Ifex

Formas de dosificación y fortalezas

Vial de dosis única de 1 gramo

Vial de dosis única de 3 gramos

Almacenamiento y manejo

IFEX (ifosfamida para inyección, USP) está disponible en viales de dosis única de la siguiente manera:

IFEX (ifosfamida para inyección)

NDC 0338-3991-01 Vial de dosis única de 1 gramo
NDC 0338-3993-01 Vial de dosis única de 3 gramos

Almacenar a temperatura ambiente controlada de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F).

Proteger de temperaturas superiores a 30 ° C (86 ° F).

Tenga precaución al manejar IFEX. El manejo y la preparación de ifosfamida siempre deben estar adentro de acuerdo con las pautas actuales sobre manejo seguro de agentes citotóxicos. Varias pautas sobre esto El tema ha sido publicado^1-4 Pueden ocurrir reacciones cutáneas asociadas con la exposición accidental a IFEX. Para minimizar el riesgo de exposición dérmica, use siempre guantes impermeables al manipular viales y soluciones que contienen IFEX. Si la solución IFEX entra en contacto con la piel o la mucosa, lave inmediatamente la piel completamente con agua y jabón o enjuague la mucosa con grandes cantidades de agua.

REFERENCIAS

1). Alerta NIOSH: Prevención de exposiciones ocupacionales a medicamentos antineoplásicos y otros medicamentos peligrosos en entornos de salud. 2004. Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Servicio de Salud Pública, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional, Publicación DHHS (NIOSH) No. 2004-165.

2). Manual técnico de OSHA, TED 1-0.15A, Sección VI: Capítulo 2. Control ocupacional exposición a drogas peligrosas. OSHA, 1999.http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html.

3). Sociedad Americana de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Directrices de ASHP sobre el manejo de medicamentos peligrosos. Am J Health-Syst Pharm 2006; 63: 1172-1193.

4). Polovich M, White JM, Kelleher LO, (eds.) 2005. Pautas de quimioterapia y bioterapia y recomendaciones para la práctica. (2 ed.) Pittsburgh, PA: Oncology nd Nursing Society.

Fabricado por: Baxter Healthcare Corporation Deerfield, IL 60015 EE. UU. Revisado: agosto de 2014

IFEX está indicado para su uso en combinación con ciertos otros agentes antineoplásicos aprobados para la tercera línea quimioterapia del cáncer testicular de células germinales. Debe usarse en combinación con mesna para profilaxis de la cistitis hemorrágica.

IFEX debe administrarse por vía intravenosa a una dosis de 1.2 gramos por m² por día durante 5 consecutivos dias. El tratamiento se repite cada 3 semanas o después de la recuperación de la toxicidad hematológica.

Para prevenir la toxicidad de la vejiga, IFEX debe administrarse con una hidratación extensa que consiste en at menos 2 litros de líquido oral o intravenoso por día. Mesna debe usarse para reducir la incidencia de cistitis hemorrágica. IFEX debe administrarse como una infusión intravenosa lenta que dure un mínimo de 30 minutos. No se han realizado estudios de IFEX en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Las inyecciones se preparan para uso parenteral mediante la adición Agua estéril para inyección USP o Bacteriostático Agua para inyección, USP (alcohol bencílico o parabenos conservados), al vial y temblores para disolverse. Antes de la administración parenteral, la sustancia debe estar completamente disuelta. Usa la cantidad de los diluyentes que se muestran a continuación constituyen el producto :

Las soluciones de ifosfamida pueden diluirse aún más para alcanzar concentraciones de 0.6 a 20 mg / m²L en el siguientes fluidos:

5% de inyección de dextrosa, USP

0.9% Inyección de cloruro de sodio, USP

Inyecciones de timbre lactado, USP

Agua estéril para inyección, USP

Porque se obtuvieron resultados de estabilidad esencialmente idénticos para las mezclas de agua estéril como para la otras mezclas (5% de inyección de dextrosa, 0.9% de inyección de cloruro de sodio y Ringer lactato Inyección), el uso de botellas de vidrio parenteral de gran volumen, bolsas VIAFLEX o bolsas PAB que contienen concentraciones intermedias o mezclas de excipientes (p. ej., 2.5% de inyección de dextrosa, 0.45% de sodio La inyección de cloruro, o 5% de dextrosa y 0.9% de inyección de cloruro de sodio) también es aceptable.

Las soluciones constituidas o constituidas y diluidas adicionales de IFEX deben refrigerarse y utilizarse dentro 24 horas. Las soluciones que contienen bencil-alcohol pueden reducir la estabilidad de la ifosfamida.

Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de administración, siempre que la solución y el contenedor lo permitan.

IFEX está contraindicado en pacientes con:

• Hipersensibilidad conocida a la administración de ifosfamida.
• Obstrucción del flujo de salida urinario.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Mielosupresión, inmunosupresión e infecciones

El tratamiento con ifosfamida puede causar mielosupresión y supresión significativa de la inmune respuestas, que pueden provocar infecciones graves. Resultados fatales de si se asocia con ifosfamida Se ha informado mi elupresión. La mielosupresión inducida por ifosfamida puede causar leucopenia neutropenia, trombocitopenia (asociada con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos) y anemia. El nadir del recuento de leucocitos tiende a alcanzarse aproximadamente durante la segunda semana después de la administración. Cuando IFEX se administra en combinación con otros agentes quimioterapéuticos / hemotóxicos y / o radiación terapia, mielosupresión severa se observa con frecuencia. El riesgo de mielosupresión es dosificado y se incrementa con la administración de una dosis alta única en comparación con fraccionada administración. El riesgo de mielosupresión también aumenta en pacientes con función renal reducida.

La inmunosupresión severa ha provocado infecciones graves, a veces fatales. Sepsis y shock séptico también han sido reportados. Las infecciones reportadas con ifosfamida incluyen neumonias, así como otras bacterias infecciones fúngicas, virales y parasitarias. Las infecciones latentes pueden reactivarse. En pacientes tratados con ifosfamida, se ha informado reactivación para diversas infecciones virales. Las infecciones deben ser tratadas apropiadamente. La profilaxis antimicrobiana puede estar indicada en ciertos casos de neutropenia en el discreción del médico gerente. En caso de fiebre neutropénica, los antibióticos y / o antimicóticos deben hacerlo ser dado. Se recomienda una estrecha monitorización hematológica. Recuento de glóbulos blancos (WBC), recuento de plaquetas y la hemoglobina debe obtenerse antes de cada administración y a intervalos apropiados después administración. A menos que sea clínicamente esencial, IFEX no debe administrarse a pacientes con un recuento de WBC por debajo de 2000 / μL y / o un recuento de plaquetas por debajo de 50,000 / μL .

IFEX debe administrarse con precaución, si es que lo hace, a pacientes con presencia de una infección, grave inmunosupresión o reserva comprometida de médula ósea, como lo indica la leucopenia granulocitopenia, metástasis extensas de la médula ósea, radioterapia previa o terapia previa con otros agentes citotóxicos.

Sistema nervioso central Toxicidad, neurotoxicidad

La administración de ifosfamida puede causar toxicidad en el SNC y otros efectos neurotóxicos. El riesgo de SNC La toxicidad y otros efectos neurotóxicos requieren un control cuidadoso del paciente. Neurológico manifestaciones que consisten en somnolencia, confusión, alucinaciones, visión borrosa, comportamiento psicótico síntomas extrapiramidales, incontinencia urinaria, convulsiones y, en algunos casos, coma informado después de la terapia con IFEX. También ha habido informes de neuropatía periférica asociada con uso de ifosfamida.

La neurotoxicidad por ifosfamida puede manifestarse dentro de unas pocas horas a unos días después de la primera administración y, en la mayoría de los casos, se resuelve dentro de las 48 a 72 horas posteriores a la interrupción de ifosfamida. Los síntomas pueden persistir por períodos de tiempo más largos. La terapia de apoyo debe mantenerse hasta la suya resolución completa. Ocasionalmente, la recuperación ha sido incompleta. Los resultados fatales de la toxicidad del SNC tienen ha sido reportado. La recurrencia de la toxicidad del SNC después de varios cursos de tratamiento sin incidentes ha sido reportado. Si se desarrolla encefalopatía, se debe suspender la administración de ifosfamida.

Debido al potencial de efectos aditivos, medicamentos que actúan sobre el SNC (como antieméticos, sedantes) narcóticos o antihistamínicos) deben usarse con especial precaución o, si es necesario, suspenderse caso de encefalopatía inducida por ifosfamida.

Las manifestaciones de toxicidad del SNC pueden afectar la capacidad del paciente para operar un automóvil u otro vehículo pesado maquinaria.

Toxicidad y efectos renales y uroteliales

La ifosfamida es nefrotóxica y urotóxica. Se debe evaluar la función renal glomerular y tubular antes del comienzo de la terapia, así como durante y después del tratamiento. Monitoree el sedimento urinario regularmente para la presencia de eritrocitos y otros signos de uro / nefrotoxicidad.

Monitoree regularmente las químicas del suero y la orina, incluido el fósforo y el potasio. Administrar terapia de reemplazo apropiada como se indica. La necrosis parenquimal y tubular renal ha sido informado en pacientes tratados con ifosfamida. Necrosis tubular aguda, insuficiencia renal aguda y crónica Se ha informado insuficiencia renal secundaria a la terapia con ifosfamida y desenlace fatal La nefrotoxicidad ha sido documentada.

Los trastornos de la función renal (glomerular y tubular) después de la administración de ifosfamida son muy común. Las manifestaciones incluyen una disminución en la tasa de filtración glomerular, aumento de la creatinina sérica proteinuria, enzimuria, cilindruria, aminoaciduria, fosfaturia y glucosuria, así como tubular acidosis. Síndrome de Fanconi, raquitismo renal y retraso del crecimiento en niños, así como osteomalacia los adultos también han sido reportados. Desarrollo de un síndrome parecido a SIADH (síndrome de se ha informado de secreción inadecuada de hormona antidiurética con ifosfamida.

El daño tubular puede volverse evidente durante la terapia, meses o incluso años después de la interrupción del tratamiento. La disfunción glomerular o tubular puede resolverse con el tiempo, mantenerse estable o progresar durante un período de meses o años, incluso después de completar el tratamiento con ifosfamida.

El riesgo y los beneficios esperados de la terapia con ifosfamida deben sopesarse cuidadosamente al considerar El uso de ifosfamida en pacientes con insuficiencia renal preexistente o reserva reducida de nefrona.

Los efectos secundarios urotóxicos, especialmente la cistitis hemorrágica, se han asociado muy comúnmente con el uso de IFEX. Estos efectos urotóxicos pueden reducirse mediante el uso profiláctico de mesna.

Se ha informado cistitis hemorrágica que requiere transfusión de sangre con ifosfamida. El riesgo de la cistitis hemorrágica depende de la dosis y aumenta con la administración de dosis altas únicas en comparación con la administración fraccionada. Cistitis hemorrágica después de una dosis única de ifosfamida ha sido reportado. La radiación pasada o concomitante del tratamiento con vejiga o busulfán puede aumentar el riesgo para la cistitis hemorrágica.

Antes de comenzar el tratamiento, es necesario excluir o corregir cualquier obstrucción del tracto urinario .

Durante o inmediatamente después de la administración, se deben ingerir o infundir cantidades adecuadas de líquido forzar la diresis para reducir el riesgo de toxicidad del tracto urinario. Obtenga un análisis de orina antes de cada dosis de IFEX. Si hay hematuria microscópica (más de 10 glóbulos rojos por campo de alta potencia), entonces la administración posterior debe suspenderse hasta la resolución completa. Mayor administración de IFEX debe administrarse con hidratación oral o parenteral vigorosa.

Ifosfamida debe usarse con precaución, si es que lo hace, en pacientes con infecciones activas del tracto urinario.

Cardiotoxicidad

Las manifestaciones de cardiotoxicidad informadas con el tratamiento con ifosfamida incluyen:

• Arritmias supraventriculares o ventriculares, incluida la taquicardia auricular / supraventricular, auricular fibrilación, taquicardia ventricular sin pulso
• Disminución de la tensión QRS y los cambios en el segmento ST o la onda T
• Cardiomiopatía tóxica que conduce a insuficiencia cardíaca con congestión e hipotensión
• Derrame pericárdico, pericarditis fibrinosa y fibrosis epicárdica

Se ha informado un resultado fatal de la cardiotoxicidad asociada a ifosfamida.

El riesgo de desarrollar efectos cardiotóxicos depende de la dosis. Se incrementa en pacientes con previo o tratamiento concomitante con otros agentes cardiotóxicos o radiación de la región cardíaca y, posiblemente, insuficiencia renal.

Se debe tener especial precaución cuando se usa ifosfamida en pacientes con factores de riesgo cardiotoxicidad y en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente.

Toxicidad pulmonar

Se han informado neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar con tratamiento con ifosfamida. La toxicidad pulmonar que conduce a insuficiencia respiratoria y al desenlace fatal tiene También ha sido reportado. Controle los signos y síntomas de toxicidad pulmonar y trátelo clínicamente indicado.

Malignidades secundarias

El tratamiento con ifosfamida implica el riesgo de tumores secundarios y sus precursores como secuelas tardías. Se aumenta el riesgo de alteraciones mielodisplásicas, algunas progresando a leucemias agudas. Otro Las neoplasias malignas informadas después del uso de ifosfamida o regímenes con ifosfamida incluyen linfoma, tiroides cáncer y sarcomas.

La neoplasia maligna secundaria puede desarrollarse varios años después de que se haya descontinuado la quimioterapia.

Enfermedad hepática venosa-oclusiva

Se ha informado enfermedad hepática venooclusiva con quimioterapia que incluyó ifosfamida.

Embarazo

IFEX puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Retraso del crecimiento fetal y neonatal Se ha informado anemia después de la exposición a regímenes de quimioterapia que contienen ifosfamida durante el período embarazo. La ifosfamida es genotóxica y mutagénica en las células germinales masculinas y femeninas. Embriotóxico y Se han observado efectos teratogénicos en ratones, ratas y conejos a dosis de 0.05 a 0.075 veces el humano dosis.

Las mujeres no deben quedar embarazadas y los hombres no deben engendrar un hijo durante la terapia con ifosfamida. Además, los hombres no deben engendrar un hijo hasta 6 meses después del final de la terapia. Si se usa este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento o después del tratamiento, la paciente debe ser informado del peligro potencial para un feto.

Efectos sobre la fertilidad

La ifosfamida interfiere con la oogénesis y la espermatogénesis. Amenorrea, azoospermia y esterilidad en ambos sexos han sido reportados. El desarrollo de la esterilidad parece depender de la dosis de ifosfamida duración de la terapia y estado de la función gonadal en el momento del tratamiento. La esterilidad puede ser irreversible en algunos pacientes.

Pacientes femeninos

Se ha informado amenorrea en pacientes tratados con ifosfamida. El riesgo de quimioterapia permanente inducida la amenorrea aumenta con la edad. Pacientes pediátricos tratados con ifosfamida durante la prepubescencia posteriormente puede no concebir y aquellos que retienen la función ovárica después de completarla El tratamiento tiene un mayor riesgo de desarrollar menopausia prematura.

Pacientes masculinos

Los hombres tratados con ifosfamida pueden desarrollar oligospermia o azoospermia. Pacientes pediátricos tratados con ifosfamida durante la prepubescencia podría no desarrollar características sexuales secundarias normalmente, pero puede tener oligospermia o azoospermia. La azoospermia puede ser reversible en algunos pacientes, aunque el La reversibilidad puede no ocurrir durante varios años después del cese de la terapia. La función sexual y la libido son generalmente sin discapacidad en estos pacientes. Se puede producir cierto grado de atrofia testicular. Pacientes tratados con ifosfamida han engendrado hijos posteriormente.

Reacciones anafilácticas / anafilactoides y sensibilidad cruzada

Se han informado reacciones anafilácticas / anafilactoides en asociación con ifosfamida.

Se ha informado sensibilidad cruzada entre agentes citotóxicos de oxazafosforina.

Deterioro de la curación de heridas

La ifosfamida puede interferir con la cicatrización normal de la herida.

Enfermería

Ifosfamida se excreta en la leche materna. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con ifosfamida.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se ha demostrado que la ifosfamida es cancerígena en ratas cuando se administra mediante inyección intraperitoneal a las 6 mg / kg (37 mg / m² , o alrededor del 3% de la dosis diaria humana en un mg / m² base) 3 veces por semana durante 52 semanas. Las ratas hembras tuvieron una incidencia significativamente mayor de leiomiosarcomas uterinos y mamarios fibroadenomas que los controles del vehículo.

El potencial mutagénico de la ifosfamida se ha documentado en sistemas bacterianos in vitro y mamíferos células in vivo. In vivo, ifosfamida ha inducido efectos mutagénicos en ratones y Drosophila melanogaster células germinales, y ha inducido un aumento significativo en las mutaciones letales dominantes en ratones machos, así como mutaciones letales recesivas vinculadas al sexo en Drosophila.

Ifosfamida se administró a perros beagle machos y hembras a dosis de 1.00 o 4.64 mg / kg / día (20 o 93 mg / m² ) oralmente 6 días a la semana durante 26 semanas. Perros machos a 4,64 mg / kg (alrededor del 7,7% de la clínica diaria dosis en mg / m² base) tenía atrofia testicular con degeneración del epitelio tubular seminífero. En un segundo estudio, las ratas macho y hembra recibieron 0, 25, 50 o 100 mg / kg (0, 150, 300 o 600 mg / m² ) ifosfamida por vía intraperitoneal una vez cada 3 semanas durante 6 meses. Disminución de la espermatogénesis fue observado en la mayoría de las ratas macho que recibieron 100 mg / kg (aproximadamente la mitad de la dosis clínica diaria en mg / m² base).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D .

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IFEX puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Retraso del crecimiento fetal y neonatal Se ha informado anemia después de la exposición a regímenes de quimioterapia que contienen ifosfamida durante el período embarazo.

Los estudios en animales indican que la ifosfamida es capaz de causar mutaciones genéticas y daño cromosómico in vivo En ratones preñados, las resorciones aumentaron y las anomalías estuvieron presentes en el día 19 después de 30 mg / m.² la dosis de ifosfamida se administró el día 11 de gestación. Se observaron efectos embrio-letales en ratas después de la administración de 54 mg / m² dosis de ifosfamida del sexto al decimoquinto día de la gestación y los efectos embriotóxicos fueron evidentes después de que las madres recibieron 18 mg / m² dosis sobre lo mismo período de dosificación. La ifosfamida es embriotóxica para los conejos que reciben 88 mg / m² / día dosis del 6to al 6to el día 18 después del apareamiento. El número de anomalías también aumentó significativamente sobre el control grupo.

Las mujeres no deben quedar embarazadas y los hombres no deben engendrar un hijo durante la terapia con ifosfamida. Además, los hombres no deben engendrar un hijo hasta 6 meses después del final de la terapia. Si se usa este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento o después del tratamiento, la paciente debe ser informado del peligro potencial para un feto.

Madres lactantes

Ifosfamida se excreta en la leche materna. Debido al potencial de eventos adversos graves y el tumorigenicidad mostrada para ifosfamida en estudios con animales, se debe tomar una decisión sobre si hacerlo suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para el madre. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con ifosfamida.

Uso pediátrico

No se ha establecido seguridad ni eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Un estudio de pacientes de 40 a 71 años de edad indicó que la vida media de eliminación parece aumentar con edad avanzada. Este aparente aumento en la vida media parecía estar relacionado a aumentos en el volumen de distribución de ifosfamida con la edad. No hay cambios significativos en el plasma total se informó aclaramiento o aclaramiento renal o no renal con la edad.

Se sabe que la ifosfamida y sus metabolitos se excretan sustancialmente por el riñón y el riesgo de tóxicos Las reacciones a este medicamento pueden ser mayores en pacientes con insuficiencia renal. Porque pacientes de edad avanzada es más probable que tengan una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis, y puede serlo útil para controlar la función renal.

Uso en pacientes con insuficiencia renal

No se realizaron estudios formales en pacientes con insuficiencia renal. Ifosfamida y sus metabolitos son se sabe que los riñones excretan y pueden acumularse en plasma con una función renal disminuida. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser monitoreados de cerca por toxicidad y puede haber una reducción de la dosis considerado. La ifosfamida y sus metabolitos son dializables.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

No se realizaron estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. La ifosfamida es extensa metabolizado en el hígado y forma metabolitos eficaces y tóxicos. IFEX debe ser dado con precaución a pacientes con insuficiencia hepática.

EFECTOS ADVERSOS

Reacciones adversas de ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan desde condiciones muy variables, se observan tasas de reacción adversas en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Las reacciones adversas y las frecuencias a continuación se basan en 30 publicaciones que describen la experiencia clínica con la administración fraccionada de ifosfamida como monoterapia con una dosis total de 4 a 12 g / m² por curso.

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Experiencia de postmarketing

Las siguientes reacciones adversas se han informado en la experiencia posterior a la comercialización, enumerada por MedDRA System Organ Class (SOC), luego por Término preferido en orden de gravedad, cuando sea factible. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es así posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Infecciones e infestaciones

Las siguientes manifestaciones se han asociado con mielosupresión e inmunosupresión causado por ifosfamida: mayor riesgo y gravedad de infecciones †, neumonias †, sepsis y séptico shock (incluidos resultados fatales), así como reactivación de infecciones latentes, incluida la hepatitis viral † Pneumocystis jiroveci†, herpes zoster Strongyloides, leucoencefalopatía multifocal progresiva †, y otras infecciones virales y fúngicas.

† La inmunosupresión severa ha provocado infecciones graves, a veces fatales.

Neoplasias, benignas y malignas y uspecificadas (incluidos quistes y pólipos) :

Como malignidad secundaria relacionada con el tratamiento *, leucemia aguda * (leucemia mieloide aguda) *, aguda leucemia promielocítica *, leucemia linfocítica aguda *, síndrome mielodisplásico, linfoma (no Linfoma de Hodgkin), sarcomas *, carcinoma de células renales, cáncer de tiroides

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Hematotoxicidad *, mielosupresión manifestada como insuficiencia de la médula ósea, agranulocitosis; Hueso febril aplasia de médula; Coagulación intravascular diseminada, síndrome urémico hemolítico, hemolítico anemia, anemia neonatal, metahemoglobinemia

Trastornos del sistema inmunitario:

Angioedema *, reacción anafiláctica, inmunosupresión, urticaria, reacción de hipersensibilidad

Trastornos endocrinos:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Síndrome de lisis tumoral, acidosis metabólica, hipocalemia, hipocalcemia, hipofosfatemia Hiperglucemia, polidipsia

Trastornos psiquiátricos:

Ataque de pánico, Catatonia, Mania, Paranoia, Delirio, Delirio, Bradifrenia, Mutismo, Estado mental cambio, Ecolalia, Logorrea, Perseveración, Amnesia

Trastornos del sistema nervioso :

Convulsión *, estado epiléptico (convulsivo y no convulsivo), posterior reversible síndrome de leucoencefalopatía, leucoencefalopatía, trastorno extrapiramidal, astérixis, movimiento trastorno, polineuropatía, disestesia, hipotesia, parestesia, neuralgia, alteración de la marcha, fecal incontinencia, disartria

Trastornos oculares:

Insuficiencia visual, visión borrosa, conjuntivitis, irritación ocular

Trastornos del oído y del laberinto:

Sordera, hipoacusia, vértigo, tinnitus

Trastornos cardíacos :

Cardiotoxicidad *, paro cardíaco *, fibrilación ventricular *, taquicardia ventricular *, cardiogénico shock *, infarto de miocardio *, insuficiencia cardíaca *, bloqueo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha, Derrame pericárdico, hemorragia miocárdica, angina de pecho, insuficiencia ventricular izquierda Cardiomiopatía *, Cardiomiopatía congestiva, Miocarditis *, Arritmia *, Pericarditis, Auricular fibrilación, aleteo auricular, bradicardia, extrasístoles supraventriculares, contracciones auriculares prematuras, Extrasístoles ventriculares, depresión miocárdica, palpitaciones, disminución de la fracción de eyección *, Electrocardiograma ST-segmento anormal, Electrocardiograma T-wave inverso, Electrocardiograma Complejo QRS anormal

Trastornos vasculares:

Embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, síndrome de fuga capilar, vasculitis, hipertensión Enrojecimiento, disminución de la presión arterial

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Insuficiencia respiratoria *, síndrome de dificultad respiratoria aguda *, hipertensión pulmonar *, pulmón intersticial enfermedad * como se manifiesta por fibrosis pulmonar *, alveolitis alérgica, neumonitis intersticial Neumonitis *, Edema pulmonar *, Derrame pleural, Broncoespasmo, Disnea, Hipoxia, Tos

Trastornos gastrointestinales :

Cecitis, colitis, enterocolitis, pancreatitis, ileus, hemorragia gastrointestinal, ulceración de la mucosa Estreñimiento, dolor abdominal, hipersecreción salival

Trastornos hepatobiliares :

Insuficiencia hepática *, hepatitis fulminante *, enfermedad hepática venooclusiva, trombosis venosa portal, citolítico hepatitis, colestasis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de eritrodistesia palmar-plantar Dermatitis por recuerdo de radiación, necrosis cutánea, hinchazón facial, petequias, erupción macular, erupción cutánea, prurito Eritema, hiperpigmentación de la piel, hiperhidrosis, trastorno de las uñas

Trastorno de tejido musculoesquelético y conectivo:

Rabdomiólisis, osteomalacia, raquitismo, retraso del crecimiento, mialgia, artralgia, dolor en las extremidades Contracción muscular

Trastornos renales y urinarios:

Síndrome de Fanconi, nefritis tubulointersticial, diabetes insípida nefrogénica, fosfaturia Aminoaciduria, Poliuria, Enuresis, Sensación de orina residual

Se han documentado resultados fatales de insuficiencia renal aguda y crónica.

Sistema reproductivo y trastornos mamarios :

Infertilidad, insuficiencia ovárica, menopausia prematura, amenorrea, trastorno ovárico, trastorno de ovulación Azoospermia, oligospermia, deterioro de la espermatogénesis, disminución del estrógeno en sangre, sangre gonadotropina aumentada

Trastornos congénitos, familiares y genéticos:

Retraso del crecimiento fetal

Trastornos generales y condiciones administrativas del sitio:

Insuficiencia multiorgánica *, deterioro físico general, reacciones en el sitio de inyección / infusión, incluidas hinchazón, inflamación, dolor, eritema, sensibilidad, prurito; Dolor en el pecho, edema, inflamación de la mucosa Dolor, pirexia, escalofríos

* Incluyendo resultados fatales

INTERACCIONES DE DROGAS

Ifosfamida es un sustrato para CYP3A4 y CYP2B6.

Inductores de CYP3A4

Inductores de CYP3A4 (p. Ej., carbamazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, rifampicina, St. John Wort) puede aumentar el metabolismo de ifosfamida a sus metabolitos alquilantes activos. Los inductores de CYP3A4 pueden aumentar la formación del metabolito neurotóxico / nefrotóxico de ifosfamida, cloroacetaldehído. Controle de cerca a los pacientes que toman ifosfamida con inductores de CYP3A4 en busca de toxicidades y considere la dosis ajuste.

Inhibidores de CYP3A4

Inhibidores de CYP3A4 (p. Ej., ketoconazol, fluconazol, itraconazol, sorafenib, aprepitant, fosaprepitant, toronja, jugo de toronja) puede disminuir el metabolismo de ifosfamida a su alquilante activo metabolitos, quizás disminuyendo la efectividad del tratamiento con ifosfamida.

IFEX puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Retraso del crecimiento fetal y neonatal Se ha informado anemia después de la exposición a regímenes de quimioterapia que contienen ifosfamida durante el período embarazo. La ifosfamida es genotóxica y mutagénica en las células germinales masculinas y femeninas. Embriotóxico y Se han observado efectos teratogénicos en ratones, ratas y conejos a dosis de 0.05 a 0.075 veces el humano dosis.

Las mujeres no deben quedar embarazadas y los hombres no deben engendrar un hijo durante la terapia con ifosfamida. Además, los hombres no deben engendrar un hijo hasta 6 meses después del final de la terapia. Si se usa este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento o después del tratamiento, la paciente debe ser informado del peligro potencial para un feto.

Reacciones adversas de ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan desde condiciones muy variables, se observan tasas de reacción adversas en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Las reacciones adversas y las frecuencias a continuación se basan en 30 publicaciones que describen la experiencia clínica con la administración fraccionada de ifosfamida como monoterapia con una dosis total de 4 a 12 g / m² por curso.

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Experiencia de postmarketing

Las siguientes reacciones adversas se han informado en la experiencia posterior a la comercialización, enumerada por MedDRA System Organ Class (SOC), luego por Término preferido en orden de gravedad, cuando sea factible. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es así posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Infecciones e infestaciones

Las siguientes manifestaciones se han asociado con mielosupresión e inmunosupresión causado por ifosfamida: mayor riesgo y gravedad de infecciones †, neumonias †, sepsis y séptico shock (incluidos resultados fatales), así como reactivación de infecciones latentes, incluida la hepatitis viral † Pneumocystis jiroveci†, herpes zoster Strongyloides, leucoencefalopatía multifocal progresiva †, y otras infecciones virales y fúngicas.

† La inmunosupresión severa ha provocado infecciones graves, a veces fatales.

Neoplasias, benignas y malignas y uspecificadas (incluidos quistes y pólipos) :

Como malignidad secundaria relacionada con el tratamiento *, leucemia aguda * (leucemia mieloide aguda) *, aguda leucemia promielocítica *, leucemia linfocítica aguda *, síndrome mielodisplásico, linfoma (no Linfoma de Hodgkin), sarcomas *, carcinoma de células renales, cáncer de tiroides

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Hematotoxicidad *, mielosupresión manifestada como insuficiencia de la médula ósea, agranulocitosis; Hueso febril aplasia de médula; Coagulación intravascular diseminada, síndrome urémico hemolítico, hemolítico anemia, anemia neonatal, metahemoglobinemia

Trastornos del sistema inmunitario:

Angioedema *, reacción anafiláctica, inmunosupresión, urticaria, reacción de hipersensibilidad

Trastornos endocrinos:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Síndrome de lisis tumoral, acidosis metabólica, hipocalemia, hipocalcemia, hipofosfatemia Hiperglucemia, polidipsia

Trastornos psiquiátricos:

Ataque de pánico, Catatonia, Mania, Paranoia, Delirio, Delirio, Bradifrenia, Mutismo, Estado mental cambio, Ecolalia, Logorrea, Perseveración, Amnesia

Trastornos del sistema nervioso :

Convulsión *, estado epiléptico (convulsivo y no convulsivo), posterior reversible síndrome de leucoencefalopatía, leucoencefalopatía, trastorno extrapiramidal, astérixis, movimiento trastorno, polineuropatía, disestesia, hipotesia, parestesia, neuralgia, alteración de la marcha, fecal incontinencia, disartria

Trastornos oculares:

Insuficiencia visual, visión borrosa, conjuntivitis, irritación ocular

Trastornos del oído y del laberinto:

Sordera, hipoacusia, vértigo, tinnitus

Trastornos cardíacos :

Cardiotoxicidad *, paro cardíaco *, fibrilación ventricular *, taquicardia ventricular *, cardiogénico shock *, infarto de miocardio *, insuficiencia cardíaca *, bloqueo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha, Derrame pericárdico, hemorragia miocárdica, angina de pecho, insuficiencia ventricular izquierda Cardiomiopatía *, Cardiomiopatía congestiva, Miocarditis *, Arritmia *, Pericarditis, Auricular fibrilación, aleteo auricular, bradicardia, extrasístoles supraventriculares, contracciones auriculares prematuras, Extrasístoles ventriculares, depresión miocárdica, palpitaciones, disminución de la fracción de eyección *, Electrocardiograma ST-segmento anormal, Electrocardiograma T-wave inverso, Electrocardiograma Complejo QRS anormal

Trastornos vasculares:

Embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, síndrome de fuga capilar, vasculitis, hipertensión Enrojecimiento, disminución de la presión arterial

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Insuficiencia respiratoria *, síndrome de dificultad respiratoria aguda *, hipertensión pulmonar *, pulmón intersticial enfermedad * como se manifiesta por fibrosis pulmonar *, alveolitis alérgica, neumonitis intersticial Neumonitis *, Edema pulmonar *, Derrame pleural, Broncoespasmo, Disnea, Hipoxia, Tos

Trastornos gastrointestinales :

Cecitis, colitis, enterocolitis, pancreatitis, ileus, hemorragia gastrointestinal, ulceración de la mucosa Estreñimiento, dolor abdominal, hipersecreción salival

Trastornos hepatobiliares :

Insuficiencia hepática *, hepatitis fulminante *, enfermedad hepática venooclusiva, trombosis venosa portal, citolítico hepatitis, colestasis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de eritrodistesia palmar-plantar Dermatitis por recuerdo de radiación, necrosis cutánea, hinchazón facial, petequias, erupción macular, erupción cutánea, prurito Eritema, hiperpigmentación de la piel, hiperhidrosis, trastorno de las uñas

Trastorno de tejido musculoesquelético y conectivo:

Rabdomiólisis, osteomalacia, raquitismo, retraso del crecimiento, mialgia, artralgia, dolor en las extremidades Contracción muscular

Trastornos renales y urinarios:

Síndrome de Fanconi, nefritis tubulointersticial, diabetes insípida nefrogénica, fosfaturia Aminoaciduria, Poliuria, Enuresis, Sensación de orina residual

Se han documentado resultados fatales de insuficiencia renal aguda y crónica.

Sistema reproductivo y trastornos mamarios :

Infertilidad, insuficiencia ovárica, menopausia prematura, amenorrea, trastorno ovárico, trastorno de ovulación Azoospermia, oligospermia, deterioro de la espermatogénesis, disminución del estrógeno en sangre, sangre gonadotropina aumentada

Trastornos congénitos, familiares y genéticos:

Retraso del crecimiento fetal

Trastornos generales y condiciones administrativas del sitio:

Insuficiencia multiorgánica *, deterioro físico general, reacciones en el sitio de inyección / infusión, incluidas hinchazón, inflamación, dolor, eritema, sensibilidad, prurito; Dolor en el pecho, edema, inflamación de la mucosa Dolor, pirexia, escalofríos

* Incluyendo resultados fatales

No se conoce ningún antídoto específico para IFEX.

Los pacientes que reciben una sobredosis deben ser monitoreados de cerca para detectar toxicidades. Las graves consecuencias de la sobredosis incluyen manifestaciones de toxicidades dependientes de la dosis, como el SNC toxicidad, nefrotoxicidad, mielosupresión y mucositis.

El manejo de la sobredosis incluiría medidas generales de apoyo para mantener al paciente cualquier período de toxicidad que pueda ocurrir, incluido el tratamiento de vanguardia apropiado para cualquier infección concurrente, mielosupresión u otra toxicidad. Ifosfamida y metabolitos de ifosfamida son dializables.

La profilaxis de la cistitis con mesna puede ser útil para prevenir o limitar los efectos urotóxicos sobredosis.

Ifosfamida exhibe farmacocinética dependiente de la dosis en humanos. A dosis únicas de 3.8 a 5.0 g / m² , la las concentraciones plasmáticas se descomponen bifásicamente y la vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 15 horas. A dosis de 1.6 a 2.4 g / m² / día, la descomposición plasmática es monoexponencial y la vida media de eliminación terminal son aproximadamente 7 horas.

Ifosfamida exhibe farmacocinética dependiente del tiempo en humanos. Después de la administración intravenosa de 1,5 g / m² más de 0.5 horas una vez al día durante 5 días a 15 pacientes con enfermedad neoplásica, una disminución en el la vida media de eliminación de 7.2 horas en el día 1 a 4.6 horas en el día 5 ocurrió con un concomitante aumento en el aclaramiento medio de 66 ml / min en el día 1 a 115 ml / min en el día 5. No hubo cambio significativo en el volumen de distribución en el día 5 en comparación con el día 1.

Distribución

El volumen de distribución de ifosfamida (Vd) se aproxima al volumen total de agua corporal, lo que sugiere que La distribución se realiza con una unión mínima de tejidos. Después de la administración intravenosa de 1,5 g / m² más de 0.5 horas una vez al día durante 5 días a 15 pacientes con enfermedad neoplásica, la mediana de Vd de ifosfamida fue de 0,64 L / kg el día 1 y 0,72 L / kg el día 5. La ifosfamida muestra poca unión a proteínas plasmáticas. La ifosfamida y sus metabolitos activos están ampliamente unidos por los glóbulos rojos. Ifosfamida no es a sustrato para la glicoproteína P.

Metabolismo

La ifosfamida se metaboliza ampliamente en humanos a través de dos vías metabólicas: la oxidación del anillo ("activación") para formar el metabolito activo, la 4-hidroxi-ifosfamida y la oxidación de la cadena lateral para formar el metabolitos inactivos, 3-decloro-etilifosfamida o 2-decloroetilifosfamida con liberación de la metabolito tóxico, cloroacetaldehído. Pequeñas cantidades (nmol / ml) de mostaza ifosfamida y 4- La hidroxiifosfamida es detectable en plasma humano. Se requiere metabolismo de ifosfamida para el generación de las especies biológicamente activas y aunque el metabolismo es extenso, también es bastante variable entre pacientes.

Excreción

Después de la administración de dosis de 5 g / m² de ¹⁴Ifosfamida con etiqueta C, del 70% al 86% de la dosis La radiactividad se recuperó en la orina como metabolitos, con aproximadamente el 61% de la dosis excretada como progenitor compuesto. A dosis de 1.6 a 2.4 g / m² solo del 12% al 18% de la dosis se excretó en la orina como droga sin cambios dentro de las 72 horas. Dos derivados decloroetilados diferentes de ifosfamida, 4- Se han identificado carboxifosfamida, ácido tiodiacético y conjugados de cisteína del ácido cloroacético como los principales metabolitos urinarios de ifosfamida en humanos y solo pequeñas cantidades de 4- La hidroxiifosfamida y la acroleína están presentes.

Pediatría

El análisis de PK de la población se realizó en datos plasmáticos de 32 pacientes pediátricos con varios malignos enfermedades de entre 1 y 18 años. Los pacientes recibieron un total de 45 cursos de ifosfamida a dosis de 1.2, 2.0 y 3.0 g / m² administrado por vía intravenosa durante 1 o 3 horas durante 1, 2 o 3 días. El error medio ± estándar Las estimaciones de población para el aclaramiento inicial y el volumen de distribución de ifosfamida fueron de 2.4 ± 0.33 L / h / my 21 ± 1.6 L / m² con una variabilidad interindividual del 43% y 32%, respectivamente.

Efecto de la edad

Un estudio de 20 pacientes entre 40 y 71 años que recibieron 1,5 g / m² de ifosfamida diariamente durante 3 o 5 días indicaron que la vida media de eliminación parece aumentar con la edad. El aumento de la vida media de eliminación parecía estar relacionado con el aumento en el volumen de distribución de ifosfamida con la edad. No significativo Se informaron cambios en el aclaramiento plasmático total o el aclaramiento renal con la edad.