Comfort Pac w/Tizanidine

Tratamiento de la espasticidad asociada con esclerosis múltiple o con lesión o enfermedad de la médula espinal.

Comfort Pac w/Tizanidine es un agonista alfa-2-adrenérgico central indicado para el tratamiento de la espasticidad. Debido a la corta duración del efecto terapéutico, el tratamiento con Comfort Pac con tizanidina debe reservarse para aquellas actividades diarias y momentos en los que el alivio de la espasticidad es más importante.

Posología

El efecto de Comfort Pac w/Tizanidine sobre la espasticidad es máximo dentro de 2-3 horas de la dosificación y tiene una duración relativamente corta de la acción. Por lo tanto, el momento y la frecuencia de la dosificación deben adaptarse al individuo, y Comfort Pac con tizanidina debe administrarse en dosis divididas, hasta 3-4 veces al día, dependiendo de las necesidades del paciente. Existe una variación considerable en la respuesta entre los pacientes, por lo que es necesaria una valoración cuidadosa. Se debe tener cuidado de no exceder la dosis que produce el efecto terapéutico deseado.

Es habitual comenzar con una dosis única de 2mg que aumenta en incrementos de 2mg a intervalos no menos semanales. La respuesta terapéutica óptima se alcanza generalmente con una dosis diaria de entre 12 y 24mg, administrada en 3 o 4 dosis igualmente espaciadas. Las dosis individuales no deben exceder 12mg. La dosis diaria total no debe exceder 36mg.

Los acontecimientos adversos pueden ocurrir en dosis terapéuticas pero éstos pueden ser minimizados por la titulación lenta de modo que en la gran mayoría de pacientes no son un factor limitante.

Interrupción de la terapia

Si es necesario interrumpir el tratamiento, especialmente en pacientes que han estado recibiendo dosis altas durante períodos prolongados, la dosis debe disminuirse lentamente.

Anciano

La experiencia en los ancianos es limitada y no se recomienda el uso de Comfort Pac con tizanidina a menos que el beneficio del tratamiento supere claramente el riesgo. Los datos farmacocinéticos sugieren que el aclaramiento renal en los ancianos puede en algunos casos disminuir significativamente. Por lo tanto, se indica precaución cuando se utiliza Comfort Pac con tizanidina en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

La experiencia con Comfort Pac w/Tizanidine en pacientes menores de 18 años es limitada. No se recomienda el uso de Comfort Pac con tizanidina en esta población.

Insuficiencia Renal

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min), el tratamiento debe iniciarse con 2 mg una vez al día con una titulación lenta para lograr la dosis efectiva. Los aumentos de la dosis deben estar en incrementos de no más que 2mg según tolerability y eficacia. Si es necesario mejorar la eficacia, es aconsejable aumentar lentamente la dosis una vez al día antes de aumentar la frecuencia de administración. Se debe monitorizar la función renal según corresponda en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

Comfort Pac con tizanidina está contraindicado en pacientes con deterioro significativo de la función hepática.

Método de administración

Para uso oral

Información de dosificación

Los comprimidos Comfort Pac w/Tizanidine Capsules® o Comfort Pac w/Tizanidine® se pueden recetar con o sin alimentos. Una vez seleccionada la formulación y se ha tomado la decisión de tomar con o sin alimentos, este régimen no debe alterarse.

Los alimentos tienen efectos complejos sobre la farmacocinética de tizanidina, que difieren con las diferentes formulaciones. Las cápsulas Comfort Pac w/Tizanidine y las tabletas Comfort Pac w/Tizanidine son bioequivalentes entre sí en condiciones de ayuno (más de 3 horas después de una comida), pero no en condiciones de alimentación (dentro de los 30 minutos de una comida). Estas diferencias farmacocinéticas pueden dar lugar a diferencias clínicamente significativas al cambiar la administración de tabletas y cápsulas y al cambiar la administración entre el estado alimentado o en ayunas. Estos cambios pueden resultar en un aumento de los eventos adversos, o un inicio de actividad retrasado o más rápido, dependiendo de la naturaleza del interruptor. Por esta razón, el médico debe estar completamente familiarizado con los cambios en la cinética asociados con estas diferentes condiciones

La dosis inicial recomendada es de 2 mg. Debido a que el efecto de Comfort Pac con tizanidina alcanza un máximo de aproximadamente 1 a 2 horas después de la dosis y se disipa entre 3 a 6 horas después de la dosis, el tratamiento puede repetirse a intervalos de 6 a 8 horas, según sea necesario, hasta un máximo de tres dosis en 24 horas.

La dosis puede aumentarse gradualmente en 2 mg a 4 mg en cada dosis, con 1 a 4 días entre los aumentos de la dosis, hasta que se logre una reducción satisfactoria del tono muscular. La dosis diaria total no debe exceder 36 mg. No se han estudiado dosis únicas superiores a 16 mg.

Dosificación en pacientes con deterioro renal

Comfort Pac con tizanidina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min), ya que el aclaramiento se reduce en más del 50%. En estos pacientes, durante la titulación, las dosis individuales deben reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación.

Dosificación en pacientes con deterioro hepático

Comfort Pac con tizanidina se debe utilizar con precaución en pacientes con cualquier insuficiencia hepática. En estos pacientes, durante la titulación, las dosis individuales deben reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación. Se recomienda el monitoreo de los niveles de aminotransferasa para el inicio y 1 mes después de alcanzar la dosis máxima, o si se sospecha una lesión hepática.

Interrupción de la droga

Si es necesario interrumpir el tratamiento, especialmente en pacientes que han estado recibiendo dosis altas (20 mg a 36 mg al día) durante largos períodos (9 semanas o más) o que pueden estar en tratamiento concomitante con narcóticos, la dosis debe disminuirse lentamente (2 mg a 4 mg al día) para minimizar el riesgo de abstinenciaehipertensión de rebote, taquicardia e hipertonía.

Comfort Pac con tizanidina está contraindicado en inhibidores potentes de CYP1A2, como fluvoxamina o ciprofloxacina.

Inhibidores del CYP

No se recomienda el uso concomitante de Comfort Pac con tizanidina con inhibidores del CYP1A2.

Hipotensión

La hipotensión puede ocurrir durante el tratamiento con Comfort Pac w/Tizanidine y también como resultado de interacciones medicamentosas con inhibidores del CYP1A2 y/o fármacos antihipertensivos. También se han observado manifestaciones graves de hipotensión como pérdida de conciencia y colapso circulatorio.

Síndrome de abstinencia

Se han observado hipertensión y taquicardia de rebote después de la retirada repentina de Comfort Pac con tizanidina, cuando se había utilizado de forma crónica, y/o en dosis diarias altas, y/o concomitantemente con fármacos antihipertensivos. En casos extremos, la hipertensión de rebote puede conducir a un accidente cerebrovascular. Comfort Pac w/Tizanidine no debe suspenderse abruptamente, sino más bien gradualmente.

Insuficiencia Renal

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min), se recomienda iniciar el tratamiento con 2 mg una vez al día. Los aumentos de la dosis deben hacerse en pequeños pasos de acuerdo con la tolerabilidad y la eficacia. Si es necesario mejorar la eficacia, es aconsejable aumentar primero la dosis una vez al día antes de aumentar la frecuencia de administración.

Trastornos cardiovasculares, hepáticos o renales

Se requiere precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, enfermedad arterial coronaria o trastornos renales o hepáticos. Durante el tratamiento con Comfort Pac w/Tizanidine se recomienda realizar una monitorización clínica periódica del laboratorio y del ECG.

Disfunción hepática

Dado que se ha notificado una disfunción hepática en asociación con Comfort Pac con tizanidina, pero raramente a dosis diarias de hasta 12 mg, se recomienda controlar las pruebas de función hepática mensualmente durante los primeros cuatro meses en pacientes que reciben dosis de 12 mg o más y en pacientes que desarrollan síntomas clínicos sugestivos dedisfunciónHipática, como náuseas, anorexia. El tratamiento con Comfort Pac con tizanidina debe suspenderse si los niveles séricos de SGPT (transaminasa glutámico-pirúvica sérica) y/o SGOT (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica) están persistentemente por encima de tres veces el límite superior del rango normal. Comfort Pac w/Tizanidine debe interrumpirse en pacientes con síntomas compatibles con hepatitis o donde se produce ictericia

Este medicamento contiene lactosa anhidra. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Hipotensión

La tizanidina es un agonista α2-adrenérgico que puede producir hipotensión. El síncope se ha informado en el entorno posterior a la comercialización. La posibilidad de hipotensión significativa puede minimizarse mediante la titulación de la dosis y centrando la atención en los signos y síntomas de hipotensión antes del avance de la dosis. Además, los pacientes que se mueven de posición supina a posición vertical fija pueden tener un mayor riesgo de hipotensión y efectos ortostáticos.

Monitorear la hipotensión cuando Comfort Pac w/Tizanidine se utiliza en pacientes que reciben tratamiento antihipertensivo concurrente. No se recomienda que Comfort Pac w/Tizanidine se use con otros agonistas α2-adrenérgicos. Se ha notificado hipotensión clínicamente significativa (disminución de la presión sistólica y diastólica) con la administración concomitante de fluvoxamina o ciprofloxacino y dosis únicas de 4 mg de Comfort Pac con tizanidina. Por lo tanto, el uso concomitante de Comfort Pac w/Tizanidine con fluvoxamine o con ciprofloxacin, inhibidores potentes de CYP1A2, está contraindicado.

Riesgo de lesión hepática

Comfort Pac w/Tizanidine puede causar lesión hepatocelular del hígado. Comfort Pac con tizanidina se debe utilizar con precaución en pacientes con cualquier insuficiencia hepática.. Se recomienda el monitoreo de los niveles de aminotransferasa para el inicio y 1 mes después de alcanzar la dosis máxima, o si se sospecha una lesión hepática.

Sedación

Comfort Pac w/Tizanidine puede causar sedación, lo que puede interferir con la actividad diaria. En los estudios de dosis múltiples, la prevalencia de pacientes con sedación alcanzó su punto máximo después de la primera semana de valoración y, a continuación, se mantuvo estable durante la fase de mantenimiento del estudio. Los efectos depresores del SNC de Comfort Pac con tizanidina con alcohol y otros depresores del SNC (por ejemplo, benzodiazepinas, opioides, antidepresivos tricíclicos) pueden ser aditivos. Controle a los pacientes que toman Comfort Pac w/Tizanidine con otro depresor del SNC para detectar síntomas de exceso de sedación.

Alucinosis / Síntomas similares a los psicóticos

El uso de Comfort Pac con tizanidina se ha asociado con alucinaciones. Se han notificado alucinaciones o delirios visuales formados en 5 de 170 pacientes (3%) en dos estudios clínicos controlados de América del Norte. La mayoría de los pacientes eran conscientes de que los eventos eran irreales. Un paciente desarrolló psicosis en asociación con las alucinaciones. Un paciente de estos 5 siguió teniendo problemas durante al menos 2 semanas después de la interrupción de la tizanidina. Considere suspender Comfort Pac con tizanidina en pacientes que desarrollen alucinaciones.

Interacción con inhibidores de CYP1A2

Debido a posibles interacciones medicamentosas, Comfort Pac w/Tizanidine está contraindicado en pacientes que toman inhibidores potentes de CYP1A2, como fluvoxamina o ciprofloxacina. Las reacciones adversas tales como hipotensión, bradicardia, o somnolencia excesiva pueden ocurrir cuando Comfort Pac w/Tizanidine se toma con otros inhibidores del CYP1A2, tales como zileuton, fluoroquinolonas distintas de ciprofloxacino (que está contraindicado), antiarrythmics (amiodarone, mexiletine, propafenone), cimetidine,Famotidina,Anticonceptivos orales, aciclovir, y ticlopidina ). Se debe evitar el uso concomitante a menos que sea clínicamente evidente la necesidad del tratamiento Comfort Pac w/Tizanidine. En tal caso, use con precaución.

Reacciones de hipersensibilidad

Confort Pac w/Tizanidine puede causar anafilaxia. Se han notificado signos y síntomas que incluyen compromiso respiratorio, urticaria y angioedema de la garganta y la lengua. Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas de las reacciones alérgicas graves y se debe instruir a suspender Comfort Pac w/Tizanidine y buscar atención médica inmediata en caso de que se presenten estos signos y síntomas.

Mayor riesgo de reacciones adversas en pacientes con deterioro renal

Comfort Pac con tizanidina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min), ya que el aclaramiento se reduce en más del 50%. En estos pacientes, durante la titulación, las dosis individuales deben reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación. Estos pacientes deben ser monitoreados estrechamente para detectar la aparición o el aumento de la gravedad de los eventos adversos comunes (sequedad de boca, somnolencia, astenia y mareos) como indicadores de posible sobredosis.

Retirada Reacciones adversas

Las reacciones adversas de abstinencia incluyen hipertensión de rebote, taquicardia e hipertonía. Para minimizar el riesgo de estas reacciones, particularmente en pacientes que han estado recibiendo dosis altas (20 a 28 mg al día) durante largos períodos de tiempo (9 semanas o más) o que pueden estar en tratamiento concomitante con narcóticos, la dosis debe disminuirse lentamente (2 a 4 mg al día).

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

Tizanidina se administró a ratones durante 78 semanas a dosis orales de hasta 16 mg/kg/día, que es 2 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) en una base de mg/m². Tizanidina se administró a ratas durante 104 semanas a dosis orales de hasta 9 mg/kg/día, que es 2,5 veces la MRHD en una base de mg/m². No hubo aumento de tumores en ninguna de las especies.

Mutagénesis

La tizanidina fue negativa en el ensayo in vitro (mutación inversa bacteriana [Ames], mutación genética de mamíferos y prueba de aberración cromosómica en células de mamíferos) e in vivo (micronúcleo de médula ósea y citogenética).

Deterioro de la fertilidad

La administración oral de tizanidina redujo la fertilidad en ratas macho y hembra después de dosis de 30 y 10 mg/kg/día, respectivamente. No se observó ningún efecto sobre la fertilidad a dosis de 10 (masculino) y 3 (femenino) mg/kg/día, que son aproximadamente 8 y 3 veces, respectivamente, la MRHD en una base de mg/m²).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

Comfort Pac w/Tizanidine no se ha estudiado en mujeres embarazadas. Comfort Pac w/Tizanidine debe administrarse a mujeres embarazadas solo si el beneficio supera el riesgo para el feto por nacer. Los estudios de reproducción realizados en ratas a una dosis de 3 mg/kg, igual a la dosis máxima recomendada en humanos sobre una base de mg/m², y en conejos a 30 mg/kg, 16 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre una base de mg/m², no mostraron evidencia de teratogenicidad. La tizanidina en dosis que son iguales y hasta 8 veces la dosis humana máxima recomendada en una base de mg / m² aumentó la duración de la gestación en ratas. La pérdida de crías prenatales y postnatales aumentó y se produjo retraso en el desarrollo. La pérdida posterior a la implantación aumentó en conejos a dosis de 1 mg/kg o superiores, igual o superior a 0.5 veces la dosis humana máxima recomendada en una base de mg/m²

Madres lactantes

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra Comfort Pac con tizanidina a una mujer lactante.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Confort Pac w / Tizanidine es conocido por ser sustancialmente excretado por el riñón, y el riesgo de reacciones adversas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una disminución de la función renal, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y puede ser útil para controlar la función renal. Los estudios clínicos de Comfort Pac con tizanidina no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. La comparación entre estudios de los datos farmacocinéticos después de la administración de dosis única de 6 mg Comfort Pac con tizanidina mostró que los sujetos más jóvenes eliminaron el fármaco cuatro veces más rápido que los sujetos de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min), el aclaramiento de tizanidina se reduce en más del 50% en comparación con los sujetos de edad avanzada sanos, esto se espera que conduzca a una mayor duración del efecto clínico. Durante la titulación, las dosis individuales deben reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación. Monitoree a los pacientes de edad avanzada porque pueden tener un mayor riesgo de reacciones adversas asociadas con Comfort Pac w/Tizanidine

Función renal deteriorada

Confort Pac w / Tizanidine es conocido por ser sustancialmente excretado por el riñón, y el riesgo de reacciones adversas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min), el aclaramiento se redujo en más del 50%. En estos pacientes, durante la titulación, las dosis individuales deben reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación. Estos pacientes deben ser monitoreados estrechamente para detectar la aparición o el aumento de la gravedad de los eventos adversos comunes (sequedad de boca, somnolencia, astenia y mareos) como indicadores de posible sobredosis.

Función hepática deteriorada

No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de tizanidina. Debido a que la tizanidina se metaboliza ampliamente en el hígado, se espera que la insuficiencia hepática tenga efectos significativos sobre la farmacocinética de la tizanidina..

Los efectos adversos se clasifican a continuación por clase de órganos del sistema de acuerdo con la siguiente convención:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1,000 a ≤1/100)

Raro (>1/10,000 a ≤1/1,000)

Muy raro, incluyendo informes aislados (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)

* Las alucinaciones son autolimitantes, sin evidencia de psicosis, e invariablemente se han producido en pacientes que toman simultáneamente sustancias potencialmente alucinógenas, por ejemplo, antidepresivos.

Con dosis bajas, como las recomendadas para el alivio de espasmos musculares dolorosos, se han reportado somnolencias, fatiga, mareos, sequedad de boca, disminución de la presión arterial, náuseas, trastornos gastrointestinales y aumento de las transaminasas, generalmente como reacciones adversas leves y transitorias..

Con las dosis más altas recomendadas para el tratamiento de la espasticidad, las reacciones adversas notificadas con dosis bajas son más frecuentes y más pronunciadas, pero rara vez lo suficientemente graves como para requerir la interrupción del tratamiento.

Además, pueden ocurrir las siguientes reacciones adversas: estado confusional, hipotensión, bradicardia, debilidad muscular, insomnio, trastorno del sueño, alucinación, hepatitis.

Síndrome de abstinencia

Se han observado hipertensión y taquicardia de rebote después de la retirada repentina de Comfort Pac con tizanidina, cuando se había utilizado de forma crónica, y/o en dosis diarias altas, y/o concomitantemente con fármacos antihipertensivos. En casos extremos, la hipertensión de rebote puede conducir a un accidente cerebrovascular.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen de cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sitio web de Yellow Card Scheme: Método de codificación de datos:

Las siguientes reacciones adversas se describen en otras secciones de la información de prescripción:

• Hipotensión
• Lesión hepática
• Sedación
• Alucinosis / Síntomas similares a los psicóticos
• Reacciones de hipersensibilidad

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Se realizaron tres estudios clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo para evaluar el efecto de la tizanidina en el control de la espasticidad. Se realizaron dos estudios en pacientes con esclerosis múltiple y uno en pacientes con lesión de la médula espinal. Cada estudio tuvo un período de tratamiento activo de 13 semanas que incluyó una fase de valoración de 3 semanas hasta la dosis máxima tolerada hasta 36 mg / día en tres dosis divididas, una fase de meseta de 9 semanas donde la dosis de tizanidina se mantuvo constante y una dosis de 1 semana disminuyendo. En total, 264 pacientes recibieron tizanidina y 261 pacientes recibieron placebo. En los tres estudios, las edades de los pacientes oscilaron entre 15 y 69 años y 51.4 por ciento eran mujeres. La mediana de la dosis durante la fase de meseta osciló entre 20 y 28 mg/día

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en ensayos clínicos controlados con placebo y dosis múltiples en los que participaron 264 pacientes con espasticidad fueron sequedad de boca, somnolencia/sedación, astenia (debilidad, fatiga y/o cansancio) y mareos. Tres cuartas partes de los pacientes calificaron los eventos como leves a moderados y una cuarta parte de los pacientes calificaron los eventos como graves. Estos eventos parecían estar relacionados con la dosis.

La Tabla 1 enumera los signos y síntomas notificados en más del 2% de los pacientes en tres estudios controlados con placebo de dosis múltiples que recibieron Comfort Pac w/Tizanidine donde la frecuencia en el grupo Comfort Pac w/Tizanidine fue mayor que el grupo placebo. A efectos de comparación, también se proporciona la frecuencia correspondiente del evento (por 100 pacientes) entre los pacientes tratados con placebo.

Tabla 1: Dosis múltiple, estudios controlados por Placebo: reacciones adversas frecuentes (> 2%) reportadas para las cuales la incidencia de Comfort Pac con tabletas de tizanidina es mayor que Placebo

En el estudio de dosis única, controlado con placebo en el que participaron 142 pacientes con espasticidad por esclerosis múltiple (Estudio 1), se preguntó específicamente a los pacientes si habían experimentado alguna de las cuatro reacciones adversas más frecuentes: sequedad de boca, somnolencia (somnolencia), astenia (debilidad, fatiga y/o cansancio) ymareos. Además, se observaron hipotensión y bradicardia. La aparición de estas reacciones se resume en la Tabla 2. Otros eventos fueron, en general, notificados a una tasa de 2% o menos.

Tabla 2: Estudio de dosis única, controlado por placebo: reacciones adversas comunes notificadas

Experiencia post-comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Comfort Pac con tizanidina. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Ciertos eventos, como somnolencia, sequedad de boca, hipotensión, disminución de la presión arterial, bradicardia, mareos, debilidad o astenia, espasmos musculares, alucinaciones, fatiga, anormalidad en la prueba de función hepática y hepatotoxicidad, se han observado en ensayos postcomercialización y clínicos y se discuten enseccionesanteriores de este documento.

Se han identificado las siguientes reacciones adversas en la experiencia posterior a la comercialización de Comfort Pac w/Tizanidine. Sobre la base de la información proporcionada con respecto a estas reacciones, no se puede excluir por completo una relación causal con Comfort Pac con tizanidina. Los eventos se enumeran en orden de importancia clínica decreciente, la gravedad en el entorno posterior a la comercialización no se informa.

• Síndrome de Stevens Johnson
• Reacción anafiláctica
• Dermatitis Exfoliativa
• Taquicardia ventricular
• Hepatitis
• Convulsión
• Depresión
• Arthralgia
• Parestesia
• Erupción
• Temblor

La experiencia clínica es limitada. En un caso, donde un paciente adulto ingirió 400mg Comfort Pac w / Tizanidine, la recuperación fue sin incidentes. Este paciente recibió manitol y furosemida

Síntoma

Náuseas, vómitos, hipotensión, bradicardia, prolongación del intervalo QT, mareos, miosis, dificultad respiratoria, coma, inquietud, somnolencia.

Tratamiento

Se indican medidas de apoyo generales y se debe intentar eliminar la sustancia ingerida del tracto gastrointestinal mediante lavado gástrico o mediante la administración repetida de altas dosis de carbón activado. El paciente debe estar bien hidratado ya que se espera que la diuresis forzada acelere la eliminación de Comfort Pac con tizanidina. El tratamiento adicional debe ser sintomático.

Una revisión de la base de datos de vigilancia de seguridad reveló casos de sobredosis intencional y accidental de Comfort Pac con tizanidina. Algunos de los casos resultaron en fatalidad y muchas de las sobredosis intencionales fueron con múltiples medicamentos, incluidos los depresores del SNC. Las manifestaciones clínicas de la sobredosis de tizanidina fueron consistentes con su farmacología conocida. En la mayoría de los casos se observó una disminución en el sensorio que incluye letargo, somnolencia, confusión y coma. La función cardíaca deprimida también se observa, incluida la mayoría de las veces bradicardia e hipotensión. La depresión respiratoria es otra característica común de la sobredosis de tizanidina

En caso de sobredosis, se deben tomar medidas básicas para garantizar la adecuación de una vía aérea y el control de los sistemas cardiovascular y respiratorio. La tizanidina es un fármaco soluble en lípidos, que es solo ligeramente soluble en agua y metanol. Por lo tanto, la diálisis no es probable que sea un método eficaz para eliminar el fármaco del cuerpo. En general, los síntomas desaparecen dentro de uno a tres días después de la interrupción de la tizanidina y la administración de la terapia apropiada. Debido al mecanismo de acción similar, los síntomas y el manejo de la sobredosis de tizanidina son similares a los siguientes a la sobredosis de clonidina. Para obtener la información más reciente sobre el manejo de la sobredosis, comuníquese con un centro de control de intoxicaciones

Nacionesbsorption

Comfort Pac con tizanidina se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración plasmática máxima en aproximadamente 1 hora después de la administración.

Distribución

Confort Pac w / Tizanidine es sólo aproximadamente 30% unido a proteínas plasmáticas y, en estudios en animales, se encontró que cruza fácilmente la barrera hematoencefálica. El volumen medio de distribución en estado estacionario (VSS) después de la administración intravenosa es de 2,6 L/kg.

Biotransformación

Aunque Comfort Pac con tizanidina se absorbe bien, el metabolismo del primer paso limita la disponibilidad plasmática al 34% de la de una dosis intravenosa. Comfort Pac w / Tizanidine experimenta un metabolismo rápido y extenso en el hígado. Comfort Pac w/Tizanidine es metabolizado principalmente por el citocromo P450 1A2 Inicio.

Erradicación

Los metabolitos se excretan principalmente a través de la vía renal (aproximadamente el 70% de la dosis administrada) y parecen estar inactivos. La excreción renal del compuesto original es de aproximadamente 53% después de una dosis única de 5 mg y 66% después de la dosificación con 4 mg tres veces al día. La semivida de eliminación de Comfort Pac w/Tizanidine del plasma es de 2-4 horas en pacientes.

Linealidad

Comfort Pac con tizanidina tiene una farmacocinética lineal en el rango de dosis de 4 a 20 mg. La baja variación intraindividual en los parámetros farmacocinéticos (Cmax y AUC) permite una predicción fiable de los niveles plasmáticos después de la administración oral.

Características en poblaciones especiales de pacientes

Los parámetros farmacocinéticos de Comfort Pac w/Tizanidine no se ven afectados por el sexo.

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min), se encontró que los niveles plasmáticos medios máximos eran dos veces más altos que en voluntarios normales, y la semivida terminal se prolongó a aproximadamente 14 horas, lo que resultó en valores de AUC mucho más altos (aproximadamente 6 veces en promedio).

Efecto de los alimentos

La ingesta de alimentos concomitante no tiene una influencia clínicamente significativa en el perfil farmacocinético de los comprimidos de Comfort Pac con tizanidina.

Absorción y Distribución

Después de la administración oral, la tizanidina se absorbe esencialmente por completo. La biodisponibilidad oral absoluta de tizanidina es de aproximadamente 40% (CV = 24%), debido al extenso metabolismo hepático de primer paso. La tizanidina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo con un volumen medio de distribución en estado estacionario de 2,4 L/kg (CV = 21%) después de la administración intravenosa en voluntarios adultos sanos. La tizanidina está aproximadamente un 30% unida a proteínas plasmáticas.

Diferencias entre Comfort Pac w/Tizanidine Capsules® y Comfort Pac w/Tizanidine® Tabletas

Comfort Pac w/Tizanidine Capsules® y Comfort Pac w/Tizanidine® comprimidos son bioequivalentes entre sí en condiciones de ayuno, pero no en condiciones de alimentación. Se administró una dosis única de dos comprimidos de 4 mg o dos cápsulas de 4 mg en condiciones de alimentación y ayuno en un estudio cruzado aleatorizado de cuatro períodos abierto en 96 voluntarios humanos, de los cuales 81 eran elegibles para el análisis estadístico. Tras la administración oral del comprimido o de la cápsula (en ayunas), se produjeron concentraciones plasmáticas máximas de tizanidina 1.0 horas después de la dosificación con una vida media de aproximadamente 2 horas. Cuando se administraron dos comprimidos de 4 mg con alimentos, la concentración plasmática máxima media aumentó en aproximadamente un 30%, y la mediana del tiempo hasta la concentración plasmática máxima aumentó en 25 minutos, a 1 hora y 25 minutos. Por el contrario, cuando se administraron dos cápsulas de 4 mg con alimentos, la concentración plasmática máxima media disminuyó en un 20%, la mediana del tiempo hasta la concentración plasmática máxima aumentó de 2 a 3 horas. En consecuencia, la Cmax media para la cápsula cuando se administra con alimentos es aproximadamente 66% la Cmax para el comprimido cuando se administra con alimentos

Los alimentos también aumentaron el grado de absorción tanto para las tabletas como para las cápsulas. El aumento con el comprimido (~ 30%) fue significativamente mayor que con la cápsula (~ 10%). En consecuencia, cuando cada uno se administró con alimentos, la cantidad absorbida de la cápsula fue aproximadamente el 80% de la cantidad absorbida de la tableta. La administración del contenido de la cápsula rociada sobre puré de manzana no fue bioequivalente a la administración de una cápsula intacta en condiciones de ayuno. La administración del contenido de la cápsula en puré de manzana dio lugar a un aumento del 15% al 20% en la Cmax y el AUC de tizanidina y a una disminución de 15 minutos en la mediana del tiempo de retraso y el tiempo hasta la concentración máxima en comparación con la administración de una cápsula intacta durante el ayuno

Figura 1: Concentración media de tizanidina frente a perfiles de tiempo para Comfort Pac con tabletas y cápsulas de tizanidina (2 × 4 mg) en condiciones de ayuno y alimentación

Metabolismo y excreción

Tizanidina tiene farmacocinética lineal sobre las dosis estudiadas en el desarrollo clínico (1-20 mg). La tizanidina tiene una vida media de aproximadamente 2.5 horas (CV = 33%). Aproximadamente el 95% de una dosis administrada se metaboliza. La isoenzima primaria del citocromo P450 involucrada en el metabolismo de la tizanidina es CYP1A2. No se sabe que los metabolitos de tizanidina estén activos, sus semividas varían de 20 a 40 horas.

Después de la dosificación oral única y múltiple de ¹⁴C-tizanidina, un promedio de 60% y 20% de la radiactividad total se recuperó en la orina y las heces, respectivamente.