mg / kg / día (aproximadamente tres veces la dosis humana máxima recomendada de 100 mg en mg / my sup2; base). Estos resultados se atribuyen a la exposición a medicamentos al final del embarazo y durante la lactancia. Se ha demostrado que cantidades significativas de losartán y su metabolito activo están presentes en el plasma fetal de la rata durante el embarazo tardío y en la leche de rata.

Lactancia materna

No se sabe si losartán se excreta en la leche materna, pero se ha demostrado que cantidades significativas de losartán y su metabolito activo están presentes en la leche de rata. Debido al potencial de efectos adversos en el niño lactante, debe decidirse si se debe suspender el cuidado o suspenderlo, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

Recién nacidos con antecedentes de exposición en el útero a sarils: cuando se ve oliguria o hipotensión, atención directa al soporte de la presión arterial y perfusión renal. Se puede requerir transfusión o diálisis de intercambio para revertir la hipotensión y / o reemplazar la función renal alterada.

Se han encontrado efectos antihipertensivos de sarils en pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años. No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos menores de 6 años o en pacientes pediátricos con tasa de filtración glomerular <30 ml / min / 1,73 m².

Aplicación geriátrica

Del número total de pacientes que recibieron sarils en ensayos clínicos controlados para la presión arterial alta, 391 pacientes (19%) tenían 65 años o más, mientras que 37 pacientes (2%) tenían 75 años o más. En un estudio clínico controlado sobre protección renal en diabéticos tipo 2 con proteinuria, 248 pacientes (33%) tenían 65 años o más. En un estudio clínico controlado para reducir el riesgo combinado de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, 2857 pacientes (62%) tenían 65 años o más, mientras que 808 pacientes (18%) tenían 75 años o más. No se han observado diferencias generales en la eficacia o seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, pero no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.

Raza

En el estudio LIFE, los pacientes negros con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda tratados con atenolol tenían un menor riesgo de alcanzar el punto compuesto primario que los pacientes negros tratados con sarils (ambos en la mayoría de los pacientes con hidroclorotiazida no tratados). El criterio de valoración primario fue la primera aparición de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte cardiovascular, analizada utilizando un enfoque de intención de tratar (ITT). En el subgrupo de pacientes negros (n = 533, 6% de los pacientes en el estudio LIFE) hubo 29 criterios de valoración primarios entre 263 pacientes con atenolol (11%, 26 por 1000 años de pacientes) y 46 puntos finales primarios entre 270 pacientes (17% , 42 por 1000 años de paciente) bajo sarile. Este hallazgo no pudo explicarse, en función de las diferencias en la población que no sean razas o de cualquier desequilibrio entre los grupos de tratamiento. Además, las reducciones de la presión arterial en ambos grupos de tratamiento entre pacientes negros y no negros fueron consistentes. Dada la dificultad de interpretar las diferencias de cantidad parcial en grandes estudios, no se puede saber si la diferencia observada es el resultado del azar. Sin embargo, el estudio LIFE no proporciona ninguna evidencia de que los beneficios de los sarils para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda se apliquen a pacientes negros.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal han aumentado las concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo en comparación con los pacientes con función renal normal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal a menos que un paciente con insuficiencia renal también esté agotado en volumen.

Insuficiencia hepática

La dosis inicial recomendada de sarils es de 25 mg en pacientes con disfunción hepática leve a moderada. Después de la administración oral en pacientes con disfunción hepática leve a moderada, las concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo fueron 5 veces y 1,7 veces más altas que en voluntarios sanos. Sarilen no se ha estudiado en pacientes con disfunción hepática grave.

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Hipertensión

Sarilen ha sido probado por seguridad en más de 3,300 pacientes adultos tratados por hipertensión esencial y 4,058 pacientes / sujetos en general. Más de 1200 pacientes fueron tratados durante 6 meses y más de 800 durante un año.

El tratamiento con sarils fue bien tolerado con una incidencia general de eventos adversos similares a la del placebo. En ensayos clínicos controlados, se produjo la interrupción de la terapia para eventos adversos en el 2,3% de los pacientes tratados con sarils y el 3,7% de los pacientes con placebo. En 4 estudios clínicos con más de 1000 pacientes en varias dosis (10-150 mg) de losartán de potasio y más de 300 pacientes que recibieron placebo, se produjeron los siguientes efectos secundarios en ≥2% de los pacientes tratados con sardos y con mayor frecuencia que en placebo: mareos (3% vs. 2%), infección de las vías respiratorias superiores (8% vs. 7%), congestión nasal (2% vs. 1%) y dolor de espalda (2% vs. 1%).

Se han informado los siguientes efectos secundarios menos comunes

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Anemia.

Trastornos psiquiátricos : Depresión.

Trastornos del sistema nervioso : Somnolencia, dolor de cabeza, trastornos del sueño, parestesia, migrañas.

Trastornos del oído y del laberinto: Mareos, tinnitus.

Enfermedad del corazón : Palpitaciones, síncope, fibrilación auricular, CVA .

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disnea.

Trastornos gastrointestinales : Dolor abdominal, estreñimiento, náuseas, vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Urticaria, picazón, erupción cutánea, sensibilidad a la luz.

Enfermedades del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: Mialgia, artralgia.

Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: Impotencia.

Trastornos y condiciones generales en el sitio de administración: Edema.

Tos

La tos seca persistente (con una incidencia de unos pocos por ciento) se ha asociado con el uso de inhibidores de la ECA y, en la práctica, puede conducir a la interrupción de la terapia con inhibidores de la ECA. Se realizaron dos ensayos prospectivos, doble ciego, aleatorizados y controlados con un grupo paralelo para evaluar los efectos de losartán sobre la incidencia de tos en pacientes hipertensos que tuvieron tos durante la terapia con inhibidores de la ECA. Los pacientes que tenían tos inhibidora típica de la ECA cuando se les preguntó con lisinopril cuya tos desapareció bajo placebo fueron asignados al azar a losartán 50 mg, lisinopril 20 mg o placebo (un estudio, n = 97) o 25 mg de hidroclorotiazida (n = 135). La fase de tratamiento doble ciego duró hasta 8 semanas. La incidencia de tos se muestra en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1

Estos estudios muestran que la incidencia de tos asociada con la terapia con losartán en una población donde todas las tos se asociaron con la terapia con inhibidores de la ECA es similar a la asociada con la terapia con hidroclorotiazida o placebo.

Se han informado casos de tos, incluidos los desafíos positivos, utilizando losartán en las experiencias posteriores a la comercialización.

Pacientes hipertensivos con hipertrofia ventricular izquierda

En el estudio Losartan Intervention for Endpoint (LIFE), los efectos secundarios con sarils fueron similares a los informados previamente en pacientes con hipertensión.

Nefropatía en diabéticos tipo 2

Cuando los puntos finales en NIDDM se redujeron con el estudio de losartán del antagonista del receptor de angiotensina II (RENAAL) en 1513 pacientes tratados con sarils o placebo, la incidencia total de los eventos adversos informados fue similar para los dos grupos. La interrupción de Saril debido a los efectos secundarios fue similar al placebo (19% para sarils, 24% para placebo). Los efectos secundarios, independientemente de la relación farmacológica, se informaron con una incidencia de ≥ 4% de los pacientes tratados con sarils y con una diferencia de ≥2% en el grupo de losartán.. placebo en el contexto de la terapia antihipertensiva convencional, astenia / fatiga, dolor en el pecho, hipotensión, hipotensión ortostática, diarrea, anemia, hipercalemia, hipoglucemia, dolor de espalda, debilidad muscular e infección del tracto urinario.

Experiencia post marketing

Se han informado los siguientes efectos secundarios adicionales en la experiencia posterior a la comercialización con sarils. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas:

Digestión: Hepatitis.

Trastornos y condiciones generales en el sitio de administración: Estar mal.

Hematológico : Trombocitopenia.

Hipersensibilidad : El angioedema, incluida la hinchazón de la laringe y la glotis, causa obstrucción respiratoria y / o hinchazón de la cara, labios, garganta y / o lengua rara vez se ha informado en pacientes tratados con losartán; Algunos de estos pacientes tenían angioedema con otros medicamentos, incluidos los inhibidores de la ECA. Se ha informado de vasculitis, incluida Henoch-Schonlein-purpura. Se han informado reacciones anafilácticas.

Metabolismo y nutrición: Hipotremia.

Musculoesquelético -: Rabdomiólisis.

Trastornos del sistema nervioso : Disgeusia.

Piel: Eritroderma.

síntomas de envenenamiento

Hay datos limitados sobre sobredosis humana. La manifestación más probable de una sobredosis sería hipotensión y taquicardia. La bradicardia puede ocurrir a través de la estimulación parasimpática (vagal).

tratamiento de intoxicación

Si se produce hipotensión sintomática, se debe iniciar un tratamiento de apoyo.

Las medidas dependen del tiempo de la ingesta de drogas y del tipo y la gravedad de los síntomas. Se debe dar prioridad a la estabilización del sistema cardiovascular. Después de la administración oral, se indica la administración de una dosis suficiente de carbón activado. Luego se debe llevar a cabo un monitoreo preciso de los parámetros vitales. Los parámetros importantes deben corregirse si es necesario.

Ni los sarils ni el metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

síntomas de envenenamiento

Hay datos limitados sobre sobredosis humana. La manifestación más probable de una sobredosis sería hipotensión y taquicardia. La bradicardia puede ocurrir a través de la estimulación parasimpática (vagal).

tratamiento de intoxicación

Si se produce hipotensión sintomática, se debe iniciar un tratamiento de apoyo.

Las medidas dependen del tiempo de la ingesta de drogas y del tipo y la gravedad de los síntomas. Se debe dar prioridad a la estabilización del sistema cardiovascular. Después de la administración oral, se indica la administración de una dosis suficiente de carbón activado. Luego se debe llevar a cabo un monitoreo preciso de los parámetros vitales. Los parámetros importantes deben corregirse si es necesario.

Ni losartán ni el metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

Se encontró letalidad significativa en ratones y ratas después de la administración oral de 1000 mg / kg o. 2000 mg / kg observaron aproximadamente 44 a 170 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg / m².

Hay datos limitados sobre sobredosis humana. La manifestación más probable de una sobredosis sería hipotensión y taquicardia; La bradicardia podría ocurrir a través de la estimulación parasimpática (vagal). Si se produce hipotensión sintomática, se debe iniciar un tratamiento de apoyo.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

Sarilen es un receptor sintético de angiotensina II oral (tipo AT₁) - antagonista. La angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es la hormona activa primaria del sistema renina / angiotensina y un determinante importante de la fisiopatología de la hipertensión. La angiotensina II se une a DEN en₁ - receptor, que ocurre en muchos tejidos (p. ej. músculo vascular liso, glándulas suprarrenales, riñones y corazón) y desencadena varios efectos biológicos importantes, incluida la vasoconstricción y la liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de células musculares lisas.

Sarilen bloquea selectivamente DEN en₁ - receptor. In vitro y in vivo el sarileno y su metabolito del ácido carboxílico farmacológicamente activo E-3174 bloquean todos los efectos fisiológicamente relevantes de la angiotensina II, independientemente de la fuente o la forma en que se sintetiza.

Sarilene no tiene efecto agonista, ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos que son importantes para la regulación cardiovascular. Además, los sarils no inhiben la ECA (quininasa II), la enzima que descompone la bradiquinina. Como resultado, no hay potenciación de los efectos indeseables mediados por bradiquinina.

Durante la administración de sarils, la eliminación de la retroalimentación negativa de angiotensina II a reninsecreción conduce a una mayor actividad de renina plasmática (ARP). El aumento de la PRA conduce a un aumento de la angiotensina II en el plasma. A pesar de estos aumentos, se mantiene la actividad antihipertensiva y la supresión de la concentración plasmática-aldosterona, lo que indica un bloqueo efectivo del receptor de angiotensina II. Después de suspender los sarils, los valores de pra y angiotensina II cayeron a los valores iniciales en tres días.

Tanto los sarils como su metabolito activo principal tienen una afinidad mucho mayor por at₁ - receptor en cuanto a la AT₂ - receptor. El metabolito activo es de 10 a 40 veces más activo que las sarilas basadas en el peso.

Estudios de hipertensión

En ensayos clínicos controlados, la administración diaria de sarils a pacientes con hipertensión esencial leve a moderada resultó en una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial sistólica y diastólica. Las mediciones de presión arterial 24 horas después de la dosis en relación con 5-6 horas después de la dosis mostraron una caída en la presión arterial durante 24 horas; Se ha mantenido el ritmo diario natural. La caída de la presión arterial al final del intervalo de dosificación fue del 70-80% del efecto observado 5-6 horas después de la dosis.

La interrupción de sarils en pacientes hipertensos no condujo a un aumento abrupto de la presión arterial (rebote). A pesar de la caída significativa de la presión arterial, los sarils no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre la frecuencia cardíaca.

Sarilen es igualmente eficaz en hombres y mujeres, así como en pacientes hipertensos más jóvenes (menores de 65 años) y mayores.

ESTUDIO DE VIDA

El estudio de intervención sarrilén para la reducción del punto final en la hipertensión [LEBEN] fue un estudio aleatorizado, triple ciego, controlado activo en 9193 pacientes hipertensos de 55 a 80 años con hipertrofia ventricular izquierda documentada por ECG. Los pacientes fueron asignados al azar a sarileno 50 mg una vez al día o atenolol 50 mg una vez al día. Si no se alcanzó la presión arterial objetivo (<140/90 mmHg), primero se agregó hidroclorotiazida (12.5 mg) y, si es necesario, la dosis de sarils o atenolol se incrementó a 100 mg una vez al día. Se han agregado otros antihipertensivos, con la excepción de los inhibidores de la ECA, antagonistas de angiotensina II o betabloqueantes, si es necesario para lograr la presión arterial.

El período de seguimiento promedio fue de 4.8 años.

El criterio de valoración primario fue la combinación de morbilidad y mortalidad cardiovascular, medida por una disminución en la incidencia combinada de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. La presión arterial se redujo significativamente a niveles similares en los dos grupos. El tratamiento con sarils resultó en una reducción del riesgo del 13.0% (p = 0.021, intervalo de confianza del 95% 0.77-0.98) en comparación con atenolol en pacientes que alcanzaron el punto final del compuesto primario.

Esto se debió principalmente a una reducción en la incidencia de accidente cerebrovascular. El tratamiento con sarils redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25% en comparación con atenolol (p = 0.001 intervalo de confianza del 95% 0.63-0.89). Las tasas de muerte cardiovascular e infarto de miocardio no difirieron significativamente entre los grupos de tratamiento.

Raza

En el estudio LIFE, los pacientes negros tratados con sarils tenían un mayor riesgo de experimentar el criterio de valoración combinado primario, D.H. un evento cardiovascular (p. Ej. ataque cardíaco, muerte cardiovascular) y especialmente accidente cerebrovascular que los tratados con pacientes negros con atenolol. Por lo tanto, los resultados con sarils en comparación con atenolol en el estudio LIFE en términos de morbilidad / mortalidad cardiovascular no se aplican a pacientes negros con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

Estudio RENAAL

La reducción de los puntos finales en NIDDM con el antagonista del receptor de angiotensina II sarilene RENAAL estudio fue un estudio clínico controlado que se realizó en todo el mundo en 1513 diabéticos tipo 2 con proteinuria con o sin hipertensión. 751 pacientes fueron tratados con sarils. El objetivo del estudio fue demostrar un efecto nefroprotector del saril potasio, que va más allá del uso de una caída en la presión arterial.

Los pacientes con proteinuria y una creatinina sérica de 1.3-3.0 mg / dl han sido asignados al azar para recibir sarils 50 mg una vez al día, titulado si es necesario para lograr una respuesta a la presión arterial, o placebo, delante del fondo de la terapia antihipertensiva convencional con la excepción de los inhibidores de la ECA y los antagonistas de la angiotensina II.

Los investigadores recibieron instrucciones de valorar el fármaco del estudio a 100 mg diarios según sea necesario; El 72% de los pacientes tomaron la dosis diaria de 100 mg la mayor parte del tiempo. Otros agentes antihipertensivos (diuréticos, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores de los receptores alfa y beta y antihipertensivos centrales) han sido aprobados como tratamiento complementario en ambos grupos según sea necesario. Se observaron los pacientes hasta 4,6 años (3,4 años en promedio).

El criterio de valoración primario del estudio fue un punto final compuesto para duplicar la creatinina sérica - insuficiencia renal en etapa terminal (necesidad de diálisis o trasplante) o muerte.

Los resultados mostraron que el tratamiento con sarils (327 eventos) en comparación con placebo (359 eventos) resultó en una reducción del riesgo del 16.1% (p = 0.022) en el número de pacientes que alcanzaron el punto final del compuesto primario. Para los siguientes componentes individuales y combinados del punto final primario, Los resultados mostraron una reducción significativa del riesgo en el grupo tratado con sarils: reducción del riesgo del 25,3% para duplicar la creatinina sérica (p = 0.006) 28,6% de reducción del riesgo en la insuficiencia renal en etapa terminal (p = 0.002) 19.9% de reducción del riesgo de insuficiencia renal o muerte en etapa terminal (p = 0.009) 21.0% de reducción de riesgo cuando la creatinina sérica o la insuficiencia renal en etapa terminal se duplican (p = 0.01). La tasa de mortalidad de todas las causas La diferencia entre los dos grupos de tratamiento no es significativa.

En este estudio, los sarils generalmente fueron bien tolerados, como lo demostró una tasa de deserción debido a los efectos secundarios comparables al grupo placebo.

HEAAL estudio

La evaluación de la insuficiencia cardíaca de punto final del estudio saril antagonista de angiotensina II (HEAAL) fue un estudio clínico controlado realizado en 3834 pacientes de 18 a 98 años con insuficiencia cardíaca (NYHA clase II-IV) en todo el mundo, intolerantes al tratamiento con inhibidores de la ECA. Los pacientes recibieron 50 mg o sarils 150 mg al azar una vez al día frente al fondo de la terapia convencional sin inhibidores de la ECA.

Se observaron pacientes durante más de 4 años (mediana 4, 7 años). El criterio de valoración primario del estudio fue un punto final compuesto de todas las causas de muerte u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Los resultados mostraron que el tratamiento con sarils de 150 mg (eventos de 828) en comparación con sarils de 50 mg (eventos de 889) resultó en una reducción del riesgo del 10.1% (p = 0.027 intervalo de confianza del 95% 0.82-0.99) en el número de pacientes que alcanzan el punto final compuesto primario. Esto se debió principalmente a una reducción en la incidencia de estadías en el hospital debido a insuficiencia cardíaca. El tratamiento con sarils de 150 mg redujo el riesgo de hospitalización debido a insuficiencia cardíaca en un 13,5%, en base a sarils de 50 mg (p = 0, 025 intervalo de confianza del 95% 0,76-0,98). La tasa de todas las causas de muerte La diferencia entre los grupos de tratamiento no es significativa. El deterioro renal, la hipotensión y la hipercalemia fueron más comunes en el grupo de 150 mg que en el grupo de 50 mg, pero estos eventos adversos no dieron como resultado significativamente más interrupciones del tratamiento en el grupo de 150 mg.

Estudios ELITE I y ELITE II

En el estudio ELITE, que se realizó durante 48 semanas en 722 pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA clase II-IV), no se hicieron diferencias entre los pacientes tratados con sarils y los tratados con captopril con respecto al criterio de valoración primario de uno a largo plazo. Cambio en la función renal observado. La observación del estudio ELITE I de que los sarils redujeron el riesgo de mortalidad en comparación con el captopril no se confirmó en el estudio ELITE II posterior, que se describe a continuación.

En el estudio ELITE II, sarils 50 mg una vez al día (dosis inicial 12.5 mg, aumentó a 25 mg, luego 50 mg una vez al día) se compararon con captopril 50 mg tres veces al día (dosis inicial 12.5 mg, aumentó a 25 mg y luego a 50 mg tres veces al día). El punto final primario de este estudio prospectivo fue la mortalidad de todas las causas.

En este estudio, se observaron 3152 pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA clase II-IV) durante casi dos años (mediana: 1, 5 años) para determinar si el sarileno captopril es superior a la mortalidad para reducir todas las causas de muerte. El criterio de valoración primario no mostró diferencias estadísticamente significativas entre sarils y captopril en la reducción de la mortalidad por todas las causas.

En ambos estudios clínicos comparativos (no controlados con placebo) en pacientes con insuficiencia cardíaca, la tolerabilidad de los sarriles fue superior a la del captopril, medida sobre la base de una tasa significativamente menor de interrupción de la terapia debido a los efectos secundarios y una frecuencia significativamente menor de tos.

Se observó un aumento de la mortalidad en ELITE II en el subgrupo pequeño (22% de todos los pacientes con HF), los betabloqueantes al inicio del estudio.

Población pediátrica

Hipertensión pediátrica

El efecto reductor de la presión arterial de las sarilas se determinó en un estudio clínico con 177 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años con un peso corporal> 20 kg y una tasa de filtración glomerular> 30 ml / min / 1,73 m₂ Los pacientes que pesaban> 20 kg a <50 kg recibieron sarils diarios de 2.5, 25 o 50 mg y los pacientes que recibieron ondas> 50 kg recibieron sarils de 5, 50 o 100 mg al día. Al final de las tres semanas, la administración de sarils redujo la presión arterial mínima dependiente de la dosis una vez al día.

En general, hubo una respuesta a la dosis. La relación dosis-reacción fue en el grupo de dosis baja en comparación con el grupo de dosis media (período I: -6.2 mmHg vs. -11.65 mmHg) muy obvio, pero se comparó al comparar el grupo de dosis media con el grupo de dosis alta (período I: -11.65 mmHg vs. -12,21 mmHg) debilitado. Las dosis más bajas examinadas, 2, 5 mg y 5 mg, que correspondieron a una dosis diaria promedio de 0.07 mg / kg, no ofrecieron ninguna efectividad constante para bajar la presión arterial en los rieles.

Estos resultados se confirmaron durante el período II del estudio, en el que los pacientes fueron aleatorizados para continuar sarils o placebo después de tres semanas de tratamiento. La diferencia en el aumento de la presión arterial en comparación con el placebo fue mayor en el grupo de dosis media (dosis media de 6.70 mmHg vs. 5.38 mmHg dosis alta). El aumento de la presión arterial diastólica en el comedero fue el mismo en pacientes que recibieron placebo y en pacientes que continuaron las sarilas con la dosis más baja en cada grupo, lo que a su vez sugiere que la dosis más baja en cada grupo no tuvo un efecto hipotensor significativo.

No se han estudiado los efectos a largo plazo de los sarils sobre el crecimiento, la pubertad y el desarrollo general.

Tampoco se ha establecido la efectividad a largo plazo de la terapia para bajar la presión arterial con sarils en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

En niños hipertensos (N = 60) y normotensos (N = 246) con proteinuria, se investigó el efecto de los sarils sobre la proteinuria en un estudio clínico de placebo de 12 semanas y controlado activamente (amlodipino). La proteinuria se definió como la relación proteína urina / creatinina de> 0.3. Los pacientes hipertensos (de 6 a 18 años) fueron aleatorizados para recibir sarils (n = 30) o amlodipino (n = 30). Los pacientes normotensos (de 1 a 18 años) fueron aleatorizados para recibir sarils (n = 122) o placebo (n = 124). Se administraron sarils en dosis de 0.7 mg / kg a 1.4 mg / kg (hasta una dosis máxima de 100 mg por día). Amlodipino se administró en dosis de 0.05 mg / kg a 0.2 mg / kg (hasta una dosis máxima de 5 mg por día).

En general, los pacientes que recibieron sarils registraron una reducción estadísticamente significativa en proteinuria en comparación con el valor basal del 36% después de 12 semanas de tratamiento en comparación con un aumento del 1% en el grupo placebo / amlodipino (pâ ‰ ¤0.001). Los pacientes hipertensos que recibieron sarils tuvieron una reducción en comparación con la proteinuria inicial de -41.5% (IC 95% -29.9; -51.1) en lugar de + 2.4% (IC 95% -22.2; 14.1) en el grupo de amlodipino. La disminución tanto de la presión arterial sistólica como de la presión arterial diastólica fue mayor en el grupo saril (-5.5 / -3.8 mmHg) en comparación con el grupo amlodipino (-0.1 / + 0.8 mm Hg). Se observó una pequeña caída en la presión arterial en el grupo Sarilen en niños normotensos (-3.7 / -3.4 mm Hg) en comparación con el placebo. No hubo una correlación significativa entre la disminución de proteinuria y la presión arterial, pero es posible que la disminución de la presión arterial fuera en parte responsable de la disminución de la proteinuria en el grupo sarilenina.

Los efectos a largo plazo de los sarils en niños con proteinuria se examinaron durante hasta 3 años en la fase de expansión de seguridad abierta del mismo estudio, en el que todos los pacientes que completaron el estudio básico de 12 semanas fueron invitados a participar. Un total de 268 pacientes ingresaron a la fase de extensión abierta y nuevamente fueron asignados al azar a sarils (N = 134) o enalapril (N = 134) y 109 pacientes tuvieron> 3 años de seguimiento (el punto final predeterminado de> 100 pacientes que siguieron 3 años completó el período de extensión). Los rangos de dosis de sarils y enalapril, administrados a discreción del investigador, fueron de 0.30 a 4.42 mg / kg / día y de 0.02 a 1.13 mg / kg / día, respectivamente.. La dosis diaria máxima de 50 mg para <50 kg de peso corporal y 100 mg> 50 kg no se superó en la mayoría de los pacientes durante la fase de extensión del estudio.

En resumen, los resultados de la expansión de seguridad muestran que las sarilas fueron bien toleradas y condujeron a una disminución sostenida de la proteinuria durante 3 años sin ningún cambio significativo en la tasa de filtración glomerular (TFG). En pacientes normotensos (n = 205), enalapril tuvo un efecto numéricamente mayor sobre la proteinuria (-33.0% (IC 95% -47.2; -15.0) vs -16.6% (IC 95% -34.9; 6.8)) y sobre TFG (9.4 .95%). En pacientes hipertensos (n = 49), los sarils tuvieron un efecto numéricamente mayor sobre la proteinuria (-44.5% (IC 95% -64.8; -12.4) vs -39.5% (IC 95% -62.5; -2.2)) y GFR (18.9 (95%) 5.2; 3₂.

Se realizó un ensayo clínico abierto, dependiente de la dosis, para investigar la seguridad y la eficacia de los sarils en pacientes pediátricos de 6 meses a 6 años con hipertensión. Un total de 101 pacientes fueron asignados al azar a una de las tres dosis iniciales diferentes de sarils abiertos: una dosis baja de 0.1 mg / kg / día (N = 33) una dosis promedio de 0.3 mg / kg / día (N = 34) o una dosis alta de 0.7 mg / kg / día (N = 34). De estos, 27 eran bebés que se definieron como niños de 6 meses a 23 meses.

Los fármacos del estudio se titularon en las semanas 3, 6 y 9 para pacientes que no tenían presión arterial y que aún no excedían la dosis máxima (1, 4 mg / kg / día, 100 mg / día) de sarils.

De los 99 pacientes tratados con fármacos de estudio, 90 (90, 9%) pacientes continuaron el estudio de extensión cada 3 meses con visitas de seguimiento. La duración media de la terapia fue de 264 días.

En resumen, La caída media de la presión arterial fue similar a la basal en todos los grupos de tratamiento (Cambio desde el inicio hasta la semana 3 en fraude SBP -7.3, -7.6 y -6.7 mmHg para los bajos, Grupos de dosis media y alta; la reducción de la línea de base a la semana 3 en fraude DBP -8.2, -5.1 y 6.7 mmHg para los bajos -, Grupos de dosis media y alta.); sin embargo, no hubo un efecto de respuesta dependiente de la dosis estadísticamente significativo para SBP y DBP .

Sarilen fue generalmente bien tolerado en dosis de 1.4 mg / kg en niños hipertensos de 6 meses a 6 años después de 12 semanas de tratamiento. El perfil de seguridad general parecía comparable entre los grupos de tratamiento.

Dos grandes ensayos aleatorios y controlados (ONTARGET (telmisartán en curso solo y en combinación con Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (los veteranos de nefropatía en diabetes) han utilizado una combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador del receptor de angiotensina II examinado.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, que se asoció con signos de daño endorgánico. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no han mostrado efectos positivos significativos sobre los resultados renales y / o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se ha observado un mayor riesgo de hipercalemia, lesiones renales agudas y / o hipotensión en comparación con la monoterapia. Debido a sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben usarse simultáneamente en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUD (Aliskiren estudia diabetes tipo 2 utilizando criterios de valoración para enfermedades cardiovasculares y renales) fue un estudio que aprovechó la adición de aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un bloqueador de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, cardiovascular ambos. El estudio finalizó prematuramente debido a un mayor riesgo de resultados adversos. La muerte y el accidente cerebrovascular CV fueron más comunes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo, y los eventos adversos y los eventos adversos graves de interés (hipercalemia, hipotensión e insuficiencia renal) se informaron con mayor frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo.

Losartán es un receptor sintético de angiotensina II oral (tipo AT₁) - antagonista. La angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es la hormona activa primaria del sistema renina / angiotensina y un determinante importante de la fisiopatología de la hipertensión. La angiotensina II se une a DEN en₁ - receptor, que ocurre en muchos tejidos (p. ej. músculo vascular liso, glándulas suprarrenales, riñones y corazón) y desencadena varios efectos biológicos importantes, incluida la vasoconstricción y la liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de células musculares lisas.

Losartan bloquea selectivamente DEN en₁ - receptor. in vitro y in vivo losartán y su metabolito de ácido carboxílico farmacológicamente activo E-3174 bloquean todos los efectos fisiológicamente relevantes de la angiotensina II, independientemente de la fuente o la forma en que se sintetiza.

Losartán no tiene efecto agonista, ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos que son importantes para la regulación cardiovascular. Además, losartán no inhibe la ECA (quininasa II), la enzima que descompone la bradiquinina. Como resultado, no hay potenciación de los efectos indeseables mediados por bradiquinina.

Durante la administración de losartán, la eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II para la reninsecreción conduce a una mayor actividad de renina plasmática (ARP). El aumento de la PRA conduce a un aumento de la angiotensina II en el plasma. A pesar de estos aumentos, se mantiene la actividad antihipertensiva y la supresión de la concentración plasmática-aldosterona, lo que indica un bloqueo efectivo del receptor de angiotensina II. Después del destete de losartán, los valores de pra y angiotensina II cayeron a los valores iniciales en tres días.

Tanto losartán como su metabolito activo principal tienen una afinidad mucho mayor por at₁ - receptor en cuanto a la AT₂ - receptor. El metabolito activo es de 10 a 40 veces más activo que losartán en peso.

Estudios de hipertensión

En ensayos clínicos controlados, una vez al día la administración de losartán a pacientes con hipertensión esencial leve a moderada condujo a reducciones estadísticamente significativas en la presión arterial sistólica y diastólica. Las mediciones de presión arterial 24 horas después de la dosis en relación con 5-6 horas después de la dosis mostraron una caída en la presión arterial durante 24 horas; Se ha mantenido el ritmo diario natural. La caída de la presión arterial al final del intervalo de dosificación fue del 70-80% del efecto observado 5-6 horas después de la dosis.

La interrupción de losartán en pacientes hipertensos no condujo a un aumento abrupto de la presión arterial (rebote). A pesar de la caída significativa de la presión arterial, losartán no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la frecuencia cardíaca.

Losartán es igualmente efectivo en hombres y mujeres, así como en pacientes hipertensos más jóvenes (menores de 65 años) y mayores.

ESTUDIO DE VIDA

El estudio Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension [LEBEN] fue un estudio aleatorizado, triple ciego, controlado activo en 9193 pacientes hipertensos de 55 a 80 años con hipertrofia ventricular izquierda documentada por ECG. Los pacientes fueron asignados al azar a losartán 50 mg una vez al día o atenolol 50 mg una vez al día. Si no se alcanzó la presión arterial objetivo (<140/90 mmHg), primero se agregó hidroclorotiazida (12.5 mg) y la dosis de losartán o atenolol aumentó a 100 mg una vez al día si es necesario. Se han agregado otros antihipertensivos, con la excepción de los inhibidores de la ECA, antagonistas de angiotensina II o betabloqueantes, si es necesario para lograr la presión arterial.

El período de seguimiento promedio fue de 4.8 años.

El criterio de valoración primario fue la combinación de morbilidad y mortalidad cardiovascular, medida por una disminución en la incidencia combinada de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. La presión arterial se redujo significativamente a niveles similares en los dos grupos. El tratamiento con losartán resultó en una reducción del riesgo del 13.0% (p = 0.021, intervalo de confianza del 95% 0.77-0.98) en comparación con atenolol en pacientes que alcanzaron el punto final del compuesto primario.

Esto se debió principalmente a una reducción en la incidencia de accidente cerebrovascular. El tratamiento con losartán redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25% en comparación con atenolol (P = 0.001 intervalo de confianza del 95% 0.63-0.89). Las tasas de muerte cardiovascular e infarto de miocardio no difirieron significativamente entre los grupos de tratamiento.

Raza

En el estudio LIFE, los pacientes negros tratados con losartán tenían un mayor riesgo de sufrir el criterio de valoración combinado primario, D.H. un evento cardiovascular (p. Ej. ataque cardíaco, muerte cardiovascular) y especialmente accidente cerebrovascular que los tratados con pacientes negros con atenolol. Por lo tanto, los resultados con losartán en comparación con atenolol en el estudio LIFE en términos de morbilidad / mortalidad cardiovascular no se aplican a pacientes negros con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

Estudio RENAAL

La reducción de los puntos finales en NIDDM con el antagonista del receptor de angiotensina II losartán RENAAL fue un estudio clínico controlado que se llevó a cabo en todo el mundo en 1513 diabéticos tipo 2 con proteinuria con o sin hipertensión. 751 pacientes fueron tratados con losartán. El objetivo del estudio fue demostrar un efecto nefroprotector de las sarilas más allá del uso de la disminución de la presión arterial.

Los pacientes con proteinuria y una creatinina sérica de 1.3-3.0 mg / dl han sido asignados al azar para recibir losartán 50 mg una vez al día, titulado si es necesario para lograr una respuesta a la presión arterial, o placebo, delante del fondo de la terapia antihipertensiva convencional con la excepción de los inhibidores de la ECA y los antagonistas de la angiotensina II.

Los investigadores recibieron instrucciones de valorar el fármaco del estudio a 100 mg diarios según sea necesario; El 72% de los pacientes tomaron la dosis diaria de 100 mg la mayor parte del tiempo. Otros agentes antihipertensivos (diuréticos, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores de los receptores alfa y beta y antihipertensivos centrales) han sido aprobados como tratamiento complementario en ambos grupos según sea necesario. Se observaron los pacientes hasta 4,6 años (3,4 años en promedio).

El criterio de valoración primario del estudio fue un punto final compuesto para duplicar la creatinina sérica - insuficiencia renal en etapa terminal (necesidad de diálisis o trasplante) o muerte.

Los resultados mostraron que el tratamiento con losartán (327 eventos) en comparación con placebo (359 eventos) resultó en una reducción del riesgo del 16.1% (p = 0.022) en el número de pacientes que alcanzaron el punto final del compuesto primario. Para los siguientes componentes individuales y combinados del punto final primario, Los resultados mostraron una reducción significativa del riesgo en el grupo tratado con losartán: reducción del riesgo del 25,3% para duplicar la creatinina sérica (p = 0.006) 28,6% de reducción del riesgo en la insuficiencia renal en etapa terminal (p = 0.002) 19.9% de reducción del riesgo de insuficiencia renal o muerte en etapa terminal (p = 0.009) 21.0% de reducción de riesgo cuando la creatinina sérica o la insuficiencia renal en etapa terminal se duplican (p = 0.01). La tasa de mortalidad de todas las causas La diferencia entre los dos grupos de tratamiento no es significativa.

En este estudio, losartán fue generalmente bien tolerado, como lo demostró una tasa de deserción debido a los efectos secundarios comparables al grupo placebo.

HEAAL estudio

La evaluación de la insuficiencia cardíaca de punto final del estudio de losartán antagonista de la angiotensina II (HEAAL) fue un ensayo clínico controlado realizado en 3834 pacientes de 18 a 98 años con insuficiencia cardíaca (NYHA clase II-IV) en todo el mundo, intolerantes al tratamiento con inhibidores de la ECA. Los pacientes recibieron losartán al azar 50 mg una vez al día o losartán 150 mg frente a la terapia convencional sin inhibidores de la ECA.

Se observaron pacientes durante más de 4 años (mediana 4, 7 años). El criterio de valoración primario del estudio fue un punto final compuesto de todas las causas de muerte u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Los resultados mostraron que el tratamiento con 150 mg de losartán (828 eventos) en comparación con 50 mg de losartán (889 eventos) resultó en una reducción del riesgo del 10.1% (p = 0.027 intervalo de confianza del 95% 0.82-0.99) en el número de pacientes que alcanzan el compuesto primario punto final. Esto se debió principalmente a una reducción en la incidencia de estadías en el hospital debido a insuficiencia cardíaca. El tratamiento con 150 mg de losartán redujo el riesgo de hospitalización debido a insuficiencia cardíaca en un 13,5% en comparación con 50 mg de losartán (p = 0, 025 intervalo de confianza del 95% 0,76-0,98). La tasa de todas las causas de muerte La diferencia entre los grupos de tratamiento no es significativa. El deterioro renal, la hipotensión y la hipercalemia fueron más comunes en el grupo de 150 mg que en el grupo de 50 mg, pero estos eventos adversos no dieron como resultado significativamente más interrupciones del tratamiento en el grupo de 150 mg.

Estudios ELITE I y ELITE II

En el estudio ELITE, que se realizó durante 48 semanas en 722 pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA clase II-IV), no se observaron diferencias entre los pacientes tratados con losartán y los pacientes tratados con captopril con respecto al criterio de valoración primario de un largo -cambio a largo plazo en la función renal . La observación del estudio ELITE I de que losartán redujo el riesgo de mortalidad en comparación con captopril no se confirmó en el estudio ELITE II posterior, que se describe a continuación.

En el estudio ELITE II, losartán 50 mg una vez al día (dosis inicial 12.5 mg, aumentó a 25 mg, luego 50 mg una vez al día) se comparó con captopril 50 mg tres veces al día (dosis inicial 12.5 mg, aumentó a 25 mg y luego a 50 mg tres veces al día). El punto final primario de este estudio prospectivo fue la mortalidad de todas las causas.

En este estudio, se observaron 3152 pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA clase II-IV) durante casi dos años (mediana: 1, 5 años) para determinar si losartán captopril es superior a la mortalidad para reducir todas las causas de muerte. El criterio de valoración primario no mostró diferencias estadísticamente significativas entre losartán y captopril en la reducción de la mortalidad por todas las causas.

En ambos estudios clínicos comparativos (no controlados con placebo) en pacientes con insuficiencia cardíaca, la tolerabilidad de losartán fue superior a la de captopril, medida sobre la base de una tasa significativamente menor de interrupción de la terapia debido a los efectos secundarios y una frecuencia significativamente menor de tos.

Se observó un aumento de la mortalidad en ELITE II en el subgrupo pequeño (22% de todos los pacientes con HF), los betabloqueantes al inicio del estudio.

Población pediátrica

Hipertensión pediátrica

Los efectos antihipertensivos de losartán se encontraron en un estudio clínico con 177 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años con un peso corporal> 20 kg y una tasa de filtración glomerular> 30 ml / min / 1,73 m₂ Los pacientes que pesaban> 20 kg a <50 kg recibieron 2.5, 25 o 50 mg de losartán diariamente y los pacientes que pesaron> 50 kg recibieron 5, 50 o 100 mg de losartán diariamente. Al final de tres semanas, la administración de losartán redujo la presión arterial mínima dependiente de la dosis una vez al día.

En general, hubo una respuesta a la dosis. La relación dosis-reacción fue en el grupo de dosis baja en comparación con el grupo de dosis media (período I: -6.2 mmHg vs. -11.65 mmHg) muy obvio, pero se comparó al comparar el grupo de dosis media con el grupo de dosis alta (período I: -11.65 mmHg vs. -12,21 mmHg) debilitado. Las dosis más bajas examinadas, 2, 5 mg y 5 mg, que correspondieron a una dosis diaria promedio de 0.07 mg / kg, no ofrecieron ninguna efectividad constante para bajar la presión arterial en los rieles.

Estos resultados se confirmaron durante el período II del estudio, en el que los pacientes fueron asignados al azar para continuar con losartán o placebo después de tres semanas de tratamiento. La diferencia en el aumento de la presión arterial en comparación con el placebo fue mayor en el grupo de dosis media (dosis media de 6.70 mmHg vs. 5.38 mmHg dosis alta). El aumento de la presión arterial diastólica en el comedero fue el mismo en pacientes que recibieron placebo y en pacientes que continuaron con losartán con la dosis más baja en cada grupo, lo que a su vez sugiere que la dosis más baja en cada grupo no tuvo un efecto hipotensor significativo.

No se han estudiado los efectos a largo plazo de losartán sobre el crecimiento, la pubertad y el desarrollo general.

Tampoco se ha establecido la efectividad a largo plazo de la terapia para bajar la presión arterial con losartán en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

En niños hipertensos (N = 60) y normotensos (N = 246) con proteinuria, se investigó el efecto de losartán sobre la proteinuria en un placebo de 12 semanas y un estudio clínico controlado activamente (amlodipino). La proteinuria se definió como la relación proteína urina / creatinina de> 0.3. Los pacientes hipertensos (de 6 a 18 años) fueron asignados al azar a losartán (n = 30) o amlodipino (n = 30). Los pacientes normotensos (de 1 a 18 años) recibieron losartán (n = 122) o placebo (n = 124) al azar. Losartán se administró en dosis de 0.7 mg / kg a 1.4 mg / kg (hasta una dosis máxima de 100 mg por día). Amlodipino se administró en dosis de 0.05 mg / kg a 0.2 mg / kg (hasta una dosis máxima de 5 mg por día).

En general, los pacientes que recibieron losartán registraron una reducción estadísticamente significativa en proteinuria en comparación con el valor basal del 36% después de 12 semanas de tratamiento en comparación con un aumento del 1% en el grupo placebo / amlodipino (pâ ‰ ¤0.001). Los pacientes hipertensos que recibieron losartán tuvieron una reducción de la proteinuria inicial de -41.5% (IC 95% -29.9; -51.1) en lugar de + 2.4% (IC 95% -22.2; 14.1) en el grupo de amlodipino. La disminución tanto de la presión arterial sistólica como de la presión arterial diastólica fue mayor en el grupo losartán (-5.5 / -3.8 mmHg) en comparación con el grupo amlodipino (-0.1 / + 0.8 mm Hg). Se observó una pequeña caída en la presión arterial en el grupo losartán en niños normotensos (-3.7 / -3.4 mm Hg) en comparación con el placebo. No hubo una correlación significativa entre la disminución de la proteinuria y la presión arterial, pero es posible que la disminución de la presión arterial fuera en parte responsable de la disminución de la proteinuria en el grupo tratado con losartán.

Los efectos a largo plazo de losartán en niños con proteinuria se examinaron hasta por 3 años en la fase de expansión de seguridad abierta del mismo estudio, en el que todos los pacientes que completaron el estudio básico de 12 semanas fueron invitados a participar. Un total de 268 pacientes ingresaron a la fase de extensión abierta y nuevamente fueron asignados al azar a losartán (N = 134) o enalapril (N = 134) y 109 pacientes tuvieron> 3 años de seguimiento (el punto final predeterminado de> 100 pacientes que siguieron 3 años completaron el período de extensión). Los rangos de dosis de losartán y enalapril administrados a discreción del investigador fueron de 0.30 a 4.42 mg / kg / día y de 0.02 a 1.13 mg / kg / día, o.. La dosis diaria máxima de 50 mg para <50 kg de peso corporal y 100 mg> 50 kg no se superó en la mayoría de los pacientes durante la fase de extensión del estudio.

En resumen, los resultados de la expansión de seguridad muestran que losartán fue bien tolerado y condujo a una disminución sostenida de la proteinuria durante 3 años sin ningún cambio significativo en la tasa de filtración glomerular (TFG). En pacientes normotensos (n = 205), enalapril tuvo un mayor efecto numérico sobre la proteinuria (-33.0% (IC 95% -47.2; -15.0) vs -16.6% (IC 95% -34.9; 6.8)) y sobre TFG (9.4 .95%. En pacientes hipertensos (n = 49) losartán tuvo un efecto numéricamente mayor sobre la proteinuria (-44.5% (IC 95% -64.8; -12.4) vs -39.5% (IC 95% -62.5; -2.2)) y GFR (18.9 (95%) 5.2; 3₂.

Se realizó un ensayo clínico abierto, dependiente de la dosis, para investigar la seguridad y la eficacia de losartán en pacientes pediátricos de 6 meses a 6 años con hipertensión. Un total de 101 pacientes fueron asignados al azar a una de las tres dosis iniciales diferentes de losartán abierto: una dosis baja de 0.1 mg / kg / día (N = 33) una dosis promedio de 0.3 mg / kg / día (N = 34) o una dosis alta de 0.7 mg / kg / día (N = 34). De estos, 27 eran bebés que se definieron como niños de 6 meses a 23 meses.

Los fármacos del estudio se titularon en las semanas 3, 6 y 9 para pacientes que no tenían presión arterial y que aún no excedían la dosis máxima (1, 4 mg / kg / día, 100 mg / día) de losartán.

De los 99 pacientes tratados con fármacos de estudio, 90 (90, 9%) pacientes continuaron el estudio de extensión cada 3 meses con visitas de seguimiento. La duración media de la terapia fue de 264 días.

En resumen, La caída media de la presión arterial fue similar a la basal en todos los grupos de tratamiento (Cambio desde el inicio hasta la semana 3 en fraude SBP -7.3, -7.6 y -6.7 mmHg para los bajos, Grupos de dosis media y alta; la reducción de la línea de base a la semana 3 en fraude DBP -8.2, -5.1 y 6.7 mmHg para los bajos -, Grupos de dosis media y alta.); sin embargo, no hubo un efecto de respuesta dependiente de la dosis estadísticamente significativo para SBP y DBP .

Losartán fue generalmente bien tolerado en dosis de hasta 1.4 mg / kg en niños hipertensos de 6 meses a 6 años después de 12 semanas de tratamiento. El perfil de seguridad general parecía comparable entre los grupos de tratamiento.

Dos grandes ensayos aleatorios y controlados (ONTARGET (telmisartán en curso solo y en combinación con Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (los veteranos de nefropatía en diabetes) han utilizado una combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador del receptor de angiotensina II examinado.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, que se asoció con signos de daño endorgánico. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no han mostrado efectos positivos significativos sobre los resultados renales y / o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se ha observado un mayor riesgo de hipercalemia, lesiones renales agudas y / o hipotensión en comparación con la monoterapia. Debido a sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben usarse simultáneamente en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUD (Aliskiren estudia diabetes tipo 2 utilizando criterios de valoración para enfermedades cardiovasculares y renales) fue un estudio que aprovechó la adición de aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un bloqueador de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, cardiovascular ambos. El estudio finalizó prematuramente debido a un mayor riesgo de resultados adversos. La muerte y el accidente cerebrovascular CV fueron más comunes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo, y los eventos adversos y los eventos adversos graves de interés (hipercalemia, hipotensión e insuficiencia renal) se informaron con mayor frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo.

Losartán inhibe la presión de las infusiones de angiotensina II (así como de angiotensina I). Una dosis de 100 mg inhibe el efecto de presión en las horas pico en aproximadamente un 85%, y la inhibición del 25-40% continúa durante 24 horas. La eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II conduce a una duplicación a la triplicación de la actividad de la renina plasmática y al aumento resultante de la concentración plasmática de angiotensina II en pacientes hipertensos. Losartán no afecta la reacción a la bradiquinina, mientras que los inhibidores de la ECA aumentan la reacción a la bradiquinina. Las concentraciones plasmáticas de aldosterona disminuyen después de la administración de losartán. A pesar del efecto de losartán sobre la secreción de aldosterona, se observó un efecto muy bajo sobre el potasio sérico.

Los efectos de losartán están esencialmente presentes dentro de una semana, pero en algunos estudios los efectos máximos ocurrieron en 3-6 semanas. En los exámenes a largo plazo (sin control con placebo), los efectos de losartán parecían mantenerse hasta por un año. No hay un efecto de rebote obvio después de la retirada abrupta de losartán. Básicamente, no hubo cambios en la frecuencia cardíaca promedio en pacientes tratados con losartán en ensayos controlados.

Absorción

Después de la administración oral, las sarilas se absorben bien y están sujetas a un metabolismo de primer paso, con un metabolito activo del ácido carboxílico y otros metabolitos inactivos que se forman. La biodisponibilidad sistémica de las tabletas de sarileno es aproximadamente del 33%. Las concentraciones medias máximas de sarils y su metabolito activo son en 1 hora o. alcanzado en 3-4 horas.

Distribución

Tanto los sarils como su metabolito activo se unen> 99% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución de sarils es de 34 litros.

Biotransformación

Alrededor del 14% de una dosis intravenosa u oral de saril se convierte en sus metabolitos activos. Después de la administración oral e intravenosa de ₁₄Sarilene potasio con etiqueta C, la radiactividad plasmática circulante se atribuye principalmente a las sarilas y su metabolito activo. Se observó una conversión mínima de sarils en sus metabolitos activos en aproximadamente el 1% de las personas examinadas.

Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos.

Eliminación

El aclaramiento plasmático de las sarilas y su metabolito activo es de aproximadamente 600 ml / min o. El aclaramiento renal de las sarilas y su metabolito activo es de aproximadamente 74 ml / min o.

Cuando las sarilas se administran por vía oral, aproximadamente el 4% de la dosis se excreta sin cambios en la orina y aproximadamente el 6% de la dosis como metabolito activo en la orina. La farmacocinética de sarils y su metabolito activo es lineal con dosis orales de saril potasio de hasta 200 mg.

Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas de sarils y su metabolito activo disminuyen poliexponencialmente, con una vida media terminal de aproximadamente 2 horas o. Durante la dosis diaria única con 100 mg, ni los sarils ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

Tanto las excreciones biliares como las excreciones urinarias ayudan a eliminar los sarils y sus metabolitos. Después de una dosis oral / administración intravenosa de ₁₄Los sarils etiquetados en C en humanos recuperan aproximadamente el 35% / 43% de la radiactividad en la orina y el 58% / 50% en las heces.

Características en pacientes

En pacientes hipertensos mayores, las concentraciones plasmáticas de sarils y su metabolito activo no difieren significativamente de las de los niños de pacientes hipertensos.

En pacientes hipertensos femeninos, los niveles plasmáticos de sarils fueron hasta el doble que en pacientes hipertensos masculinos, mientras que los niveles plasmáticos del metabolito activo no diferían entre hombres y mujeres.

En pacientes con cirrosis del hígado inducida por alcohol leve a moderada, los niveles plasmáticos de sarils y su metabolito activo después de la administración oral fueron 5 y 1.7 veces más altos que en los niños voluntarios varones.

Las concentraciones plasmáticas de sarils no cambian en pacientes con aclaramiento de creatinina durante 10 ml / minuto. En comparación con los pacientes con función renal normal, el AUC para sarils es aproximadamente dos veces mayor en pacientes con hemodiálisis.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo no han cambiado en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes en hemodiálisis.

Ni los sarils ni el metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

Farmacocinética en pacientes pediátricos

La farmacocinética de sarils se estudió en 50 pacientes pediátricos hipertensos> 1 mes a <16 años después de la administración oral única de aproximadamente 0,54 a 0,77 mg / kg de sarils (dosis medias).

Los resultados mostraron que el metabolito activo se forma a partir de sarils en todos los grupos de edad. Los resultados mostraron parámetros farmacocinéticos aproximadamente similares de sarils después de la administración oral en bebés y niños pequeños, niños en edad preescolar, niños en edad escolar y adolescentes. Los parámetros farmacocinéticos para el metabolito diferían más entre los grupos de edad. Al comparar a los niños en edad preescolar con los adolescentes, estas diferencias se volvieron estadísticamente significativas. La exposición en bebés / niños pequeños fue relativamente alta.

Absorción

Después de la administración oral, losartán se absorbe bien y pasa por un metabolismo de primer paso, formando un metabolito activo del ácido carboxílico y otros metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de las tabletas de losartán es aproximadamente del 33%. Las concentraciones máximas medias de losartán y su metabolito activo son en 1 hora o. alcanzado en 3-4 horas.

Distribución

Tanto losartán como su metabolito activo se unen> 99% a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros.

Biotransformación

Alrededor del 14% de una dosis intravenosa u oral de losartán se convierte en sus metabolitos activos. Después de la administración oral e intravenosa de ₁₄El sarileno marcado con C se atribuye principalmente a la radiactividad plasmática circulante losartán y su metabolito activo. Se observó una conversión mínima de losartán en sus metabolitos activos en aproximadamente el 1% de las personas examinadas.

Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos.

Eliminación

El aclaramiento plasmático de losartán y su metabolito activo es de aproximadamente 600 ml / min o. El aclaramiento renal de losartán y su metabolito activo es de aproximadamente 74 ml / min o.

Cuando losartán se administra por vía oral, aproximadamente el 4% de la dosis se excreta sin cambios en la orina y aproximadamente el 6% de la dosis como metabolito activo en la orina. La farmacocinética de losartán y su metabolito activo es lineal con dosis orales de sarilos de hasta 200 mg.

Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo disminuyen poliexponencialmente, con una vida media terminal de aproximadamente 2 horas o. Durante la dosis diaria única con 100 mg, ni losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

Tanto las excreciones biliares como las excreciones urinarias ayudan a eliminar losartán y sus metabolitos. Después de una dosis oral / administración intravenosa de ₁₄C etiquetado losartán en humanos, aproximadamente el 35% / 43% de la radiactividad en la orina y el 58% / 50% en las heces se recuperan.

Características en pacientes

En pacientes hipertensos de edad avanzada, las concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo no difieren significativamente de las de los niños de pacientes hipertensos.

En pacientes hipertensos femeninos, los niveles plasmáticos de losartán fueron hasta dos veces más altos que en pacientes hipertensos masculinos, mientras que los niveles plasmáticos del metabolito activo no diferían entre hombres y mujeres.

En pacientes con cirrosis hepática inducida por alcohol leve a moderada, los niveles plasmáticos de losartán y su metabolito activo después de la administración oral fueron 5 y 1,7 veces más altos que en los niños voluntarios varones.

Las concentraciones plasmáticas de losartán no cambian en pacientes con aclaramiento de creatinina durante 10 ml / minuto. En comparación con los pacientes con función renal normal, el auc para losartán es aproximadamente dos veces mayor en pacientes con hemodiálisis.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo no han cambiado en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes en hemodiálisis.

Ni losartán ni el metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

Farmacocinética en pacientes pediátricos

La farmacocinética de losartán se estudió en 50 pacientes pediátricos hipertensos> 1 mes a <16 años después de la administración oral única de aproximadamente 0,54 a 0,77 mg / kg de losartán (dosis medias).

Los resultados mostraron que el metabolito activo se forma a partir de losartán en todos los grupos de edad. Los resultados mostraron parámetros farmacocinéticos aproximadamente similares de losartán después de la administración oral en bebés y niños pequeños, niños en edad preescolar, niños en edad escolar y adolescentes. Los parámetros farmacocinéticos para el metabolito diferían más entre los grupos de edad. Al comparar a los niños en edad preescolar con los adolescentes, estas diferencias se volvieron estadísticamente significativas. La exposición en bebés / niños pequeños fue relativamente alta.

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Después de la administración oral, losartán se absorbe bien y está sujeto a un metabolismo significativo de primer paso. La biodisponibilidad sistémica de losartán es de aprox.%. Las concentraciones máximas medias de losartán y su metabolito activo son en 1 hora o. alcanzado en 3-4 horas. Mientras que las concentraciones plasmáticas máximas de losartán y su metabolito activo son aproximadamente las mismas, el AUC (área bajo la curva) del metabolito es aproximadamente cuatro veces mayor que el de losartán. Una comida ralentiza la absorción de losartán y reduce su C_Max, pero tiene poco efecto sobre el AUC de losartán o sobre el AUC del metabolito (~ 10% de disminución). La farmacocinética de losartán y su metabolito activo son lineales con dosis de losartán orales de hasta 200 mg y no cambian con el tiempo.

Distribución

El volumen de distribución de losartán y el metabolito activo es de aproximadamente 34 litros o. Tanto losartán como su metabolito activo son fuertes en las proteínas plasmáticas, principalmente en la albúmina, con fracciones libres de plasma de 1.3% y. La unión a proteínas plasmáticas es constante en el rango de concentración alcanzado con las dosis recomendadas. Los estudios en ratas muestran que losartán cruza mal la barrera hematoencefálica, si es que lo hace.

Metabolismo

Losartán es un agente oralmente efectivo que pasa por un metabolismo principal de primer paso a través de enzimas del citocromo P450. Se convierte parcialmente en un metabolito activo del ácido carboxílico, que es responsable de la mayor parte del antagonismo del receptor de angiotensina II que sigue al tratamiento con losartán. Alrededor del 14% de una dosis oral de losartán se convierte en metabolitos activos. Además del metabolito activo del ácido carboxílico, se forman varios metabolitos inactivos. in vitro Los estudios muestran que el citocromo P450 2C9 y 3A4 están involucrados en la biotransformación de losartán a sus metabolitos.

Eliminación

El aclaramiento plasmático total de losartán y el metabolito activo es de aproximadamente 600 ml / min o. 50 ml / min con un aclaramiento renal de aproximadamente 75 ml / min o.. La vida media terminal de losartán es de aproximadamente 2 horas y el metabolito es de aproximadamente 6-9 horas. Después de la administración oral de losartán en dosis únicas, aproximadamente el 4% de la dosis se excreta sin cambios en la orina y aproximadamente el 6% como metabolito activo en la orina. La excreción de agallas ayuda a eliminar losartán y sus metabolitos. Después de oral₁₄₎ Losartán con etiqueta C recupera aproximadamente el 35% de la radiactividad en la orina y aproximadamente el 60% en las heces. Después de una dosis intravenosa de ₁₄Losartán con etiqueta C recupera aproximadamente el 45% de la radiactividad en la orina y el 50% en las heces. Ni losartán ni su metabolito se acumulan en plasma con dosis repetidas una vez al día.

Los datos preclínicos no muestran un peligro particular para los humanos, según estudios convencionales sobre farmacología general, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, La administración de sarils resultó en una disminución en los parámetros de los glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) un aumento en la urea N sérica y aumentos ocasionales en la creatinina sérica, Una disminución en el peso del corazón (sin correlato histológico) y cambios gastrointestinales ( erosiones de la mucosa, úlceras. Se ha demostrado que los sarriles, como otras sustancias que afectan directamente al sistema renina-angiotensina, tienen un efecto adverso sobre el desarrollo fetal tardío, lo que lleva a la muerte y la malformación del feto.

Los datos preclínicos no muestran un peligro particular para los humanos, según estudios convencionales sobre farmacología general, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la administración de losartán resultó en una disminución en los parámetros de los glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), un aumento en la urea N sérica y aumentos ocasionales en la creatinina sérica, una disminución en el peso cardíaco (sin correlato histológico) y cambios gastrointestinales (lesiones mucosas, úlceras). Se ha demostrado que losartán, como otras sustancias que afectan directamente al sistema renina-angiotensina, tiene un efecto adverso sobre el desarrollo fetal tardío, lo que lleva a la muerte y la malformación del feto.