Tizanidine Hcl

Tizanidine Hcl es un agonista alfa-2-adrenérgico central indicado para el manejo de la espasticidad. Debido a la corta duración del efecto terapéutico, el tratamiento con Tizanidine Hcl debe reservarse para aquellas actividades diarias y momentos en que el alivio de la espasticidad es más importante.

Información de dosificación

Las tabletas de Tizanidine Hcl Capsules® o Tizanidine Hcl® se pueden recetar con o sin alimentos. Una vez que se ha seleccionado la formulación y se ha tomado la decisión de tomar con o sin alimentos, este régimen no debe modificarse.

Los alimentos tienen efectos complejos sobre la farmacocinética de tizanidina, que difieren con las diferentes formulaciones. Las cápsulas de Tizanidina Hcl y las tabletas de Tizanidina Hcl son bioequivalentes entre sí en condiciones de ayuno (más de 3 horas después de una comida), pero no en condiciones de alimentación (dentro de los 30 minutos de una comida). Estas diferencias farmacocinéticas pueden dar lugar a diferencias clínicamente significativas al cambiar la administración de tabletas y cápsulas y al cambiar la administración entre el estado alimentado o en ayunas. Estos cambios pueden dar lugar a un aumento de los eventos adversos, o un inicio de actividad retrasado o más rápido, dependiendo de la naturaleza del interruptor. Por esta razón, el prescriptor debe estar completamente familiarizado con los cambios en la cinética asociados con estas diferentes condiciones.

La dosis inicial recomendada es de 2 mg. Debido a que el efecto de Tizanidina Hcl alcanza su punto máximo a aproximadamente 1 a 2 horas después de la dosis y se disipa entre 3 y 6 horas después de la dosis, el tratamiento puede repetirse a intervalos de 6 a 8 horas, según sea necesario, hasta un máximo de tres dosis en 24 horas .

La dosis se puede aumentar gradualmente de 2 mg a 4 mg en cada dosis, con 1 a 4 días entre los aumentos de dosis, hasta que se logre una reducción satisfactoria del tono muscular. La dosis diaria total no debe exceder los 36 mg. No se han estudiado dosis únicas superiores a 16 mg.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal

Tizanidina Hcl debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min), ya que el aclaramiento se reduce en más del 50%. En estos pacientes, durante la titulación, las dosis individuales deben reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación.

Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática

Tizanidine Hcl debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. En estos pacientes, durante la titulación, las dosis individuales deben reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación. Se recomienda controlar los niveles de aminotransferasa durante el inicio y 1 mes después de alcanzar la dosis máxima, o si se sospecha una lesión hepática.

Discontinuación de drogas

Si la terapia necesita ser descontinuada, particularmente en pacientes que han estado recibiendo dosis altas (20 mg a 36 mg diarios) por largos períodos (9 semanas o más) o quién puede estar en tratamiento concomitante con narcóticos, la dosis debe reducirse lentamente (2 mg a 4 mg por día) para minimizar el riesgo de abstinencia e hipertensión de rebote, taquicardia, e hipertonía.

La tizanidina Hcl está contraindicada en inhibidores potentes de CYP1A2 que toman pacientes, como fluvoxamina o ciprofloxacina.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Hipotensión

La tizanidina es un agonista adrenérgico α2 que puede producir hipotensión. El síncope se ha informado en el entorno posterior a la comercialización. La posibilidad de hipotensión significativa puede minimizarse mediante la titulación de la dosis y centrando la atención en los signos y síntomas de hipotensión antes del avance de la dosis. Además, los pacientes que pasan de una posición vertical supina a fija pueden tener un mayor riesgo de hipotensión y efectos ortostáticos.

Monitoree la hipotensión cuando se usa Tizanidina Hcl en pacientes que reciben terapia antihipertensiva concurrente. No se recomienda que Tizanidine Hcl se use con otros agonistas adrenérgicos α2. Se ha informado hipotensión clínicamente significativa (disminución de la presión sistólica y diastólica) con la administración concomitante de fluvoxamina o ciprofloxacina y dosis únicas de 4 mg de Tizanidina Hcl. Por lo tanto, el uso concomitante de Tizanidina Hcl con fluvoxamina o con ciprofloxacina, inhibidores potentes de CYP1A2, está contraindicado.

Riesgo de lesiones hepáticas

La tizanidina Hcl puede causar daño hepático hepatocelular. Tizanidine Hcl debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.. Se recomienda controlar los niveles de aminotransferasa durante el inicio y 1 mes después de alcanzar la dosis máxima, o si se sospecha una lesión hepática.

Sedación

La tizanidina Hcl puede causar sedación, lo que puede interferir con la actividad diaria. En los estudios de dosis múltiples, la prevalencia de pacientes con sedación alcanzó su punto máximo después de la primera semana de titulación y luego se mantuvo estable durante la fase de mantenimiento del estudio. Los efectos depresores del SNC de la tizanidina Hcl con alcohol y otros depresores del SNC (p. Ej., las benzodiacepinas, los opioides, los antidepresivos tricíclicos) pueden ser aditivos. Monitoree a los pacientes que toman Tizanidina Hcl con otro depresor del SNC para detectar síntomas de exceso de sedación.

Alucinosis / Síntomas psicóticos

El uso de tizanidina Hcl se ha asociado con alucinaciones. Formadas, se han informado alucinaciones visuales o delirios en 5 de 170 pacientes (3%) en dos estudios clínicos controlados por América del Norte. La mayoría de los pacientes sabían que los eventos eran irreales. Un paciente desarrolló psicosis en asociación con las alucinaciones. Un paciente entre estos 5 continuó teniendo problemas durante al menos 2 semanas después de la interrupción de la tizanidina. Considere suspender Tizanidine Hcl en pacientes que desarrollan alucinaciones.

Interacción con inhibidores de CYP1A2

Debido a posibles interacciones farmacológicas, la tizanidina Hcl está contraindicada en pacientes que toman inhibidores potentes del CYP1A2, como fluvoxamina o ciprofloxacina. Las reacciones adversas como hipotensión, bradicardia o somnolencia excesiva pueden ocurrir cuando Tizanidina Hcl se toma con otros inhibidores de CYP1A2, como zileuton, fluoroquinolonas que no sean ciprofloxacina (que está contraindicada), antiarritmicos (amiodarona, mexiletina, propafenona), cimetidina, famotidina oral. Se debe evitar el uso concomitante a menos que la necesidad de la terapia con Tizanidina Hcl sea clínicamente evidente. En tal caso, usar con precaución.

Reacciones de hipersensibilidad

La tizanidina Hcl puede causar anafilaxia. Se han informado signos y síntomas que incluyen compromiso respiratorio, urticaria y angioedema de la garganta y la lengua. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de las reacciones alérgicas graves y se les debe indicar que suspendan la Tizanidina Hcl y busquen atención médica inmediata si se presentan estos signos y síntomas.

Mayor riesgo de reacciones adversas en pacientes con insuficiencia renal

Tizanidina Hcl debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min), ya que el aclaramiento se reduce en más del 50%. En estos pacientes, durante la titulación, las dosis individuales deben reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar el inicio o el aumento de la gravedad de los eventos adversos comunes (boca seca, somnolencia, astenia y mareos) como indicadores de sobredosis potencial.

Retirada de reacciones adversas

Las reacciones adversas a la retirada incluyen hipertensión de rebote, taquicardia e hipertonía. Para minimizar el riesgo de estas reacciones, particularmente en pacientes que han estado recibiendo dosis altas (20 a 28 mg diarios) por largos períodos de tiempo (9 semanas o más) o quién puede estar en tratamiento concomitante con narcóticos, la dosis debe reducirse lentamente (2 a 4 mg por día).

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

La tizanidina se administró a ratones durante 78 semanas a dosis orales de hasta 16 mg / kg / día, que es 2 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) en mg / m². La tizanidina se administró a ratas durante 104 semanas a dosis orales de hasta 9 mg / kg / día, que es 2.5 veces el MRHD en mg / m². No hubo aumento en los tumores en ninguna de las especies.

Mutagénesis

La tizanidina fue negativa in vitro (mutación inversa bacteriana [Ames], mutación genética de mamíferos y prueba de aberración cromosómica en células de mamíferos) e in vivo (micronúcleo de médula ósea y citogenética).

Deterioro de la fertilidad

La administración oral de tizanidina resultó en una fertilidad reducida en ratas macho y hembra después de dosis de 30 y 10 mg / kg / día, respectivamente. No se observó ningún efecto sobre la fertilidad a dosis de 10 (hombres) y 3 (mujeres) mg / kg / día, que son aproximadamente 8 y 3 veces, respectivamente, el MRHD en mg / m²).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

Tizanidine Hcl no se ha estudiado en mujeres embarazadas. La tizanidina Hcl debe administrarse a mujeres embarazadas solo si el beneficio supera el riesgo para el feto nonato. Estudios de reproducción realizados en ratas a una dosis de 3 mg / kg, igual a la dosis humana máxima recomendada en mg / m², y en conejos a 30 mg / kg, 16 veces la dosis humana máxima recomendada en mg / m² base, no mostró evidencia de teratogenicidad. La tizanidina a dosis iguales y hasta 8 veces la dosis humana máxima recomendada en mg / m² aumentó la duración de la gestación en ratas. La pérdida prenatal y postnatal de cachorros aumentó y se produjo un retraso en el desarrollo. La pérdida posterior a la implantación aumentó en conejos a dosis de 1 mg / kg o más, igual o mayor a 0.5 veces la dosis humana máxima recomendada en mg / m².

Madres lactantes

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra Tizanidina Hcl a una mujer lactante.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Se sabe que la tizanidina Hcl se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis y puede ser útil controlar la función renal. Los estudios clínicos de Tizanidina Hcl no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. La comparación entre estudios de datos farmacocinéticos después de la administración de una dosis única de 6 mg de Tizanidina Hcl mostró que los sujetos más jóvenes eliminaron el medicamento cuatro veces más rápido que los sujetos de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min), el aclaramiento de tizanidina se reduce en más del 50% en comparación con sujetos de edad avanzada sanos; Se esperaría que esto conduzca a una mayor duración del efecto clínico. Durante la titulación, las dosis individuales deben reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación. Monitoree a los pacientes de edad avanzada porque pueden tener un mayor riesgo de reacciones adversas asociadas con Tizanidina Hcl.

Función renal deteriorada

Se sabe que la tizanidina Hcl se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min), el aclaramiento se redujo en más del 50%. En estos pacientes, durante la titulación, las dosis individuales deben reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar el inicio o el aumento de la gravedad de los eventos adversos comunes (boca seca, somnolencia, astenia y mareos) como indicadores de sobredosis potencial.

Insuficiencia hepática

No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de tizanidina. Debido a que la tizanidina se metaboliza ampliamente en el hígado, se espera que la insuficiencia hepática tenga efectos significativos sobre la farmacocinética de la tizanidina..

Las siguientes reacciones adversas se describen en otra parte de otras secciones de la información de prescripción:

• Hipotensión
• Lesiones hepáticas
• Sedación
• Alucinosis / Síntomas psicóticos
• Reacciones de hipersensibilidad

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Se realizaron tres estudios clínicos doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo para evaluar el efecto de la tizanidina en el control de la espasticidad. Se realizaron dos estudios en pacientes con esclerosis múltiple y uno en pacientes con lesión de la médula espinal. Cada estudio tuvo un período de tratamiento activo de 13 semanas que incluyó una fase de titulación de 3 semanas a la dosis máxima tolerada hasta 36 mg / día en tres dosis divididas, una fase de meseta de 9 semanas donde la dosis de tizanidina se mantuvo constante y un 1 - semana de disminución de la dosis. En total, 264 pacientes recibieron tizanidina y 261 pacientes recibieron placebo. En los tres estudios, las edades de los pacientes oscilaron entre 15 y 69 años y el 51,4 por ciento eran mujeres. La dosis media durante la fase de meseta varió de 20 a 28 mg / día.

Las reacciones adversas más frecuentes informadas en dosis múltiples, estudios clínicos controlados con placebo en los que participaron 264 pacientes con espasticidad fueron boca seca, somnolencia / sedación, astenia (debilidad, fatiga y / o cansancio) y mareos. Tres cuartos de los pacientes calificaron los eventos como leves a moderados y una cuarta parte de los pacientes calificaron los eventos como graves. Estos eventos parecían estar relacionados con la dosis.

La Tabla 1 enumera los signos y síntomas que se informaron en más del 2% de los pacientes en tres dosis múltiples, estudios controlados con placebo que recibieron Tizanidina Hcl donde la frecuencia en el grupo de Tizanidina Hcl fue mayor que el grupo placebo. Para fines de comparación, también se proporciona la frecuencia correspondiente del evento (por cada 100 pacientes) entre los pacientes tratados con placebo.

Tabla 1: Dosis múltiple, estudios controlados por placebo: reacciones adversas frecuentes (> 2%) informadas para las cuales la incidencia de tabletas de tizanidina Hcl es mayor que la del placebo

En el estudio de dosis única, controlado con placebo, en el que participaron 142 pacientes con espasticidad debido a la esclerosis múltiple (Estudio 1), se preguntó específicamente a los pacientes si habían experimentado alguna de las cuatro reacciones adversas más comunes: boca seca, somnolencia (somnolencia), astenia (debilidad, fatiga y / o cansancio) y mareos. Además, se observaron hipotensión y bradicardia. La aparición de estas reacciones se resume en la Tabla 2. Otros eventos fueron, en general, reportados a una tasa de 2% o menos.

Tabla 2: Dosis única, estudio controlado con placebo: reacciones adversas comunes informadas

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Tizanidine Hcl. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Ciertos eventos, como somnolencia, boca seca, hipotensión, disminución de la presión arterial, bradicardia, mareos, debilidad o astenia, espasmos musculares, alucinaciones, fatiga, anormalidad de la prueba de función hepática y hepatotoxicidad, se han observado en ensayos clínicos y posteriores a la comercialización y se analizan en secciones anteriores de este documento.

Se ha identificado que las siguientes reacciones adversas ocurren en la experiencia posterior a la comercialización de Tizanidina Hcl. Según la información proporcionada sobre estas reacciones, una relación causal con Tizanidine Hcl no puede excluirse por completo. Los eventos se enumeran en orden decreciente de importancia clínica; No se informa la gravedad en el entorno posterior a la comercialización.

• Síndrome de Stevens Johnson
• Reacción anafiláctica
• Dermatitis exfoliativa
• Taquicardia ventricular
• Hepatitis
• Convulsión
• Depresión
• Artralgia
• Parestesia
• Sarpullido
• Temblor

Una revisión de la base de datos de vigilancia de seguridad reveló casos de sobredosis intencional y accidental de Tizanidina Hcl. Algunos de los casos resultaron en fatalidad y muchas de las sobredosis intencionales fueron con múltiples medicamentos, incluidos los depresores del SNC. Las manifestaciones clínicas de la sobredosis de tizanidina fueron consistentes con su farmacología conocida. En la mayoría de los casos se observó una disminución en el sensorium, incluyendo letargo, somnolencia, confusión y coma. También se observa función cardíaca deprimida, que incluye con mayor frecuencia bradicardia e hipotensión. La depresión respiratoria es otra característica común de la sobredosis de tizanidina.

En caso de sobredosis, se deben tomar medidas básicas para garantizar la adecuación de una vía aérea y el monitoreo de los sistemas cardiovascular y respiratorio. La tizanidina es un fármaco soluble en lípidos, que es solo ligeramente soluble en agua y metanol. Por lo tanto, no es probable que la diálisis sea un método eficiente para eliminar drogas del cuerpo. En general, los síntomas se resuelven dentro de uno a tres días después de la interrupción de la tizanidina y la administración de la terapia adecuada. Debido al mecanismo de acción similar, los síntomas y el tratamiento de la sobredosis de tizanidina son similares a los de la sobredosis de clonidina. Para obtener la información más reciente sobre el manejo de la sobredosis, comuníquese con un centro de control de intoxicaciones.

Absorción y distribución

Después de la administración oral, la tizanidina se absorbe esencialmente por completo. La biodisponibilidad oral absoluta de tizanidina es aproximadamente del 40% (CV = 24%), debido al extenso metabolismo hepático de primer paso. La tizanidina se distribuye ampliamente en todo el cuerpo con un volumen medio de distribución en estado estacionario de 2.4 L / kg (CV = 21%) después de la administración intravenosa en voluntarios adultos sanos. La tizanidina se une aproximadamente en un 30% a las proteínas plasmáticas.

Diferencias entre las tabletas Tizanidine Hcl Capsules® y Tizanidine Hcl®

Las tabletas de Tizanidine Hcl Capsules® y Tizanidine Hcl® son bioequivalentes entre sí en condiciones de ayuno, pero no en condiciones de alimentación. Se administró una dosis única de dos tabletas de 4 mg o dos cápsulas de 4 mg en condiciones de alimentación y ayuno en un estudio cruzado aleatorio de cuatro períodos en 96 voluntarios humanos, de los cuales 81 eran elegibles para el análisis estadístico. Después de la administración oral de la tableta o cápsula (en ayunas), las concentraciones plasmáticas máximas de tizanidina ocurrieron 1.0 horas después de la administración con una vida media de aproximadamente 2 horas. Cuando se administraron dos tabletas de 4 mg con alimentos, la concentración plasmática máxima media aumentó en aproximadamente un 30%, y la mediana del tiempo hasta la concentración plasmática máxima aumentó en 25 minutos, a 1 hora y 25 minutos. Por el contrario, cuando se administraron dos cápsulas de 4 mg con alimentos, la concentración plasmática máxima media disminuyó en un 20%, la mediana del tiempo hasta la concentración plasmática máxima aumentó de 2 a 3 horas. En consecuencia, la Cmáx media de la cápsula cuando se administra con alimentos es aproximadamente el 66% de la Cmáx para la tableta cuando se administra con alimentos.

Los alimentos también aumentaron el grado de absorción tanto para las tabletas como para las cápsulas. El aumento con la tableta (~ 30%) fue significativamente mayor que con la cápsula (~ 10%). En consecuencia, cuando cada uno se administró con alimentos, la cantidad absorbida de la cápsula fue aproximadamente el 80% de la cantidad absorbida de la tableta. La administración del contenido de la cápsula rociada sobre puré de manzana no fue bioequivalente a la administración de una cápsula intacta en condiciones de ayuno. La administración del contenido de la cápsula en puré de manzana resultó en un aumento del 15% al 20% en la Cmáx y el AUC de tizanidina y una disminución de 15 minutos en el tiempo medio de retraso y el tiempo hasta la concentración máxima en comparación con la administración de una cápsula intacta durante el ayuno.

Figura 1: Concentración media de tizanidina vs. Perfiles de tiempo para tabletas y cápsulas de Tizanidina Hcl (2 Ã - 4 mg) en condiciones de ayuno y alimentación

Metabolismo y excreción

La tizanidina tiene una farmacocinética lineal sobre las dosis estudiadas en el desarrollo clínico (1–20 mg). La tizanidina tiene una vida media de aproximadamente 2.5 horas (CV = 33%). Aproximadamente el 95% de una dosis administrada se metaboliza. La isoenzima primaria del citocromo P450 involucrada en el metabolismo de la tizanidina es CYP1A2. No se sabe que los metabolitos de tizanidina sean activos; sus vidas medias varían de 20 a 40 horas.

Después de una dosis oral única y múltiple de ¹⁴C-tizanidina, un promedio de 60% y 20% de la radiactividad total se recuperó en la orina y las heces, respectivamente.