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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 31.03.2022
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Prevención de neumonía por Pneumocystis jiroveci
La suspensión de MEPRON es para la prevención de Pneumocystis jiroveci Neumonía (PCP) en adultos y adolescentes (13 años y mayores) que no pueden tolerar trimetoprima sulfametoxazol (TMP-SMX).
Tratamiento de neumonía por Pneumocystis jiroveci leve a moderada
La suspensión de MEPRON está indicada para el tratamiento oral agudo de PCP leve a moderada en adultos y adolescentes (13 años y mayores) que no pueden tolerar TMP-SMX
Restricciones de uso
La experiencia clínica con MEPRON en el tratamiento de PCP se limitó a pacientes con PCP leve a moderada (gradiente de difusión de oxígeno arterial ALVEOLAR [(a-a) DO2] ≤ 45 mm Hg). No se ha estudiado el tratamiento de episodios de PCP más severos con MEPRON. La efectividad de MEPRON en pacientes que no reciben terapia TMP-SMX tampoco se ha estudiado.
Dosis para prevenir la neumonía por P. jiroveci
La dosis oral recomendada es de 1.500 mg (10 ml) una vez al día con alimentos.
Dosis para el tratamiento de la neumonía por P. jiroveci leve a moderada
La dosis oral recomendada es de 750 mg (5 ml) dos veces al día (dosis diaria total = 1.500 mg), que se administran con alimentos durante 21 días.
Instrucciones importantes para la administración
Administre la suspensión de la mellón para tomar con alimentos para evitar concentraciones plasmáticas más bajas de atovacuona que pueden limitar la respuesta a la terapia.
bolsa de papel de mepron
- Abra cada bolsa de 5 ml derribándola a lo largo de los pliegues de la línea punteada y en la ranura horizontal de acuerdo con la flecha en la bolsa.
- a una dosis de 5 ml, tome todo el contenido directamente en la boca o antes de la administración por vía oral en una cuchara dosificadora (5 ml) o taza.
- tome todo el contenido de 2 bolsas para una dosis de 10 ml.
Botella MEPRON
Agite la botella con cuidado antes de administrar la dosis recomendada.
la suspensión de mepron está contraindicada en pacientes que desarrollan o tienen antecedentes de reacciones de hipersensibilidad (p. ej. angioedema, broncoespasmo, opresión en el cuello, urticaria) a atovacuón o uno de los componentes de MEPRON
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Riesgo de absorción oral restringida
La absorción de la suspensión oral de MEPRON es limitada, pero puede aumentarse significativamente si el medicamento se toma con alimentos. Si no se usa la suspensión MEPRON con alimentos, puede reducir las concentraciones plasmáticas de atovacuón en el plasma y limitarlo a terapia. Considere la terapia con otros medios en pacientes con dificultad para suspender MEPRON con alimentos o en pacientes que pueden limitar los trastornos gastrointestinales, la absorción de medicamentos orales.
Hepatotoxicidad
Se han notificado casos de hepatitis colestática, aumento de enzimas hepáticas e insuficiencia hepática mortal en pacientes tratados con atovacuón.
Si está tratando pacientes con disfunción hepática grave, controle al paciente de cerca después de la administración de MEPRON.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Los estudios de carcinogenicidad en ratas fueron negativos; Estudios de 24 meses en ratones (dosificado a 50, 100 o 200 mg / kg / día) mostró un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de adenoma hepatocelular y carcinoma hepatocelular en todas las dosis probadas, el correlacionado con 1.4 a 3.6 veces las concentraciones plasmáticas promedio en estado estacionario en humanos durante el tratamiento agudo de PCP. Atovaquon fue negativo con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenidad de Ames Salmonella, el ensayo de mutagénesis de linfoma de ratón y el ensayo citogenético de linfocitos humanos cultivados. No se observó evidencia de genotoxicidad en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría C
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. MEPRON solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Atovaquon no fue teratogénico y no causó toxicidad reproductiva en ratas a concentraciones plasmáticas de hasta 2 a 3 veces la exposición humana estimada (dosis de 1,000 mg / kg / día en ratas). Atovaquon causó toxicidad materna en conejos a concentraciones plasmáticas, que representaron aproximadamente la mitad de la exposición humana estimada. Las longitudes medias del cuerpo y los PESOS del feto se redujeron y hubo un mayor número de pérdidas tempranas de resorción y posimplantación por presa (dosis de 1.200 mg / kg / día en conejos). No está claro si estos efectos fueron causados directamente por atovacuón o fueron secundarios a toxicidad materna. Las concentraciones de atovacuón en los fetos de conejo promediaron el 30% de las concentraciones plasmáticas maternas simultáneas. En un estudio separado en ratas que recibieron una dosis radiactiva única de 14C (1,000 mg / kg), las concentraciones de radiocarbono en fetos de ratas fueron del 18% (embarazo medio) y del 60% (embarazo tardío) de las concentraciones plasmáticas maternas simultáneas.
Lactancia materna
No se sabe si el atovacuón se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, se debe tener precaución cuando se administra MEPRON a una mujer que amamanta. En un estudio en ratas (con dosis de 10 y 250 mg / kg), las concentraciones de atovacuón en la leche fueron del 30% de las concentraciones simultáneas de atovacuón en el plasma materno a ambas dosis.
Uso pediátrico
No se ha establecido evidencia de seguridad y eficacia en pacientes pediátricos (a partir de 12 años). En un estudio con suspensión MEPRON, que se administró una vez al día con alimentos durante 12 días a 27 bebés y niños asintomáticos infectados por VIH-1 entre las edades de 1 mes y 13 años, la farmacocinética de atovacuón dependía de la edad. Las concentraciones promedio de atovacuón en plasma estacionario en los 24 sujetos con datos de concentración disponibles se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5: Concentraciones promedio de atovacuones en plasma estacionario en pacientes pediátricos
Años | Dosis de suspensión de mepron | ||
10 mg / kg | 30 mg / kg | 45 mg / kg | |
Css promedio en mcg / ml (media ± DE) | |||
1-3 meses | 5.9 | 27,8 ± 5,8 | |
(n = 1) | (n = 4) | ||
> 3-24 meses | 5.7 ± 5.1 | 9.8 ± 3.2 | 15,4 ± 6,6 |
(n = 4) | (n = 4) | (n = 4) | |
> 2-13 años | 16,8 ± 6,4 | 37,1 ± 10,9 | |
(n = 4) | (n = 3) | ||
Css = concentración en estado estacionario. |
Aplicación geriátrica
Los ensayos clínicos con MEPRON no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si respondió de manera diferente a los sujetos más jóvenes.
Los siguientes efectos secundarios se analizan en otras secciones de la etiqueta:
- Hepatotoxicidad.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Debido a que muchos sujetos que participaron en ensayos clínicos con MEPRON tuvieron complicaciones de la enfermedad avanzada por VIH (virus de inmunodeficiencia humana), a menudo fue difícil distinguir los efectos secundarios causados por MEPRON de los causados por enfermedades subyacentes .
Exámenes de prevención de PCP
En 2 estudios clínicos, la suspensión de la mépron DIE se comparó con la dapon o la pentamidina en aerosol en adolescentes infectados por VIH-1 (13 a 18 años) y adultos con riesgo de PCP (CD4) <200 células / mm³ o un episodio previo de PCP) y no capaz de tolerar TMP-SMX .
Estudio comparativo de dapsona
En el estudio comparativo de dapon (n = 1,057), la mayoría de los sujetos eran blancos (64%), hombres (88%) y recibieron al azar profilaxis de PCP (73%); La edad promedio de fraude fue de 38 años. Los sujetos recibieron suspensión MEPRON 1,500 mg una vez al día (n = 536) o 100 mg de dapon una vez al día (n = 521); la duración media de la exposición fue de 6.7 y 6.5 meses, o.. Los datos de efectos secundarios solo se recopilaron para los efectos secundarios en los que se tuvo que suspender el tratamiento y que fueron similares en frecuencia en pacientes tratados con suspensión o dapon MEPRON (Tabla 1). En sujetos que no obtuvieron ingresos por dapon o atovacuón (n = 487) cuando se inscribieron, se produjeron efectos secundarios en el 43% de los sujetos tratados con dapon y el 20% de los sujetos tratados con mepron, lo que requirió suspender el tratamiento. Los efectos secundarios gastrointestinales (náuseas, diarrea y vómitos) se han informado con mayor frecuencia en pacientes tratados con suspensión MEPRON (Tabla 1).
Tabla 1: Porcentaje (> 2%) de los sujetos con efectos secundarios seleccionados que requieren suspender el tratamiento en el estudio comparativo de prevención de PCP con Dapsone
Efectos secundarios | Todas las asignaturas | |
MEPRON Sus <1,500 mg / día (n = 536)% | Dapsone 100 mg / día (n = 521)% | |
6 | 6.3 | 8.8 |
8 | 4.1 | 0.6 |
3 | 3.2 | 0.2 |
2 | 2.2 | 0.6 |
Estudio comparativo de pentamidina en aerosol
En el estudio de comparación de pentamidina en aerosol (n = 549), la mayoría de los sujetos eran blancos (79%), hombres (92%) y eran pacientes con profilaxis primaria cuando estaban inscritos (58%); la edad promedio fue de 38 años. Los sujetos recibieron UNA suspensión de mepron una vez al día a una dosis de 750 mg (n = 188) o 1,500 mg (n = 175) o recibieron 300 mg de pentamidina en aerosoles (n = 186) cada 4 semanas; la duración media de la exposición fue de 6.2, 6.0 o. La Tabla 2 resume los efectos secundarios clínicos informados por ≥ 20% de los sujetos que recibieron la dosis de 1,500 mg de suspensión MEPRON o pentamidina en aerosol.
La erupción fue más común en pacientes tratados con suspensión MEPRON (46%) que en pacientes tratados con pentamidina en aerosol (28%). Los efectos secundarios limitantes del tratamiento ocurrieron en el 25% de las personas tratadas con suspensión de mepron, 1,500 mg una vez al día y en el 7% de las tratadas con pentamidina en aerosol. Los efectos secundarios más comunes requirieron una disminución de la dosis en el grupo que recibió 1,500 mg de suspensión de mepron una vez al día fueron erupción cutánea (6%), diarrea (4%) y náuseas (3%). La reacción adversa más común que requirió reducir la dosis en el grupo de pentamidina en aerosol fue broncoespasmo (2%) .max
Otras reacciones que ocurrieron en ≥ 10% de los sujetos que recibieron la dosis recomendada de suspensión MEPRON (1,500 mg una vez al día) incluyeron vómitos, sudoración, síndrome gripal, sinusitis, prurito, insomnio, depresión y mialgia.
Intentos de tratamiento de PCP
Se proporciona información de seguridad de 2 estudios clínicos de eficacia de la formulación de tabletas de mepron: 1) un estudio aleatorizado doble ciego que compara tabletas MEPRON con TMP-SMX en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y PCP de leve a moderada [a-a)DO2] ≤ 45 mm Hg y PaO2 ≥ 60 mm Hg en aire interior; 2do) uno al azar, estudio abierto que compara tabletas MEPRON con intravenosas (IV) isetionato de pentamidina en pacientes con PCP leve a moderada, NO trimetoprima o agentes antimicrobianos de sulfa.
Intento de comparación TMP-SMX
En el estudio comparativo TMP-SMX (n = 408), la mayoría de los sujetos eran blancos (66%) y hombres (95%); la edad media fue de 36 años. Los sujetos recibieron 750 mg de mepron (tres tabletas de 250 mg) tres veces al día durante 21 días o 320 mg de TMP más 1,600 mg de SMX tres veces al día durante 21 días; la duración media de exposición del fraude 21 o.
La Tabla 3 resume todos los efectos secundarios clínicos informados por ≥ 10% de la población de prueba, independientemente de la asignación. El nueve por ciento de los sujetos que recibieron MEPRON y el 24% de los sujetos que recibieron TMP-SMX interrumpieron la terapia debido a un efecto secundario. Entre los sujetos que abandonaron, el 4% de los sujetos que recibieron MEPRON y el 8% de los sujetos en el grupo TMP-SMX descontinuaron la terapia de erupción.
La frecuencia de los efectos secundarios con suspensión de MEPRON en la dosis recomendada (750 mg dos veces al día) fue similar a la de la formulación de tabletas
El dos por ciento de los sujetos tratados con MEPRON y el 7% de los sujetos tratados con TMP-SMX habían detenido la terapia prematuramente debido a los aumentos de ALT / AST.
Estudio de comparación de pentamidina
En el estudio comparativo de pentamidina (n = 174), la mayoría de los sujetos en la población del estudio de terapia primaria (n = 145) blancos (72%) y hombres (97%); la edad media fue de 37 años. Los sujetos recibieron 750 mg de mepron (tres tabletas de 250 mg) tres veces al día durante 21 días o una infusión de 3 a 4 mg / kg de isotionato de pentamidina IV durante 21 días; la duración media de la exposición fue de 21 o.
La Tabla 4 resume los efectos secundarios clínicos informados por ≥ 10% de la población del estudio de terapia primaria, independientemente de la asignación. Menos sujetos que recibieron MEPRON informaron efectos secundarios que los sujetos que recibieron pentamidina (63% vs. 72%). Sin embargo, solo el 7% de los sujetos interrumpieron el tratamiento con MEPRON debido a los efectos secundarios, mientras que el 41% de los sujetos que recibieron pentamidina interrumpieron el tratamiento por este motivo. De los 5 sujetos que interrumpieron la terapia con MEPRON, 3 informaron una erupción cutánea (4%). Rash no era serio en ningún tema. Las razones más comunes para suspender la terapia con pentamidina fueron hipoglucemia (11%) y vómitos (9%) .max
Se han informado anomalías de laboratorio como la razón para suspender el tratamiento en 2 de los 73 sujetos (3%) que recibieron MEPRON y en 14 de los 71 sujetos (20%) que recibieron pentamidina. Un sujeto (1%) que recibió MEPRON había aumentado los niveles de creatinina y BUN y 1 sujeto (1%) había aumentado los niveles de amilasa. En este estudio, se produjeron niveles aumentados de amilasa en sujetos (8% versus 4%), las tabletas MEPRON o.
Experiencia post marketing
Se han identificado los siguientes efectos secundarios cuando se usa suspensión de mepron después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Metemoglobinemia, trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmunitario
Reacciones de hipersensibilidad que incluyen angioedema, broncoespasmo, tensión de garganta y urticaria.
Trastornos oculares
Vórtice queratopatía.
Trastornos gastrointestinales
Pancreatitis.
Trastornos hepatobiliares
Hepatitis, insuficiencia hepática fatal.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, piel y descamación.
Riñón y trastornos urinarios
Insuficiencia renal aguda.
se produjo metahemoglobinemia en un paciente que tomó una dosis no especificada de dapon. La erupción también se informó después de una sobredosis. Atovaquon no conoce ningún antídoto, y actualmente se desconoce si atovaquon es dializable.
Absorción
Atovaquon es un compuesto altamente lipofílico con baja solubilidad acuosa. La biodisponibilidad de atovacuón depende en gran medida de la formulación y la nutrición. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 750 mg de suspensión MEPRON, que fue voluntaria en condiciones de alimentación en 9 infectados con VIH-1 (CD4> 100 células / mm³) fue del 47% ± 15%.
La administración de atovacuón con alimentos aumenta su absorción en aproximadamente 2 veces. En un estudio, 16 voluntarios sanos recibieron una dosis única de 750 mg de suspensión MEPRON después del ayuno por la noche y después de un desayuno estándar (23 g de grasa: 610 kCal). El área media (± DE) bajo los valores de concentración - curva de tiempo (AUC) en condiciones de ayuno y alimentación fue de 324 ± 115 y 801 ± 320 h & toro; mcg / ml, que aumentó 2.6 ± 1.0 veces. El efecto de los alimentos (23 g de grasa: 400 kCal) sobre las concentraciones plasmáticas de atovacuón también se recibió en un estudio cruzado aleatorizado de dosis múltiples en 19 voluntarios infectados con VIH-1 (CD4 <200 células / mm y sup3;) dosis diarias de 500 mg de suspensión de mepron . Los valores de AUC en condiciones de ayuno y alimentación fueron 169 ± 77 y 280 ± 114 h & bull; mcg / ml. Concentración plasmática máxima de atovacuón (Cmáx): los valores en condiciones de ayuno y alimentación fueron 8.8 ± 3.7 y 15.1 ± 6..
Dosis proporcionalidad
Las concentraciones plasmáticas de atovacuona no aumentan proporcionalmente con la dosis. Cuando se administró la suspensión MEPRON con alimentos en regímenes de dosificación de 500 mg una vez al día, 750 mg una vez al día y 1,000 mg una vez al día, la concentración plasmática promedio de atovacuón en estado estacionario fue de 11.7 ± 4.8, 12.5 ± 5.8 y 13.5 mc.. Las concentraciones correspondientes de CMAX fueron 15.1 ± 6.1, 15.3 ± 7.6 y 16.8 ± 6.4 mcg / ml. Cuando se administró MEPRON suspensión 5 voluntarios infectados con VIH-1 a una dosis de 750 mg dos veces al día, Fraude la concentración plasmática promedio de atovacuón en estado estacionario 21.0 ± 4.9 mcg / ml y la Cmáx fue 24.0 ± 5.7 mcg / ml. La concentración plasmática mínima de atovacuón (Cmin) en relación con el régimen de 750 mg dos veces al día fraude 16.7 ± 4.6 mcg / ml .
Distribución
Después de la administración IV de fraude atovacuon, el volumen de distribución en estado estacionario (Vdss) fue de 0.60 ± 0.17 L / kg (n = 9). Atovaquon se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (99,9%) sobre el rango de concentración de 1 a 90 mcg / ml. En 3 niños infectados con VIH-1 que recibieron atovacuon cuatro veces al día durante 2 semanas como formulación de tableta, Las concentraciones de atovacuón en el líquido cefalorraquídeo fueron 0.04, 0.14 y 0.26 µg / ml, que es inferior al 1% corresponde a la concentración plasmática.
Eliminación
El aclaramiento plasmático de atovacuón después de la administración IV en 9 voluntarios infectados con VIH-1 fraude 10.4 ± 5.5 ml / min (0.15 ± 0.09 ml / min / kg). La vida media del fraude atovacuon fue de 62.5 ± 35.3 horas después de la administración IV y varió de 67.0 ± 33.4 a 77.6 ± 23.1 horas en todos los estudios después de la administración de la suspensión de la mépron. La vida media del atovacuón se debe a la sospecha de ciclo enterohepático y la posible eliminación fecal. En un estudio en el que se administró atovacuón marcado con 14C a voluntarios sanos, más del 94% de la dosis se recuperó como atovacuón sin cambios en las heces durante 21 días. Hubo poca o ninguna excreción de atovacuón en la orina (menos del 0.6%). Existe evidencia indirecta de que el atovacuón puede pasar por un metabolismo limitado; sin embargo, no se ha identificado un metabolito específico.
Disfunción hepática / renal
La farmacocinética de atovacuón no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Relación entre la concentración plasmática de atovacuona y el resultado clínico
En un estudio comparativo con tabletas de atovacuón con TMP-SMX para el tratamiento oral de PCP leve a moderada, en el que los pacientes con VIH / SIDA recibieron tabletas de 750 mg de atovacuón tres veces al día durante 21 días, la concentración media de atovacuón hospitalizado fue de 13,9 ± 6,9 mcg / ml (n = 133). El análisis de estos datos mostró una relación entre la concentración de atovacuona en el plasma y el tratamiento exitoso (Tabla 6).
Tabla 6: Relación entre la concentración plasmática de atovacuona y el tratamiento exitoso
Concentraciones plasmáticas de atovacuona en estado estacionario (mcg / ml) | Tratamiento exitosoa No. Éxitos / No. en el grupo (%) | |||
Observado | Predictob | |||
0 a <5 | 0/6 | 0% | 1.5 / 6 | 25% |
5 <10 | 18/26 | 69% | 14,7 / 26 | 57% |
10 <15 | 30/38 | 79% | 31,9 / 38 | 84% |
15 en <20 | 18/19 | 95% | 18.1 / 19 | 95% |
20 <25) | 18/18 | 100% | 17.8 / 18 | 99% |
25+ | 6/6 | 100% | 6/6 | 100% |
El tratamiento exitoso se definió como una mejora en las medidas clínicas y respiratorias que duran al menos 4 semanas después del final de la terapia.. La mejora en las medidas clínicas y respiratorias se evaluó utilizando una combinación de parámetros que incluían temperatura corporal oral, frecuencia respiratoria, niveles de gravedad para la tos, la disnea y el dolor / opresión en el pecho. El análisis se basa en datos de sujetos en los que se disponía de datos de concentración plasmática-atovacuona en estado estacionario. b Basado en análisis de regresión logística. |
Se seleccionó un programa de dosificación de suspensión de mepron para el tratamiento de PCP leve a moderada para lograr concentraciones plasmáticas promedio de atovacuona de aproximadamente 20 µg / ml, ya que esta concentración plasmática fue previamente bien tolerada y asociada con las tasas de éxito de tratamiento más altas (Tabla 6). En un estudio abierto de tratamiento de PCP con suspensión de mepron, se examinaron regímenes de dosificación de 1,000 mg una vez al día, 750 mg dos veces al día, 1,500 mg una vez al día y 1,000 mg dos veces al día. La concentración plasmática promedio de atovacuón en estado estacionario alcanzada a la dosis de 750 mg dos veces al día con las comidas fue de 22.0 ± 10.1 mcg / ml (n = 18).