Сирдалуд

Dosis

El efecto de Сирдалуд sobre la espasticidad es máximo dentro de las 2-3 horas posteriores a la dosificación y tiene una duración de acción relativamente corta. Por lo tanto, el tiempo y la frecuencia de la dosificación deben ajustarse individualmente y Сирдалуд debe administrarse hasta 3-4 veces al día en dosis divididas según lo requiera el paciente. Existen diferencias significativas en la respuesta del paciente, por lo que es necesaria una titulación cuidadosa. Se debe tener cuidado de no exceder la dosis que produce el efecto terapéutico deseado.

Es común comenzar con una dosis única de 2 mg, que aumenta en pasos de 2 mg a intervalos no menos de la mitad de la semana. La respuesta terapéutica óptima generalmente se logra con una dosis diaria entre 12 y 24 mg, que se administra en 3 o 4 dosis del mismo tamaño. Las dosis únicas no deben exceder los 12 mg. La dosis diaria total no debe exceder los 36 mg.

Los eventos adversos pueden ocurrir en dosis terapéuticas, pero pueden minimizarse mediante una titulación lenta, por lo que no es un factor limitante en la gran mayoría de los pacientes.

Cancelación de la terapia

Si la terapia necesita suspenderse, especialmente en pacientes que han recibido dosis altas durante mucho tiempo, la dosis debe reducirse lentamente.

Mayor

La experiencia en los ancianos es limitada y no se recomienda el uso de Сирдалуд a menos que los beneficios del tratamiento superen claramente los riesgos. Los datos farmacocinéticos sugieren que el aclaramiento renal en los ancianos puede reducirse significativamente en algunos casos. Por lo tanto, se debe tener precaución al usar Сирдалуд en los ancianos.

Población pediátrica

La experiencia con Сирдалуд en pacientes menores de 18 años es limitada. No se recomienda su uso en esta población.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min), el tratamiento debe iniciarse con 2 mg una vez al día con titulación lenta para lograr la dosis efectiva. Dependiendo de la tolerabilidad y la efectividad, los aumentos de dosis deben realizarse en pasos de no más de 2 mg. Si es necesario mejorar la eficacia, es aconsejable aumentar lentamente la dosis una vez al día antes de aumentar la frecuencia de administración. La función renal debe controlarse en estos pacientes si es necesario.

disfunción hepática

La enfermedad está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática significativa.

Método de aplicación

Para uso oral

Información de dosificación

Cápsulas cápsulas y reg; o Сирдалуд & Reg; Las tabletas se pueden recetar con o sin alimentos. Una vez que se selecciona la redacción y se ha tomado la decisión de tomar con o sin alimentos, este régimen no debe cambiarse.

Los alimentos tienen efectos complejos sobre la farmacocinética de la tizanidina, que difieren en las diferentes formulaciones. Las cápsulas y tabletas de cápsulas son bioequivalentes entre sí en condiciones de ayuno (más de 3 horas después de una comida), pero no en condiciones de alimentación (dentro de los 30 minutos después de una comida). Estas diferencias farmacocinéticas pueden conducir a diferencias clínicamente significativas al cambiar tabletas y cápsulas y al cambiar la administración entre el estado alimentado o sobrio. Dependiendo del tipo de interruptor, estos cambios pueden conducir a mayores eventos adversos o a un inicio de actividad retrasado o más rápido. Por esta razón, el médico que prescribe debe estar completamente familiarizado con los cambios en la cinética asociados con estas diferentes afecciones.

La dosis inicial recomendada es de 2 mg. Debido a que los efectos de Сирдалуд alcanzan su pico aproximadamente 1 a 2 horas después de la dosis y se disuelven entre 3 y 6 horas después de la dosis, El tratamiento puede repetirse a intervalos de 6 a 8 horas hasta un máximo de tres dosis en 24 horas, según sea necesario.

La dosis se puede aumentar gradualmente de 2 mg a 4 mg en cada dosis, con 1 a 4 días entre los aumentos de dosis hasta que se logre una reducción satisfactoria en el tono muscular. La dosis diaria total no debe exceder los 36 mg. No se han estudiado dosis únicas de más de 16 mg.

Dosis En pacientes con insuficiencia renal

El Сирдалуд debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min) porque el aclaramiento se reduce en más del 50%. En estos pacientes, las dosis únicas deben reducirse durante la titulación. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis únicas, no la frecuencia de la dosificación.

Dosis En pacientes con insuficiencia hepática

El Сирдалуд debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. En estos pacientes, las dosis únicas deben reducirse durante la titulación. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis únicas, no la frecuencia de la dosificación. Se recomienda controlar los niveles de aminotransferasa al comienzo del estudio y 1 mes después de alcanzar la dosis máxima o si se sospecha una lesión hepática.

Drogas abortadas

Si la terapia necesita ser detenida, especialmente en pacientes, durante un período de tiempo más largo (9 semanas o más) dosis altas (20 mg a 36 mg diarios) haber recibido o puede ser tratado con narcóticos al mismo tiempo, la dosis debe reducirse lentamente (2 mg a 4 mg por día) para minimizar el riesgo de abstinencia e hipertensión de rebote, Taquicardia e hipertensión.

Inhibidor de CYP

No se recomienda el uso concomitante de Сирдалуд con inhibidores de cyp1a2.

Hipotensión

La hipotensión puede ocurrir durante el tratamiento con Сирдалуд y también como resultado de interacciones farmacológicas con inhibidores de cyp1a2 y / o medicamentos antihipertensivos. También se han observado manifestaciones graves de hipotensión, como pérdida de conciencia y colapso circulatorio.

Síndrome de abstinencia

Se han observado hipertensión de rebote y taquicardia después de la interrupción repentina de Сирдалуд cuando se usa en dosis diarias crónicas y / o altas y / o al mismo tiempo con medicamentos antihipertensivos. En casos extremos, la hipertensión de rebote puede conducir a un accidente cerebrovascular. No se debe detener abruptamente, sino gradualmente.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min), se recomienda comenzar el tratamiento con 2 mg una vez al día. Dependiendo de la tolerabilidad y la efectividad, los aumentos de dosis deben realizarse en pequeños pasos. Si es necesario mejorar la eficacia, es aconsejable aumentar la dosis una vez al día antes de aumentar la frecuencia de administración.

Enfermedades cardiovasculares, hepáticas o renales

Se debe tener precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares, enfermedad de las arterias coronarias o enfermedad renal o hepática. Se recomienda el monitoreo regular del laboratorio clínico y del ECG durante el tratamiento con Сирдалуд.

disfunción hepática

Porque se ha informado disfunción hepática con Сирдалуд, sin embargo, rara vez en dosis diarias de hasta 12 mg, es recomendable, pruebas de función hepática en pacientes en los primeros cuatro meses, recibir dosis de 12 mg y más, controlar a los pacientes mensualmente, desarrollar síntomas clínicos, que indican disfunción hepática, como náuseas inexplicables, Anorexia o fatiga. El tratamiento con Сирдалуд debe suspenderse si los niveles séricos de SGPT (serumglutamus pyruvic transaminase) y / o SGOT (serumglutamus oxaloacetic acid transaminase) están permanentemente por encima de tres veces el límite superior del rango normal. El Сирдалуд debe suspenderse en pacientes con síntomas que sean compatibles con la hepatitis o que ocurran durante la ictericia.

Este medicamento contiene lactosa anhidra. Los pacientes con problemas hereditarios raros con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

Hipotensión

La tizanidina es un & alfa; Agonista de 2 adrenerger que puede causar hipotensión. El síncope se informó en el entorno posterior a la comercialización. La hipotensión significativa puede minimizarse mediante la titulación de la dosis y centrando la atención en los signos y síntomas de la hipotensión antes del aumento de la dosis. Además, los pacientes que pasan de una posición supina a una posición vertical fija pueden tener un mayor riesgo de hipotensión y efectos ortostáticos.

Monitor de hipotensión cuando se usa Сирдалуд en pacientes que reciben terapia antihipertensiva al mismo tiempo. No se recomienda usar Сирдалуд con otros agonistas adrenérgicos Α2. Se ha informado hipotensión clínicamente significativa (disminución de la presión sistólica y diastólica) con la administración simultánea de fluvoxamina o ciprofloxacina y dosis únicas de 4 mg de Сирдалуд. Por lo tanto, el uso simultáneo de Сирдалуд con fluvoxamina o ciprofloxacina, inhibidores potentes de cyp1a2, está contraindicado.

Riesgo de daño hepático

El daño hepático hepatocelular puede causar daño hepático. El Сирдалуд debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.. Se recomienda controlar los niveles de aminotransferasa al comienzo del estudio y 1 mes después de alcanzar la dosis máxima o si se sospecha una lesión hepática.

Sedación

La sedación puede causar sedación que puede afectar la actividad diaria. En los estudios de dosis múltiples, la prevalencia de pacientes con sedación alcanzó su punto máximo después de la primera semana de titulación y luego se mantuvo estable durante la fase de mantenimiento del estudio. Los efectos depresivos del SNC de Сирдалуд con alcohol y otros depresores del SNC (p. Ej. las benzodiacepinas, los opioides, los antidepresivos tricíclicos) pueden ser aditivos. Monitoree a los pacientes que toman Сирдалуд con otro depresor del SNC para detectar síntomas de sedación excesiva.

Alucinosis / síntomas psicóticos

El uso de Сирдалуд se ha asociado con alucinaciones. Además, se han informado alucinaciones visuales o delirios en 5 de cada 170 pacientes (3%) en dos ensayos clínicos controlados en América del Norte. La mayoría de los pacientes sabían que los eventos eran irreales. Un paciente desarrolló psicosis en relación con las alucinaciones. Un paciente entre estos 5 tuvo problemas durante al menos 2 semanas después de suspender la tizanidina. Considere detener Сирдалуд en pacientes que desarrollan alucinaciones.

Interacción con inhibidores de CYP1A2

Debido a posibles interacciones farmacológicas, Сирдалуд está contraindicado en pacientes que toman inhibidores potentes de cyp1a2 como fluvoxamina o ciprofloxacina. Los efectos secundarios como hipotensión, bradicardia o somnolencia excesiva pueden ocurrir si Сирдалуд se toma junto con otros inhibidores de cyp1a2 como zileutona, fluoroquinolonas que no sean ciprofloxacina (contraindicada), antiarritmicos (amiodarona, mexiletina, propafenona), cimetidina, famo. Se debe evitar el uso concomitante a menos que la necesidad de dicha terapia sea clínicamente evidente. Úselo con precaución en tal caso.

reacciones de hipersensibilidad

La enfermedad puede causar anafilaxia. Se han informado signos y síntomas como enfermedades respiratorias, urticaria y angioedema de la garganta y la lengua. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones alérgicas graves y se les debe indicar que interrumpan el tratamiento y que consulten a un médico de inmediato si aparecen estos signos y síntomas.

Mayor riesgo de efectos secundarios en pacientes con insuficiencia renal

El Сирдалуд debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min) porque el aclaramiento se reduce en más del 50%. En estos pacientes, las dosis únicas deben reducirse durante la titulación. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis únicas, no la frecuencia de la dosificación. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar el inicio o el aumento de los efectos secundarios graves (boca seca, somnolencia, astenia y mareos) como indicadores de una posible sobredosis.

Efectos secundarios de la retirada

Los efectos secundarios de la abstinencia incluyen hipertensión de rebote, taquicardia e hipertensión. Para minimizar el riesgo de estas reacciones, especialmente en pacientes que han recibido altas dosis (20 a 28 mg diarios) durante un período más largo (9 semanas o más) o quién puede ser tratado con narcóticos al mismo tiempo, la dosis debe reducirse lentamente (2 a 4 mg por día).

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

La tizanidina se administró a ratones en dosis orales de hasta 16 mg / kg / día durante 78 semanas, que es 2 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) basada en mg / m². La tizanidina se administró a ratas a dosis orales de hasta 9 mg / kg / día durante 104 semanas, que es 2.5 veces el MRHD basado en mg / m². No hubo aumento en los tumores en ninguna de las especies.

Mutagénesis

La tizanidina fue negativa in vitro (mutación inversa bacteriana [Ames], mutación genética de mamíferos y prueba de aberración cromosómica en células de mamíferos) e in vivo (micronúcleos de médula ósea y citogenética).

Insuficiencia de fertilidad

La administración oral de tizanidina resultó en una fertilidad reducida en ratas macho y hembra después de dosis de 30 y. A dosis de 10 (hombres) y 3 (mujeres) mg / kg / día, que son aproximadamente 8 o. 3 veces el MRHD en mg / m² - base, no se observó ningún efecto sobre la fertilidad).

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Embarazo categoría C

No se ha estudiado en mujeres embarazadas. El Сирдалуд solo debe administrarse a mujeres embarazadas si superan el riesgo para el feto nonato. Estudios de reproducción, que se llevaron a cabo en ratas a una dosis de 3 mg / kg, que corresponde a la dosis máxima recomendada para humanos en mg / m², y en conejos con 30 mg / kg, 16 veces la dosis máxima recomendada para humanos en mg / my # 38; sup2; - base, no mostró evidencia de teratogenicidad. Tizanidina en dosis iguales y hasta 8 veces la dosis humana máxima recomendada en mg / m & sup2; - La base es el aumento del tiempo de gestación en ratas. La pérdida prenatal y postnatal de cachorros aumentó y hubo un retraso en el desarrollo. La pérdida posterior a la implantación aumentó en conejos a dosis de 1 mg / kg o más, igual o mayor a 0.5 veces la dosis máxima recomendada para humanos según mg / m².

Lactancia materna

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, se debe tener precaución cuando se administra Сирдалуд a una mujer que amamanta.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Aplicación geriátrica

Se sabe que Сирдалуд se excreta esencialmente en el riñón, y el riesgo de efectos secundarios en este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener precaución al seleccionar las dosis y puede ser útil controlar la función renal. Los ensayos clínicos con Сирдалуд no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si respondió de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Comparación de estudios cruzados de datos farmacocinéticos de dosis única 6 mg Сирдалуд mostró que los sujetos más jóvenes eliminaron el medicamento cuatro veces más rápido que los sujetos mayores. En pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min), el aclaramiento de tizanidina se reduce en más del 50% en comparación con sujetos mayores sanos; Esto llevaría a una mayor duración del efecto clínico. Las dosis únicas deben reducirse durante la titulación. Si se requieren dosis más altas, las dosis únicas deben aumentarse, no la tasa de dosis. Monitoree a los ancianos ya que puede tener un mayor riesgo de efectos secundarios relacionados con Сирдалуд.

Insuficiencia renal

Se sabe que Сирдалуд se excreta esencialmente en el riñón, y el riesgo de efectos secundarios en este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min), el aclaramiento se redujo en más del 50%%. En estos pacientes, las dosis únicas deben reducirse durante la titulación. Si se requieren dosis más altas, las dosis únicas deben aumentarse, no la tasa de dosis. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar el inicio o el aumento de los efectos secundarios graves (boca seca, somnolencia, astenia y mareos) como indicadores de una posible sobredosis.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la influencia de la disfunción hepática en la farmacocinética de tizanidina. Debido a que la tizanidina se metaboliza en gran medida en el hígado, se espera que la disfunción hepática tenga un impacto significativo en la farmacocinética de la tizanidina..

UNAbsorción

El Сирдалуд se absorbe rápidamente y alcanza las concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente 1 hora después de la dosificación.

Distribución

El Сирдалуд está unido solo en un 30% a las proteínas plasmáticas y se ha encontrado en experimentos con animales que cruza fácilmente la barrera del torrente sanguíneo. El volumen estacionario promedio de distribución (VSS) de acuerdo con I. v.-La producción es de 2.6 L / kg.

Biotransformación

Aunque Сирдалуд se absorbe bien, el metabolismo de primer paso limita la disponibilidad de plasma al 34% de la dosis intravenosa. Experimenta un metabolismo rápido y extenso en el hígado. El Сирдалуд se metaboliza principalmente por el citocromo P450 1A2 in vitro.

Eliminación

Los metabolitos se excretan principalmente a través de la ruta renal (alrededor del 70% de la dosis administrada) y parecen estar inactivos. La excreción renal del compuesto madre es aproximadamente del 53% después de una dosis única de 5 mg y del 66% después de la dosis tres veces al día con 4 mg. La vida media de eliminación de Сирдалуд del plasma es de 2 a 4 horas en pacientes.

Linealidad

La farmacocinética lineal en el rango de dosis de 4 a 20 mg. La baja variación intraindividual en los parámetros farmacocinéticos (Cmáx y AUC) permite una predicción confiable de los niveles plasmáticos después de la administración oral.

Características en poblaciones especiales de pacientes

Los parámetros farmacocinéticos de Сирдалуд no se ven afectados por el género.

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min), los niveles plasmáticos medios máximos fueron dos veces más altos que en los sujetos normales, y la vida media terminal se extendió a aproximadamente 14 horas, lo que resultó en un aumento mucho mayor (promedio de aproximadamente 6 veces) los valores de AUC condujeron.

Efecto de la comida

La ingesta de alimentos concomitante no tiene un efecto clínicamente significativo sobre el perfil farmacocinético de las tabletas.

Grabación y distribución

Después de la administración oral, la tizanidina se absorbe esencialmente por completo. La biodisponibilidad oral absoluta de tizanidina es de aproximadamente el 40% (CV = 24%) debido al extenso metabolismo hepático en la primera ronda. Después de la administración intravenosa en adultos sanos, la tizanidina se distribuye en gran medida por todo el cuerpo y tiene un volumen promedio de distribución de 2.4 L / kg (CV = 21%). Alrededor del 30% de la tizanidina se une a las proteínas plasmáticas.

Diferencias entre cápsulas cápsulas® y Сирдалуд & Reg; Tabletas

Cápsulas Capsules® y Сирдалуд & Reg; Las tabletas son bioequivalentes entre sí en condiciones de ayuno, pero no en condiciones nutricionales. Se administró una dosis única de dos tabletas de 4 mg o dos cápsulas de 4 mg en condiciones nutricionales y de ayuno en un estudio cruzado aleatorio con una etiqueta abierta a 96 voluntarios humanos, 81 de los cuales eran elegibles para análisis estadístico. Después de la administración oral de la tableta o cápsula (en estado sobrio), se produjeron concentraciones plasmáticas máximas de tizanidina..0 horas después de la dosificación con una vida media de aprox.. Cuando se administraron dos tabletas de 4 mg con alimentos, la concentración plasmática máxima media aumentó en aproximadamente un 30% y el tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima aumentó en 25 minutos a 1 hora y 25 minutos. Por el contrario, cuando se administraron dos cápsulas de 4 mg con alimentos, la concentración plasmática máxima media se redujo en un 20%, el tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima se incrementó en 2 a 3 horas. Como resultado, la Cmáx media de la cápsula cuando se administra con alimentos es aproximadamente el 66% de la Cmáx para la tableta cuando se administra con alimentos.

Los alimentos también aumentaron el nivel de absorción tanto para las tabletas como para las cápsulas. El aumento con la tableta (~ 30%) fue significativamente mayor que con la cápsula (~ 10%). Como resultado, cuando a todos se les dio alimento, la cantidad absorbida por la cápsula fue aproximadamente el 80% de la cantidad absorbida por la tableta. La administración del contenido de la cápsula espolvoreada sobre la salsa de manzana no fue bioequivalente a la administración de una cápsula intacta en condiciones de ayuno. La administración del contenido de la cápsula a puré de manzana resultó en un aumento del 15% al 20% en la Cmáx y el AUC de tizanidina y una disminución de 15 minutos en el tiempo medio de retraso y el tiempo hasta la concentración máxima en comparación con la administración de una cápsula intacta durante el ayuno.

Figura 1: Concentración promedio de tizanidina vs. Perfiles de tiempo para tabletas y cápsulas de Сирдалуд (2 Ã-4 mg) en condiciones de ayuno y alimentación <Br />

Metabolismo y excreción

La tizanidina tiene una farmacocinética lineal versus dosis (1–20 mg) estudiadas en el desarrollo clínico. La tizanidina tiene una vida media de aproximadamente 2.5 horas (CV = 33%). Aproximadamente el 95% de una dosis administrada se metaboliza. La isoenzima primaria del citocromo P450 involucrada en el metabolismo de la tizanidina es CYP1A2. No se sabe que los metabolitos de tizanidina son activos; Sus vidas medias varían de 20 a 40 horas.

Después de una dosis oral única y múltiple de ₁₄C-tizanidina promedió 60% o.