Li Da Mei

Li Da Mei está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2 mellitus.

Limitaciones de uso

Li Da Mei no se recomienda para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 o la cetoacidosis diabética.

Dosis recomendada

Li Da Mei debe administrarse por vía oral con el desayuno o la primera comida principal del día.

La dosis inicial recomendada de Li Da Mei es de 5 mg una vez al día. Iniciar pacientes con mayor riesgo de hipoglucemia (p. Ej. los ancianos o pacientes con insuficiencia hepática) a 2.5 mg.

El ajuste de la dosis se puede hacer en función del control glucémico del paciente. La dosis máxima recomendada es de 20 mg una vez al día.

Los pacientes que reciben glipizida de liberación inmediata pueden cambiarse a Li Da Mei una vez al día a la dosis diaria total equivalente más cercana.

Úselo con otros agentes reductores de glucosa

Al agregar Li Da Mei a otros medicamentos antidiabéticos, inicie Li Da Mei a 5 mg una vez al día. Comience los pacientes con mayor riesgo de hipoglucemia a una dosis más baja.

Cuando colesevelam se administra conjuntamente con glipizida ER, se reduce la concentración plasmática máxima y la exposición total a glipizida. Por lo tanto, Li Da Mei debe administrarse al menos 4 horas antes de colesevelam.

Glipizide está contraindicado en pacientes con:

• Hipersensibilidad conocida a la glipizida o cualquiera de los ingredientes del producto.
• Hipersensibilidad a los derivados de sulfonamida.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Hipoglucemia

Todos los medicamentos con sulfonilurea, incluido Li Da Mei, son capaces de producir hipoglucemia severa. El uso concomitante de Li Da Mei con otros medicamentos antidiabéticos puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Es posible que se requiera una dosis más baja de Li Da Mei para minimizar el riesgo de hipoglucemia al combinarlo con otros medicamentos antidiabéticos.

Educar a los pacientes para que reconozcan y manejen la hipoglucemia. Al iniciar y aumentar Li Da Mei en pacientes que pueden estar predispuestos a la hipoglucemia (p. Ej., los ancianos, los pacientes con insuficiencia renal, los pacientes con otros medicamentos antidiabéticos) comienzan en 2.5 mg. Los pacientes debilitados o desnutridos, y aquellos con insuficiencia suprarrenal, hipofisaria o hepática son particularmente susceptibles a la acción hipoglucemiante de los medicamentos antidiabéticos. La hipoglucemia también es más probable que ocurra cuando la ingesta calórica es deficiente, después de un ejercicio severo o prolongado, o cuando se ingiere alcohol.

La capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar puede verse afectada como resultado de la hipoglucemia. Los síntomas de advertencia temprana de hipoglucemia pueden ser diferentes o menos pronunciados en pacientes con neuropatía autonómica, ancianos y en pacientes que toman medicamentos de bloqueo beta-adrenérgicos u otros agentes simpatolíticos. Estas situaciones pueden provocar hipoglucemia severa antes de que el paciente tenga conocimiento de la hipoglucemia.

Estas deficiencias pueden presentar un riesgo en situaciones donde estas habilidades son especialmente importantes, como conducir u operar otra maquinaria. La hipoglucemia severa puede conducir a la pérdida del conocimiento o convulsiones y puede provocar un deterioro temporal o permanente de la función cerebral o la muerte.

Anemia hemolítica

El tratamiento de pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) con agentes de sulfonilurea, incluido GLUCOTROL XL, puede provocar anemia hemolítica. Evite el uso de Li Da Mei en pacientes con deficiencia de G6PD. En los informes posteriores a la comercialización, también se ha informado anemia hemolítica en pacientes que no conocían la deficiencia de G6PD.

Mayor riesgo de mortalidad cardiovascular con sulfonilureas

Se ha informado que la administración de medicamentos hipoglucemiantes orales está asociada con un aumento de la mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento con dieta sola o dieta más insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por el Programa de Diabetes del Grupo Universitario (UGDP), un ensayo clínico prospectivo a largo plazo diseñado para evaluar la efectividad de los medicamentos reductores de glucosa para prevenir o retrasar complicaciones vasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El estudio incluyó a 823 pacientes que fueron asignados aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento.

UGDP informó que los pacientes tratados durante 5 a 8 años con dieta más una dosis fija de tolbutamida (1,5 gramos por día) tenían una tasa de mortalidad cardiovascular aproximadamente 2½ veces mayor que la de los pacientes tratados con dieta sola. No se observó un aumento significativo en la mortalidad total, pero el uso de tolbutamida se suspendió debido al aumento en la mortalidad cardiovascular, lo que limita la oportunidad para que el estudio muestre un aumento en la mortalidad general. A pesar de la controversia con respecto a la interpretación de estos resultados, los resultados del estudio UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. Se debe informar al paciente sobre los riesgos y ventajas potenciales de la glipizida y sobre los modos alternativos de terapia.

Aunque solo un fármaco en la clase de sulfonilurea (tolbutamida) fue incluido en este estudio, Es prudente desde el punto de vista de la seguridad considerar que esta advertencia también puede aplicarse a otros medicamentos hipoglucemiantes orales en esta clase, en vista de sus estrechas similitudes en modo de acción y estructura química.

Resultados macrovasculares

No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con Li Da Mei o cualquier otro medicamento antidiabético.

Obstrucción gastrointestinal

Ha habido informes de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis conocidas en asociación con la ingestión de otro medicamento con esta formulación de liberación prolongada no disolvible. Evite el uso de Li Da Mei en pacientes con estrechamiento gastrointestinal severo preexistente (patológico o iatrogénico).

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE).

Informe a los pacientes sobre las posibles reacciones adversas de Li Da Mei, incluida la hipoglucemia. Explique los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo para pacientes y familiares responsables. También informe a los pacientes sobre la importancia de adherirse a las instrucciones dietéticas, de un programa de ejercicio regular y de pruebas periódicas de control glucémico.

Informe a los pacientes que GLUCOTROL XL debe tragarse entero. Informe a los pacientes que no deben masticar, dividir o triturar tabletas y que ocasionalmente pueden notar en sus heces algo que parece una tableta. En la tableta Li Da Mei, el medicamento está contenido dentro de una carcasa no disolvible que ha sido especialmente diseñada para liberar lentamente el medicamento para que el cuerpo pueda absorberlo.

Informe a las pacientes con diabetes que informen a su proveedor de atención médica si están embarazadas, contemplan el embarazo, la lactancia materna o contemplan la lactancia materna.

La etiqueta de este producto puede haber sido actualizada. Para obtener información completa sobre la prescripción, visite www.pfizer.com.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Un estudio de veinte meses en ratas y un estudio de dieciocho meses en ratones a dosis de hasta 75 veces la dosis humana máxima no revelaron evidencia de carcinogenicidad relacionada con drogas. Las pruebas de mutagenicidad bacteriana e in vivo fueron uniformemente negativas. Los estudios en ratas de ambos sexos a dosis de hasta 75 veces la dosis humana no mostraron efectos sobre la fertilidad.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

Se encontró que la glipizida es ligeramente fetotóxica en estudios de reproducción en ratas en todos los niveles de dosis (5–50 mg / kg). Esta fetotoxicidad se ha observado de manera similar con otras sulfonilureas, como tolbutamida y tolazamida. El efecto es perinatal y se cree que está directamente relacionado con la acción farmacológica (hipoglucemiante) de la glipizida. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Li Da Mei debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Efectos no teratogénicos

Se ha informado hipoglucemia severa prolongada (4 a 10 días) en recién nacidos de madres que estaban recibiendo un medicamento con sulfonilurea en el momento del parto. Esto se ha informado con mayor frecuencia con el uso de agentes con semividas prolongadas. Si se usa glipizida durante el embarazo, debe suspenderse al menos un mes antes de la fecha de parto esperada.

Madres lactantes

No se sabe si Li Da Mei se excreta en la leche humana. Debido a que puede existir el potencial de hipoglucemia en lactantes, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en los niños.

Uso geriátrico

No hubo diferencias generales en la efectividad o seguridad entre pacientes más jóvenes y mayores, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas. Los pacientes de edad avanzada son particularmente susceptibles a la acción hipoglucemiante de los agentes antidiabéticos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en estos pacientes. Por lo tanto, la dosificación debe ser conservadora para evitar la hipoglucemia.

Insuficiencia hepática

No hay información sobre los efectos de la insuficiencia hepática en la disposición de glipizida. Sin embargo, dado que la glipizida está altamente unida a proteínas y la biotransformación hepática es la ruta predominante de eliminación, la farmacocinética y / o farmacodinámica de la glipizida puede alterarse en pacientes con insuficiencia hepática. Si se produce hipoglucemia en dichos pacientes, puede prolongarse y se debe instituir un tratamiento adecuado.

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con más detalle a continuación y en otra parte del etiquetado:

• Hipoglucemia
• Anemia hemolítica

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

En ensayos clínicos, 580 pacientes de 31 a 87 años recibieron Li Da Mei en dosis de 5 mg a 60 mg en ensayos controlados y abiertos. Las dosis superiores a 20 mg no son dosis recomendadas. En estos ensayos, aproximadamente 180 pacientes fueron tratados con Li Da Mei durante al menos 6 meses.

La Tabla 1 resume la incidencia de reacciones adversas, distintas de la hipoglucemia, que se informaron en ensayos agrupados doble ciego, controlados con placebo en ≥3% de los pacientes tratados con Li Da Mei y más comúnmente que en los pacientes que recibieron placebo.

Tabla 1: Incidencia (%) de reacciones adversas notificadas en ≥3% de los pacientes tratados en ensayos clínicos controlados con placebo y más comúnmente en pacientes tratados con Li Da Mei (excluyendo la hipoglucemia)

Hipoglucemia

De los 580 pacientes que recibieron Li Da Mei en ensayos clínicos, el 3.4% tenía hipoglucemia documentada por una medición de glucosa en sangre <60 mg / dL y / o síntomas que se cree que están asociados con hipoglucemia y el 2.6% de los pacientes interrumpidos por este motivo. No se informó hipoglucemia en ningún paciente con placebo.

Reacciones gastrointestinales

En ensayos clínicos, la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales (IG) (náuseas, vómitos, estreñimiento, dispepsia) se produjo en menos del 3% de los pacientes tratados con Li Da Mei y fue más común en los pacientes tratados con Li Da Mei que aquellos que recibieron placebo .

Reacciones dermatológicas

En ensayos clínicos, reacciones alérgicas en la piel, es decir., la urticaria ocurrió en menos del 1.5% de los pacientes tratados y fueron más comunes en los pacientes tratados con Li Da Mei que en los que recibieron placebo. Estos pueden ser transitorios y pueden desaparecer a pesar del uso continuo de glipizida XL; Si las reacciones cutáneas persisten, el medicamento debe suspenderse.

Pruebas de laboratorio

Se han observado elevaciones leves a moderadas de ALT, LDH, fosfatasa alcalina, BUN y creatinina. La relación de estas anormalidades con la glipizida es incierta.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Li Da Mei. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

• Dolor abdominal
• Formas colestáticas y hepatocelulares de lesión hepática acompañadas de ictericia
• Leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica, pancitopenia
• Porfiria hepática y reacciones similares al disulfiram
• La hiponatremia y el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)
• Sarpullido
• Ha habido informes de irritación gastrointestinal y sangrado gastrointestinal con el uso de otro medicamento con esta formulación de liberación prolongada no disolvible.

La sobredosis de sulfonilureas, incluida Li Da Mei, puede producir hipoglucemia severa. Los síntomas hipoglucemiantes leves sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos deben tratarse con glucosa oral. Las reacciones hipoglucemiantes graves con coma, convulsiones u otros impedimentos neurológicos son emergencias médicas que requieren tratamiento inmediato. El paciente debe ser tratado con glucagón o glucosa intravenosa. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante un mínimo de 24 a 48 horas, ya que la hipoglucemia puede reaparecer después de una recuperación clínica aparente. El aclaramiento de glipizida del plasma puede prolongarse en personas con enfermedad hepática. Debido a la extensa unión a proteínas de la glipizida, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa.

La respuesta insulinotrópica a una comida se mejora con la administración de Li Da Mei en pacientes diabéticos. Las respuestas postprandial de insulina y péptidos en C continúan mejorando después de al menos 6 meses de tratamiento. En dos estudios aleatorizados, doble ciego, de dosis-respuesta que comprenden un total de 347 pacientes, no hubo un aumento significativo en la insulina en ayunas en todos los pacientes tratados con Li Da Mei combinados en comparación con el placebo, aunque se observaron elevaciones menores a algunas dosis.

En estudios de Li Da Mei en sujetos con diabete mellitus tipo 2, una vez al día la administración produjo reducciones en la hemoglobina A1c, glucosa plasmática en ayunas y glucosa posprandial. La relación entre la dosis y la reducción de la hemoglobina A1c no se estableció, sin embargo, los sujetos tratados con 20 mg tuvieron una mayor reducción en la glucosa plasmática en ayunas en comparación con los sujetos tratados con 5 mg.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de glipizida fue del 100% después de dosis orales únicas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. A partir de 2 a 3 horas después de la administración de Li Da Mei, las concentraciones plasmáticas de fármacos aumentan gradualmente alcanzando concentraciones máximas dentro de las 6 a 12 horas posteriores a la administración. Con la posterior dosificación diaria de Li Da Mei, las concentraciones plasmáticas de glipizida se mantienen durante todo el intervalo de dosificación de 24 horas con menos fluctuación pico a mínimo que la observada con la dosificación dos veces al día de glipizida de liberación inmediata.

La biodisponibilidad relativa media de glipizida en 21 hombres con diabetes mellitus tipo 2 después de la administración de 20 mg de Li Da Mei, en comparación con Glucotrol de liberación inmediata (10 mg administrados dos veces al día), fue del 90% en estado estacionario. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se lograron al menos al quinto día de dosificación con Li Da Mei en 21 hombres con diabetes mellitus tipo 2 y pacientes menores de 65 años. No se observó acumulación de fármaco en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante la administración crónica de Li Da Mei.

La administración de Li Da Mei con alimentos no tiene ningún efecto sobre el tiempo de retraso de 2 a 3 horas en la absorción de drogas. En una sola dosis, el estudio de efectos alimentarios en 21 sujetos varones sanos, la administración de Li Da Mei inmediatamente antes de un desayuno rico en grasas resultó en un aumento del 40% en el valor medio de Cmax de glipizida, que fue significativo, pero el efecto sobre el AUC fue No significativo. No hubo cambios en la respuesta de glucosa entre el estado alimentado y en ayunas. Redujo notablemente los tiempos de retención de IG de las tabletas Li Da Mei durante períodos prolongados (p. Ej., síndrome del intestino corto) puede influir en el perfil farmacocinético del fármaco y potencialmente provocar concentraciones plasmáticas más bajas.

En un estudio de dosis múltiples en 26 hombres con diabetes mellitus tipo 2, la farmacocinética de glipizida fue lineal con Li Da Mei, ya que las concentraciones plasmáticas del fármaco aumentaron proporcionalmente con la dosis. En un estudio de dosis única en 24 sujetos sanos, cuatro tabletas de 5 mg, dos de 10 mg y una de 20 mg de Li Da Mei fueron bioequivalentes. En un estudio separado de dosis única en 36 sujetos sanos, cuatro tabletas Li Da Mei de 2.5 mg fueron bioequivalentes a una tableta Li Da Mei de 10 mg.

Distribución

El volumen medio de distribución fue de aproximadamente 10 litros después de dosis intravenosas únicas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La glipizida se une en un 98-99% a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

Los principales metabolitos de la glipizida son productos de hidroxilación aromática y no tienen actividad hipoglucemiante. Se informa que un metabolito menor, un derivado de acetilamino-etilbenceno, que representa menos del 2% de una dosis, tiene de 1/10 a 1/3 tanta actividad hipoglucemiante como el compuesto original.

Eliminación

La glipizida se elimina principalmente por biotransformación hepática: menos del 10% de una dosis se excreta como fármaco inalterado en orina y heces; aproximadamente el 90% de una dosis se excreta como productos de biotransformación en orina (80%) y heces (10%). El aclaramiento corporal total medio de glipizida fue de aproximadamente 3 litros por hora después de dosis intravenosas únicas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La vida media de eliminación terminal de glipizida varió de 2 a 5 horas después de dosis únicas o múltiples en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.