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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Adultos:
Onfran Melt está indicado para el tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia citotóxica y radioterapia.
Onfran Melt está indicado para la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios (PONV).
Para el tratamiento del PONV establecido, se recomienda la administración por inyección.
Población pediátrica:
Onfran está indicado para el tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (CINV) en niños de> 6 meses
No se han realizado estudios sobre el uso de ondansetrón administrado por vía oral en la prevención y el tratamiento del PONV en niños de> 1 mes de edad, se recomienda la administración por inyección intravenosa para este propósito.
- Prevención de náuseas y vómitos asociados con quimioterapia contra el cáncer altamente emetógena, incluido cisplatino ≥50 mg / m2.
- Prevención de náuseas y vómitos asociados con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer moderadamente emetógena.
- Prevención de náuseas y vómitos asociados con la radioterapia en pacientes que reciben irradiación corporal total, fracción de dosis alta única en el abdomen o fracciones diarias en el abdomen.
- Prevención de náuseas y / o vómitos postoperatorios. Al igual que con otros antieméticos, no se recomienda la profilaxis de rutina para pacientes en los que hay pocas expectativas de que las náuseas y / o vómitos ocurran después de la operación. En pacientes donde las náuseas y / o vómitos deben evitarse postoperatoriamente, se recomiendan tabletas de onfran incluso cuando la incidencia de náuseas y / o vómitos postoperatorios es baja.
Adultos:
- Profilaxis de náuseas agudas y vómitos inducidos por quimioterapia moderadamente emetógena.
- Profilaxis y tratamiento de náuseas y vómitos retardados inducidos por quimioterapia de moderada a altamente emetógena.
- Profilaxis y tratamiento de náuseas y vómitos agudos y retardados inducidos por radioterapia altamente emetógena.
- Profilaxis y tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios (PONV).
Población pediátrica:
- Manejo de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia en niños de> 6 meses.
- Profilaxis y tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios (PONV) en niños de> 4 años.
Coloque el Derretimiento sobre la lengua, donde se dispersará en segundos, luego trague.
La quimioterapia y la radioterapia indujeron náuseas y vómitos.
Adultos:
El potencial emetógeno del tratamiento del cáncer varía según las dosis y combinaciones de quimioterapia y regímenes de radioterapia utilizados. La selección del régimen de dosis debe determinarse por la gravedad del desafío emetógeno.
Quimioterapia emetógena y radioterapia : Onfran puede administrarse mediante administración intravenosa o intramuscular rectal, oral (como fusión, tabletas o jarabe).
Para administración oral: 8 mg tomados 1 a 2 horas antes de la quimioterapia o el tratamiento con radiación, seguido de 8 mg cada 12 horas durante un máximo de 5 días para proteger contra la emesis retardada o prolongada.
Para quimioterapia altamente emetógena: se puede usar una dosis única de hasta 24 mg de Onfran con 12 mg de fosfato de sodio de dexametasona oral, 1 a 2 horas antes de la quimioterapia.
Para proteger contra la emesis retrasada o prolongada después de las primeras 24 horas, el tratamiento oral o rectal con Onfran puede continuar hasta 5 días después de un tratamiento.
La dosis recomendada para la administración oral es de 8 mg que se tomarán dos veces al día.
Población pediátrica:
CINV en niños> 6 meses y adolescentes
La dosis para CINV se puede calcular en función del área de superficie corporal (BSA) o el peso; consulte a continuación. En estudios clínicos pediátricos, ondansetrón se administró por infusión intravenosa diluida en 25 a 50 ml de solución salina u otro fluido de infusión compatible e infundida durante no menos de 15 minutos. La dosificación basada en el peso da como resultado dosis diarias totales más altas en comparación con la dosificación basada en BSA.
No hay datos de ensayos clínicos controlados sobre el uso de Onfran en la prevención de CINV retrasado o prolongado. No hay datos de ensayos clínicos controlados sobre el uso de Onfran para náuseas y vómitos inducidos por radioterapia en niños.
Dosificación por BSA :
Onfran debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia como una dosis intravenosa única de 5 mg / m2 La dosis intravenosa única no debe exceder los 8 mg.
La dosificación oral puede comenzar 12 horas después y puede continuarse hasta por 5 días (Tabla 1).
La dosis total durante 24 horas (administrada como dosis divididas) no debe exceder la dosis adulta de 32 mg.
Tabla 1: Dosificación basada en BSA para quimioterapia - Niños de> 6 meses y adolescentes
| BSA | Día 1 (una b) | Días 2-6(si) |
| <0.6 m2 | 5 mg / m2 IV. más 2 mg de jarabe después de 12 horas | 2 mg de jarabe cada 12 horas |
| > 0.6 m2 a â ‰ ¤1.2 m2 | 5 mg / m2 IV más 4 mg de jarabe o tableta después de 12 horas | 4 mg de jarabe o tableta cada 12 horas |
| > 1.2 m2 | 5 mg / m2 o 8 mg IV más 8 mg de jarabe o tableta después de 12 horas | 8 mg de jarabe o tableta cada 12 horas |
a La dosis intravenosa no debe exceder los 8 mg.
b La dosis total durante 24 horas (administrada como dosis divididas) no debe exceder la dosis adulta de 32 mg
Dosificación por peso corporal :
La dosificación basada en el peso da como resultado dosis diarias totales más altas en comparación con la dosificación basada en BSA.
Onfran debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia como una dosis intravenosa única de 0,15 mg / kg. La dosis intravenosa única no debe exceder los 8 mg. Se pueden administrar otras dos dosis intravenosas a intervalos de 4 horas.
La dosificación oral puede comenzar 12 horas después y puede continuarse hasta por 5 días (Tabla 2).
La dosis total durante 24 horas (administrada como dosis divididas) no debe exceder la dosis adulta de 32 mg.
Tabla 2: Dosificación basada en el peso para quimioterapia - Niños de> 6 meses y adolescentes
| Peso | Día 1 (una b) | Días 2-6(si) |
| â ‰ ¤ 10 kg | Hasta 3 dosis de 0.15 mg / kg IV cada 4 horas | 2 mg de jarabe cada 12 horas |
| > 10 kg | Hasta 3 dosis de 0.15 mg / kg IV cada 4 horas | 4 mg de jarabe o tableta cada 12 horas |
a La dosis intravenosa no debe exceder los 8 mg.
b La dosis total durante 24 horas (administrada como dosis divididas) no debe exceder la dosis adulta de 32 mg.
Ancianos:
No se requiere alteración de la dosis oral o frecuencia de administración.
Náuseas y vómitos postoperatorios (PONV)
Adultos:
Para la prevención de PONV : Onfran puede administrarse por vía oral (como fusión, tabletas o jarabe) o mediante inyección intravenosa o intramuscular.
Para administración oral: 16 mg tomados una hora antes de la anestesia.
Para el tratamiento del PONV establecido: Se recomienda la administración intravenosa o intramuscular.
Población pediátrica:
PONV en niños> 1 mes y adolescentes
Formulación oral:
No se han realizado estudios sobre el uso de ondansetrón administrado por vía oral en la prevención o el tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios; Se recomienda una inyección intravenosa lenta (no menos de 30 segundos) para este propósito.
Inyección:
Para la prevención del PONV en pacientes pediátricos sometidos a cirugía bajo anestesia general, Se puede administrar una dosis única de ondansetrón mediante inyección intravenosa lenta (no menos de 30 segundos) a una dosis de 0.1 mg / kg hasta un máximo de 4 mg antes, en o después de la inducción de anestesia.
Para el tratamiento del PONV después de la cirugía en pacientes pediátricos sometidos a cirugía bajo anestesia general, se puede administrar una dosis única de Onfran mediante inyección intravenosa lenta (no menos de 30 segundos) a una dosis de 0.1 mg / kg hasta un máximo de 4 mg.
No hay datos sobre el uso de Onfran en el tratamiento del PONV en niños menores de 2 años.
Ancianos:
Existe una experiencia limitada en el uso de Onfran en la prevención y el tratamiento del PONV en los ancianos, sin embargo, Onfran es bien tolerado en pacientes mayores de 65 años que reciben quimioterapia.
Para ambas indicaciones
Pacientes con insuficiencia renal:
No se requiere alteración de la dosis diaria o frecuencia de dosificación, ni vía de administración.
Pacientes con insuficiencia hepática:
El aclaramiento de Onfran se reduce significativamente y la vida media del suero se prolonga significativamente en sujetos con insuficiencia moderada o grave de la función hepática. En tales pacientes no se debe exceder una dosis diaria total de 8 mg.
Pacientes con metabolismo pobre de esparteina / escrisoquina :
La vida media de eliminación de ondansetrón no se altera en sujetos clasificados como metabolizadores lentos de esparteina y escrisoquina. En consecuencia, en tales pacientes, la dosis repetida dará niveles de exposición a medicamentos no diferentes de los de la población general. No se requiere alteración de la dosis diaria o frecuencia de dosificación.
Prevención de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer altamente emetógena
La dosis oral recomendada para adultos de la tableta de Onfran es de 24 mg administrados en tres tabletas de 8 mg administradas 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia altamente emetógena de un día, incluido el cisplatino ≥50 mg / m2 No se ha estudiado la administración en dosis única de una dosis de 24 mg.
Uso pediátrico
No hay experiencia con el uso de una dosis de 24 mg en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
La recomendación de dosificación es la misma que para la población general.
Prevención de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer moderadamente emetógena
La dosis oral recomendada para adultos es una tableta de 8 mg de Onfran que se administra dos veces al día. La primera dosis debe administrarse 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetógena, con una dosis posterior 8 horas después de la primera dosis. Se debe administrar una tableta de Onfran de 8 mg dos veces al día (cada 12 horas) durante 1 a 2 días después de completar la quimioterapia.
Uso pediátrico
Para pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores, la dosis es la misma que para adultos. Para pacientes pediátricos de 4 a 11 años de edad, la dosis es una tableta de 4 mg de Onfran administrada 3 veces al día. La primera dosis debe administrarse 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetógena, con dosis posteriores 4 y 8 horas después de la primera dosis. Se debe administrar una tableta de clorhidrato de ondansetrón de 4 mg 3 veces al día (cada 8 horas) durante 1 a 2 días después de completar la quimioterapia.
Uso geriátrico
La dosis es la misma que para la población general.
Prevención de náuseas y vómitos asociados con la radioterapia, ya sea irradiación corporal total, o fracción de dosis alta o fracciones diarias al abdomen
La dosis oral recomendada es una tableta de 8 mg de Onfran administrada 3 veces al día.
Para la irradiación corporal total, una tableta de Onfran de 8 mg debe administrarse de 1 a 2 horas antes de cada fracción de radioterapia administrada cada día.
Para radioterapia de dosis altas hasta el abdomen, una tableta de Onfran de 8 mg debe administrarse de 1 a 2 horas antes de la radioterapia, con dosis posteriores cada 8 horas después de la primera dosis durante 1 a 2 días después de completar la radioterapia.
Para radioterapia fraccionada diaria al abdomen, una tableta de 8 mg de Onfran debe administrarse de 1 a 2 horas antes de la radioterapia, con dosis posteriores cada 8 horas después de la primera dosis para cada día de radioterapia.
Uso pediátrico
No hay experiencia con el uso de tabletas de Onfran en la prevención de náuseas y vómitos inducidos por la radiación en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
La recomendación de dosificación es la misma que para la población general.
Náuseas postoperatorias y vómitos
La dosis recomendada es de 16 mg administrados en dos tabletas de 8 mg de Onfran 1 hora antes de la inducción de anestesia.
Uso pediátrico
No hay experiencia con el uso de tabletas de Onfran en la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
La dosis es la misma que para la población general.
Ajuste de dosis para pacientes con función renal deteriorada
La recomendación de dosificación es la misma que para la población general. No hay experiencia más allá de la administración del primer día de ondansetrón.
Ajuste de dosis para pacientes con función hepática deteriorada
En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh2 puntaje de 10 o más), se reduce el aclaramiento y se aumenta el volumen aparente de distribución con un aumento resultante en la vida media plasmática. En tales pacientes, no se debe exceder una dosis diaria total de 8 mg.
Onfran solo está indicado para uso oral. Consulte la ficha técnica correspondiente para otras formas de dosificación de ondansetrón.
Onfran puede recomendarse en pacientes con un mayor riesgo de aspiración. Puede ser útil para pacientes que experimentan dificultades para tragar, p., niños o ancianos.
Método de administración:
- La película bucodispersable de onfran debe retirarse de cada sobre individual teniendo cuidado de no dañar la película.
- Abra el sobre solo en la etiqueta de lágrima y rompa esto lentamente. No corte el sobre.
- Antes de usar, revise la película en busca de daños. Solo se deben usar películas sin daños.
- La boca de los pacientes debe estar vacía y sus dedos secos antes de colocar una película bucodispersable de onfran en la lengua.
- La película debe desintegrarse en la lengua sin agua en unos segundos (en saliva que se debe tragar posteriormente).
Posología
4.2.1 La quimioterapia y la radioterapia indujeron náuseas y vómitos
Adultos
El potencial emetógeno del tratamiento del cáncer varía según las dosis y combinaciones de quimioterapia y regímenes de radioterapia utilizados. La selección del régimen de dosis debe determinarse por la gravedad del desafío emetógeno.
Quimioterapia emetógena y radioterapia
Ondansetron puede administrarse mediante administración rectal, oral, intravenosa o intramuscular.
Onfran es una formulación oral. La dosis oral recomendada es de 8 mg 1 a 2 horas antes del tratamiento, seguida de 8 mg por vía oral 12 horas después.
Para proteger contra la emesis retrasada o prolongada después de las primeras 24 horas, el tratamiento oral con Onfran debe continuarse hasta 5 días después de un tratamiento. La dosis oral recomendada es de 8 mg dos veces al día.
Altamente equimioterapia metógena (p. ej. dosis alta de cisplatino)
Ondansetron puede administrarse por administración oral, rectal, intravenosa o intramuscular.
Onfran es una formulación oral. La dosis oral recomendada es de 24 mg junto con fosfato de sodio de dexametasona oral de 12 mg, 1 a 2 horas antes del tratamiento.
Para proteger contra la emesis retrasada o prolongada después de las primeras 24 horas, el tratamiento oral con Onfran debe continuarse hasta 5 días después de un tratamiento. La dosis oral recomendada es de 8 mg dos veces al día.
Población pediátrica
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (CINV)
La dosis para CINV se puede calcular en función del área de superficie corporal (BSA) o el peso; consulte la tabla 1 a continuación. La dosificación basada en el peso da como resultado dosis diarias totales más altas en comparación con la dosificación basada en BSA.
No hay datos de ensayos clínicos controlados sobre el uso de ondansetrón en la prevención de CINV retrasado o prolongado o sobre el uso de ondansetrón para náuseas y vómitos inducidos por radioterapia (RINV) en niños.
Ondansetron debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia como una dosis intravenosa única. La dosis intravenosa no debe exceder los 8 mg.
La dosificación oral puede comenzar doce horas después y puede continuarse hasta por 5 días. Ver Tabla 1 a continuación.
La dosis diaria total no debe exceder la dosis adulta de 32 mg.
Tabla 1: BSA y dosis basadas en el peso para quimioterapia
| BSA | Día 1a, b | Día 2-6b |
| <0.6m2 | 5 mg / m2 i.v * plus 2 mg ** por vía oral después de las 12 horas | 2 mg ** por vía oral cada 12 horas |
| > 0.6m2 | 5 mg / m2 i.v * plus 4 mg por vía oral después de las 12 horas | 4 mg por vía oral cada 12 horas |
| Peso | Día 1a, b | Día 2-6b |
| â ‰ ¤10 kg | Hasta 3 dosis i.v * de 0.15mg / kg cada 4 horas | 2 mg ** por vía oral cada 12 horas |
| > 10 kg | Hasta 3 dosis i.v * de 0.15mg / kg cada 4 horas | 4 mg por vía oral cada 12 horas |
a La dosis intravenosa no debe exceder los 8 mg.
b La dosis diaria total no debe exceder la dosis adulta de 32 mg
* Onfran es solo una preparación oral y no está disponible en una formulación intravenosa
** Onfran solo está disponible en películas de 4 mg y 8 mg. No es posible dividir la película para obtener una dosis de 2 mg.
Ancianos
Ondansetron es bien tolerado por pacientes mayores de 65 años y no se requiere alteración de la dosis, frecuencia de dosificación o vía de administración.
Los prescriptores que tengan la intención de usar ondansetrón en la prevención de náuseas y vómitos retardados asociados con quimioterapia o radioterapia en adultos, adolescentes o niños deben tener en cuenta la práctica actual y las pautas apropiadas.
4.2.2 Náuseas y vómitos postoperatorios (PONV)
Adultos
Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios (PONV)
Para la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios, la dosis oral recomendada es de 16 mg administrados 1 hora antes de la anestesia.
Alternativamente, use 8 mg una hora antes de la anestesia seguido de dos dosis adicionales de 8 mg a intervalos de ocho horas.
Tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios establecidos (PONV)
Para el tratamiento del PONV establecido, se recomienda la administración intravenosa o intramuscular.
Población pediátrica:
Náuseas y vómitos postoperatorios
Para la prevención y el tratamiento del PONV, se recomienda una inyección intravenosa lenta.
Alternativamente, para la administración en niños que pesen> 40 kg de Onfran se puede administrar por vía oral como una dosis de 4 mg, una hora antes de la anestesia, seguida de una dosis adicional de 4 mg después de 12 horas.
No hay datos sobre el uso de ondansetrón para el tratamiento de PONV en niños menores de 2 años.
Ancianos:
Existe una experiencia limitada en el uso de ondansetrón en la prevención y el tratamiento del PONV en los ancianos; sin embargo, ondansetrón es bien tolerado en pacientes mayores de 65 años que reciben quimioterapia.
Poblaciones especiales - ambas indicaciones :
Pacientes con insuficiencia renal:
No se requiere alteración de la dosis diaria o frecuencia de dosificación, ni vía de administración.
Pacientes con insuficiencia hepática:
El aclaramiento de ondansetrón se reduce significativamente y la vida media del suero se prolonga significativamente en sujetos con insuficiencia moderada o grave de la función hepática. En tales pacientes no se debe exceder una dosis diaria total de 8 mg.
Pacientes con metabolismo pobre de esparteina / escrisoquina :
La vida media de eliminación de ondansetrón no se altera en sujetos clasificados como metabolizadores lentos de esparteina y escrisoquina. En consecuencia, en tales pacientes, la dosis repetida dará niveles de exposición a medicamentos no diferentes de los de la población general. No se requiere alteración de la dosis diaria o frecuencia de dosificación.
Uso concomitante con apomorfina
Hipersensibilidad a cualquier componente de la preparación.
Las tabletas de onfran están contraindicadas para pacientes que se sabe que tienen hipersensibilidad al medicamento.
-
- Según los informes de hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando se administró ondansetrón con clorhidrato de apomorfina, el uso concomitante con apomorfina está contraindicado.
Se han informado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han exhibido hipersensibilidad a otros 5HT selectivos3 antagonistas de los receptores. Los eventos respiratorios deben tratarse sintomáticamente y los médicos deben prestarles especial atención como precursores de las reacciones de hipersensibilidad.
Ondansetron prolonga el intervalo QT de una manera dependiente de la dosis. Además, se han notificado casos posteriores a la comercialización de Torsade de Pointes en pacientes que usan ondansetrón. Evite el ondansetrón en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Ondansetron debe administrarse con precaución a pacientes que tienen o pueden desarrollar prolongación de QTc, incluidos pacientes con anomalías electrolíticas, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o pacientes que toman otros medicamentos que conducen a la prolongación del QT o anomalías electrolíticas.
La hipocalemia y la hipomagnesemia deben corregirse antes de la administración de ondansetrón.
Ha habido informes posteriores a la comercialización que describen pacientes con síndrome de serotonina (incluido el estado mental alterado, la inestabilidad autónoma y las anomalías neuromusculares) después del uso concomitante de ondansetrón y otros fármacos serotoninérgicos (incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenalina (IR)). Si el tratamiento concomitante con ondansetrón y otros medicamentos serotoninérgicos está clínicamente justificado, se recomienda la observación adecuada del paciente.
Como se sabe que ondansetrón aumenta el tiempo de tránsito intestinal grande, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitoreados después de la administración.
En pacientes con cirugía adenotonsillar, la prevención de náuseas y vómitos con ondansetrón puede enmascarar el sangrado oculto. Por lo tanto, dichos pacientes deben ser seguidos cuidadosamente después de ondansetrón.
La formulación de fusión de onfran contiene aspartamo y, por lo tanto, debe tomarse con precaución en pacientes con fenilcetonuria.
Población pediátrica:
Los pacientes pediátricos que reciben ondansetrón con agentes quimioterapéuticos hepatotóxicos deben ser monitoreados de cerca para detectar insuficiencia hepática.
CINV : Al calcular la dosis en mg / kg y administrar tres dosis a intervalos de 4 horas, la dosis diaria total será mayor que si una dosis única de 5 mg / m2 seguido de una dosis oral se administra. La eficacia comparativa de estos dos regímenes de dosificación diferentes no se ha investigado en ensayos clínicos. La comparación entre ensayos indica una eficacia similar para ambos regímenes.
ADVERTENCIAS
Se han informado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han exhibido hipersensibilidad a otros 5-HT selectivos3 antagonistas de los receptores.
PRECAUCIONES
General
Ondansetron no es un medicamento que estimula la peristaltismo gástrico o intestinal. No debe usarse en lugar de succión nasogástrica. El uso de ondansetrón en pacientes después de una cirugía abdominal o en pacientes con náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia puede enmascarar un íleo progresivo y / o distensión gástrica.
Rara y predominantemente con ondansetrón intravenoso, se han informado cambios transitorios en el ECG, incluida la prolongación del intervalo QT.
Fenitoína, carbamazepina y rifampicina
En pacientes tratados con potentes inductores de CYP3A4 (p. Ej., fenitoína, carbamazepina y rifampicina), el aclaramiento de ondansetrón aumentó significativamente y las concentraciones sanguíneas de ondansetrón disminuyeron. Sin embargo, sobre la base de los datos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis de ondansetrón para los pacientes que toman estos medicamentos.1,3
Tramadol
Aunque no se ha observado interacción farmacocinética entre ondansetrón y tramadol, los datos de 2 estudios pequeños indican que ondansetrón puede estar asociado con un aumento en la administración controlada por el paciente de tramadol.4,5
Quimioterapia
La respuesta tumoral a la quimioterapia en el modelo de leucemia de ratón P-388 no se ve afectada por el ondansetrón. En humanos, la carmustina, el etoposido y el cisplatino no afectan la farmacocinética de ondansetrón.
En un estudio cruzado en 76 pacientes pediátricos, I.V. ondansetron no aumentó los niveles sanguíneos de dosis altas de metotrexato.
Uso en pacientes quirúrgicos
La administración conjunta de ondansetrón no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética y la farmacodinámica del temazepam.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se observaron efectos cancerígenos en estudios de 2 años en ratas y ratones con dosis orales de ondansetrón de hasta 10 y 30 mg / kg / día, respectivamente. Ondansetron no fue mutagénico en las pruebas estándar de mutagenicidad. La administración oral de ondansetrón hasta 15 mg / kg / día no afectó la fertilidad o el rendimiento reproductivo general de ratas macho y hembra.
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo Categoría B .
Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos preñadas a dosis orales diarias de hasta 15 y 30 mg / kg / día, respectivamente, y no han revelado evidencia de fertilidad o daño deteriorado al feto debido al ondansetrón. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.
Madres lactantes
Ondansetron se excreta en la leche materna de las ratas. No se sabe si ondansetrón se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra ondansetrón a una mujer lactante.
Uso pediátrico
Hay poca información disponible sobre la dosis en pacientes pediátricos de 4 años de edad o menos (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN secciones para uso en pacientes pediátricos de 4 a 18 años de edad).
Uso geriátrico
Del número total de sujetos inscritos en náuseas y vómitos postoperatorios inducidos por quimioterapia contra el cáncer en ensayos clínicos controlados en EE. UU. Y en el extranjero, para los cuales hubo análisis de subgrupos, 938 tenían 65 años de edad y más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores. No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
REFERENCIA
1). Britto MR, Hussey EK, Mydlow P, et al. Efecto de los inductores enzimáticos sobre el metabolismo de ondansetrón (OND) en humanos. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 228.
2). Villikka K, Kivisto KT, Neuvonen PJ. El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del ondansetrón oral e intravenoso. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 377-381.
3). De Witte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI, et al. Anesth Analg 2001; 92: 1319-1321.
4). Arcioni R, della Rocca M, Romanò R, et al. Anesth Analg 2002; 94: 1553-1557.
Se han informado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han exhibido hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5HT3. Los eventos respiratorios deben tratarse sintomáticamente y los médicos deben prestarles especial atención como precursores de las reacciones de hipersensibilidad.
Ondansetron prolonga el intervalo QT de una manera dependiente de la dosis (ver Farmacología clínica). Además, se han notificado casos posteriores a la comercialización de Torsade de Pointes en pacientes que usan ondansetrón. Evite el ondansetrón en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Ondansetron debe administrarse con precaución a pacientes que tienen o pueden desarrollar prolongación de QTc, incluidos pacientes con anomalías electrolíticas, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o pacientes que toman otros medicamentos que conducen a la prolongación del QT o anomalías electrolíticas.
La hipocalemia y la hipomagnesemia deben corregirse antes de la administración de ondansetrón.
Ha habido informes posteriores a la comercialización que describen pacientes con síndrome de serotonina (incluido el estado mental alterado, la inestabilidad autónoma y las anomalías neuromusculares) después del uso concomitante de ondansetrón y otros fármacos serotoninérgicos (incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenalina (IR)). Si el tratamiento concomitante con ondansetrón y otros medicamentos serotoninérgicos está clínicamente justificado, se recomienda la observación adecuada del paciente.
Como se sabe que ondansetrón aumenta el tiempo de tránsito intestinal grande, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitoreados después de la administración.
En pacientes con cirugía adeno-tonsillar, la prevención de náuseas y vómitos con ondansetrón puede enmascarar el sangrado oculto. Por lo tanto, dichos pacientes deben ser seguidos cuidadosamente después de la administración de ondansetrón.
Población pediátrica:
Los pacientes pediátricos que reciben ondansetrón con agentes quimioterapéuticos hepatotóxicos deben ser monitoreados de cerca para detectar insuficiencia hepática.
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia:
Al calcular la dosis en mg / kg y administrar tres dosis a intervalos de 4 horas, la dosis diaria total será mayor que si una dosis única de 5 mg / m2 seguido de una dosis oral se administra.
En las pruebas psicomotoras, el ondansetrón no perjudica el rendimiento ni causa sedación. No se predicen efectos perjudiciales sobre tales actividades a partir de la farmacología de ondansetrón
Ondansetron tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Los eventos adversos se enumeran a continuación por sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a <1/10), poco frecuentes (> 1/1000 a <1/100), raras (> 1 / 10,000 a <1/1000) y muy raro (<1 / 10,00). Los eventos muy comunes, comunes y poco comunes generalmente se determinaron a partir de los datos de ensayos clínicos. Se tuvo en cuenta la incidencia en placebo. Los eventos raros y muy raros generalmente se determinaron a partir de datos espontáneos posteriores a la comercialización.
Las siguientes frecuencias se estiman en las dosis estándar recomendadas de ondansetrón. Los perfiles de eventos adversos en niños y adolescentes fueron comparables a los observados en adultos.
| Trastornos del sistema inmunitario | |
| Raro: | Reacciones de hipersensibilidad inmediata a veces graves, incluida la anafilaxia. |
| Trastornos del sistema nervioso | |
Muy frecuentes: | Dolor de cabeza. |
Poco frecuentes: | Convulsiones, trastornos del movimiento (incluidas las reacciones extrapiramidales, como reacciones distónicas, crisis oculogírica y discinesia)(1) |
Raro: | Mareos predominantemente durante la administración rápida IV. |
| Trastornos oculares | |
Raro: | Alteraciones visuales transitorias (p. Ej. visión borrosa) predominantemente durante la administración IV. |
Muy raro: | Ceguera transitoria predominantemente durante la administración IV.(2) |
| Trastornos cardíacos | |
Poco frecuentes: | Arritmias, dolor en el pecho con o sin depresión del segmento ST, bradicardia. |
Raro: | Prolongación de QTc (incluida Torsade de Pointes) |
| Trastornos vasculares | |
Común: | Sensación de calor o enrojecimiento. |
Poco frecuentes: | Hipotensión. |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
Poco frecuentes: | Hipo. |
| Trastornos gastrointestinales | |
Común: | Estreñimiento. |
| Trastornos hepatobiliares | |
Poco frecuentes: | Aumentos asintomáticos en las pruebas de función hepática.(3) |
1). Observado sin evidencia definitiva de secuelas clínicas persistentes.
2). La mayoría de los casos de ceguera reportados se resolvieron en 20 minutos. La mayoría de los pacientes habían recibido agentes quimioterapéuticos, que incluían cisplatino. Algunos casos de ceguera transitoria se informaron como de origen cortical.
3). Estos eventos se observaron comúnmente en pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino.
Informe de sospechas de reacciones adversas
Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Los siguientes se han informado como eventos adversos en ensayos clínicos de pacientes tratados con ondansetrón, el ingrediente activo de las tabletas de Onfran. Una relación causal con la terapia con Onfran no ha sido clara en muchos casos.
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
Los eventos adversos en la Tabla 5 se han informado en ≥5% de los pacientes adultos que reciben una sola tableta de 24 mg de Onfran en 2 ensayos. Estos pacientes estaban recibiendo regímenes concurrentes de quimioterapia a base de cisplatino altamente emetógenos (dosis de cisplatino ≥50 mg / m2 ).
Tabla 5. Eventos adversos principales en ensayos en EE. UU .: terapia de un solo día con tabletas de onfran de 24 mg (quimioterapia altamente emetógena)
| Evento | Ondansetron 24 mg q.d. n = 300 | Ondansetron 8 mg b.i.d. n = 124 | Ondansetron 32 mg q.d. n = 117 |
| Dolor de cabeza | 33 (11%) | 16 (13%) | 17 (15%) |
| Diarrea | 13 (4%) | 9 (7%) | 3 (3%) |
Los eventos adversos en la Tabla 6 se han informado en ≥5% de los adultos que reciben 8 mg de tabletas de Onfran 2 o 3 veces al día durante 3 días o placebo en 4 ensayos. Estos pacientes estaban recibiendo quimioterapia concurrente moderadamente emetógena, principalmente regímenes basados en ciclofosfamida.
Tabla 6. Principales eventos adversos en ensayos en EE. UU .: 3 días de terapia con tabletas de onfran de 8 mg (quimioterapia moderadamente emetógena)
| Evento | Ondansetron 8 mg b.i.d. n = 242 | Ondansetron 8 mg t.i.d. n = 415 | Placebo n = 262 |
| Dolor de cabeza | 58 (24%) | 113 (27%) | 34 (13%) |
| Malestar / fatiga | 32 (13%) | 37 (9%) | 6 (2%) |
| Estreñimiento | 22 (9%) | 26 (6%) | 1 (<1%) |
| Diarrea | 15 (6%) | 16 (4%) | 10 (4%) |
| Mareo | 13 (5%) | 18 (4%) | 12 (5%) |
Sistema nervioso central
Ha habido informes poco frecuentes consistentes con, pero no diagnósticos, de reacciones extrapiramidales en pacientes que reciben ondansetrón.
Hepático
En 723 pacientes que recibieron quimioterapia basada en ciclofosfamida en ensayos clínicos en EE. UU., Se ha informado que los valores de AST y / o ALT exceden el doble del límite superior de la normalidad en aproximadamente 1% a 2% de los pacientes que reciben tabletas de Onfran. Los aumentos fueron transitorios y no parecían estar relacionados con la dosis o la duración de la terapia. En la exposición repetida, se produjeron elevaciones transitorias similares en los valores de transaminasas en algunos cursos, pero no se produjo enfermedad hepática sintomática. El papel de la quimioterapia contra el cáncer en estos cambios bioquímicos no se puede determinar claramente.
Ha habido informes de insuficiencia hepática y muerte en pacientes con cáncer que reciben medicamentos concurrentes, incluida la quimioterapia citotóxica potencialmente hepatotóxica y antibióticos. La etiología de la insuficiencia hepática no está clara.
Tegumentario
Se ha producido un erupcionamiento en aproximadamente el 1% de los pacientes que reciben ondansetrón.
Otro
Se han informado casos raros de anafilaxia, broncoespasmo, taquicardia, angina (dolor en el pecho), hipocalemia, alteraciones electrocardiográficas, eventos oclusivos vasculares y convulsiones de gran mal. A excepción del broncoespasmo y la anafilaxia, la relación con Onfran no estaba clara.
Náuseas y vómitos inducidos por la radiación
Los eventos adversos informados en pacientes que recibieron tabletas de Onfran y radioterapia concurrente fueron similares a los informados en pacientes que recibieron tabletas de Onfran y quimioterapia concurrente. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron dolor de cabeza, estreñimiento y diarrea.
Náuseas postoperatorias y vómitos
Los eventos adversos en la Tabla 7 se han informado en ≥5% de los pacientes que reciben tabletas de clorhidrato de ondansetrón a una dosis de 16 mg por vía oral en ensayos clínicos. Con la excepción del dolor de cabeza, las tasas de estos eventos no fueron significativamente diferentes en los grupos ondansetrón y placebo. Estos pacientes estaban recibiendo múltiples medicamentos concomitantes perioperatorios y postoperatorios.
Tabla 7. Frecuencia de eventos adversos de estudios controlados con tabletas de onfran (náuseas postoperatorias y vómitos)
| Evento adverso | Ondansetron 16 mg (n = 550) | Placebo (n = 531) |
| Problema de la herida | 152 (28%) | 162 (31%) |
| Somnolencia / sedación | 112 (20%) | 122 (23%) |
| Dolor de cabeza | 49 (9%) | 27 (5%) |
| Hipoxia | 49 (9%) | 35 (7%) |
| Pirexia | 45 (8%) | 34 (6%) |
| Mareo | 36 (7%) | 34 (6%) |
| Trastorno ginecológico | 36 (7%) | 33 (6%) |
| Ansiedad / agitación | 33 (6%) | 29 (5%) |
| Bradicardia | 32 (6%) | 30 (6%) |
| Temblores | 28 (5%) | 30 (6%) |
| Retención urinaria | 28 (5%) | 18 (3%) |
| Hipotensión | 27 (5%) | 32 (6%) |
| Prurito | 27 (5%) | 20 (4%) |
Observado durante la práctica clínica
Además de los eventos adversos informados en los ensayos clínicos, se han identificado los siguientes eventos durante el uso posterior a la aprobación de formulaciones orales de Onfran. Debido a que se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Los eventos han sido elegidos para su inclusión debido a una combinación de su seriedad, frecuencia de informes o posible conexión causal con Onfran.
Cardiovascular: Rara y predominantemente con ondansetrón intravenoso, se han informado cambios transitorios en el ECG, incluida la prolongación del intervalo QT.
General: Enrojecido. Casos raros de reacciones de hipersensibilidad, a veces graves (p. Ej., también se han informado anafilaxia / reacciones anafilactoides, angioedema, broncoespasmo, falta de aliento, hipotensión, edema laríngeo, estridor). Se han producido laringospasmos, shock y paro cardiopulmonar durante reacciones alérgicas en pacientes que reciben ondansetrón inyectable.
Hepatobiliar: Anomalías de la enzima hepática
Respiratorio inferior: Hipo
Neurología: Crisis oculogírica, que aparece sola, así como con otras reacciones distónicas
Piel: Urticaria
Sentidos especiales: Trastornos oculares: Se han informado casos de ceguera transitoria, predominantemente durante la administración intravenosa. Se informó que estos casos de ceguera transitoria se resolvieron en unos pocos minutos hasta 48 horas.
Los eventos adversos se enumeran a continuación por sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y <1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y <1/100), raras (> 1 / 10,000 y <1 / 1000) y muy raro (<1 / 10,00). Los eventos muy comunes, comunes y poco comunes generalmente se determinaron a partir de los datos de ensayos clínicos. Se tuvo en cuenta la incidencia en placebo. Los eventos raros y muy raros generalmente se determinaron a partir de datos espontáneos posteriores a la comercialización.
Las siguientes frecuencias se estiman en las dosis estándar recomendadas de ondansetrón según la indicación y formulación.
Trastornos del sistema inmunitario
Raro: Reacciones de hipersensibilidad inmediata a veces graves, incluida la anafilaxia.
Trastornos del sistema nervioso
Muy común: Dolor de cabeza.
Poco común: convulsiones, Se han observado trastornos del movimiento, incluidas reacciones extrapiramidales (como reacciones distónicas, crisis oculogírica y discinesia sin evidencia definitiva de secuelas clínicas persistentes).
Raro: Mareos durante la administración intravenosa rápida.
Trastornos oculares
Raro: Trastornos visuales transitorios (p. Ej. visión borrosa) predominantemente durante la administración intravenosa.
Muy raro: ceguera transitoria predominantemente durante la administración intravenosa.
La mayoría de los casos de ceguera reportados se resolvieron en 20 minutos. La mayoría de los pacientes habían recibido agentes quimioterapéuticos, que incluían cisplatino. Algunos casos de ceguera transitoria se informaron como de origen cortical.
Trastornos cardíacos
Poco común: Arritmias, dolor en el pecho con o sin depresión del segmento ST, bradicardia.
Raro: Prolongación de QTc (incluida Torsade de Pointes)
Trastornos vasculares
Común: Sensación de calor o enrojecimiento.
Poco frecuentes: Hipotensión.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco común: Hipo.
Trastornos gastrointestinales
Común: Estreñimiento
Trastornos hepatobiliares
Poco común: Aumentos asintomáticos en las pruebas de función hepática. Estos eventos se observaron comúnmente en pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino.
Población pediátrica
El perfil de eventos adversos en niños y adolescentes fue comparable al observado en adultos.
Informe de sospechas de reacciones adversas
Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Síntomas y signos
Existe una experiencia limitada de sobredosis de ondansetrón. En la mayoría de los casos, los síntomas fueron similares a los ya informados en pacientes que recibieron las dosis recomendadas. Las manifestaciones que se han informado incluyen trastornos visuales, estreñimiento severo, hipotensión y un episodio vasovagal con bloqueo AV transitorio de segundo grado.
Ondansetron prolonga el intervalo QT de una manera dependiente de la dosis. Se recomienda monitorizar el ECG en casos de sobredosis.
Población pediátrica
Se han notificado casos pediátricos consistentes con el síndrome de serotonina después de sobredosis orales inadvertidas de ondansetrón (ingestión estimada excesiva de 4 mg / kg) en bebés y niños de 12 meses a 2 años.
Tratamiento
No existe un antídoto específico para el ondansetrón, por lo tanto, en todos los casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar una terapia sintomática y de apoyo según corresponda.
La gestión adicional debe estar según esté clínicamente indicado o según lo recomendado por el centro nacional de venenos, cuando esté disponible.
No se recomienda el uso de ipecacuana para tratar la sobredosis con ondansetrón, ya que es poco probable que los pacientes respondan debido a la acción antiemética del ondansetrón mismo.
No existe un antídoto específico para la sobredosis de ondansetrón. Los pacientes deben ser manejados con la terapia de apoyo adecuada. Se han administrado inadvertidamente dosis intravenosas individuales de hasta 150 mg y dosis intravenosas diarias totales de hasta 252 mg sin eventos adversos significativos. Estas dosis son más de 10 veces la dosis diaria recomendada.
Además de los eventos adversos enumerados anteriormente, se han descrito los siguientes eventos en el contexto de sobredosis de ondansetrón: "Ceguera repentina" (amurosis) de 2 a 3 minutos de duración más estreñimiento severo en 1 paciente al que se le administraron 72 mg de ondansetrón por vía intravenosa como una dosis única. La hipotensión (y desmayo) ocurrieron en un paciente que tomó 48 mg de tabletas de Onfran. Después de la infusión de 32 mg durante solo un período de 4 minutos, se observó un episodio vasovagal con bloqueo cardíaco transitorio de segundo grado. En todos los casos, los eventos se resolvieron por completo.
Poco se sabe actualmente sobre la sobredosis con ondansetrón, sin embargo, un número limitado de pacientes recibieron sobredosis. Las manifestaciones que se han informado incluyen trastornos visuales, estreñimiento severo, hipotensión y episodios vasovagales con bloqueo transitorio AV de segundo grado. En todos los casos, los eventos se resolvieron por completo.
Ondansetron prolonga el intervalo QT de una manera dependiente de la dosis. Se recomienda monitorizar el ECG en casos de sobredosis.
No existe un antídoto específico para el ondansetrón, por lo tanto, en todos los casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar una terapia sintomática y de apoyo según corresponda.
No se recomienda el uso de ipecacuana para tratar la sobredosis con ondansetrón, ya que es poco probable que los pacientes respondan debido a la acción antiemética del ondansetrón mismo.
Población pediátrica
Se han notificado casos peadiátricos consistentes con el síndrome de serotonina después de sobredosis orales inadvertidas de ondansetrón (ingestión estimada excesiva de 4 mg / kg) en lactantes y niños de 12 meses a 2 años
Mecanismo de acción
Ondansetron es un potente antagonista del receptor 5HT3 altamente selectivo. Se desconoce su modo preciso de acción en el control de las náuseas y los vómitos. Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia pueden causar la liberación de 5HT en el intestino delgado, iniciando un reflejo de vómitos activando los afectos vagales a través de receptores 5HT3. Ondansetron bloquea el inicio de este reflejo. La activación de los afectos vagales también puede causar una liberación de 5HT en el área postrema, ubicada en el piso del cuarto ventrículo, y esto también puede promover la emesis a través de un mecanismo central. Por lo tanto, el efecto del ondansetrón en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia probablemente se deba al antagonismo de los receptores 5HT3 en las neuronas ubicadas tanto en el sistema nervioso periférico como central.
Se desconocen los mecanismos de acción en las náuseas y vómitos postoperatorios, pero puede haber vías comunes con náuseas y vómitos inducidos por citotóxicos.
Ondansetron no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina.
El papel del ondansetrón en la emesis inducida por opiáceos aún no está establecido.
Prolongación QT
El efecto de ondansetrón en el intervalo QTc se evaluó en un estudio cruzado doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y positivo (moxifloxacina) en 58 hombres y mujeres adultos sanos. Las dosis de ondansetrón incluyeron 8 mg y 32 mg infundidos por vía intravenosa durante 15 minutos. A la dosis más alta probada de 32 mg, la diferencia media máxima (límite superior del 90% de IC) en QTcF del placebo después de la corrección basal fue de 19,6 (21,5) ms. A la dosis más baja probada de 8 mg, la diferencia media máxima (límite superior del 90% de IC) en QTcF del placebo después de la corrección basal fue de 5,8 (7,8) ms. En este estudio, no hubo mediciones de QTcF superiores a 480 ms y ninguna prolongación de QTcF fue mayor a 60 ms.
Población pediátrica:
CINV
La eficacia de ondansetrón en el control de emesis y náuseas inducidas por la quimioterapia contra el cáncer se evaluó en un ensayo aleatorizado doble ciego en 415 pacientes de 1 a 18 años (S3AB3006). En los días de quimioterapia, los pacientes recibieron ondansetrón 5 mg / m2 intravenoso y ondansetrón 4 mg por vía oral después de 8-12 horas o ondansetrón 0.45 mg / kg por vía intravenosa y placebo por vía oral después de 8 a 12 horas. Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de jarabe de ondansetrón dos veces al día durante 3 días. El control completo de la emesis en el peor día de quimioterapia fue del 49% (5 mg / m2 intravenoso y ondansetrón 4 mg por vía oral) y 41% (0,45 mg / kg por vía intravenosa y placebo por vía oral). Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de jarabe de ondansetrón dos veces al día durante 3 días. No hubo diferencia en la incidencia general o la naturaleza de los eventos adversos entre los dos grupos de tratamiento.
Un ensayo doble ciego aleatorizado controlado con placebo (S3AB4003) en 438 pacientes de 1 a 17 años demostró un control completo de la emesis en el peor día de quimioterapia en:
- 73% de los pacientes cuando ondansetrón se administró por vía intravenosa a una dosis de 5 mg / m2 intravenosa junto con 2 a 4 mg de dexametasona por vía oral
- 71% de los pacientes cuando se administró ondansetrón como jarabe a una dosis de 8 mg junto con dexametasona de 2 a 4 mg por vía oral en los días de quimioterapia.
Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de jarabe de ondansetrón dos veces al día durante 2 días. No hubo diferencia en la incidencia general o la naturaleza de los eventos adversos entre los dos grupos de tratamiento.
La eficacia de ondansetrón en 75 niños de 6 a 48 meses se investigó en un estudio abierto, no comparativo, de un solo brazo (S3A40320). Todos los niños recibieron tres dosis de 0.15 mg / kg de ondansetrón intravenoso, administradas 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia y luego a las 4 y 8 horas después de la primera dosis. Se logró el control completo de la emesis en el 56% de los pacientes.
Otro estudio abierto, no comparativo, de un solo brazo (S3A239) investigó la eficacia de una dosis intravenosa de 0,15 mg / kg de ondansetrón seguido de dos dosis orales de ondansetrón de 4 mg para niños de <12 años y 8 mg para niños de edad> 12 años (total no. de niños n = 28). Se logró el control completo de la emesis en el 42% de los pacientes.
PONV
La eficacia de una dosis única de ondansetrón en la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios se investigó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 670 niños de 1 a 24 meses (edad posconceptual> 44 semanas, peso> 3 kg). Se programó que los sujetos incluidos se sometieran a cirugía electiva bajo anestesia general y tenían un estado ASA â ‰ ¤ III. Se administró una dosis única de ondansetrón 0.1 mg / kg dentro de los cinco minutos posteriores a la inducción de la anestesia. La proporción de sujetos que experimentaron al menos un episodio emético durante el período de evaluación de 24 horas (ITT) fue mayor para los pacientes con placebo que aquellos que recibieron ondansetrón (28% vs. 11%, p <0.0001).
Se han realizado cuatro estudios doble ciego controlados con placebo en 1469 pacientes masculinos y femeninos (de 2 a 12 años de edad) sometidos a anestesia general. Los pacientes fueron asignados al azar a dosis intravenosas únicas de ondansetrón (0.1 mg / kg para pacientes pediátricos que pesen 40 kg o menos, 4 mg para pacientes pediátricos que pesen más de 40 kg; número de pacientes = 735) o placebo (número de pacientes = 734). El fármaco del estudio se administró durante al menos 30 segundos, inmediatamente antes o después de la inducción de anestesia. Ondansetron fue significativamente más efectivo que el placebo para prevenir náuseas y vómitos. Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3: Prevención y tratamiento del PONV en pacientes pediátricos: respuesta al tratamiento durante 24 horas
| Estudiar | Punto final | Ondansetron% | Placebo% | valor p |
| S3A380 | CR | 68 | 39 | â ‰ ¤0.001 |
| S3GT09 | CR | 61 | 35 | â ‰ ¤0.001 |
| S3A381 | CR | 53 | 17 | â ‰ ¤0.001 |
| S3GT11 | sin náuseas | 64 | 51 | 0.004 |
| S3GT11 | sin emesis | 60 | 47 | 0.004 |
CR = sin episodios eméticos, rescate o retirada
Ondansetron es un selectivo 5-HT3 antagonista del receptor. Si bien su mecanismo de acción no se ha caracterizado completamente, el ondansetrón no es un antagonista del receptor de dopamina. Receptores de serotonina de la 5-HT3 los tipos están presentes tanto periféricamente en terminales nerviosas vagales como centralmente en la zona de activación del quimiorreceptor del área postrema. No es seguro si la acción antiemética de ondansetrón está mediada centralmente, periféricamente o en ambos sitios. Sin embargo, la quimioterapia citotóxica parece estar asociada con la liberación de serotonina de las células de enterocromafina del intestino delgado. En humanos, la excreción urinaria de 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético) aumenta después de la administración de cisplatino en paralelo con el inicio de la emesis. La serotonina liberada puede estimular a los afectos vagales a través del 5-HT3 receptores e iniciar el reflejo de vómitos.
En animales, la respuesta emética al cisplatino puede pretratarse con un inhibidor de la síntesis de serotonina, la vagotomía abdominal bilateral y una mayor sección del nervio esplácnico, o el pretratamiento con una serotonina 5-HT3 antagonista del receptor.
En voluntarios normales, las dosis intravenosas únicas de 0.15 mg / kg de ondansetrón no tuvieron efecto sobre la motilidad esofágica, la motilidad gástrica, la presión del esfínter esofágico inferior o el tiempo de tránsito intestinal pequeño. Se ha demostrado que la administración en varios días de ondansetrón ralentiza el tránsito de colon en voluntarios normales. Ondansetron no tiene efecto sobre las concentraciones plasmáticas de prolactina.
Ondansetron no altera los efectos depresores respiratorios producidos por alfentanilo o el grado de bloqueo neuromuscular producido por atracurio. No se han estudiado interacciones con anestésicos generales o locales.
Grupo farmacoterapéutico: antieméticos y antinauseantes, serotonina (5-HT3) antagonistas
Código ATC: A04AA01
Ondansetron es un potente y altamente selectivo 5-HT3 receptor-antagonista.
Se desconoce su modo preciso de acción en el control de las náuseas y los vómitos. Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia pueden causar la liberación de 5HT en el intestino delgado iniciando un reflejo de vómitos activando los aferentes vagales a través de 5HT3 receptores. Ondansetron bloquea el inicio de este reflejo. La activación de los afectos vagales también puede causar una liberación de 5HT en el área postrema, ubicada en el piso del cuarto ventrículo, y esto también puede promover la emesis a través de un mecanismo central. Por lo tanto, el efecto del ondansetrón en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia probablemente se deba al antagonismo de 5HT3 receptores en neuronas ubicados tanto en el sistema nervioso periférico como central. Se desconocen los mecanismos de acción en las náuseas y vómitos postoperatorios, pero puede haber vías comunes con náuseas y vómitos inducidos por citotóxicos.
Ondansetron no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina.
El papel del ondansetrón en la emesis inducida por opiáceos aún no está establecido.
El efecto de ondansetrón en el intervalo QTc se evaluó en un estudio cruzado doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y positivo (moxifloxacina) en 58 hombres y mujeres adultos sanos. Las dosis de ondansetrón incluyeron 8 mg y 32 mg infundidos por vía intravenosa durante 15 minutos. A la dosis más alta probada de 32 mg, la diferencia media máxima (límite superior del 90% de IC) en QTcF del placebo después de la corrección basal fue de 19,6 (21,5) ms. A la dosis más baja probada de 8 mg, la diferencia media máxima (límite superior del 90% de IC) en QTcF del placebo después de la corrección basal fue de 5,8 (7,8) ms. En este estudio, no hubo mediciones de QTcF superiores a 480 ms y ninguna prolongación de QTcF fue mayor a 60 ms. No se observaron cambios significativos en los intervalos electrocardiográficos medidos de PR o QRS.
Población pediátrica:
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
La eficacia de ondansetrón en el control de emesis y náuseas inducidas por la quimioterapia contra el cáncer se evaluó en un ensayo aleatorizado doble ciego en 415 pacientes de 1 a 18 años. En los días de quimioterapia, los pacientes recibieron ondansetrón 5 mg / m2 intravenosamente + ondansetrón 4 mg por vía oral después de las 8-12 hrs; o ondansetrón 0,45 mg / kg intravenoso + placebo por vía oral después de las 8-12 hrs. Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón por vía oral dos veces al día durante 3 días. El control completo de la emesis en el peor día de quimioterapia fue del 49% (5 mg / m2 intravenosamente + ondansetrón 4 mg por vía oral) y 41% (0,45 mg / kg por vía intravenosa + placebo por vía oral). Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de jarabe de ondansetrón dos veces al día durante 3 días. No hubo diferencia en la incidencia general o la naturaleza de los eventos adversos entre los dos grupos de tratamiento.
Un ensayo doble ciego aleatorizado controlado con placebo en 438 pacientes de 1 a 17 años demostró un control completo de la emesis en el peor día de quimioterapia en :
- 73% de los pacientes cuando ondansetrón se administró por vía intravenosa a una dosis de 5 mg / m2 intravenoso junto con 2-4 mg de dexametasona por vía oral
- 71% de los pacientes cuando ondansetrón se administró por vía oral a una dosis de 8 mg + 2 - 4 mg de dexametasona por vía oral en los días de quimioterapia.
Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón por vía oral dos veces al día durante 2 días. No hubo diferencia en la incidencia general o la naturaleza de los eventos adversos entre los dos grupos de tratamiento.
La eficacia de ondansetrón en 75 niños de 6 a 48 meses se investigó en un estudio abierto, no comparativo y de un solo brazo. Todos los niños recibieron tres dosis de 0.15 mg / kg de ondansetrón intravenoso, administradas 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia y luego a las cuatro y ocho horas después de la primera dosis. Se logró el control completo de la emesis en el 56% de los pacientes.
Otro estudio abierto, no comparativo, de un solo brazo investigó la eficacia de una dosis intravenosa de 0,15 mg / kg de ondansetrón seguido de dos dosis orales de ondansetrón de 4 mg para niños de <12 años y 8 mg para niños de edad 
12 años (número total de niños n = 28). Se logró el control completo de la emesis en el 42% de los pacientes.
Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios
La eficacia de una dosis única de ondansetrón en la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios se investigó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 670 niños de 1 a 24 meses (edad posconceptual
44 semanas, peso 
3 kg). Se programó que los sujetos se sometieran a cirugía electiva bajo anestesia general y tenían un estado ASA
III. Se administró una dosis única de ondansetrón 0.1 mg / kg dentro de los cinco minutos posteriores a la inducción de la anestesia. La proporción de sujetos que experimentaron al menos un episodio emético durante el período de evaluación de 24 horas (ITT) fue mayor para los pacientes con placebo que aquellos que recibieron ondansetrón (28% vs. 11%, p <0.0001).
Se han realizado cuatro estudios doble ciego controlados con placebo en 1469 pacientes masculinos y femeninos (de 2 a 12 años de edad) sometidos a anestesia general. Los pacientes fueron asignados al azar a dosis intravenosas únicas de ondansetrón (0.1 mg / kg para pacientes pediátricos que pesen 40 kg o menos, 4 mg para pacientes pediátricos que pesen más de 40 kg; número de pacientes = 735) o placebo (número de pacientes = 734). El fármaco del estudio se administró durante al menos 30 segundos, inmediatamente antes o después de la inducción anestesia. Ondansetron fue significativamente más efectivo que el placebo para prevenir náuseas y vómitos.
Después de la administración oral de ondansetrón, la absorción es rápida con concentraciones plasmáticas máximas máximas de aproximadamente 30 ng / ml alcanzadas y alcanzadas en aproximadamente 1,5 horas después de una dosis de 8 mg. Las formulaciones de jarabe y tabletas son bioequivalentes y tienen una biodisponibilidad oral absoluta del 60%. La disposición de ondansetrón después de oral, la dosificación intravenosa e intramuscular es similar con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas y un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 140 L. Ondansetron no está altamente unido a proteínas (70-76%) y se elimina de la circulación sistémica predominantemente por metabolismo hepático a través de múltiples vías enzimáticas. Menos del 5% de la dosis absorbida se excreta sin cambios en la orina. La ausencia de la enzima CYP2D6 (el polimorfismo de las escrisoquinas) no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de ondansetrón. Las propiedades farmacocinéticas de ondansetrón no cambian con la dosis repetida.
Poblaciones especiales de pacientes
Género
Se mostraron diferencias de género en la disposición de ondansetrón, con hembras que tienen una mayor tasa y grado de absorción después de una dosis oral y un aclaramiento sistémico reducido y un volumen de distribución (ajustado para el peso).
Niños y adolescentes (de 1 mes a 17 años)
En pacientes pediátricos de 1 a 4 meses (n = 19) sometidos a cirugía, el aclaramiento normalizado en peso fue aproximadamente un 30% más lento que en pacientes de 5 a 24 meses (n = 22) pero comparable a los pacientes de 3 a 12 años. Se informó que la vida media en la población de pacientes de 1 a 4 meses promedia 6.7 horas en comparación con 2.9 horas para los pacientes en el rango de edad de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años. Las diferencias en los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes de 1 a 4 meses pueden explicarse en parte por el mayor porcentaje de agua corporal total en recién nacidos y lactantes y un mayor volumen de distribución de medicamentos solubles en agua como el ondansetrón.
En pacientes pediátricos de 3 a 12 años sometidos a cirugía electiva con anestesia general, los valores absolutos tanto para el aclaramiento como para el volumen de distribución de ondansetrón se redujeron en comparación con los valores con pacientes adultos. Ambos parámetros aumentaron de manera lineal con el peso y a los 12 años de edad, los valores se acercaban a los de los adultos jóvenes. Cuando el aclaramiento y el volumen de los valores de distribución se normalizaron por el peso corporal, los valores para estos parámetros fueron similares entre las diferentes poblaciones del grupo de edad. El uso de la dosificación basada en el peso compensa los cambios relacionados con la edad y es eficaz para normalizar la exposición sistémica en pacientes pediátricos.
El análisis farmacocinético de la población se realizó en 428 sujetos (pacientes con cáncer, pacientes con cirugía y voluntarios sanos) de 1 mes a 44 años después de la administración intravenosa de ondansetrón. Según este análisis, la exposición sistémica (AUC) de ondansetrón después de la administración oral o intravenosa en niños y adolescentes fue comparable a la de los adultos, con la excepción de los bebés de 1 a 4 meses. El volumen estaba relacionado con la edad y era más bajo en adultos que en bebés y niños. El aclaramiento estaba relacionado con el peso pero no con la edad, con la excepción de los bebés de 1 a 4 meses. Es difícil concluir si hubo una reducción adicional en el aclaramiento relacionado con la edad en bebés de 1 a 4 meses o simplemente una variabilidad inherente debido al bajo número de sujetos estudiados en este grupo de edad. Dado que los pacientes menores de 6 meses de edad solo recibirán una dosis única en PONV, no es probable que un aclaramiento disminuido sea clínicamente relevante.
Ancianos
Los primeros estudios de Fase I en voluntarios ancianos sanos mostraron una ligera disminución en el aclaramiento relacionado con la edad y un aumento en la vida media del ondansetrón. Sin embargo, La amplia variabilidad entre sujetos resultó en una superposición considerable en los parámetros farmacocinéticos entre jóvenes (<65 años de edad) y sujetos de edad avanzada (> 65 años de edad) y no se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre pacientes con cáncer jóvenes y ancianos inscritos en ensayos clínicos con CINV para respaldar una recomendación de dosificación diferente para los ancianos.
Según las concentraciones plasmáticas de ondansetrón más recientes y el modelado de exposición-respuesta, se predice un mayor efecto sobre QTcF en pacientes> 75 años de edad en comparación con adultos jóvenes. Se proporciona información de dosificación específica para pacientes mayores de 65 años y mayores de 75 años para la administración intravenosa.
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 15-60 ml / min), se reduce el aclaramiento sistémico y el volumen de distribución, lo que resulta en un aumento leve, pero clínicamente insignificante, en la vida media de eliminación (5,4 horas). Un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave que requirió hemodiálisis regular (estudiado entre diálisis) mostró que la farmacocinética de ondansetrón no había cambiado esencialmente.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento sistémico se reduce notablemente con semividas de eliminación prolongada (15-32 horas) y una biodisponibilidad oral cercana al 100% debido a un metabolismo presistémico reducido.
Abuso de drogas y dependencia
Los estudios en animales han demostrado que el ondansetrón no se discrimina como benzodiacepina ni sustituye a las benzodiacepinas en los estudios de adicción directa.
Advertencias y precaucionesADVERTENCIAS
Se han informado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han exhibido hipersensibilidad a otros 5-HT selectivos3 antagonistas de los receptores.
PRECAUCIONES
General
Ondansetron no es un medicamento que estimula la peristaltismo gástrico o intestinal. No debe usarse en lugar de succión nasogástrica. El uso de ondansetrón en pacientes después de una cirugía abdominal o en pacientes con náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia puede enmascarar un íleo progresivo y / o distensión gástrica.
Rara y predominantemente con ondansetrón intravenoso, se han informado cambios transitorios en el ECG, incluida la prolongación del intervalo QT.
Fenitoína, carbamazepina y rifampicina
En pacientes tratados con potentes inductores de CYP3A4 (p. Ej., fenitoína, carbamazepina y rifampicina), el aclaramiento de ondansetrón aumentó significativamente y las concentraciones sanguíneas de ondansetrón disminuyeron. Sin embargo, sobre la base de los datos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis de ondansetrón para los pacientes que toman estos medicamentos.1,3
Tramadol
Aunque no se ha observado interacción farmacocinética entre ondansetrón y tramadol, los datos de 2 estudios pequeños indican que ondansetrón puede estar asociado con un aumento en la administración controlada por el paciente de tramadol.4,5
Quimioterapia
La respuesta tumoral a la quimioterapia en el modelo de leucemia de ratón P-388 no se ve afectada por el ondansetrón. En humanos, la carmustina, el etoposido y el cisplatino no afectan la farmacocinética de ondansetrón.
En un estudio cruzado en 76 pacientes pediátricos, I.V. ondansetron no aumentó los niveles sanguíneos de dosis altas de metotrexato.
Uso en pacientes quirúrgicos
La administración conjunta de ondansetrón no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética y la farmacodinámica del temazepam.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se observaron efectos cancerígenos en estudios de 2 años en ratas y ratones con dosis orales de ondansetrón de hasta 10 y 30 mg / kg / día, respectivamente. Ondansetron no fue mutagénico en las pruebas estándar de mutagenicidad. La administración oral de ondansetrón hasta 15 mg / kg / día no afectó la fertilidad o el rendimiento reproductivo general de ratas macho y hembra.
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo Categoría B .
Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos preñadas a dosis orales diarias de hasta 15 y 30 mg / kg / día, respectivamente, y no han revelado evidencia de fertilidad o daño deteriorado al feto debido al ondansetrón. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.
Madres lactantes
Ondansetron se excreta en la leche materna de las ratas. No se sabe si ondansetrón se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra ondansetrón a una mujer lactante.
Uso pediátrico
Hay poca información disponible sobre la dosis en pacientes pediátricos de 4 años de edad o menos (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN secciones para uso en pacientes pediátricos de 4 a 18 años de edad).
Uso geriátrico
Del número total de sujetos inscritos en náuseas y vómitos postoperatorios inducidos por quimioterapia contra el cáncer en ensayos clínicos controlados en EE. UU. Y en el extranjero, para los cuales hubo análisis de subgrupos, 938 tenían 65 años de edad y más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores. No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
REFERENCIA
1). Britto MR, Hussey EK, Mydlow P, et al. Efecto de los inductores enzimáticos sobre el metabolismo de ondansetrón (OND) en humanos. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 228.
2). Villikka K, Kivisto KT, Neuvonen PJ. El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del ondansetrón oral e intravenoso. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 377-381.
3). De Witte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI, et al. Anesth Analg 2001; 92: 1319-1321.
4). Arcioni R, della Rocca M, Romanò R, et al. Anesth Analg 2002; 94: 1553-1557.
Sobredosis y contraindicacionesSOBREDOSIS
No existe un antídoto específico para la sobredosis de ondansetrón. Los pacientes deben ser manejados con la terapia de apoyo adecuada. Se han administrado inadvertidamente dosis intravenosas individuales de hasta 150 mg y dosis intravenosas diarias totales de hasta 252 mg sin eventos adversos significativos. Estas dosis son más de 10 veces la dosis diaria recomendada.
Además de los eventos adversos enumerados anteriormente, se han descrito los siguientes eventos en el contexto de sobredosis de ondansetrón: "Ceguera repentina" (amurosis) de 2 a 3 minutos de duración más estreñimiento severo en 1 paciente al que se le administraron 72 mg de ondansetrón por vía intravenosa como una dosis única. La hipotensión (y desmayo) ocurrieron en un paciente que tomó 48 mg de tabletas de Onfran. Después de la infusión de 32 mg durante solo un período de 4 minutos, se observó un episodio vasovagal con bloqueo cardíaco transitorio de segundo grado. En todos los casos, los eventos se resolvieron por completo.
CONTRAINDICACIONES
Las tabletas de onfran están contraindicadas para pacientes que se sabe que tienen hipersensibilidad al medicamento.
Farmacología ClínicaFARMACOLOGÍA CLÍNICA
Farmacodinámica
Ondansetron es un selectivo 5-HT3 antagonista del receptor. Si bien su mecanismo de acción no se ha caracterizado completamente, el ondansetrón no es un antagonista del receptor de dopamina. Receptores de serotonina de la 5-HT3 los tipos están presentes tanto periféricamente en terminales nerviosas vagales como centralmente en la zona de activación del quimiorreceptor del área postrema. No es seguro si la acción antiemética de ondansetrón está mediada centralmente, periféricamente o en ambos sitios. Sin embargo, la quimioterapia citotóxica parece estar asociada con la liberación de serotonina de las células de enterocromafina del intestino delgado. En humanos, la excreción urinaria de 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético) aumenta después de la administración de cisplatino en paralelo con el inicio de la emesis. La serotonina liberada puede estimular a los afectos vagales a través del 5-HT3 receptores e iniciar el reflejo de vómitos.
En animales, la respuesta emética al cisplatino puede pretratarse con un inhibidor de la síntesis de serotonina, la vagotomía abdominal bilateral y una mayor sección del nervio esplácnico, o el pretratamiento con una serotonina 5-HT3 antagonista del receptor.
En voluntarios normales, las dosis intravenosas únicas de 0.15 mg / kg de ondansetrón no tuvieron efecto sobre la motilidad esofágica, la motilidad gástrica, la presión del esfínter esofágico inferior o el tiempo de tránsito intestinal pequeño. Se ha demostrado que la administración en varios días de ondansetrón ralentiza el tránsito de colon en voluntarios normales. Ondansetron no tiene efecto sobre las concentraciones plasmáticas de prolactina.
Ondansetron no altera los efectos depresores respiratorios producidos por alfentanilo o el grado de bloqueo neuromuscular producido por atracurio. No se han estudiado interacciones con anestésicos generales o locales.
Farmacocinética
Ondansetron se absorbe bien del tracto gastrointestinal y sufre un metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad media en sujetos sanos, después de la administración de una sola tableta de 8 mg, es aproximadamente del 56%.
La exposición sistémica a ondansetrón no aumenta proporcionalmente a la dosis. El AUC de una tableta de 16 mg fue un 24% mayor de lo previsto a partir de una dosis de tableta de 8 mg. Esto puede reflejar cierta reducción del metabolismo de primer paso a dosis orales más altas. La biodisponibilidad también se ve ligeramente mejorada por la presencia de alimentos pero no se ve afectada por los antiácidos.
Ondansetron se metaboliza ampliamente en humanos, con aproximadamente el 5% de una dosis radiomarcada recuperada como el compuesto original de la orina. La vía metabólica primaria es la hidroxilación en el anillo indol seguida de la posterior conjugación de glucurónido o sulfato. Aunque algunos metabolitos no conjugados tienen actividad farmacológica, estos no se encuentran en el plasma a concentraciones que puedan contribuir significativamente a la actividad biológica del ondansetrón.
In vitro Los estudios de metabolismo han demostrado que ondansetrón es un sustrato para las enzimas del citocromo P-450 hepático humano, incluidos CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4. En términos de rotación general de ondansetrón, CYP3A4 jugó el papel predominante. Debido a la multiplicidad de enzimas metabólicas capaces de metabolizar ondansetrón, es probable que inhiba o pierda una enzima (p. Ej., La deficiencia genética de CYP2D6) será compensada por otros y puede dar lugar a pocos cambios en las tasas generales de eliminación de ondansetrón. La eliminación de ondansetrón puede verse afectada por los inductores del citocromo P-450. En un estudio farmacocinético de 16 pacientes epilépticos mantenidos crónicamente con inductores de CYP3A4, carbamazepina o fenitoína, reducción de AUC, Cmax y T1/2 de ondansetrón fue observado. Esto resultó en un aumento significativo en el aclaramiento. Sin embargo, sobre la base de los datos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis de ondansetrón (ver INTERACCIONES DE DROGAS).
En humanos, la carmustina, el etoposido y el cisplatino no afectan la farmacocinética de ondansetrón.
Las diferencias de género se mostraron en la disposición de ondansetrón administrado como una dosis única. El alcance y la tasa de absorción de ondansetrón es mayor en mujeres que en hombres. El aclaramiento más lento en las mujeres, un volumen aparente de distribución más pequeño (ajustado para el peso) y una mayor biodisponibilidad absoluta dieron como resultado niveles plasmáticos más altos de ondansetrón. Estos niveles plasmáticos más altos pueden explicarse en parte por las diferencias en el peso corporal entre hombres y mujeres. No se sabe si estas diferencias relacionadas con el género fueron clínicamente importantes. En las Tablas 1 y 2 tomadas de 2 estudios se incluye información farmacocinética más detallada.
Tabla 1. Farmacocinética en voluntarios normales: dosis única de tableta de onfran de 8 mg
| Grupo de edad (años) | Media Peso (kg) | n | Peak Plas ma Concentración (ng / ml) | Tiempo de pico Plas ma Concentración (h) | Media Eliminación Vida media (h) | Sys temic Plas ma Despeje L / h / kg | Abs olute Biodisponibilidad |
| 18-40 M | 69,0 | 6 | 26,2 | 2.0 | 3.1 | 0.403 | 0.483 |
| F | 62,7 | 5 | 42,7 | 1.7 | 3.5 | 0.354 | 0.663 |
| 61-74 M | 77,5 | 6 | 24.1 | 2.1 | 4.1 | 0.384 | 0.585 |
| F | 60,2 | 6 | 52,4 | 1.9 | 4.9 | 0.255 | 0.643 |
| ≥75 M | 78,0 | 5 | 37,0 | 2.2 | 4.5 | 0.277 | 0.619 |
| F | 67,6 | 6 | 46,1 | 2.1 | 6.2 | 0.249 | 0.747 |
Tabla 2. Farmacocinética en voluntarios normales: dosis única de tableta de 24 mg en el extranjero
| Grupo de edad (años) | Peso medio (kg) | n | Pico de concentración de plasma (ng / ml) | Tiempo de Pico de Plasma Concentración (h) | Media eliminación de la vida media (h) |
| 18-43 M | 84,1 | 8 | 125,8 | 1.9 | 4.7 |
| F | 71,8 | 8 | 194,4 | 1.6 | 5.8 |
Se observa una reducción en el aclaramiento y un aumento en la vida media de eliminación en pacientes mayores de 75 años. En ensayos clínicos con pacientes con cáncer, la seguridad y la eficacia fueron similares en pacientes mayores de 65 años y menores de 65 años; hubo un número insuficiente de pacientes mayores de 75 años para permitir conclusiones en ese grupo de edad. No se recomienda ajustar la dosis en los ancianos.
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, el aclaramiento se reduce 2 veces y la vida media aumenta a 11,6 horas en comparación con 5,7 horas en normales. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh2 puntaje de 10 o más), el aclaramiento se reduce de 2 a 3 veces y el volumen aparente de distribución aumenta con un aumento resultante en la vida media a 20 horas. En pacientes con insuficiencia hepática grave, no se debe exceder una dosis diaria total de 8 mg.
Debido a la contribución muy pequeña (5%) del aclaramiento renal al aclaramiento general, no se esperaba que la insuficiencia renal influyera significativamente en el aclaramiento total de ondansetrón. Sin embargo, el aclaramiento plasmático medio oral de ondansetrón se redujo en aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min). Esta reducción en el aclaramiento es variable y no fue consistente con un aumento en la vida media. No se justifica ninguna reducción en la dosis o la frecuencia de dosificación en estos pacientes.
Unión a proteínas plasmáticas de ondansetrón según lo medido in vitro fue del 70% al 76% en el rango de concentración de 10 a 500 ng / ml. El fármaco circulante también se distribuye en eritrocitos.
Una tableta de 24 mg de Onfran es bioequivalente e intercambiable con tres tabletas de 8 mg de Onfran.
Ensayos clínicos
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
Quimioterapia altamente emetógena
En 2 ensayos aleatorios, doble ciego, de monoterapia, una sola tableta de 24 mg de Onfran fue superior a un control histórico relevante de placebo en la prevención de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer altamente emetógena, incluido el cisplatino ≥50 mg / m2 La administración de esteroides fue excluida de estos ensayos clínicos. Más del 90% de los pacientes que reciben una dosis de cisplatino ≥50 mg / m.2 en el comparador histórico de placebo experimentó vómitos en ausencia de terapia antiemética.
El primer ensayo comparó las dosis orales de ondansetrón 24 mg una vez al día, 8 mg dos veces al día y 32 mg una vez al día en 357 pacientes adultos con cáncer que recibieron regímenes de quimioterapia que contenían cisplatino ≥50 mg / m2 Un total de 66% de los pacientes en el grupo de 24 mg de ondansetrón una vez al día. 55% en el grupo de ondansetrón 8 mg dos veces al día, y el 55% en el grupo de 32 mg de ondansetrón una vez al día completó el período de estudio de 24 horas con 0 episodios eméticos y sin medicamentos antieméticos de rescate, El criterio de valoración primario de la eficacia, Se demostró que cada uno de los 3 grupos de tratamiento es estadísticamente significativamente superior a un control histórico de placebo.
En el mismo juicio, El 56% de los pacientes que recibieron ondansetrón oral 24 mg una vez al día no experimentaron náuseas durante el período de estudio de 24 horas, en comparación con el 36% de los pacientes en el grupo oral de ondansetrón 8 mg dos veces al día (p = 0.001) y 50% en el grupo oral de ondansetrón 32 mg una vez al día.
En un segundo ensayo, la eficacia del régimen oral de ondansetrón 24 mg una vez al día en la prevención de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer altamente emetógena, incluido el cisplatino ≥50 mg / m2 , fue confirmado.
Quimioterapia moderadamente emetógena
En 1 estudio doble ciego en EE. UU. En 67 pacientes, las tabletas de Onfran de 8 mg administradas dos veces al día fueron significativamente más efectivas que el placebo para prevenir el vómito inducido por la quimioterapia basada en ciclofosfamida que contiene doxorrubicina. La respuesta al tratamiento se basa en el número total de episodios eméticos durante el período de estudio de 3 días. Los resultados de este estudio se resumen en la Tabla 3 :
Tabla 3. Episodios eméticos: respuesta al tratamiento
| Ondans etron 8 mg b.i.d. Ondans etron Hydrochloride Tablets * | Placebo | p Valor | |
| Número de pacientes | 33 | 34 | |
| Respuesta al tratamiento | |||
| 0 episodios eméticos | 20 (61%) | 2 (6%) | <0.001 |
| 1-2 episodios eméticos | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Más de 2 episodios eméticos / retirados | 7 (21%) | 24 (71%) | <0.001 |
| Mediana cantidad de episodios eméticos | 0.0 | Indefinido† | |
| Mediana del tiempo hasta el primer episodio emético (h) | Indefinido‡ | 6.5 | |
| * La primera dosis se administró 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetógena, con una dosis posterior 8 horas después de la primera dosis. Se administró una tableta de 8 mg de Onfran dos veces al día durante 2 días después de completar la quimioterapia. †Mediana indefinida ya que al menos el 50% de los pacientes fueron retirados o tuvieron más de 2 episodios eméticos. ‡Mediana indefinida ya que al menos el 50% de los pacientes no tenían episodios eméticos. | |||
En 1 estudio doble ciego en EE. UU. En 336 pacientes, las tabletas de Onfran 8 mg administradas dos veces al día fueron tan efectivas como las tabletas de Onfran 8 mg administradas 3 veces al día para prevenir náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia basada en ciclofosfamida que contiene metotrexato o doxorrubicina. La respuesta al tratamiento se basa en el número total de episodios eméticos durante el período de estudio de 3 días. Los resultados de este estudio se resumen en la Tabla 4 :
Tabla 4. Epis odas eméticas: respuesta al tratamiento
| Ondansetron | ||
| 8 mg b.i.d. Ondans etron Hydrochloride Tablets * | 8 mg t.i.d. Ondans etron Hydrochloride Tablets† | |
| Número de pacientes | 165 | 171 |
| Respuesta al tratamiento | ||
| 0 episodios eméticos | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 episodios eméticos | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Más de 2 episodios eméticos / retirados | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Mediana cantidad de episodios eméticos | 0.0 | 0.0 |
| Mediana del tiempo hasta el primer episodio emético (h) | Indefinido‡ | Indefinido‡ |
| Mediana de náuseas (0-100)§ | 6 | 6 |
| * La primera dosis se administró 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetógena, con una dosis posterior 8 horas después de la primera dosis. Se administró una tableta de 8 mg de Onfran dos veces al día durante 2 días después de completar la quimioterapia. †La primera dosis se administró 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetógena, con dosis posteriores 4 y 8 horas después de la primera dosis. Se administró una tableta de 8 mg de Onfran 3 veces al día durante 2 días después de completar la quimioterapia. ‡Mediana indefinida ya que al menos el 50% de los pacientes no tenían episodios eméticos. §Evaluación visual a escala analógica: 0 = sin náuseas, 100 = náuseas tan malas como puede ser. | ||
Retratamiento
En ensayos no controlados, 148 pacientes que recibieron quimioterapia basada en ciclofosfamida fueron tratados nuevamente con tabletas de Onfran 8 mg 3 veces al día durante la quimioterapia posterior para un total de 396 cursos de retratamiento. No se produjeron episodios eméticos en 314 (79%) de los cursos de retratamiento, y solo se produjeron de 1 a 2 episodios eméticos en 43 (11%) de los cursos de retratamiento.
Estudios pediátricos
Se han realizado tres ensayos extranjeros abiertos, no controlados, con 182 pacientes pediátricos de 4 a 18 años con cáncer que recibieron una variedad de regímenes de cisplatino o no cisplatino. En estos ensayos en el extranjero, la dosis inicial de inyección de onfran varió de 0.04 a 0.87 mg / kg para una dosis total de 2.16 a 12 mg. Esto fue seguido por la administración de tabletas de Onfran que varían de 4 a 24 mg diarios durante 3 días. En estos estudios, el 58% de los 170 pacientes evaluables tuvieron una respuesta completa (sin episodios eméticos) el día 1. Dos estudios mostraron que las tasas de respuesta para pacientes menores de 12 años que recibieron tabletas de Onfran 4 mg 3 veces al día son similares a las de los pacientes de 12 a 18 años que recibieron tabletas de Onfran 8 mg 3 veces al día. Por lo tanto, la prevención de la emesis en estos pacientes pediátricos fue esencialmente la misma que para los pacientes mayores de 18 años. En general, las tabletas de Onfran fueron bien toleradas en estos pacientes pediátricos.
Náuseas y vómitos inducidos por la radiación
Irradiación corporal total
En un estudio aleatorizado, doble ciego en 20 pacientes, las tabletas de Onfran (8 mg administrados 1,5 horas antes de cada fracción de radioterapia durante 4 días) fueron significativamente más efectivas que el placebo para prevenir el vómito inducido por la irradiación corporal total. La irradiación corporal total consistió en 11 fracciones (120 cGy por fracción) durante 4 días para un total de 1,320 cGy. Los pacientes recibieron 3 fracciones durante 3 días, luego 2 fracciones en el día 4.
Radioterapia de fracción de dosis alta única
Ondansetron fue significativamente más efectivo que la metoclopramida con respecto al control completo de la emesis (0 episodios eméticos) en un ensayo doble ciego en 105 pacientes que recibieron radioterapia de dosis alta (800 a 1,000 cGy) en un tamaño de campo anterior o posterior de ≥80 cm2 al abdomen. Los pacientes recibieron la primera dosis de tabletas de Onfran (8 mg) o metoclopramida (10 mg) 1 a 2 horas antes de la radioterapia. Si se administró radioterapia por la mañana, se administraron 2 dosis adicionales de tratamiento de estudio (1 tableta al final de la tarde y 1 tableta antes de acostarse). Si se administró radioterapia por la tarde, los pacientes tomaron solo 1 tableta más ese día antes de acostarse. Los pacientes continuaron con el medicamento oral 3 veces al día durante 3 días.
Radioterapia fracturada diaria
Ondansetron fue significativamente más efectivo que la proclorperazina con respecto al control completo de la emesis (0 episodios eméticos) en un ensayo doble ciego en 135 pacientes que recibieron un ciclo de radioterapia fraccionada de 1 a 4 semanas (dosis de 180 cGy) sobre un tamaño de campo de ≥100 cm2 al abdomen. Los pacientes recibieron la primera dosis de tabletas de Onfran (8 mg) o proclorperazina (10 mg) 1 a 2 horas antes de que el paciente recibiera la primera fracción diaria de radioterapia, con 2 dosis posteriores 3 veces al día. Los pacientes continuaron con el medicamento oral 3 veces al día cada día de radioterapia.
Náuseas postoperatorias y vómitos
Pacientes quirúrgicos que recibieron ondansetrón 1 hora antes de la inducción de anestesia general equilibrada (barbitúrico: tiopental, metohexital, o tiamilal; opioide: alfentanilo, sufentanilo, morfina, o fentanilo; óxido nitroso; bloqueo neuromuscular: succinilcolina / curare o gallamina y / o vecuronio, pancuronio, o atracurium; e isoflurano o enflurano suplementario) fueron evaluados en 2 estudios doble ciego (1 estudio estadounidense, 1 extranjero) con 865 pacientes. Las tabletas de onfran (16 mg) fueron significativamente más efectivas que el placebo para prevenir las náuseas y los vómitos postoperatorios.
Las poblaciones de estudio en todos los ensayos hasta el momento consistieron en mujeres sometidas a procedimientos quirúrgicos para pacientes hospitalizados. No se han realizado estudios en hombres. No se ha realizado ningún estudio clínico controlado que compare las tabletas de Onfran con la inyección de Onfran.
Onfran es una película bucodispersable. Una vez en contacto con la saliva, se desintegra en unos segundos.
Después de la administración oral de ondansetrón, la absorción es rápida con concentraciones plasmáticas máximas máximas de aproximadamente 30 ng / ml alcanzadas y logradas en aproximadamente 1,5 horas después de una dosis de 8 mg. Las formulaciones de jarabe y tabletas son bioequivalentes y tienen una biodisponibilidad oral absoluta del 60%.
La disposición de ondansetrón después de oral, la dosificación intravenosa e intramuscular es similar con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas y un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 140L. Ondansetron no está altamente unido a proteínas (70-76%) y se elimina de la circulación sistémica predominantemente por metabolismo hepático a través de múltiples vías enzimáticas. Menos del 5% de la dosis absorbida se excreta sin cambios en la orina.
La ausencia de la enzima CYP2D6 (el polimorfismo de las escrisoquinas) no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de ondansetrón. Las propiedades farmacocinéticas de ondansetrón no cambian con la dosis repetida.
Poblaciones especiales de pacientes
Niños y adolescentes (de 1 mes a 17 años)
En pacientes pediátricos de 1 a 4 meses (n = 19) sometidos a cirugía, el aclaramiento normalizado en peso fue aproximadamente un 30% más lento que en pacientes de 5 a 24 meses (n = 22) pero comparable a los pacientes de 3 a 12 años. Se informó que la vida media en la población de pacientes de 1 a 4 meses promedia 6.7 horas en comparación con 2.9 horas para los pacientes en el rango de edad de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años. Las diferencias en los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes de 1 a 4 meses pueden explicarse en parte por el mayor porcentaje de agua corporal total en recién nacidos y lactantes y un mayor volumen de distribución de medicamentos solubles en agua como el ondansetrón.
En pacientes pediátricos de entre 3 y 12 años sometidos a cirugía electiva con anestesia general, los valores absolutos tanto para el aclaramiento como para el volumen de distribución de ondansetrón se redujeron en comparación con los valores con pacientes adultos. Ambos parámetros aumentaron de manera lineal con el peso y a los 12 años de edad, los valores se acercaban a los de los adultos jóvenes. Cuando el aclaramiento y el volumen de los valores de distribución se normalizaron por peso corporal, los valores para estos parámetros fueron similares entre las diferentes poblaciones del grupo de edad. El uso de la dosificación basada en el peso compensa los cambios relacionados con la edad y es eficaz para normalizar la exposición sistémica en pacientes pediátricos.
El análisis farmacocinético de la población se realizó en 428 sujetos (pacientes con cáncer, pacientes con cirugía y voluntarios sanos) de 1 mes a 44 años después de la administración intravenosa de ondansetrón. Según este análisis, la exposición sistémica (AUC) de ondansetrón después de la administración oral o intravenosa en niños y adolescentes fue comparable a la de los adultos, con la excepción de los bebés de 1 a 4 meses. El volumen estaba relacionado con la edad y era más bajo en adultos que en bebés y niños. El aclaramiento estaba relacionado con el peso pero no con la edad, con la excepción de los bebés de 1 a 4 meses. Es difícil concluir si hubo una reducción adicional en el aclaramiento relacionado con la edad en bebés de 1 a 4 meses o simplemente una variabilidad inherente debido al bajo número de sujetos estudiados en este grupo de edad. Dado que los pacientes menores de 6 meses de edad solo recibirán una dosis única en PONV, no es probable que un aclaramiento disminuido sea clínicamente relevante.
Ancianos
Los estudios en voluntarios ancianos sanos han mostrado un aumento leve pero clínicamente insignificante relacionado con la edad tanto en la biodisponibilidad oral (65%) como en la vida media (5h) de ondansetrón. Se mostraron diferencias de género en la disposición de ondansetrón, con hembras que tienen una mayor tasa y grado de absorción después de una dosis oral y un aclaramiento sistémico reducido y un volumen de distribución (ajustado para el peso).
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina> 15 ml / min), se reduce el aclaramiento sistémico y el volumen de distribución, lo que resulta en un aumento leve, pero clínicamente insignificante, en la vida media de eliminación (5,4 h). Un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave que requirió hemodiálisis regular (estudiado entre diálisis) mostró que la farmacocinética de ondansetrón no había cambiado esencialmente.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento sistémico se reduce notablemente con semividas de eliminación prolongada (15-32 h) y una biodisponibilidad oral cercana al 100% debido a un metabolismo presistémico reducido.
Ninguno reportado.
No aplica.
No intente empujar a Onfran Melt a través de la lámina de tapa.
Retire la lámina deslizante de una ampolla y retire suavemente el olor a onfran.
Coloque el Derretimiento sobre la lengua, donde se dispersará en segundos y luego tragará.
No hay requisitos especiales.
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
