Revasc

Dosis recomendada

Todos los pacientes deben ser examinados por el riesgo de sangrado antes de que Revasc se administre profilácticamente.

Dosis inicial: La dosis recomendada de Revasc es en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera 15 mg cada 12 horas administrado por inyección subcutánea con la dosis inicial hasta 5 a 15 minutos antes de la operación, pero después de la inducción de anestesia regional en bloque, si se usa. La administración de revasc hasta 12 días (duración promedio de 9 a 12 días) fue bien tolerada en estudios clínicos controlados.

Ajuste de dosis para disfunción renal

Vigilancia clínica

El tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) debe controlarse diariamente en pacientes con un mayor riesgo de hemorragia y / o función renal. La creatinina sérica debe controlarse diariamente en pacientes con insuficiencia renal. Ajuste la dosis de Revasc al nivel de creatinina.

Peak aPTT no debe exceder el doble control. Si el pico APTT excede este nivel, reduzca la dosis de Revasc en función del grado de anomalía de aPTT. Si es necesario, interrumpa la terapia con desirudina hasta que el aPTT caiga menos del doble del control, y el tratamiento con desirudina se puede reanudar en una dosis reducida. El tiempo de trombina (TT) no es una prueba adecuada para el monitoreo de rutina de la terapia con Revasc.

Conversión de otros anticoagulantes

Si un paciente cambia de anticoagulantes orales a terapia Revasc o de Revasc a anticoagulantes orales, la actividad anticoagulante debe continuar siendo monitoreada de cerca utilizando métodos adecuados.

Instrucciones de uso

Instrucciones de preparación

Use Revasc antes de la fecha de caducidad que figura en la caja y el contenedor.

• Para la producción de la solución acuosa reconstituida, se agregan 0,5 ml del diluyente de manitol al vial con el polvo estéril en condiciones asépticas.
• retire la tapa plegable del vial Revasc. Retire la cubierta posterior del paquete adaptador. Conecte el adaptador del vial al vial utilizando el paquete externo para manejar el adaptador. Presione el adaptador sobre el vial hasta que la punta perfore y rompa el tapón de goma. Deseche el paquete adaptador.
• Empuje la tapa girando y tirando de la extracción. Conecte la jeringa al vial girándola sobre el adaptador. Empuje lentamente el émbolo hacia abajo para transferir completamente la solución al vial. Deje que la jeringa se conecte a Vial, gire suavemente. El polvo liofilizado en el vial se disuelve en 10 segundos.
• Si la jeringa aún está conectada al vial, voltee el vial y vuelva a colocar todo el contenido del vial en la jeringa. Retire la jeringa del vial y sosténgala con el matraz.
• Debe usar la aguja Eclipse ™. Conecte la aguja a la jeringa girándola. Tire de la palanca hacia abajo y descomprima la aguja. Estás listo para inyectar Revasc. Después de la inyección, gire la palanca para cubrir la aguja hasta que se rompa en su lugar. Deseche la jeringa usada en una para ello_® - contenedor.

Revasc no debe mezclarse con otras inyecciones, solventes o infusiones. Revasc se administra mediante inyección subcutánea. No debe administrarse mediante inyección intramuscular.

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, si la solución y el recipiente lo permiten.

Técnica de inyección subcutánea:

Los pacientes deben sentarse o acostarse y la inyección de Revasc debe administrarse mediante inyección subcutánea profunda. La administración debe alternarse entre los muslos anterolaterales izquierdo y derecho e izquierdo y derecho o la pared abdominal. Se debe insertar toda la longitud de la aguja en un pliegue entre el pulgar y el índice; El pliegue de la piel debe mantenerse durante la inyección. Para minimizar los moretones, no frote el sitio de inyección después de completar la inyección.

Almacenamiento después de la reconstitución

Una vez que Revasc se reconstituye, se puede usar hasta 24 horas si se almacena a 25 ° C (77 ° F); Excursiones de hasta 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). Proteger de la luz. Deseche la solución después de 24 horas.

ADVERTENCIAS

Contenido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Hematoma espinal / epidural

Cuando se usan desirudina y anestesia espinal / epidural al mismo tiempo, existe el riesgo de formación de hematoma neuraxial, lo que puede conducir a una parálisis permanente o a largo plazo. El riesgo puede ser mayor cuando se usan catéteres postoperatorios de onda única o el uso simultáneo de medicamentos adicionales que influyen en la hemostasia, como AINE (medicamentos antiinflamatorios no esteroideos), inhibidores de plaquetas u otros anticoagulantes. El riesgo también puede incrementarse por punción neuraxial traumática o repetida.

Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociado con el uso simultáneo de desirudina y anestesia epidural o anestesia / analgesia espinal, se debe tener en cuenta el perfil farmacocinético del fármaco al planificar o utilizar anestesia epidural o anestesia espinal cerca de la administración de desirudina. El médico debe considerar colocar el catéter antes de iniciar la desirudina y quitar el catéter si el efecto anticoagulante de la desirudina es bajo.

Si el médico opta por la anticoagulación como parte de la anestesia epidural / anestesia espinal, Se debe ejercer vigilancia extrema y monitoreo frecuente para identificar signos y síntomas de deterioro neurológico, como dolor de espalda, déficits sensoriales y motores (polvo o debilidad de las extremidades inferiores) intestinos y / o para determinar la disfunción de la vejiga. Se debe indicar a los pacientes que informen a su médico de inmediato si tienen alguno de los signos o síntomas anteriores. Si se sospechan signos o síntomas de un hematoma espinal, se debe iniciar un diagnóstico y tratamiento urgente que incluya la descompresión de la médula espinal.

El médico debe considerar los beneficios potenciales contra el riesgo antes de la cirugía neuraxial anticoagulante en pacientes o la tromboprofilaxis anticoagulante.

Revasc no se puede usar indistintamente con otras hirudinas porque difieren en el proceso de fabricación y en la actividad biológica específica (ATU). Cada uno de estos medicamentos tiene sus propias instrucciones de uso.

Eventos hemorrágicos

Evite la inyección intramuscular de Revasc a medida que se produce sangrado y formación de hematoma local.

Revasc aumenta el riesgo de sangrado en pacientes con operaciones importantes recientes, organbiopsias o pinchazos de un recipiente incompresible en el último mes; Una historia de accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia intracraneal o intraocular, incluida la diabetes (hemorrágico) Retinopatía; accidente cerebrovascular isquémico reciente, hipertensión severa no controlada, endocarditis bacteriana, Un trastorno hemostático conocido (innato o adquirido, P.ej. hemofilia, enfermedad hepática) o antecedentes de hemorragia gastrointestinal o pulmonar en los últimos 3 meses.

El sangrado puede ocurrir en cualquier momento durante la terapia con Revasc. Una caída inexplicable en el hematocrito o la presión arterial debería conducir a la búsqueda de un sitio de sangrado. Los pacientes tratados con Revasc han tenido informes de experiencia de eventos hemorrágicos fatales y graves posteriores a la comercialización. Las fuentes de sangrado sangraban del cerebro, el tracto gastrointestinal, el bazo, el recto y la vagina.

Evite su uso con otros medicamentos que inhiban o alteran la función plaquetaria o afectan la coagulación de la sangre (p. Ej. anticoagulantes, inhibidores de la agregación plaquetaria, AINE, ISRS) ya que la administración concomitante con Revasc puede aumentar el sangrado. Si no se pueden evitar estos medicamentos que lo acompañan, se debe controlar a los pacientes para que se desangren.

Mayor riesgo de hemorragia Con disfunción renal

Revasc debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal debido a un mayor riesgo de hemorragia, especialmente en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave (aclaramiento de creatinina ≤60 ml / min). Reduzca la dosis y controle el aPTT diario y la creatinina sérica en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.

Anticuerpos / reexposición

Se han notificado anticuerpos en pacientes tratados con hirudinas. No se puede excluir el potencial de sensibilidad cruzada a los productos de hirudina. Se han observado reacciones cutáneas irritantes en 9/322 voluntarios que han estado expuestos a Revasc por inyección subcutánea o bolo intravenoso o infusión en la administración única o múltiple del medicamento. La reacción alérgica en voluntarios que consiste en artralgia, eritema, prurito o urticaria. Se han informado eventos alérgicos en <2% de los pacientes que recibieron desirudina en ensayos clínicos de fase III. Se han informado eventos alérgicos en el 1% de los pacientes que reciben heparina no fraccionada y el 1% de los pacientes que reciben enoxaparina. Las evaluaciones de color ige específicas de la hirudina pueden no indicar sensibilidad a Revasc, ya que esta prueba no siempre fue positiva para los síntomas. Se han detectado anticuerpos anti-hirudina cuando se exponen nuevamente a la desirudina. Se han informado reacciones anafilácticas fatales durante la terapia con hirudina.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la desirudina.

La desirudina no fue genotóxica en la prueba de Ames, en la prueba de mutación directa de la célula pulmonar del hámster chino (V79 / HGPRT) o en la prueba de micronúcleos de rata. Sin embargo, fue ambiguo en sus efectos genotóxicos en las pruebas de aberración cromosómica de células ováricas de hámster chino (CCL 61).

La desirudina en dosis subcutáneas de hasta 10 mg / kg / día (aproximadamente 2.7 veces la dosis humana recomendada en función de la superficie corporal) no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad y la función reproductiva de las ratas macho y hembra.

Uso en ciertas poblaciones

Insuficiencia renal

Revasc se elimina y metaboliza principalmente por el riñón. Los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave tuvieron un aumento significativo en la exposición y una prolongación del PPT en comparación con las personas con función renal normal. Reduzca la dosis y controle el aPTT diario y la creatinina sérica en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No hay información disponible sobre el uso de desirudina en pacientes con insuficiencia hepática. Aunque Revasc no se metaboliza significativamente por el hígado, insuficiencia hepática o lesiones hepáticas graves (p. Ej. la cirrosis del hígado) puede cambiar el efecto anticoagulante de Revasc debido a defectos anticoagulantes debido a una generación reducida de factores de coagulación dependientes de la vitamina K. El riesgo de sangrado Revasc puede aumentar.

Embarazo

Embarazo categoría C .

Resumen de riesgos

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Revasc solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Revasc fue teratogénico en ratas y conejos cuando se administró a dosis de 0.3 a 4 veces la dosis humana.

Datos animales

Los estudios teratológicos fueron en ratas a dosis subcutáneas en el rango de 1 a 15 mg / kg / día (aproximadamente 0.3 a 4 veces la dosis humana recomendada en función de la superficie del cuerpo) y en conejos en dosis intravenosas en el rango de 0.6 a 6 mg / kg / día (aproximadamente 0.3 a 3 veces la dosis humana recomendada según la superficie del cuerpo) llevado a cabo y mostrado, que la desirudina es teratogénica. Los hallazgos teratogénicos observados incluyeron: esternebra, edema y patas traseras acortadas omfaloceles, asimétricas y fusionadas en ratas; y espina bífida, patas traseras malrotativas, hidrocefalia y gastrosquisis en conejos.

Lactancia materna

No se sabe si la desirudina se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido al potencial de efectos secundarios graves en los lactantes, Revasc debe tomar la decisión de dejar de amamantar o dejar de tomar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Aplicación geriátrica

En tres ensayos clínicos con Revasc, el porcentaje de pacientes mayores de 65 años que fueron tratados por vía subcutánea con 15 mg de Revasc cada 12 horas fue del 58,5%, mientras que el 20,8% tenía 75 años o más. Los pacientes de edad avanzada tratados con Revasc tuvieron una disminución similar en la incidencia de TEV que en los pacientes más jóvenes.

En términos de seguridad, la incidencia de hemorragia (mayor o no) en pacientes de 65 años o más fue similar en ensayos clínicos a la de pacientes menores de 65 años. Además, las personas mayores tuvieron una incidencia similar de eventos adversos totales, relacionados con el tratamiento o graves en comparación con pacientes menores de 65 años. Los eventos adversos graves fueron más comunes en pacientes de 75 años o más que en pacientes menores de 65 años.

Insuficiencia renal

Revasc se elimina y metaboliza principalmente por el riñón. Los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave tuvieron un aumento significativo en la exposición y una prolongación del PPT en comparación con las personas con función renal normal. Reduzca la dosis y controle el aPTT diario y la creatinina sérica en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No hay información disponible sobre el uso de desirudina en pacientes con insuficiencia hepática. Aunque Revasc no se metaboliza significativamente por el hígado, insuficiencia hepática o lesiones hepáticas graves (p. Ej. la cirrosis del hígado) puede cambiar el efecto anticoagulante de Revasc debido a defectos anticoagulantes debido a una generación reducida de factores de coagulación dependientes de la vitamina K. El riesgo de sangrado Revasc puede aumentar.

En el caso de una sobredosis, que probablemente se refleje en complicaciones hemorrágicas o se sugiera por valores excesivos de aPTT, se debe suspender la terapia con Revasc. Si es necesario, se deben iniciar procedimientos de emergencia (p. Ej. determinación de aPTT y otros valores de coagulación, hemoglobina, uso de transfusiones de sangre o expansores de plasma).

No hay antídoto específico disponible para Revasc; Sin embargo, el efecto anticoagulante de la desirudina puede ser parcialmente reversible utilizando concentrados plasmáticos ricos en trombina, mientras que los niveles de aPTT pueden reducirse mediante la administración intravenosa de 0.3 μG / kg de DDAVP (desmopresina). No se ha estudiado la eficacia clínica de DDAVP en el tratamiento del sangrado debido a una sobredosis de desirudina. En un estudio abierto y piloto con aumentos de dosis para evaluar la seguridad, la dosis más alta de desirudina (40 mg cada 12 horas) causó un sangrado excesivo.

Propiedades

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon en función de los datos de concentración plasmática obtenidos mediante un método ELISA no específico que no diferencia entre la desirudina nativa y sus metabolitos. No se sabe si los metabolitos son farmacológicamente activos.

Absorción

La absorción de desirudina se completa cuando se administra por vía subcutánea a dosis de 0.3 mg / kg o 0.5 mg / kg. Después de la administración subcutánea de dosis únicas de 0.1 a 0.75 mg / kg, las concentraciones plasmáticas de desirudina aumentaron a un nivel máximo (Cmáx) entre 1 y 3 horas. Los valores de Cmax y de área bajo la curva (AUC) son proporcionales a la dosis.

Concentraciones medias de desirudina y cambios en APTT
Después de una dosis subcutánea única de 15 mg en 12 voluntarios sanos

Distribución

Las propiedades farmacocinéticas de la desirudina después de la administración intravenosa están bien descritas por un modelo de disposición doble o triple. La desirudina se distribuye en espacio extracelular con un volumen de distribución en estado estacionario de 0.25 L / kg, independientemente de la dosis. La desirudina se une específica y directamente a la trombina y forma un complejo extremadamente estrecho y no covalente con una constante de inhibición de aproximadamente 2.6 x 10_-13 M. Por lo tanto, la desirudina libre o unida a proteínas se une inmediatamente a la trombina circulante. Los efectos farmacológicos de la desirudina se combinan con medicamentos altamente unidos a proteínas (> 99%).

Metabolismo

Los datos en humanos y animales sugieren que la desirudina se elimina y metaboliza principalmente por el riñón. La excreción total de desirudina inalterada en la orina es del 40 al 50% de la dosis administrada. Los metabolitos que carecen de uno o dos aminoácidos terminales C constituyen una pequeña proporción del material obtenido de la orina (<7%). No hay evidencia de la presencia de otros metabolitos. Esto indica que la desirudina se metaboliza por la degradación gradual del extremo C, que probablemente sea catalizada por carboxipeptidasa (s) como la carboxipeptidasa A, que proviene del páncreas. El aclaramiento total de desirudina es de aproximadamente 1.5 a 2.7 ml / min / kg después de la administración subcutánea o intravenosa y es independiente de la dosis. Este valor libre está cerca de la tasa de filtración glomerular.

Eliminación

La eliminación de desirudina del plasma ocurre rápidamente después de la administración intravenosa, con aproximadamente el 90% de la dosis desapareciendo del plasma dentro de las 2 horas posteriores a la inyección. Las concentraciones plasmáticas de desirudina disminuyen con una vida media de eliminación terminal promedio de 2 a 3 horas. Después de la administración subcutánea, la vida media de eliminación terminal media también es de aproximadamente 2 horas.