Lojuxta

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

Lojuxta está indicado como un complemento de una dieta baja en grasas y otros tratamientos hipolipemiantes, incluida la aféresis de LDL cuando esté disponible, para reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDLC), el colesterol total (TC), la apolipoproteína B (apo B) y -colesterol de lipoproteínas de alta densidad (no HDL familiar) en pacientes con homocigo.

Limitaciones de uso

• La seguridad y la eficacia de Lojuxta no se han establecido en pacientes con hipercolesterolemia que no tienen HoFH, incluidos aquellos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH).
• No se ha determinado el efecto de Lojuxta sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Iniciación y mantenimiento de la terapia

Antes de comenzar el tratamiento con Lojuxta :

• Mida las transaminasas (ALT, AST), la fosfatasa alcalina y la bilirrubina total;
• Obtenga una prueba de embarazo negativa en mujeres con potencial reproductivo; y,
• Inicie una dieta baja en grasas que suministre <20% de energía de las grasas.

La dosis inicial recomendada de Lojuxta es de 5 mg una vez al día, y la dosis debe aumentarse gradualmente en función de la seguridad y la tolerabilidad aceptables. Las transaminasas deben medirse antes de cualquier aumento en la dosis. La dosis de mantenimiento de Lojuxta debe individualizarse, teniendo en cuenta las características del paciente, como el objetivo de la terapia y la respuesta al tratamiento, hasta un máximo de 60 mg diarios como se describe en la Tabla 1. Modifique la dosificación para pacientes que toman inhibidores concomitantes débiles de CYP3A4 y para aquellos con insuficiencia renal o insuficiencia hepática basal. Monitoree las transaminasas durante el tratamiento con Lojuxta como se describe en ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, y reducir o retener la dosificación para pacientes que desarrollan valores de transaminasas ≥3x el límite superior de la normalidad (ULN).

Tabla 1: Régimen recomendado para la dosificación de titulación

Para reducir el riesgo de desarrollar una deficiencia de nutrientes liposolubles debido al mecanismo de acción de Lojuxta en el intestino delgado, los pacientes tratados con Lojuxta deben tomar suplementos diarios que contengan 400 unidades internacionales de vitamina E y al menos 200 mg de ácido linoleico, 210 mg de ácido alfa-linolénico (ALA) 110 mg de ácido eicosapentaenoico (EPA) y 80 mg de ácido docosahexaenoico (DHA).

Administración

Lojuxta debe tomarse una vez al día con un vaso de agua, sin alimentos, al menos 2 horas después de la cena porque la administración con alimentos puede aumentar el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales. Los pacientes deben tragar las cápsulas de Lojuxta enteras. Las cápsulas no deben abrirse, triturarse, disolverse ni masticarse.

Dosificación con inhibidores del citocromo P450 3A4

Lojuxta está contraindicado con el uso concomitante de inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) moderados y fuertes.

La dosis máxima recomendada de Lojuxta es de 30 mg diarios con el uso concomitante de inhibidores débiles de CYP3A4 (como alprazolam, amiodarona, amlodipino, atorvastatina, bicalutamida, cilostazol, cimetidina, ciclosporina, fluoxetina, fluvoxamina, ginkgo, goldenseal, isoniazida, lapina. Sin embargo, la dosis máxima recomendada de Lojuxta es de 40 mg diarios con el uso concomitante de anticonceptivos orales.

Al iniciar un inhibidor débil de CYP3A4 en un paciente que ya toma Lojuxta 10 mg al día o más, disminuya la dosis de Lojuxta a la mitad; Los pacientes que toman Lojuxta 5 mg al día pueden continuar con la misma dosis. La titulación cuidadosa de Lojuxta se puede considerar de acuerdo con la respuesta de LDL-C y la seguridad / tolerabilidad a una dosis máxima recomendada de 30 mg diarios, excepto cuando se administra conjuntamente con anticonceptivos orales, en cuyo caso la dosis máxima recomendada de lomitapida es de 40 mg diarios.

Modificación de dosis basada en transaminasas elevadas

La Tabla 2 resume las recomendaciones para el ajuste y monitoreo de la dosis para pacientes que desarrollan transaminasas elevadas durante la terapia con Lojuxta.

Tabla 2: Ajuste de dosis y monitoreo para pacientes con transaminasas elevadas

Si las elevaciones de transaminasas van acompañadas de síntomas clínicos de lesión hepática (como náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, ictericia, letargo, síntomas similares a la gripe), aumentos en la bilirrubina ≥2x ULN o enfermedad hepática activa, suspenda el tratamiento con Lojuxta e investigue para identificar la causa probable.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal

Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que reciben diálisis no deben exceder los 40 mg diarios. No hay datos disponibles para guiar la dosificación en otros pacientes con insuficiencia renal.

Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática basal

Los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) no deben exceder los 40 mg diarios.

Lojuxta está contraindicado en las siguientes condiciones:

• Embarazo.
• Administración concomitante de Lojuxta con inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4, ya que esto puede aumentar la exposición a Lojuxta.
• Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (según Child-Pugh categoría B o C) y pacientes con enfermedad hepática activa, incluidas elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas séricas.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Riesgo de hepatotoxicidad

Lojuxta puede causar elevaciones en las transaminasas y la esteatosis hepática, como se describe a continuación. Hasta qué punto se desconoce la esteatosis hepática asociada a Lojuxta que promueve las elevaciones en las transaminasas. Aunque no se han informado casos de disfunción hepática (transaminasas elevadas con aumento de bilirrubina o INR) o insuficiencia hepática, existe la preocupación de que Lojuxta pueda inducir esteatohepatitis, que puede progresar a cirrosis durante varios años. Los estudios clínicos que respaldan la seguridad y la eficacia de Lojuxta en HoFH habrían sido poco probables para detectar este resultado adverso dado su tamaño y duración.

Elevación de transaminasas

Las elevaciones en transaminasas (alanina aminotransferasa [ALT] y / o aspartato aminotransferasa [AST]) están asociadas con Lojuxta. En el ensayo clínico, 10) (34%) de los 29 pacientes con HoFH tenían al menos una elevación en ALT o AST ≥3x ULN, y 4 (14%) de los pacientes tenían al menos una elevación en ALT o AST ≥5x ULN. No hubo elevaciones concomitantes o clínicamente significativas posteriores en la bilirrubina, INR, o fosfatasa alcalina.

Durante el ensayo clínico HoFH de 78 semanas, ningún paciente suspendió prematuramente debido a las transaminasas elevadas. Entre los 19 pacientes que posteriormente se inscribieron en el estudio de extensión HoFH, uno interrumpió debido al aumento de las transaminasas que persistió a pesar de varias reducciones de dosis, y uno temporalmente descontinuado debido a transaminasas marcadamente elevadas (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) que tenía varias causas posibles, incluyendo una interacción fármaco-fármaco entre Lojuxta y el fuerte inhibidor de CYP3A4 claritromicina.

Monitoreo de transaminasas

Antes de iniciar Lojuxta y durante el tratamiento, controle las transaminasas como se recomienda en la Tabla 3.

Tabla 3: Recomendaciones para monitorear las transaminasas

Estatosis hepática

Lojuxta aumenta la grasa hepática, con o sin aumentos concomitantes en las transaminasas. La esteatosis hepática es un factor de riesgo para la enfermedad hepática progresiva, incluida la esteatohepatitis y la cirrosis. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de la esteatosis hepática asociada con el tratamiento con Lojuxta. Durante el ensayo clínico HoFH, el aumento absoluto medio en la grasa hepática fue del 6% después de 26 semanas y 78 semanas de tratamiento, desde el 1% al inicio del estudio, medido por espectroscopía de resonancia magnética (SMR). Los datos clínicos sugieren que la acumulación de grasa hepática es reversible después de suspender el tratamiento con Lojuxta, pero se desconoce si las secuelas histológicas permanecen, especialmente después de un uso a largo plazo; Las biopsias hepáticas de protocolo no se realizaron en el ensayo clínico HoFH.

El alcohol puede aumentar los niveles de grasa hepática e inducir o exacerbar la lesión hepática. Se recomienda que los pacientes que toman Lojuxta no consuman más de una bebida alcohólica por día.

Se debe tener precaución cuando Lojuxta se usa con otros medicamentos que tienen potencial de hepatotoxicidad, como isotretinoína, amiodarona, acetaminofén (> 4 g / día durante ≥3 días / semana), metotrexato, tetraciclinas y tamoxifeno. Se desconoce el efecto de la administración concomitante de Lojuxta con otros medicamentos hepatotóxicos. Se puede justificar un monitoreo más frecuente de las pruebas relacionadas con el hígado.

Lojuxta no se ha estudiado concomitantemente con otros agentes reductores de LDL que también pueden aumentar la grasa hepática. Por lo tanto, no se recomienda el uso combinado de dichos agentes.

Programa Lojuxta REMS

Debido al riesgo de hepatotoxicidad asociada con la terapia con Lojuxta, Lojuxta está disponible a través de un programa restringido bajo los REMS. Bajo el Lojuxta REMS, solo los proveedores de atención médica certificados y las farmacias pueden recetar y distribuir Lojuxta. Hay más información disponible en www.LojuxtaREMSProgram.com o por teléfono al 1-85Lojuxta (1-855-898-2743).

Toxicidad embrio-fetal

Lojuxta puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada en función de los hallazgos de teratogenicidad en ratas y hurones. Las hembras con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar Lojuxta y deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante la terapia con Lojuxta.

Los anticonceptivos orales son inhibidores débiles de CYP3A4.

Absorción reducida de vitaminas liposolubles y ácidos grasos séricos

Dado su mecanismo de acción en el intestino delgado, Lojuxta puede reducir la absorción de nutrientes solubles en grasa. En el ensayo clínico HoFH, los pacientes recibieron suplementos dietéticos diarios de vitamina E, ácido linoleico, ácido alfa-linolénico (ALA), ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). En este ensayo, los niveles medios de vitamina E, ALA, ácido linoleico, EPA, DHA y ácido araquidónico en suero disminuyeron desde el inicio hasta la semana 26, pero se mantuvieron por encima del límite inferior del rango de referencia. No se observaron consecuencias clínicas adversas de estas reducciones con el tratamiento con Lojuxta de hasta 78 semanas. Los pacientes tratados con Lojuxta deben tomar suplementos diarios que contengan 400 unidades internacionales de vitamina E y al menos 200 mg de ácido linoleico, 210 mg de ALA, 110 mg EPA, y 80 mg de DHA. Los pacientes con enfermedades intestinales o pancreáticas crónicas que predisponen a la malabsorción pueden tener un mayor riesgo de deficiencias en estos nutrientes con el uso de Lojuxta.

Reacciones adversas gastrointestinales

27 (93%) de 29 pacientes informaron reacciones adversas gastrointestinales en el ensayo clínico HoFH. La diarrea ocurrió en el 79% de los pacientes, náuseas en el 65%, dispepsia en el 38% y vómitos en el 34%. Otras reacciones informadas por al menos el 20% de los pacientes incluyen dolor abdominal, molestias abdominales, distensión abdominal, estreñimiento y flatulencia.

6 (21%) de 29 pacientes informaron reacciones adversas gastrointestinales de intensidad severa en el ensayo clínico HoFH, siendo la más común diarrea (4 pacientes, 14%); vómitos (3 pacientes, 10%); y dolor abdominal, distensión y / o molestias (2 pacientes, 7%). Las reacciones gastrointestinales contribuyeron a los motivos de la interrupción temprana del ensayo para 4 (14%) pacientes.

Ha habido informes posteriores a la comercialización de diarrea severa con el uso de Lojuxta, incluidos los pacientes hospitalizados debido a complicaciones relacionadas con la diarrea, como el agotamiento del volumen. Monitoree a los pacientes que son más susceptibles a las complicaciones de la diarrea, como los pacientes mayores y los pacientes que toman medicamentos que pueden provocar agotamiento del volumen o hipotensión. Indique a los pacientes que detengan Lojuxta y comuníquese con su proveedor de atención médica si se produce diarrea severa o si experimentan síntomas de agotamiento del volumen, como aturdimiento, disminución de la producción de orina o cansancio. En tales casos, considere reducir la dosis o suspender el uso de Lojuxta.

La absorción de medicamentos orales concomitantes puede verse afectada en pacientes que desarrollan diarrea o vómitos.

Para reducir el riesgo de eventos adversos gastrointestinales, los pacientes deben cumplir con una dieta baja en grasas que suministre <20% de energía de la grasa y la dosis de Lojuxta debe aumentarse gradualmente.

Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4

Los inhibidores de CYP3A4 aumentan la exposición a la lomitapida, con inhibidores fuertes que aumentan la exposición aproximadamente 27 veces. El uso concomitante de inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4 con Lojuxta está contraindicado. En los ensayos clínicos de Lojuxta, un paciente con HoFH desarrolló transaminasas marcadamente elevadas (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) pocos días después de iniciar la claritromicina inhibidora fuerte de CYP3A4. Si el tratamiento con inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4 es inevitable, Lojuxta debe suspenderse durante el curso del tratamiento.

El jugo de toronja debe omitirse de la dieta mientras se trata con Lojuxta.

Los inhibidores débiles de CYP3A4 pueden aumentar la exposición de lomitapida aproximadamente 2 veces; por lo tanto, cuando Lojuxta se administra con inhibidores débiles de CYP3A4, la dosis de Lojuxta debe reducirse a la mitad. La titulación cuidadosa se puede considerar en función de la respuesta LDL-C y la seguridad / tolerancia a una dosis máxima recomendada de 30 mg diarios, excepto cuando se administra conjuntamente con anticonceptivos orales, en cuyo caso la dosis máxima recomendada de lomitapida es de 40 mg diarios.

Riesgo de miopatía con uso concomitante de simvastatina o lovastatina

El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con simvastatina y lovastatina en monoterapia está relacionado con la dosis. La lomitapida duplica aproximadamente la exposición a simvastatina; por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de simvastatina en un 50% al iniciar Lojuxta. Mientras toma Lojuxta, limite la dosis de simvastatina a 20 mg diarios (o 40 mg diarios para pacientes que hayan tolerado previamente simvastatina 80 mg diarios durante al menos un año sin evidencia de toxicidad muscular). Consulte la información de prescripción de simvastatina para obtener recomendaciones de dosificación adicionales.

No se ha estudiado la interacción entre lovastatina y lomitapida. Sin embargo, las enzimas metabolizadoras y los transportadores responsables de la disposición de lovastatina y simvastatina son similares, lo que sugiere que Lojuxta puede aumentar la exposición a lovastatina; por lo tanto, se debe considerar reducir la dosis de lovastatina al iniciar Lojuxta.

Riesgo de anticoagulación supraterapéutica o subterapéutica con warfarina

Lojuxta aumenta las concentraciones plasmáticas de warfarina. Los aumentos en la dosis de Lojuxta pueden conducir a una anticoagulación supraterapéutica, y las disminuciones en la dosis de Lojuxta pueden conducir a una anticoagulación subterapéutica. La dificultad para controlar el INR contribuyó a la interrupción temprana del ensayo clínico HoFH para uno de los cinco pacientes que toman warfarina concomitante. Los pacientes que toman warfarina deben someterse a un control regular del INR, especialmente después de cualquier cambio en la dosis de Lojuxta. La dosis de warfarina debe ajustarse según esté clínicamente indicado.

Riesgo de malabsorción con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa deben evitar Lojuxta ya que esto puede provocar diarrea y malabsorción.

Información de asesoramiento del paciente

Ver etiquetado aprobado por la FDA (Guía de medicación)

Se debe informar a los pacientes que se ha establecido un registro para pacientes que toman Lojuxta para controlar y evaluar los efectos a largo plazo de Lojuxta. Se alienta a los pacientes a participar en el registro y se les debe informar que su participación es voluntaria. Para obtener información sobre el programa de registro, visite www.Lojuxta.com o llame al 1-877-902-4099.

Asesorar a los pacientes de lo siguiente:

Riesgo de hepatotoxicidad

• Lojuxta puede causar elevaciones en las transaminasas y la esteatosis hepática. Discuta con el paciente la importancia de controlar las pruebas relacionadas con el hígado antes de tomar Lojuxta, antes de cada aumento de dosis, y periódicamente a partir de entonces.
• Se debe informar a los pacientes sobre el potencial de un mayor riesgo de lesión hepática si se consume alcohol mientras toman Lojuxta. Se recomienda que los pacientes que toman Lojuxta limiten el consumo a no más de una bebida alcohólica por día.
• Lojuxta se asocia comúnmente con náuseas, vómitos y dolor abdominal. Aconseje a los pacientes que informen rápidamente estos síntomas si aumentan en gravedad, persisten o cambian en el carácter, ya que pueden reflejar una lesión hepática. Los pacientes también deben informar cualquier otro síntoma de posible lesión hepática, incluyendo fiebre, ictericia, letargo o síntomas similares a la gripe.

Programa Lojuxta REMS

• Lojuxta solo está disponible a través de un programa restringido llamado Lojuxta REMS Program y, por lo tanto, Lojuxta solo está disponible en farmacias certificadas que están inscritas en el programa.

Mujeres de potencial reproductivo

• Lojuxta está contraindicado en el embarazo.
• Informe a las mujeres con potencial reproductivo que deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar Lojuxta y que deben usar métodos anticonceptivos efectivos mientras toman Lojuxta. Si se inician anticonceptivos orales mientras se toma Lojuxta, la dosis de Lojuxta puede requerir un ajuste. La absorción hormonal de los anticonceptivos orales puede estar incompleta si se producen vómitos o diarrea mientras se toma Lojuxta, lo que garantiza el uso de métodos anticonceptivos adicionales.
• Madres lactantes: Se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender Lojuxta.

Suplementos dietéticos

• Discuta con el paciente la importancia de tomar suplementos diarios que contengan 400 unidades internacionales de vitamina E y al menos 200 mg de ácido linoleico, 210 mg de ácido alfa-linolénico (ALA), 110 mg de ácido eicosapentaenoico (EPA) y 80 mg de ácido docosahexaenoico (DHA).

Reacciones adversas gastrointestinales

• Informe al paciente que las reacciones adversas gastrointestinales son comunes con Lojuxta. Estos incluyen, entre otros, diarrea, náuseas / vómitos, dolor / malestar abdominal, flatulencia y estreñimiento. La adherencia estricta a una dieta baja en grasas (<20% del total de calorías provenientes de grasas) puede reducir estas reacciones.
• Indique al paciente que detenga Lojuxta y comuníquese con su proveedor de atención médica si se produce diarrea severa o si experimenta síntomas de agotamiento del volumen, como aturdimiento, disminución de la producción de orina o cansancio.
• Dígale al paciente que tomar Lojuxta con alimentos puede afectar negativamente la tolerabilidad gastrointestinal; por lo tanto, deben tomar Lojuxta al menos 2 horas después de la cena, tragando cada cápsula entera.
• La absorción de medicamentos orales puede verse afectada en pacientes que desarrollan diarrea o vómitos. Por ejemplo, la absorción hormonal de los anticonceptivos orales puede estar incompleta, lo que garantiza el uso de métodos anticonceptivos adicionales. Los pacientes que desarrollan estos síntomas deben buscar el consejo de su proveedor de atención médica.

Interacciones farmacológicas

• Dígale al paciente que omita el jugo de toronja de su dieta mientras esté en Lojuxta.
• Debido a que se han descrito múltiples interacciones farmacológicas con Lojuxta, aconseje al paciente que informe a sus proveedores de atención médica sobre todos los medicamentos, suplementos nutricionales y vitaminas que está tomando o puede tomar mientras toma Lojuxta.

Dosis perdidas

• Si se omite una dosis de Lojuxta, la dosis normal debe tomarse a la hora habitual al día siguiente. Si la dosificación se interrumpe durante más de una semana, dígale al paciente que se comunique con su proveedor de atención médica antes de reiniciar el tratamiento.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad en la dieta de 2 años en ratones, se administró lomitapida a dosis de 0.3, 1.5, 7.5, 15 o 45 mg / kg / día. Hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de adenomas y carcinomas hepáticos en hombres a dosis ≥1.5 mg / kg / día (≥2 veces el MRHD a 60 mg basado en el AUC) y en mujeres a ≥7.5 mg / kg / día (≥10 -tiempos de exposición humana a 60 mg a base de AUC). Las incidencias de pequeños carcinomas intestinales en los hombres y los adenomas y carcinomas combinados en las mujeres aumentaron significativamente a dosis ≥15 mg / kg / día (≥23 veces la exposición humana a 60 mg según el AUC).

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, lomitapida se administró por sonda oral durante hasta 99 semanas a dosis de 0.25, 1.7 o 7.5 mg / kg / día en hombres y 0.03, 0.35 o 2.0 mg / kg / día en mujeres. Si bien el diseño del estudio fue subóptimo, no hubo aumentos estadísticamente significativos relacionados con el fármaco en las incidencias tumorales en exposiciones de hasta 6 veces (hombres) y 8 veces (mujeres) más altas que la exposición humana en el MRHD según el AUC.

La lomitapida no exhibió potencial genotóxico en una batería de estudios, incluido el in vitro Ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames), an in vitro ensayo de citogenética utilizando linfocitos humanos primarios y un estudio de micronúcleos orales en ratas.

La lomitapida no tuvo efecto sobre la fertilidad en ratas a dosis de hasta 5 mg / kg / día a exposiciones sistémicas estimadas en 4 veces (hembras) y 5 veces (hombres) más altas que en humanos a 60 mg según el AUC

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría X .

Registro de exposición al embarazo

Hay un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a Lojuxta durante el embarazo. Para obtener información adicional, visite www.Lojuxta.com o llame al Registro Global de Exposición al Embarazo de Lomitapida (PER) al 1-877-902-4099. Se alienta a los profesionales de la salud a llamar al PER al 1-877-902-4099 para inscribir a las pacientes que quedan embarazadas durante el tratamiento con Lojuxta.

Resumen de riesgos

Lojuxta está contraindicado durante el embarazo porque Lojuxta puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La lomitapida fue teratogénica en ratas y hurones en exposiciones estimadas en exposición terapéutica humana a 60 mg (AUC = 67 ng * h / ml) cuando se administró durante la organogénesis. No hubo evidencia de teratogenicidad en conejos a 3 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 60 mg según el área de la superficie corporal. Se observó letalidad embriofetal en conejos a las 6 veces el MRHD. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para un feto.

Datos animales

Las dosis de sonda oral de 0.04, 0.4 o 4 mg / kg / día de lomitapida administradas a ratas preñadas desde el día de gestación 6 hasta la organogénesis se asociaron con malformaciones fetales a ≥2 veces la exposición humana al MRHD (60 mg) según las comparaciones plasmáticas de AUC. Las malformaciones fetales incluyeron hernia umbilical, gastrosquisis, ano imperforado, alteraciones en la forma y el tamaño del corazón, malrotaciones de las extremidades, malformaciones esqueléticas de la cola y osificación retardada de huesos craneales, vertebrales y pélvicos.

Dosis de sonda oral de 1.6, 4), 10), o 25 mg / kg / día de lomitapida administrada a hurones preñados desde el día de gestación 12 hasta la organogénesis se asociaron tanto con toxicidad materna como con malformaciones fetales en exposiciones que variaron desde menos de la exposición humana en el MRHD hasta 5 veces la exposición humana en el MRHD. Las malformaciones fetales incluyeron hernia umbilical, extremidades medialmente rotadas o cortas, dígitos ausentes o fusionados en patas, paladar hendido, párpados abiertos, orejas bajas, y cola torcida.

Las dosis de sonda oral de 0.1, 1 o 10 mg / kg / día de lomitapida administradas a conejos preñados desde el día de gestación 6 hasta la organogénesis no se asociaron con efectos adversos a exposiciones sistémicas de hasta 3 veces el MRHD de 60 mg basado en la superficie corporal comparación de área. El tratamiento a dosis de ≥20 mg / kg / día, ≥6 veces el MRHD, resultó en letalidad embrio-fetal.

Ratas hembras embarazadas que recibieron dosis de sonda oral de 0.1, 0.3, o 1 mg / kg / día de lomitapida desde el día de gestación 7 hasta la finalización de la lactancia en el día de lactancia 20 se asociaron con malformaciones a exposiciones sistémicas equivalentes a la exposición humana en el MRHD de 60 mg basado en el AUC. El aumento de la mortalidad de las crías se produjo a las 4 veces el MRHD

Madres lactantes

No se sabe si la lomitapida se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de tumorigenicidad que se muestra para la lomitapida en un estudio de ratón de 2 años, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. .

Uso pediátrico

No se ha establecido seguridad ni eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de Lojuxta no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. En general, la dosificación para un paciente anciano debe ser cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Mujeres de potencial reproductivo

Lojuxta puede causar daño fetal. Las mujeres que quedan embarazadas durante la terapia con Lojuxta deben detener Lojuxta de inmediato y notificar a su proveedor de atención médica.

Pruebas de embarazo

Las hembras con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar Lojuxta.

Anticoncepción

Las hembras con potencial reproductivo deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante la terapia con Lojuxta. Los anticonceptivos orales son inhibidores débiles de CYP3A4. La absorción hormonal de los anticonceptivos orales puede estar incompleta si se producen vómitos o diarrea mientras se toma Lojuxta, lo que garantiza el uso de métodos anticonceptivos adicionales.

Deterioro renal

Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que reciben diálisis no deben exceder los 40 mg diarios ya que la exposición a lomitapida en estos pacientes aumentó aproximadamente un 50% en comparación con voluntarios sanos. No se han estudiado los efectos de la insuficiencia renal leve, moderada y grave, incluidos aquellos con enfermedad renal en etapa terminal que aún no reciben diálisis, sobre la exposición a lomitapida. Sin embargo, es posible que los pacientes con insuficiencia renal que aún no reciben diálisis puedan experimentar aumentos en la exposición a lomitapida superiores al 50%.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) no deben exceder los 40 mg diarios ya que la exposición a lomitapida en estos pacientes aumentó aproximadamente un 50% en comparación con voluntarios sanos. Lojuxta está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C) ya que la exposición a lomitapida en pacientes con insuficiencia hepática moderada aumentó un 164% en comparación con voluntarios sanos.

Se han observado las siguientes reacciones adversas importantes y se analizan en detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Riesgo de hepatotoxicidad
• Absorción reducida de vitaminas liposolubles y ácidos grasos séricos
• Reacciones adversas gastrointestinales

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Se realizó un ensayo abierto de 78 semanas en 29 pacientes con HoFH, 23 de los cuales completaron al menos un año de tratamiento. La dosis inicial de Lojuxta fue de 5 mg diarios, con una titulación de hasta 60 mg diarios durante un período de 18 semanas en función de la seguridad y la tolerabilidad. En este ensayo, la edad media fue de 30,7 años (rango, 18 a 55 años), 16 (55%) pacientes eran hombres, 25 (86%) pacientes eran caucásicos, 2 (7%) eran asiáticos, 1 (3%) era afroamericano y 1 (3%) era multirracial.

Cinco (17%) de los 29 pacientes con HoFH que participaron en el ensayo clínico interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas que contribuyeron a la interrupción del tratamiento incluyeron diarrea (2 pacientes; 7%) y dolor abdominal, náuseas, gastroenteritis, pérdida de peso, dolor de cabeza y dificultad para controlar el INR con warfarina (1 paciente cada uno; 3%).

Las reacciones adversas más comunes fueron gastrointestinales, informadas por 27 (93%) de 29 pacientes. Las reacciones adversas informadas por ≥8 (28%) pacientes en el ensayo clínico de HoFH incluyeron diarrea, náuseas, vómitos, dispepsia y dolor abdominal. Otras reacciones adversas comunes, informadas por 5 a 7 (17-24%) pacientes, incluyeron pérdida de peso, molestias abdominales, distensión abdominal, estreñimiento, flatulencia, aumento de ALT, dolor en el pecho, influenza, nasofaringitis y fatiga.

Las reacciones adversas notificadas en al menos el 10% de los pacientes durante el ensayo clínico HoFH se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4: Reacciones adversas notificadas en ≥10% de los pacientes en el ensayo clínico en HoFH

Se informaron reacciones adversas de intensidad severa en 8 (28%) de 29 pacientes, siendo los más comunes diarrea (4 pacientes, 14%), vómitos (3 pacientes, 10%), aumento de ALT o hepatotoxicidad (3 pacientes, 10%) , y dolor abdominal, distensión y / o molestias (2 pacientes, 7%).

Elevaciones de transaminasas

Durante el ensayo clínico HoFH, 10 (34%) de 29 pacientes tenían al menos una elevación en ALT y / o AST ≥3x ULN (ver Tabla 5). No se observaron elevaciones clínicamente significativas en la bilirrubina total o la fosfatasa alcalina. Las transaminasas generalmente cayeron dentro de una a cuatro semanas de reducir la dosis o retener Lojuxta.

Tabla 5: Incidencia del paciente de elevaciones de transaminasas durante el ensayo clínico HoFH

Los límites superiores de la normalidad (ULN) oscilaron entre 33-41 unidades internacionales / L para ALT y 36-43 unidades internacionales / L para AST

Entre los 19 pacientes que se inscribieron en un estudio de extensión después del ensayo clínico HoFH, uno interrumpió debido al aumento de las transaminasas que persistió a pesar de varias reducciones de dosis, y uno temporalmente descontinuado debido a transaminasas marcadamente elevadas (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) que tenía varias causas posibles, incluyendo una interacción fármaco-fármaco entre Lojuxta y el fuerte inhibidor de CYP3A4 claritromicina.

Estatosis hepática

La grasa hepática se midió prospectivamente utilizando espectroscopía de resonancia magnética (MRS) en todos los pacientes elegibles durante el ensayo clínico HoFH. Después de 26 semanas, el aumento absoluto medio en la grasa hepática desde el inicio fue del 6%, y el aumento absoluto medio fue del 8% (rango, 0% a 30%). Después de 78 semanas, el aumento absoluto medio en la grasa hepática desde el inicio fue del 6%, y el aumento absoluto medio fue del 7% (rango, 0% a 18%). Entre los 23 pacientes con datos evaluables, al menos en una ocasión durante el ensayo, 18 (78%) exhibieron un aumento en la grasa hepática> 5% y 3 (13%) exhibieron un aumento> 20%. Los datos de individuos que tuvieron mediciones repetidas después de detener Lojuxta muestran que la acumulación de grasa hepática es reversible, pero se desconoce si las secuelas histológicas permanecen.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Lojuxta. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a Lojuxta.

Trastornos musculoesqueléticos: mialgia

Reacciones cutáneas: alopecia

No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis de Lojuxta. En caso de sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y se deben establecer medidas de apoyo según sea necesario. Las pruebas relacionadas con el hígado deben ser monitoreadas. Es poco probable que la hemodiálisis sea beneficiosa dado que la lomitapida está altamente unida a proteínas.

Efectos sobre el intervalo QT

A una concentración 23 veces la Cmáx de la dosis máxima recomendada, la lomitapida no prolonga el QTc en ningún grado clínicamente relevante.

Absorción

Tras la administración oral de una dosis única de 60 mg de Lojuxta, el lomitapide tmax es de alrededor de 6 horas en voluntarios sanos. La biodisponibilidad absoluta de lomitapida es aproximadamente del 7%. La farmacocinética de lomitapida es aproximadamente proporcional a la dosis para dosis únicas orales de 10100 mg.

Distribución

El volumen medio de distribución de lomitapida en estado estacionario es de 985-1292 litros. La lomitapida está unida al 99.8% con proteínas plasmáticas.

Metabolismo

La lomitapida se metaboliza ampliamente por el hígado. Las vías metabólicas incluyen oxidación, N-dealquilación oxidativa, conjugación de glucurónido y apertura del anillo de piperidina. El citocromo P450 (CYP) 3A4 metaboliza lomitapida a sus metabolitos principales, M1 y M3, según se detecta en el plasma. La vía oxidativa de N-dealquilación rompe la molécula de lomitapida en M1 y M3. M1 es el resto que retiene el anillo de piperidina, mientras que M3 retiene el resto de la molécula de lomitapida in vitro Los CYP 1A2, 2B6, 2C8 y 2C19 pueden metabolizar lomitapida en pequeña medida a M1. M1 y M3 no inhiben la actividad de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales. in vitro.

Excreción

En un estudio de balance de masa, se excretó una media del 59,5% y el 33,4% de la dosis en la orina y las heces, respectivamente. En otro estudio de balance de masa, se excretó una media del 52,9% y el 35,1% de la dosis en la orina y las heces, respectivamente. La lomitapida no fue detectable en muestras de orina. M1 es el principal metabolito urinario. La lomitapida es el componente principal en las heces. La vida media terminal media de lomitapida es de 39,7 horas.