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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Fosfidex está indicado para su uso en combinación con ciertos otros agentes antineoplásicos aprobados para la quimioterapia de tercera línea del cáncer testicular de células germinales. Debe usarse en combinación con mesna para la profilaxis de la cistitis hemorrágica.
IFEX está indicado para su uso en combinación con ciertos otros agentes antineoplásicos aprobados para la quimioterapia de tercera línea del cáncer testicular de células germinales. Debe usarse en combinación con mesna para la profilaxis de la cistitis hemorrágica.
Fosfidex debe administrarse por vía intravenosa a una dosis de 1.2 gramos por m2 por día durante 5 días consecutivos. El tratamiento se repite cada 3 semanas o después de la recuperación de la toxicidad hematológica.
Para prevenir la toxicidad de la vejiga, Fosfidex debe administrarse con una hidratación extensa que consta de al menos 2 litros de líquido oral o intravenoso por día. Mesna debe usarse para reducir la incidencia de cistitis hemorrágica. Fosfidex debe administrarse como una infusión intravenosa lenta que dura un mínimo de 30 minutos. No se han realizado estudios de Fosfidex en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Las inyecciones se preparan para uso parenteral mediante la adición Agua estéril para inyección USP o Agua bacteriostática para inyección, USP (alcohol bencílico o parabenos conservados), al vial y temblores para disolverse. Antes de la administración parenteral, la sustancia debe estar completamente disuelta. Use la cantidad de diluyentes que se muestra a continuación para constituir el producto:
| Fuerza de dosificación | Cantidad de diluyente | Concentración final |
| 1 gramo | 20 ml | 50 mg por ml |
| 3 gramos | 60 ml | 50 mg por ml |
Las soluciones de ifosfamida pueden diluirse aún más para alcanzar concentraciones de 0.6 a 20 mg / m2L en los siguientes fluidos:
5% de inyección de dextrosa, USP
0.9% Inyección de cloruro de sodio, USP
Inyecciones de timbre lactado, USP
Agua estéril para inyección, USP
Debido a que se obtuvieron resultados de estabilidad esencialmente idénticos para las mezclas de agua estéril como para las otras mezclas (inyección de dextrosa al 5%, inyección de cloruro de sodio al 0.9% e inyección de timbre lactato), el uso de botellas de vidrio parenteral de gran volumen, bolsas VIAFLEX o bolsas PAB que contienen concentraciones intermedias o mezclas de excipientes (p. ej., 2.5% de inyección de dextrosa, 0.45% de inyección de cloruro de sodio, o 5% de dextrosa y 0.9% de inyección de cloruro de sodio) también es aceptable.
Las soluciones constituidas o constituidas y diluidas adicionales de Fosfidex deben refrigerarse y utilizarse dentro de las 24 horas. Las soluciones que contienen bencil-alcohol pueden reducir la estabilidad de la ifosfamida.
Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.
IFEX debe administrarse por vía intravenosa a una dosis de 1.2 gramos por m2 por día durante 5 días consecutivos. El tratamiento se repite cada 3 semanas o después de la recuperación de la toxicidad hematológica.
Para prevenir la toxicidad de la vejiga, IFEX debe administrarse con una hidratación extensa que consta de al menos 2 litros de líquido oral o intravenoso por día. Mesna debe usarse para reducir la incidencia de cistitis hemorrágica. IFEX debe administrarse como una infusión intravenosa lenta que dura un mínimo de 30 minutos. No se han realizado estudios de IFEX en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Las inyecciones se preparan para uso parenteral mediante la adición Agua estéril para inyección USP o Agua bacteriostática para inyección, USP (alcohol bencílico o parabenos conservados), al vial y temblores para disolverse. Antes de la administración parenteral, la sustancia debe estar completamente disuelta. Use la cantidad de diluyentes que se muestra a continuación para constituir el producto:
| Fuerza de dosificación | Cantidad de diluyente | Concentración final |
| 1 gramo | 20 ml | 50 mg por ml |
| 3 gramos | 60 ml | 50 mg por ml |
Las soluciones de ifosfamida pueden diluirse aún más para alcanzar concentraciones de 0.6 a 20 mg / m2L en los siguientes fluidos:
5% de inyección de dextrosa, USP
0.9% Inyección de cloruro de sodio, USP
Inyecciones de timbre lactado, USP
Agua estéril para inyección, USP
Debido a que se obtuvieron resultados de estabilidad esencialmente idénticos para las mezclas de agua estéril como para las otras mezclas (inyección de dextrosa al 5%, inyección de cloruro de sodio al 0.9% e inyección de timbre lactato), el uso de botellas de vidrio parenteral de gran volumen, bolsas VIAFLEX o bolsas PAB que contienen concentraciones intermedias o mezclas de excipientes (p. ej., 2.5% de inyección de dextrosa, 0.45% de inyección de cloruro de sodio, o 5% de dextrosa y 0.9% de inyección de cloruro de sodio) también es aceptable.
Las soluciones constituidas o constituidas y diluidas adicionales de IFEX deben refrigerarse y utilizarse dentro de las 24 horas. Las soluciones que contienen bencil-alcohol pueden reducir la estabilidad de la ifosfamida.
Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.
Fosfidex está contraindicado en pacientes con:
- Hipersensibilidad conocida a la administración de ifosfamida.
- Obstrucción del flujo de salida urinario.
IFEX está contraindicado en pacientes con:
- Hipersensibilidad conocida a la administración de ifosfamida.
- Obstrucción del flujo de salida urinario.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Mielosupresión, inmunosupresión e infecciones
El tratamiento con ifosfamida puede causar mielosupresión y supresión significativa de las respuestas inmunes, lo que puede provocar infecciones graves. Se han informado resultados fatales de mielosupresión asociada a ifosfamida. La mielosupresión inducida por ifosfamida puede causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociada con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos) y anemia. El nadir del recuento de leucocitos tiende a alcanzarse aproximadamente durante la segunda semana después de la administración. Cuando Fosfidex se administra en combinación con otros agentes quimioterapéuticos / hemotóxicos y / o radioterapia, se observa con frecuencia mielosupresión severa. El riesgo de mielosupresión es dosificado y aumenta con la administración de una dosis alta única en comparación con la administración fraccionada. El riesgo de mielosupresión también aumenta en pacientes con función renal reducida.
La inmunosupresión severa ha provocado infecciones graves, a veces fatales. Se han informado sepsis y shock séptico. Las infecciones reportadas con ifosfamida incluyen neumonias, así como otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales y parasitarias. Las infecciones latentes pueden reactivarse. En pacientes tratados con ifosfamida, se ha informado reactivación para diversas infecciones virales. Las infecciones deben tratarse adecuadamente. La profilaxis antimicrobiana puede estar indicada en ciertos casos de neutropenia a discreción del médico gerente. En caso de fiebre neutropénica, se deben administrar antibióticos y / o antimicóticos. Se recomienda una estrecha monitorización hematológica. El recuento de glóbulos blancos (WBC), el recuento de plaquetas y la hemoglobina deben obtenerse antes de cada administración y a intervalos apropiados después de la administración. A menos que sea clínicamente esencial, Fosfidex no debe administrarse a pacientes con un recuento de glóbulos blancos inferior a 2000 / μL y / o un recuento de plaquetas inferior a 50,000 / μL
Fosfidex debe administrarse con precaución, si es que lo hace, a pacientes con presencia de una infección, inmunosupresión severa o reserva comprometida de médula ósea, como lo indica la leucopenia, granulocitopenia, metástasis extensas de médula ósea, radioterapia previa o terapia previa con otros agentes citotóxicos.
Sistema nervioso central Toxicidad, neurotoxicidad
La administración de ifosfamida puede causar toxicidad en el SNC y otros efectos neurotóxicos. El riesgo de toxicidad del SNC y otros efectos neurotóxicos requiere un control cuidadoso del paciente. Se han informado manifestaciones neurológicas que consisten en somnolencia, confusión, alucinaciones, visión borrosa, comportamiento psicótico, síntomas extrapiramidales, incontinencia urinaria, convulsiones y, en algunos casos, coma, después de la terapia con Fosfidex. También ha habido informes de neuropatía periférica asociada con el uso de ifosfamida.
La neurotoxicidad por ifosfamida puede manifestarse dentro de unas pocas horas a unos pocos días después de la primera administración y, en la mayoría de los casos, se resuelve dentro de las 48 a 72 horas posteriores a la interrupción por ifosfamida. Los síntomas pueden persistir por períodos de tiempo más largos. La terapia de apoyo debe mantenerse hasta su resolución completa. Ocasionalmente, la recuperación ha sido incompleta. Se han informado resultados fatales de la toxicidad del SNC. Se ha informado la recurrencia de la toxicidad del SNC después de varios cursos de tratamiento sin incidentes. Si se desarrolla encefalopatía, se debe suspender la administración de ifosfamida.
Debido al potencial de efectos aditivos, los medicamentos que actúan sobre el SNC (como antieméticos, sedantes, narcóticos o antihistamínicos) deben usarse con especial precaución o, si es necesario, suspenderse en caso de encefalopatía inducida por ifosfamida.
Las manifestaciones de toxicidad del SNC pueden afectar la capacidad del paciente para operar un automóvil u otra maquinaria pesada.
Toxicidad y efectos renales y uroteliales
La ifosfamida es nefrotóxica y urotóxica. La función renal glomerular y tubular debe evaluarse antes del comienzo de la terapia, así como durante y después del tratamiento. Monitoree el sedimento urinario regularmente para detectar la presencia de eritrocitos y otros signos de uro / nefrotoxicidad.
Monitoree regularmente las químicas del suero y la orina, incluido el fósforo y el potasio. Administre la terapia de reemplazo apropiada como se indica. Se ha informado de necrosis parenquimatal y tubular renal en pacientes tratados con ifosfamida. Se ha informado necrosis tubular aguda, insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal crónica secundaria a la terapia con ifosfamida, y se ha documentado el desenlace fatal de la nefrotoxicidad.
Los trastornos de la función renal (glomerular y tubular) después de la administración de ifosfamida son muy comunes. Las manifestaciones incluyen una disminución en la tasa de filtración glomerular, aumento de creatinina sérica, proteinuria, enzimuria, cilindruria, aminoaciduria, fosfaturia y glucosuria, así como acidosis tubular. También se han informado síndrome de Fanconi, raquitismo renal y retraso del crecimiento en niños, así como osteomalacia en adultos. Se ha informado sobre el desarrollo de un síndrome parecido a SIADH (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética) con ifosfamida.
El daño tubular puede volverse evidente durante la terapia, meses o incluso años después de la interrupción del tratamiento. La disfunción glomerular o tubular puede resolverse con el tiempo, mantenerse estable o progresar durante un período de meses o años, incluso después de completar el tratamiento con ifosfamida.
El riesgo y los beneficios esperados de la terapia con ifosfamida deben sopesarse cuidadosamente al considerar el uso de ifosfamida en pacientes con insuficiencia renal preexistente o reserva reducida de nefrona.
Los efectos secundarios urotóxicos, especialmente la cistitis hemorrágica, se han asociado muy comúnmente con el uso de Fosfidex. Estos efectos urotóxicos pueden reducirse mediante el uso profiláctico de mesna.
Se ha informado cistitis hemorrágica que requiere transfusión de sangre con ifosfamida. El riesgo de cistitis hemorrágica depende de la dosis y aumenta con la administración de dosis altas únicas en comparación con la administración fraccionada. Se ha informado cistitis hemorrágica después de una dosis única de ifosfamida. La radiación pasada o concomitante del tratamiento con vejiga o busulfán puede aumentar el riesgo de cistitis hemorrágica.
Antes de comenzar el tratamiento, es necesario excluir o corregir cualquier obstrucción del tracto urinario.
Durante o inmediatamente después de la administración, se deben ingerir o infundir cantidades adecuadas de líquido para forzar la diresis a fin de reducir el riesgo de toxicidad del tracto urinario. Obtenga un análisis de orina antes de cada dosis de Fosfidex. Si hay hematuria microscópica (más de 10 glóbulos rojos por campo de alta potencia), la administración posterior debe suspenderse hasta la resolución completa. Se debe administrar una administración adicional de Fosfidex con hidratación oral o parenteral vigorosa.
Ifosfamida debe usarse con precaución, si es que lo hace, en pacientes con infecciones activas del tracto urinario.
Cardiotoxicidad
Las manifestaciones de cardiotoxicidad informadas con el tratamiento con ifosfamida incluyen:
- Arritmias supraventriculares o ventriculares, incluida la taquicardia auricular / supraventricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular sin pulso
- Disminución de la tensión QRS y los cambios en el segmento ST o la onda T
- Cardiomiopatía tóxica que conduce a insuficiencia cardíaca con congestión e hipotensión
- Derrame pericárdico, pericarditis fibrinosa y fibrosis epicárdica
Se ha informado un resultado fatal de la cardiotoxicidad asociada a ifosfamida.
El riesgo de desarrollar efectos cardiotóxicos depende de la dosis. Se incrementa en pacientes con tratamiento previo o concomitante con otros agentes cardiotóxicos o radiación de la región cardíaca y, posiblemente, insuficiencia renal.
Se debe tener especial precaución cuando se usa ifosfamida en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente.
Toxicidad pulmonar
Se ha informado neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar con el tratamiento con ifosfamida. También se ha informado toxicidad pulmonar que conduce a insuficiencia respiratoria y desenlace fatal. Controle los signos y síntomas de toxicidad pulmonar y trátelo según esté clínicamente indicado.
Malignidades secundarias
El tratamiento con ifosfamida implica el riesgo de tumores secundarios y sus precursores como secuelas tardías. Se aumenta el riesgo de alteraciones mielodisplásicas, algunas progresando a leucemias agudas. Otras neoplasias malignas informadas después del uso de ifosfamida o regímenes con ifosfamida incluyen linfoma, cáncer de tiroides y sarcomas.
La neoplasia maligna secundaria puede desarrollarse varios años después de que se haya descontinuado la quimioterapia.
Enfermedad hepática venosa-oclusiva
Se ha informado enfermedad hepática venooclusiva con quimioterapia que incluyó ifosfamida.
Embarazo
Fosfidex puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se han informado retraso en el crecimiento fetal y anemia neonatal después de la exposición a regímenes de quimioterapia que contienen ifosfamida durante el embarazo. La ifosfamida es genotóxica y mutagénica en las células germinales masculinas y femeninas. Se han observado efectos embriotóxicos y teratogénicos en ratones, ratas y conejos a dosis de 0.05 a 0.075 veces la dosis humana.
Las mujeres no deben quedar embarazadas y los hombres no deben engendrar un hijo durante la terapia con ifosfamida. Además, los hombres no deben engendrar un hijo hasta 6 meses después del final de la terapia. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento o después del tratamiento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para un feto.
Efectos sobre la fertilidad
La ifosfamida interfiere con la oogénesis y la espermatogénesis. Se han informado amenorrea, azoospermia y esterilidad en ambos sexos. El desarrollo de la esterilidad parece depender de la dosis de ifosfamida, la duración de la terapia y el estado de la función gonadal en el momento del tratamiento. La esterilidad puede ser irreversible en algunos pacientes.
Pacientes femeninos
Se ha informado amenorrea en pacientes tratados con ifosfamida. El riesgo de amenorrea inducida por quimioterapia permanente aumenta con la edad. Los pacientes pediátricos tratados con ifosfamida durante la prepubescencia posteriormente pueden no concebir y aquellos que retienen la función ovárica después de completar el tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar menopausia prematura.
Pacientes masculinos
Los hombres tratados con ifosfamida pueden desarrollar oligospermia o azoospermia. Los pacientes pediátricos tratados con ifosfamida durante la prepubescencia pueden no desarrollar características sexuales secundarias normalmente, pero pueden tener oligospermia o azoospermia. La azoospermia puede ser reversible en algunos pacientes, aunque la reversibilidad puede no ocurrir durante varios años después de la interrupción de la terapia. La función sexual y la libido generalmente no se ven afectadas en estos pacientes. Se puede producir cierto grado de atrofia testicular. Los pacientes tratados con ifosfamida han engendrado posteriormente a los niños.
Reacciones anafilácticas / anafilactoides y sensibilidad cruzada
Se han informado reacciones anafilácticas / anafilactoides en asociación con ifosfamida.
Se ha informado sensibilidad cruzada entre agentes citotóxicos de oxazafosforina.
Deterioro de la curación de heridas
La ifosfamida puede interferir con la cicatrización normal de la herida.
Enfermería
Ifosfamida se excreta en la leche materna. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con ifosfamida.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Se ha demostrado que la ifosfamida es cancerígena en ratas cuando se administra mediante inyección intraperitoneal a 6 mg / kg (37 mg / m2 , o alrededor del 3% de la dosis diaria humana en un mg / m2 base) 3 veces por semana durante 52 semanas. Las ratas hembras tuvieron una incidencia significativamente mayor de leiomiosarcomas uterinos y fibroadenomas mamarios que los controles del vehículo.
El potencial mutagénico de la ifosfamida se ha documentado en sistemas bacterianos in vitro y células de mamíferos in vivo. In vivo, ifosfamida ha inducido efectos mutagénicos en ratones y Drosophila melanogaster células germinales, y ha inducido un aumento significativo en las mutaciones letales dominantes en ratones machos, así como en las mutaciones letales recesivas vinculadas al sexo en Drosophila.
Ifosfamida se administró a perros beagle machos y hembras a dosis de 1.00 o 4.64 mg / kg / día (20 o 93 mg / m2 ) oralmente 6 días a la semana durante 26 semanas. Perros machos a 4,64 mg / kg (aproximadamente el 7,7% de la dosis clínica diaria en mg / m2 base) tenía atrofia testicular con degeneración del epitelio tubular seminífero. En un segundo estudio, las ratas macho y hembra recibieron 0, 25, 50 o 100 mg / kg (0, 150, 300 o 600 mg / m2 ) ifosfamida por vía intraperitoneal una vez cada 3 semanas durante 6 meses. Se observó una disminución de la espermatogénesis en la mayoría de las ratas macho que recibieron 100 mg / kg (aproximadamente la mitad de la dosis clínica diaria en mg / m2 base).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría D .
.
Fosfidex puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se han informado retraso en el crecimiento fetal y anemia neonatal después de la exposición a regímenes de quimioterapia que contienen ifosfamida durante el embarazo.
Los estudios en animales indican que la ifosfamida es capaz de causar mutaciones genéticas y daño cromosómico in vivo En ratones preñados, las resorciones aumentaron y las anomalías estuvieron presentes en el día 19 después de 30 mg / m.2 la dosis de ifosfamida se administró el día 11 de gestación. Se observaron efectos embrioletales en ratas después de la administración de 54 mg / m2 dosis de ifosfamida del sexto al decimoquinto día de gestación y efectos embriotóxicos fueron evidentes después de que las madres recibieron 18 mg / m2 dosis durante el mismo período de dosificación. La ifosfamida es embriotóxica para los conejos que reciben 88 mg / m2 Dosis del día 6 al 18 después del apareamiento. El número de anomalías también aumentó significativamente sobre el grupo de control.
Las mujeres no deben quedar embarazadas y los hombres no deben engendrar un hijo durante la terapia con ifosfamida. Además, los hombres no deben engendrar un hijo hasta 6 meses después del final de la terapia. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento o después del tratamiento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para un feto.
Madres lactantes
Ifosfamida se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de eventos adversos graves y la tumorigenicidad mostrada para la ifosfamida en estudios con animales, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con ifosfamida.
Uso pediátrico
No se ha establecido seguridad ni eficacia en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.
Un estudio de pacientes de 40 a 71 años de edad indicó que la vida media de eliminación parece aumentar con la edad avanzada. Este aparente aumento en la vida media parecía estar relacionado con aumentos en el volumen de distribución de ifosfamida con la edad. No se informaron cambios significativos en el aclaramiento plasmático total o el aclaramiento renal o no renal con la edad.
Se sabe que la ifosfamida y sus metabolitos se excretan sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis y puede ser útil controlar la función renal.
Uso en pacientes con insuficiencia renal
No se realizaron estudios formales en pacientes con insuficiencia renal. Se sabe que la ifosfamida y sus metabolitos son excretados por los riñones y pueden acumularse en plasma con una función renal disminuida. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser monitoreados de cerca por toxicidad y se puede considerar la reducción de la dosis. La ifosfamida y sus metabolitos son dializables.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
No se realizaron estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. La ifosfamida se metaboliza ampliamente en el hígado y forma metabolitos eficaces y tóxicos. Fosfidex debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Mielosupresión, inmunosupresión e infecciones
El tratamiento con ifosfamida puede causar mielosupresión y supresión significativa de las respuestas inmunes, lo que puede provocar infecciones graves. Se han informado resultados fatales de mielosupresión asociada a ifosfamida. La mielosupresión inducida por ifosfamida puede causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociada con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos) y anemia. El nadir del recuento de leucocitos tiende a alcanzarse aproximadamente durante la segunda semana después de la administración. Cuando IFEX se administra en combinación con otros agentes quimioterapéuticos / hemotóxicos y / o radioterapia, con frecuencia se observa mielosupresión severa. El riesgo de mielosupresión es dosificado y aumenta con la administración de una dosis alta única en comparación con la administración fraccionada. El riesgo de mielosupresión también aumenta en pacientes con función renal reducida.
La inmunosupresión severa ha provocado infecciones graves, a veces fatales. Se han informado sepsis y shock séptico. Las infecciones reportadas con ifosfamida incluyen neumonias, así como otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales y parasitarias. Las infecciones latentes pueden reactivarse. En pacientes tratados con ifosfamida, se ha informado reactivación para diversas infecciones virales. Las infecciones deben tratarse adecuadamente. La profilaxis antimicrobiana puede estar indicada en ciertos casos de neutropenia a discreción del médico gerente. En caso de fiebre neutropénica, se deben administrar antibióticos y / o antimicóticos. Se recomienda una estrecha monitorización hematológica. El recuento de glóbulos blancos (WBC), el recuento de plaquetas y la hemoglobina deben obtenerse antes de cada administración y a intervalos apropiados después de la administración. A menos que sea clínicamente esencial, IFEX no debe administrarse a pacientes con un recuento de WBC inferior a 2000 / μL y / o un recuento de plaquetas inferior a 50,000 / μL
IFEX debe administrarse con precaución, si es que lo hace, a pacientes con presencia de una infección, inmunosupresión severa o reserva comprometida de médula ósea, como lo indican leucopenia, granulocitopenia, metástasis extensas de médula ósea, radioterapia previa o terapia previa con otros agentes citotóxicos.
Sistema nervioso central Toxicidad, neurotoxicidad
La administración de ifosfamida puede causar toxicidad en el SNC y otros efectos neurotóxicos. El riesgo de toxicidad del SNC y otros efectos neurotóxicos requiere un control cuidadoso del paciente. Se han informado manifestaciones neurológicas que consisten en somnolencia, confusión, alucinaciones, visión borrosa, comportamiento psicótico, síntomas extrapiramidales, incontinencia urinaria, convulsiones y, en algunos casos, coma, después de la terapia con IFEX. También ha habido informes de neuropatía periférica asociada con el uso de ifosfamida.
La neurotoxicidad por ifosfamida puede manifestarse dentro de unas pocas horas a unos pocos días después de la primera administración y, en la mayoría de los casos, se resuelve dentro de las 48 a 72 horas posteriores a la interrupción por ifosfamida. Los síntomas pueden persistir por períodos de tiempo más largos. La terapia de apoyo debe mantenerse hasta su resolución completa. Ocasionalmente, la recuperación ha sido incompleta. Se han informado resultados fatales de la toxicidad del SNC. Se ha informado la recurrencia de la toxicidad del SNC después de varios cursos de tratamiento sin incidentes. Si se desarrolla encefalopatía, se debe suspender la administración de ifosfamida.
Debido al potencial de efectos aditivos, los medicamentos que actúan sobre el SNC (como antieméticos, sedantes, narcóticos o antihistamínicos) deben usarse con especial precaución o, si es necesario, suspenderse en caso de encefalopatía inducida por ifosfamida.
Las manifestaciones de toxicidad del SNC pueden afectar la capacidad del paciente para operar un automóvil u otra maquinaria pesada.
Toxicidad y efectos renales y uroteliales
La ifosfamida es nefrotóxica y urotóxica. La función renal glomerular y tubular debe evaluarse antes del comienzo de la terapia, así como durante y después del tratamiento. Monitoree el sedimento urinario regularmente para detectar la presencia de eritrocitos y otros signos de uro / nefrotoxicidad.
Monitoree regularmente las químicas del suero y la orina, incluido el fósforo y el potasio. Administre la terapia de reemplazo apropiada como se indica. Se ha informado de necrosis parenquimatal y tubular renal en pacientes tratados con ifosfamida. Se ha informado necrosis tubular aguda, insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal crónica secundaria a la terapia con ifosfamida, y se ha documentado el desenlace fatal de la nefrotoxicidad.
Los trastornos de la función renal (glomerular y tubular) después de la administración de ifosfamida son muy comunes. Las manifestaciones incluyen una disminución en la tasa de filtración glomerular, aumento de creatinina sérica, proteinuria, enzimuria, cilindruria, aminoaciduria, fosfaturia y glucosuria, así como acidosis tubular. También se han informado síndrome de Fanconi, raquitismo renal y retraso del crecimiento en niños, así como osteomalacia en adultos. Se ha informado sobre el desarrollo de un síndrome parecido a SIADH (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética) con ifosfamida.
El daño tubular puede volverse evidente durante la terapia, meses o incluso años después de la interrupción del tratamiento. La disfunción glomerular o tubular puede resolverse con el tiempo, mantenerse estable o progresar durante un período de meses o años, incluso después de completar el tratamiento con ifosfamida.
El riesgo y los beneficios esperados de la terapia con ifosfamida deben sopesarse cuidadosamente al considerar el uso de ifosfamida en pacientes con insuficiencia renal preexistente o reserva reducida de nefrona.
Los efectos secundarios urotóxicos, especialmente la cistitis hemorrágica, se han asociado muy comúnmente con el uso de IFEX. Estos efectos urotóxicos pueden reducirse mediante el uso profiláctico de mesna.
Se ha informado cistitis hemorrágica que requiere transfusión de sangre con ifosfamida. El riesgo de cistitis hemorrágica depende de la dosis y aumenta con la administración de dosis altas únicas en comparación con la administración fraccionada. Se ha informado cistitis hemorrágica después de una dosis única de ifosfamida. La radiación pasada o concomitante del tratamiento con vejiga o busulfán puede aumentar el riesgo de cistitis hemorrágica.
Antes de comenzar el tratamiento, es necesario excluir o corregir cualquier obstrucción del tracto urinario.
Durante o inmediatamente después de la administración, se deben ingerir o infundir cantidades adecuadas de líquido para forzar la diresis a fin de reducir el riesgo de toxicidad del tracto urinario. Obtenga un análisis de orina antes de cada dosis de IFEX. Si hay hematuria microscópica (más de 10 glóbulos rojos por campo de alta potencia), la administración posterior debe suspenderse hasta la resolución completa. La administración adicional de IFEX debe administrarse con hidratación oral o parenteral vigorosa.
Ifosfamida debe usarse con precaución, si es que lo hace, en pacientes con infecciones activas del tracto urinario.
Cardiotoxicidad
Las manifestaciones de cardiotoxicidad informadas con el tratamiento con ifosfamida incluyen:
- Arritmias supraventriculares o ventriculares, incluida la taquicardia auricular / supraventricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular sin pulso
- Disminución de la tensión QRS y los cambios en el segmento ST o la onda T
- Cardiomiopatía tóxica que conduce a insuficiencia cardíaca con congestión e hipotensión
- Derrame pericárdico, pericarditis fibrinosa y fibrosis epicárdica
Se ha informado un resultado fatal de la cardiotoxicidad asociada a ifosfamida.
El riesgo de desarrollar efectos cardiotóxicos depende de la dosis. Se incrementa en pacientes con tratamiento previo o concomitante con otros agentes cardiotóxicos o radiación de la región cardíaca y, posiblemente, insuficiencia renal.
Se debe tener especial precaución cuando se usa ifosfamida en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente.
Toxicidad pulmonar
Se ha informado neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar con el tratamiento con ifosfamida. También se ha informado toxicidad pulmonar que conduce a insuficiencia respiratoria y desenlace fatal. Controle los signos y síntomas de toxicidad pulmonar y trátelo según esté clínicamente indicado.
Malignidades secundarias
El tratamiento con ifosfamida implica el riesgo de tumores secundarios y sus precursores como secuelas tardías. Se aumenta el riesgo de alteraciones mielodisplásicas, algunas progresando a leucemias agudas. Otras neoplasias malignas informadas después del uso de ifosfamida o regímenes con ifosfamida incluyen linfoma, cáncer de tiroides y sarcomas.
La neoplasia maligna secundaria puede desarrollarse varios años después de que se haya descontinuado la quimioterapia.
Enfermedad hepática venosa-oclusiva
Se ha informado enfermedad hepática venooclusiva con quimioterapia que incluyó ifosfamida.
Embarazo
IFEX puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se han informado retraso en el crecimiento fetal y anemia neonatal después de la exposición a regímenes de quimioterapia que contienen ifosfamida durante el embarazo. La ifosfamida es genotóxica y mutagénica en las células germinales masculinas y femeninas. Se han observado efectos embriotóxicos y teratogénicos en ratones, ratas y conejos a dosis de 0.05 a 0.075 veces la dosis humana.
Las mujeres no deben quedar embarazadas y los hombres no deben engendrar un hijo durante la terapia con ifosfamida. Además, los hombres no deben engendrar un hijo hasta 6 meses después del final de la terapia. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento o después del tratamiento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para un feto.
Efectos sobre la fertilidad
La ifosfamida interfiere con la oogénesis y la espermatogénesis. Se han informado amenorrea, azoospermia y esterilidad en ambos sexos. El desarrollo de la esterilidad parece depender de la dosis de ifosfamida, la duración de la terapia y el estado de la función gonadal en el momento del tratamiento. La esterilidad puede ser irreversible en algunos pacientes.
Pacientes femeninos
Se ha informado amenorrea en pacientes tratados con ifosfamida. El riesgo de amenorrea inducida por quimioterapia permanente aumenta con la edad. Los pacientes pediátricos tratados con ifosfamida durante la prepubescencia posteriormente pueden no concebir y aquellos que retienen la función ovárica después de completar el tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar menopausia prematura.
Pacientes masculinos
Los hombres tratados con ifosfamida pueden desarrollar oligospermia o azoospermia. Los pacientes pediátricos tratados con ifosfamida durante la prepubescencia pueden no desarrollar características sexuales secundarias normalmente, pero pueden tener oligospermia o azoospermia. La azoospermia puede ser reversible en algunos pacientes, aunque la reversibilidad puede no ocurrir durante varios años después de la interrupción de la terapia. La función sexual y la libido generalmente no se ven afectadas en estos pacientes. Se puede producir cierto grado de atrofia testicular. Los pacientes tratados con ifosfamida han engendrado posteriormente a los niños.
Reacciones anafilácticas / anafilactoides y sensibilidad cruzada
Se han informado reacciones anafilácticas / anafilactoides en asociación con ifosfamida.
Se ha informado sensibilidad cruzada entre agentes citotóxicos de oxazafosforina.
Deterioro de la curación de heridas
La ifosfamida puede interferir con la cicatrización normal de la herida.
Enfermería
Ifosfamida se excreta en la leche materna. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con ifosfamida.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Se ha demostrado que la ifosfamida es cancerígena en ratas cuando se administra mediante inyección intraperitoneal a 6 mg / kg (37 mg / m2 , o alrededor del 3% de la dosis diaria humana en un mg / m2 base) 3 veces por semana durante 52 semanas. Las ratas hembras tuvieron una incidencia significativamente mayor de leiomiosarcomas uterinos y fibroadenomas mamarios que los controles del vehículo.
El potencial mutagénico de la ifosfamida se ha documentado en sistemas bacterianos in vitro y células de mamíferos in vivo. In vivo, ifosfamida ha inducido efectos mutagénicos en ratones y Drosophila melanogaster células germinales, y ha inducido un aumento significativo en las mutaciones letales dominantes en ratones machos, así como en las mutaciones letales recesivas vinculadas al sexo en Drosophila.
Ifosfamida se administró a perros beagle machos y hembras a dosis de 1.00 o 4.64 mg / kg / día (20 o 93 mg / m2 ) oralmente 6 días a la semana durante 26 semanas. Perros machos a 4,64 mg / kg (aproximadamente el 7,7% de la dosis clínica diaria en mg / m2 base) tenía atrofia testicular con degeneración del epitelio tubular seminífero. En un segundo estudio, las ratas macho y hembra recibieron 0, 25, 50 o 100 mg / kg (0, 150, 300 o 600 mg / m2 ) ifosfamida por vía intraperitoneal una vez cada 3 semanas durante 6 meses. Se observó una disminución de la espermatogénesis en la mayoría de las ratas macho que recibieron 100 mg / kg (aproximadamente la mitad de la dosis clínica diaria en mg / m2 base).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría D .
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IFEX puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se han informado retraso en el crecimiento fetal y anemia neonatal después de la exposición a regímenes de quimioterapia que contienen ifosfamida durante el embarazo.
Los estudios en animales indican que la ifosfamida es capaz de causar mutaciones genéticas y daño cromosómico in vivo En ratones preñados, las resorciones aumentaron y las anomalías estuvieron presentes en el día 19 después de 30 mg / m.2 la dosis de ifosfamida se administró el día 11 de gestación. Se observaron efectos embrioletales en ratas después de la administración de 54 mg / m2 dosis de ifosfamida del sexto al decimoquinto día de gestación y efectos embriotóxicos fueron evidentes después de que las madres recibieron 18 mg / m2 dosis durante el mismo período de dosificación. La ifosfamida es embriotóxica para los conejos que reciben 88 mg / m2 Dosis del día 6 al 18 después del apareamiento. El número de anomalías también aumentó significativamente sobre el grupo de control.
Las mujeres no deben quedar embarazadas y los hombres no deben engendrar un hijo durante la terapia con ifosfamida. Además, los hombres no deben engendrar un hijo hasta 6 meses después del final de la terapia. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento o después del tratamiento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para un feto.
Madres lactantes
Ifosfamida se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de eventos adversos graves y la tumorigenicidad mostrada para la ifosfamida en estudios con animales, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con ifosfamida.
Uso pediátrico
No se ha establecido seguridad ni eficacia en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.
Un estudio de pacientes de 40 a 71 años de edad indicó que la vida media de eliminación parece aumentar con la edad avanzada. Este aparente aumento en la vida media parecía estar relacionado con aumentos en el volumen de distribución de ifosfamida con la edad. No se informaron cambios significativos en el aclaramiento plasmático total o el aclaramiento renal o no renal con la edad.
Se sabe que la ifosfamida y sus metabolitos se excretan sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis y puede ser útil controlar la función renal.
Uso en pacientes con insuficiencia renal
No se realizaron estudios formales en pacientes con insuficiencia renal. Se sabe que la ifosfamida y sus metabolitos son excretados por los riñones y pueden acumularse en plasma con una función renal disminuida. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser monitoreados de cerca por toxicidad y se puede considerar la reducción de la dosis. La ifosfamida y sus metabolitos son dializables.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
No se realizaron estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. La ifosfamida se metaboliza ampliamente en el hígado y forma metabolitos eficaces y tóxicos. IFEX debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática.
Reacciones adversas de ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan a partir de condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Las reacciones adversas y las frecuencias a continuación se basan en 30 publicaciones que describen la experiencia clínica con la administración fraccionada de ifosfamida como monoterapia con una dosis total de 4 a 12 g / m2 por curso.
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| Sistema de clasificación de órganos (SOC) | Reacción adversa | Porcentaje (Ratio) |
| INFECCIONES E INFESTACIONES | Infección | 9.9% (112/1128) |
| SANGRE Y DISPARADORES DEL SISTEMA LINFÁTICO | Leucopenia (cualquiera) | -† |
| Leucopenia <1 x 103 / μL | 43,5% (267/614) | |
| Trombocitopenia‡ (cualquiera) | -§ | |
| Trombocitopenia, 50 x 103 / μL | 4.8% (35/729) | |
| Anemia¶ | 37,9% (202/533) | |
| METABOLISMO Y TRASTORNOS DE NUTRICIÓN | Anorexia | 1.1% (15/1317) |
| DISORDADORES DE SISTEMA NERVIOSO | Toxicidad del sistema nervioso central#, Þ | 15,4% (154/1001) |
| Neuropatía periférica | 0.4% (5/1317) | |
| TRASTORNOS DE CARDIAC | Cardiotoxicidadß | 0.5% (7/1317) |
| TRASTORNOS VASCULARES | Hipotenciónà | 0.3% (4/1317) |
| GASTROINTESTINAL DISORDERS | Náuseas / Vómitos | 46,8% (443/964) |
| Diarrea | 0.7% (9/1317) | |
| Estomatitis | 0.3% (4/1317) | |
| TRASTORNOS HEPATOBILIARES | Hepatotoxicidadè | 1.8% (22/1190) |
| Piel y tumbonas suBCUTANAS | Alopecia | 89,6% (540/603) |
| Dermatitis | 0.08% (1/1317) | |
| Erupción papular | 0.08% (1/1317) | |
| TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS | Cistitis hemorrágica | -ð |
| Hematuria | ||
| - Sin mesna | 44,1% (282/640) | |
| - Con mesna | 21,3% (33/155) | |
| Macrohematuria | ||
| - Sin mesna | 11,1% (66/594) | |
| - Con mesna | 5.2% (5/97) | |
| Disfunción renalø | - | |
| Daño estructural renal | - | |
| GENERALES TRASTORNOS Y CONDICIONES ADMINISTRATIVAS DEL SITIO | Flebitisý | 2.8% (37/1317) |
| Fiebre neutropénica£ | 1.0% (13/1317) | |
| Fatiga | 0.3% (4/1317) | |
| Malestar | Incapaz de calcular | |
| * Se han informado los siguientes términos de reacción adversa para leucopenia: neutropenia, granulocitopenia, linfopenia y pancitopenia. Para la fiebre neutropénica, ver más abajo. †La categoría de frecuencia de leucopenia se basa en la frecuencia de leucopenia <3 x 103 / ìL [4 2.5% (150/353) no se muestra en la tabla] y <1 x 103 / ìL; no se puede calcular un índice de porcentaje relevante para los datos agrupados y, por lo tanto, se incluyó en la tabla la categoría de frecuencia conservadora de "Muy común". ‡ La trombocitopenia también puede complicarse por sangrado. Se ha informado sangrado con desenlace fatal. §La frecuencia de trombocitopenia se basa en la frecuencia de trombocitopenia <100 x 103 / ìL [12.2% (24/196) no se muestra en la tabla] y <50 x 103 / ìL; no se puede calcular un índice de porcentaje relevante a partir de los datos agrupados y, por lo tanto, se incluyó en la tabla la frecuencia conservadora de "Muy común". ¶Incluye casos reportados como anemia y disminución en hemoglobina / hematocrito. #Se ha informado de encefalopatía con coma y muerte. ÞSe informó que la toxicidad del sistema nervioso central se manifestó por los siguientes signos y síntomas: comportamiento anormal, Afectar la labilidad Agresión, Agitación, Ansiedad, Afasia, Astenia, Ataxia, Síndrome cerebeloso, Deficiencia de la función cerebral, Trastorno cognitivo, Coma, Estado de confusión, Convulsiones, Disfunción nerviosa craneal, Estado deprimido de conciencia, Depresión, Desorientación, Mareo, Electroencefalograma anormal, Encefalopatía, Afecto plano. Alucinaciones, dolor de cabeza, ideación, letargo, deterioro de la memoria, cambio de humor, disfunción motora, espasmos musculares, mioclono, pérdida progresiva de reflejos del tronco encefálico, reacción psicótica, inquietud, somnolencia, temblor, incontinencia urinaria. ßLa cardiotoxicidad se informó como insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia, edema pulmonar. Se ha informado un resultado fatal. àSe ha informado de hipotensión que conduce a shock y desenlace fatal. èSe informó hepatotoxicidad como aumentos en las enzimas hepáticas, es decir., alanina aminotransferasa sérica, aspartato aminotransferasa sérica, fosfatasa alcalina, gamma-glutamiltransferasa y lactato deshidrogenasa, aumento de bilirrubina, ictericia, síndrome hepatorenal. ðLa frecuencia de la cistitis hemorrágica se estima en función de la frecuencia de la hematuria. Los síntomas informados de la cistitis hemorrágica incluyeron disuria y polaquiuria. Ver también Postcomercialización REACCIONES ADVERSAS. øSe informó que la disfunción renal se manifestó como: insuficiencia renal (incluida insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal irreversible; se han informado resultados fatales), aumento de creatinina sérica, aumento de BUN, disminución del aclaramiento de creatinina, acidosis metabólica, anuria, oliguria, glucosuria, hiponatremia, uremia, aumento del aclaramiento de creatinina. Se informó que el daño estructural renal se manifestó como: necrosis tubular aguda, daño parenquimal renal, enzimuria, cilindruria, proteinuria. ýIncluye casos reportados como flebitis e irritación de las paredes venosas. £Frecuencia de fiebre neutropénica: incluye casos reportados como fiebre granulocitopénica. | ||
Experiencia de postmarketing
Las siguientes reacciones adversas se han informado en la experiencia posterior a la comercialización, enumerada por MedDRA System Organ Class (SOC), luego por Preferred Term en orden de gravedad, cuando sea factible. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Infecciones e infestaciones
Las siguientes manifestaciones se han asociado con mielosupresión e inmunosupresión causada por ifosfamida: mayor riesgo y gravedad de infecciones †, neumonias †, sepsis y shock séptico (incluidos resultados fatales), así como la reactivación de infecciones latentes, incluida la hepatitis viral † Pneumocystis jiroveci†, herpes zoster Strongyloides, leucoencefalopatía multifocal progresiva † y otras infecciones virales y fúngicas.
† La inmunosupresión severa ha provocado infecciones graves, a veces fatales.
Neoplasias, benignas y malignas y uspecificadas (incluidos quistes y pólipos) :
Como malignidad secundaria relacionada con el tratamiento *, leucemia aguda * (leucemia mieloide aguda) *, leucemia promielocítica aguda *, leucemia linfocítica aguda *, síndrome mielodisplásico, linfoma (linfoma de Hodgkin), sarcomas *, carcinoma de células renales, cáncer tiroideo
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Hematotoxicidad *, mielosupresión manifestada como insuficiencia de la médula ósea, agranulocitosis; Aplasia febril de la médula ósea; Coagulación intravascular diseminada, síndrome urémico hemolítico, anemia hemolítica, anemia neonatal, metahemoglobinemia
Trastornos del sistema inmunitario:
Angioedema *, reacción anafiláctica, inmunosupresión, urticaria, reacción de hipersensibilidad
Trastornos endocrinos:
Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Síndrome de lisis tumoral, acidosis metabólica, hipocalemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperglucemia, polidipsia
Trastornos psiquiátricos:
Ataque de pánico, Catatonia, Mania, Paranoia, Delirio, Delirio, Bradifrenia, Mutismo, Cambio de estado mental, Ecolalia, Logorrea, Perseveración, Amnesia
Trastornos del sistema nervioso :
Convulsión *, estado epiléptico (convulsivo y no convulsivo), síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, leucoencefalopatía, trastorno extrapiramidal, astérixis, trastorno del movimiento, polineuropatía, disestesia, hipotesia, parestesia, neuralgia, alteración de la marcha, incontinencia fecal, disartria
Trastornos oculares:
Insuficiencia visual, visión borrosa, conjuntivitis, irritación ocular
Trastornos del oído y del laberinto:
Sordera, hipoacusia, vértigo, tinnitus
Trastornos cardíacos :
Cardiotoxicidad *, Paro cardíaco *, Fibrilación ventricular *, Taquicardia ventricular *, Choque cardiogénico *, Infarto de miocardio *, Insuficiencia cardíaca*, Paquete ramal bloque izquierdo, Paquete ramal bloque derecho, Derrame pericárdico, Hemorragia miocárdica, Angina pectoris, Insuficiencia ventricular izquierda, Cardiomiopatía*, Cardiomiopatía congestiva, Miocarditis *, Arritmia*, Pericarditis, Fibrilación auricular, Aleteo auricular, Bradicardia, Extrasístoles supraventriculares, Contracciones auriculares prematuras, Extrasístoles ventriculares, Depresión miocárdica, Palpitaciones, La fracción de eyección disminuyó *, Electrocardiograma ST-segmento anormal, Electrocardiograma T-wave de inversión, Electrocardiograma QRS complejo anormal
Trastornos vasculares:
Embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, síndrome de fuga capilar, vasculitis, hipertensión, enrojecimiento, disminución de la presión arterial
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Insuficiencia respiratoria *, síndrome de dificultad respiratoria aguda *, hipertensión pulmonar *, enfermedad pulmonar intersticial * manifestada por fibrosis pulmonar *, alveolitis alérgica, neumonitis intersticial, neumonitis *, edema pulmonar *, derrame pleural, broncoespasmo, disnea, hipoxia, tos
Trastornos gastrointestinales :
Cecitis, colitis, enterocolitis, pancreatitis, ileus, hemorragia gastrointestinal, ulceración de la mucosa, estreñimiento, dolor abdominal, hipersecreción salival
Trastornos hepatobiliares :
Insuficiencia hepática *, hepatitis fulminante *, enfermedad hepática venooclusiva, trombosis venosa portal, hepatitis citolítica, colestasis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de eritrodistesia palmo-plantar, dermatitis por recuerdo de radiación, necrosis cutánea, hinchazón facial, petequias, erupción macular, erupción cutánea, prurito, eritema, hiperpigmentación cutánea, hiperhidrosis, trastorno de las uñas
Trastorno de tejido musculoesquelético y conectivo:
Rabdomiólisis, osteomalacia, raquitismo, retraso del crecimiento, mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares
Trastornos renales y urinarios:
Síndrome de Fanconi, nefritis tubulointersticial, diabetes insípida nefrogénica, fosfaturia, aminoaciduria, poliuria, enuresis, sensación de orina residual
Se han documentado resultados fatales de insuficiencia renal aguda y crónica.
Sistema reproductivo y trastornos mamarios :
Infertilidad, insuficiencia ovárica, menopausia prematura, amenorrea, trastorno ovárico, trastorno de ovulación, azoospermia, oligospermia, deterioro de la espermatogénesis, disminución del estrógeno en sangre, aumento de la gonadotropina en sangre
Trastornos congénitos, familiares y genéticos:
Retraso del crecimiento fetal
Trastornos generales y condiciones administrativas del sitio:
Insuficiencia multiorgánica *, deterioro físico general, reacciones en el lugar de la inyección / infusión, incluyendo hinchazón, inflamación, dolor, eritema, sensibilidad, prurito; Dolor en el pecho, edema, inflamación de la mucosa, dolor, pirexia, escalofríos
* Incluyendo resultados fatales
No se conoce ningún antídoto específico para Fosfidex.
Los pacientes que reciben una sobredosis deben ser monitoreados de cerca para detectar toxicidades. Las consecuencias graves de la sobredosis incluyen manifestaciones de toxicidades dependientes de la dosis, como toxicidad del SNC, nefrotoxicidad, mielosupresión y mucositis.
El manejo de la sobredosis incluiría medidas generales de apoyo para sostener al paciente durante cualquier período de toxicidad que pueda ocurrir, incluido el tratamiento de vanguardia apropiado para cualquier infección concurrente, mielosupresión u otra toxicidad. Los metabolitos de ifosfamida y ifosfamida son dializables.
La profilaxis de la cistitis con mesna puede ser útil para prevenir o limitar los efectos urotóxicos con sobredosis.
No se conoce ningún antídoto específico para IFEX.
Los pacientes que reciben una sobredosis deben ser monitoreados de cerca para detectar toxicidades. Las consecuencias graves de la sobredosis incluyen manifestaciones de toxicidades dependientes de la dosis, como toxicidad del SNC, nefrotoxicidad, mielosupresión y mucositis.
El manejo de la sobredosis incluiría medidas generales de apoyo para sostener al paciente durante cualquier período de toxicidad que pueda ocurrir, incluido el tratamiento de vanguardia apropiado para cualquier infección concurrente, mielosupresión u otra toxicidad. Los metabolitos de ifosfamida y ifosfamida son dializables.
La profilaxis de la cistitis con mesna puede ser útil para prevenir o limitar los efectos urotóxicos con sobredosis.
Ifosfamida exhibe farmacocinética dependiente de la dosis en humanos. A dosis únicas de 3.8 a 5.0 g / m2 , las concentraciones plasmáticas se descomponen bifásicamente y la vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 15 horas. A dosis de 1.6 a 2.4 g / m2 / día, la descomposición plasmática es monoexponencial y la vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 7 horas.
Ifosfamida exhibe farmacocinética dependiente del tiempo en humanos. Después de la administración intravenosa de 1,5 g / m2 más de 0.5 horas una vez al día durante 5 días a 15 pacientes con enfermedad neoplásica, Se produjo una disminución en la vida media de eliminación de 7,2 horas en el día 1 a 4,6 horas en el día 5 con un aumento concomitante en la mediana del aclaramiento de 66 ml / min en el día 1 a 115 ml / min en el día 5. No hubo cambios significativos en el volumen de distribución en el día 5 en comparación con el día 1.
Distribución
El volumen de distribución de ifosfamida (Vd) se aproxima al volumen total de agua corporal, lo que sugiere que la distribución se realiza con una unión mínima de los tejidos. Después de la administración intravenosa de 1,5 g / m2 más de 0.5 horas una vez al día durante 5 días a 15 pacientes con enfermedad neoplásica, la mediana de Vd de ifosfamida fue de 0.64 L / kg el día 1 y 0.72 L / kg el día 5. La ifosfamida muestra poca unión a proteínas plasmáticas. La ifosfamida y sus metabolitos activos están ampliamente unidos por los glóbulos rojos. La ifosfamida no es un sustrato para la glicoproteína P.
Metabolismo
La ifosfamida se metaboliza ampliamente en humanos a través de dos vías metabólicas: oxidación del anillo ("activación") para formar el metabolito activo, 4-hidroxi-ifosfamida y oxidación de la cadena lateral para formar los metabolitos inactivos, 3-decloro-etilifosfamida o 2-decloroetilifosfamida con liberación del metabolito tóxico, cloroacetaldehído. Pequeñas cantidades (nmol / ml) de mostaza ifosfamida y 4-hidroxiifosfamida son detectables en plasma humano. Se requiere metabolismo de ifosfamida para la generación de las especies biológicamente activas y, aunque el metabolismo es extenso, también es bastante variable entre los pacientes.
Excreción
Después de la administración de dosis de 5 g / m2 de 14Ifosfamida marcada en C, del 70% al 86% de la radiactividad dosificada se recuperó en la orina como metabolitos, con aproximadamente el 61% de la dosis excretada como compuesto original. A dosis de 1.6 a 2.4 g / m2 solo del 12% al 18% de la dosis se excretó en la orina como fármaco inalterado dentro de las 72 horas. Se han identificado dos derivados decloroetilados diferentes de ifosfamida, 4-carboxifosfamida, ácido tiodiacético y conjugados de cisteína del ácido cloroacético como los principales metabolitos urinarios de ifosfamida en humanos y solo están presentes pequeñas cantidades de 4-hidroxiifosfamida y acroleína.
Pediatría
El análisis de PK de la población se realizó en datos de plasma de 32 pacientes pediátricos de diversas enfermedades malignas de entre 1 y 18 años. Los pacientes recibieron un total de 45 cursos de ifosfamida a dosis de 1.2, 2.0 y 3.0 g / m2 administrado por vía intravenosa durante 1 o 3 horas durante 1, 2 o 3 días. Las estimaciones de población de error promedio ± estándar para el aclaramiento inicial y el volumen de distribución de ifosfamida fueron 2.4 ± 0.33 L / h / my 21 ± 1.6 L / m2 con una variabilidad interindividual del 43% y 32%, respectivamente.
Efecto de la edad
Un estudio de 20 pacientes entre 40 y 71 años que recibieron 1,5 g / m2 de ifosfamida diariamente durante 3 o 5 días indicó que la vida media de eliminación parece aumentar con la edad. El aumento de la vida media de eliminación parecía estar relacionado con el aumento en el volumen de distribución de ifosfamida con la edad. No se informaron cambios significativos en el aclaramiento plasmático total o el aclaramiento renal con la edad.
