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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 17.03.2022
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Clozapina Chiesi
Clozapina
Esquizofrenia Resistente Al Tratamiento
FAZACLO está indicado para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos con esquizofrenia que no responden adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar. Debido a los riesgos de neutropenia grave y de convulsiones asociados con su uso, FAZACLO sólo debe utilizarse en pacientes que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar.
La efectividad de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento se demostró en un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con activo, de 6 semanas de duración, que comparó la clozapina y la clorpromazina en pacientes que habían fracasado con otros antipsicóticos.
Reducción Del Riesgo De Comportamiento Suicida Recurrente En Esquizofrenia O Trastorno Esquizoafectivo
FAZACLO está indicado para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se considera que tienen riesgo crónico de experimentar nuevamente el comportamiento suicida, según la historia y el estado clínico reciente. El comportamiento suicida se refiere a las acciones de un paciente que lo ponen en riesgo de muerte.
La eficacia de la clozapina en la reducción del riesgo de comportamiento suicida recurrente se demostró durante un período de tratamiento de dos años en el ensayo InterSePT™.
Esquizofrenia Resistente Al Tratamiento
Clozapina Chiesi está indicado para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos con esquizofrenia que no responden adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar. Debido a los riesgos de neutropenia grave y de convulsiones asociados con su uso, Clozapina Chiesi sólo debe utilizarse en pacientes que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar.
La efectividad de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento se demostró en un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con activo, de 6 semanas de duración, que comparó la clozapina y la clorpromazina en pacientes que habían fracasado con otros antipsicóticos.
Reducción Del Riesgo De Comportamiento Suicida Recurrente En Esquizofrenia O Trastorno Esquizoafectivo
Clozapina Chiesi está indicado para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se considera que están en riesgo crónico de volver a experimentar el comportamiento suicida, con base en la historia y el estado clínico reciente. El comportamiento suicida se refiere a las acciones de un paciente que lo ponen en riesgo de muerte.
La eficacia de la clozapina en la reducción del riesgo de comportamiento suicida recurrente se demostró durante un período de tratamiento de dos años en el ensayo InterSePT™.
Pruebas De Laboratorio Necesarias Antes Del Inicio Y Durante El Tratamiento
Antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO, se debe obtener un ran basal. El RAN basal debe ser de al menos 1.500/µL para la población general y de al menos 1.000/µL para los pacientes con Neutropenia étnica benigna (BEN) documentada. Para continuar el tratamiento, el RAN debe monitorizarse regularmente.
Instrucciones De Administración Importantes
Los comprimidos de desintegración oral de FAZACLO deben colocarse inmediatamente en la boca después de retirar el comprimido del blíster o frasco. La tableta se desintegra rápidamente después de la colocación en la boca. Se puede permitir que las tabletas se integren o se puedan masticar. Pueden tragarse con saliva. No se necesita agua para la administración.
Las tabletas de desintegración oral en un blíster deben dejarse en el blíster sin abrir hasta el momento de su uso. Justo antes de usar, pele el papel de aluminio de la ampolla y retire suavemente la tableta de desintegración oral. No empuje los comprimidos a través de la lámina, ya que esto podría dañar el comprimido.
Información De Dosificación
La dosis inicial es de 12,5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total puede aumentarse en incrementos de 25 mg a 50 mg al día, si se tolera bien, para alcanzar una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg al día (administrada en dosis divididas) al final de las 2 semanas. Posteriormente, la dosis puede aumentarse una vez a la semana o dos veces a la semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg al día. Para minimizar el riesgo de hipotensión ortostática, bradicardia y síncope, es necesario usar esta dosis inicial baja, un programa de ajuste gradual y dosis divididas.
FAZACLO puede tomarse con o sin alimentos.
Tratamiento De Aguas Residuales
En general, los pacientes que responden a FAZACLO deben continuar el tratamiento de mantenimiento con su dosis efectiva después del episodio agudo.
Interrupción Del Tratamiento
El método de interrupción del tratamiento variará dependiendo del último ran del paciente:
- Ver las Tablas 2 o 3 para una monitorización adecuada del ran basada en el nivel de neutropenia si es necesaria la interrupción brusca del tratamiento debido a neutropenia de moderada a grave.
- Reducir la dosis gradualmente durante un periodo de 1 a 2 semanas si se planea interrumpir el tratamiento con FAZACLO y no hay evidencia de neutropenia de moderada a grave.
- Para la interrupción brusca de clozapina por una razón no relacionada con la neutropenia, se recomienda la continuación de la monitorización del ran existente en pacientes de la población general hasta que su ran sea ≥ 1500/µL y en pacientes con BEN hasta que su ran sea ≥ 1000/µL o por encima de su valor basal.
- Se requiere monitoreo adicional de Ran para cualquier paciente que notifique inicio de fiebre (temperatura de 38.5°C o 101.3°F, o superior) durante las 2 semanas posteriores a la interrupción.
- Monitoree cuidadosamente a todos los pacientes para detectar la recurrencia de síntomas psicológicos y síntomas relacionados con el rebote colinérgico, como sudoración profusa, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y diarrea.
Reinicio Del Tratamiento
Cuando se reinicie el tratamiento con FAZACLO en pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con FAZACLO (es decir, 2 días o más desde la última dosis), se reiniciará el tratamiento con 12,5 mg una vez al día o dos veces al día. Esto es necesario para minimizar el riesgo de hipotensión, bradicardia y síncope. Si esa dosis es bien tolerada, la dosis puede aumentarse a la dosis previamente terapéutica más rápidamente de lo recomendado para el tratamiento inicial.
Ajustes de dosis con el uso concomitante de CYP1A2, CYP2D6, inhibidores de CYP3A4 o inductores de CYP1A2, CYP3A4
Puede ser necesario ajustar la dosis en pacientes con uso concomitante de: inhibidores potentes del CYP1A2 (p. ej. fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacina), inhibidores moderados o débiles del CYP1A2 (p. ej. anticonceptivos orales o cafeína), inhibidores del CYP2D6 o del CYP3A4 (p. ej. cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropión, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina o Sertralina), inductores del CYP3A4 (ej., fenitoína, carbamazepina, hierba de San Juan y rifampicina) o inductores del CYP1A2 (ej., fumar tabaco) (tabla 1).
Tabla 1: Ajuste de dosis en pacientes que toman medicamentos concomitantes
Co-medicamentos | Escenario | |
Iniciar el tratamiento con FAZACLO mientras se toma una medicación concomitante | Agregar una medicación concomitante mientras toma FAZACLO | Suspender una medicación concomitante mientras se continúa con FAZACLO |
Inhibidores potentes del CYP1A2 | Use un tercio de la dosis de FAZACLO. | Aumentar la dosis de FAZACLO en función de la respuesta clínica. |
Inhibidores moderados o débiles del CYP1A2 | Controlar las reacciones adversas. Considere reducir la dosis de FAZACLO si es necesario. | Vigilar la falta de eficacia. Considere aumentar la dosis de FAZACLO si es necesario. |
Inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4 | ||
Inductores potentes del CYP3A4 | No se recomienda el uso concomitante. Sin embargo, si el inductor es necesario, puede ser necesario aumentar la dosis de FAZACLO. Controlar la disminución de la eficacia. | Reducir la dosis de FAZACLO en función de la respuesta clínica. |
Inductores moderados o débiles de CYP1A2 o CYP3A4 | Controlar la disminución de la eficacia. Considere aumentar la dosis de FAZACLO si es necesario. | Controlar las reacciones adversas. Considere reducir la dosis de FAZACLO si es necesario. |
Insuficiencia Renal o hepática o metabolizadores lentos del CYP2D6
Puede ser necesario reducir la dosis de FAZACLO en pacientes con insuficiencia renal o hepática significativa, o en pacientes con metabolizadores lentos del CYP2D6.
Pruebas De Laboratorio Necesarias Antes Del Inicio Y Durante El Tratamiento
Antes de iniciar el tratamiento con Clozapina Chiesi, se debe obtener un ran basal. El RAN basal debe ser de al menos 1.500/µL para la población general y de al menos 1.000/µL para los pacientes con Neutropenia étnica benigna (BEN) documentada. Para continuar el tratamiento, el RAN debe monitorizarse regularmente.
Instrucciones De Administración Importantes
Los comprimidos de desintegración oral de Clozapina Chiesi deben colocarse inmediatamente en la boca después de retirar el comprimido del blíster o frasco. La tableta se desintegra rápidamente después de la colocación en la boca. Se puede permitir que las tabletas se integren o se puedan masticar. Pueden tragarse con saliva. No se necesita agua para la administración.
Las tabletas de desintegración oral en un blíster deben dejarse en el blíster sin abrir hasta el momento de su uso. Justo antes de usar, pele el papel de aluminio de la ampolla y retire suavemente la tableta de desintegración oral. No empuje los comprimidos a través de la lámina, ya que esto podría dañar el comprimido.
Información De Dosificación
La dosis inicial es de 12,5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total puede aumentarse en incrementos de 25 mg a 50 mg al día, si se tolera bien, para alcanzar una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg al día (administrada en dosis divididas) al final de las 2 semanas. Posteriormente, la dosis puede aumentarse una vez a la semana o dos veces a la semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg al día. Para minimizar el riesgo de hipotensión ortostática, bradicardia y síncope, es necesario usar esta dosis inicial baja, un programa de ajuste gradual y dosis divididas.
Clozapina Chiesi se puede tomar con o sin alimentos.
Tratamiento De Aguas Residuales
En general, los pacientes que responden a Clozapina Chiesi deben continuar el tratamiento de mantenimiento con su dosis efectiva después del episodio agudo.
Interrupción Del Tratamiento
El método de interrupción del tratamiento variará dependiendo del último ran del paciente:
- Ver las Tablas 2 o 3 para una monitorización adecuada del ran basada en el nivel de neutropenia si es necesaria la interrupción brusca del tratamiento debido a neutropenia de moderada a grave.
- Reducir la dosis gradualmente durante un periodo de 1 a 2 semanas si se planea interrumpir el tratamiento con Clozapina Chiesi y no hay evidencia de neutropenia de moderada a grave.
- Para la interrupción brusca de clozapina por una razón no relacionada con la neutropenia, se recomienda la continuación de la monitorización del ran existente en pacientes de la población general hasta que su ran sea ≥ 1500/µL y en pacientes con BEN hasta que su ran sea ≥ 1000/µL o por encima de su valor basal.
- Se requiere monitoreo adicional de Ran para cualquier paciente que notifique inicio de fiebre (temperatura de 38.5°C o 101.3°F, o superior) durante las 2 semanas posteriores a la interrupción.
- Monitoree cuidadosamente a todos los pacientes para detectar la recurrencia de síntomas psicológicos y síntomas relacionados con el rebote colinérgico, como sudoración profusa, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y diarrea.
Reinicio Del Tratamiento
Cuando se reinicie el tratamiento con Clozapina Chiesi en pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con Clozapina Chiesi (es decir, 2 días o más desde la última dosis), se reiniciará el tratamiento con 12,5 mg una vez al día o dos veces al día. Esto es necesario para minimizar el riesgo de hipotensión, bradicardia y síncope. Si esa dosis es bien tolerada, la dosis puede aumentarse a la dosis previamente terapéutica más rápidamente de lo recomendado para el tratamiento inicial.
Ajustes de dosis con el uso concomitante de CYP1A2, CYP2D6, inhibidores de CYP3A4 o inductores de CYP1A2, CYP3A4
Puede ser necesario ajustar la dosis en pacientes con uso concomitante de: inhibidores potentes del CYP1A2 (p. ej. fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacina), inhibidores moderados o débiles del CYP1A2 (p. ej. anticonceptivos orales o cafeína), inhibidores del CYP2D6 o del CYP3A4 (p. ej. cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropión, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina o Sertralina), inductores del CYP3A4 (ej., fenitoína, carbamazepina, hierba de San Juan y rifampicina) o inductores del CYP1A2 (ej., fumar tabaco) (tabla 1).
Tabla 1: Ajuste de dosis en pacientes que toman medicamentos concomitantes
Co-medicamentos | Escenario | |
Iniciar Clozapina Chiesi mientras toma una medicación concomitante | Agregar una medicación concomitante mientras toma Clozapina Chiesi | Suspender la medicación concomitante mientras se continúa con Clozapina Chiesi |
Inhibidores potentes del CYP1A2 | Use un tercio de la dosis de Clozapina Chiesi. | Aumentar la dosis de Clozapina Chiesi en función de la respuesta clínica. |
Inhibidores moderados o débiles del CYP1A2 | Controlar las reacciones adversas. Considere reducir la dosis de Clozapina Chiesi si es necesario. | Vigilar la falta de eficacia. Considere aumentar la dosis de Clozapina Chiesi si es necesario. |
Inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4 | ||
Inductores potentes del CYP3A4 | No se recomienda el uso concomitante. Sin embargo, si el inductor es necesario, puede ser necesario aumentar la dosis de Clozapina Chiesi. Controlar la disminución de la eficacia. | Reducir la dosis de Clozapina Chiesi en función de la respuesta clínica. |
Inductores moderados o débiles de CYP1A2 o CYP3A4 | Controlar la disminución de la eficacia. Considere aumentar la dosis de Clozapina Chiesi si es necesario. | Controlar las reacciones adversas. Considere reducir la dosis de Clozapina Chiesi si es necesario. |
Insuficiencia Renal o hepática o metabolizadores lentos del CYP2D6
Puede ser necesario reducir la dosis de Clozapina Chiesi en pacientes con insuficiencia renal o hepática significativa, o en pacientes con metabolizadores lentos del CYP2D6.
Hipersensibilidad
FAZACLO está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave a clozapina (por ejemplo, fotosensibilidad, vasculitis, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson) o a cualquier otro componente de Fazaclo.
Hipersensibilidad
Clozapina Chiesi está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave a clozapina (por ejemplo, fotosensibilidad, vasculitis, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson) o a cualquier otro componente de Clozapina Chiesi.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Neutropenia Grave
Fondo
FAZACLO puede causar neutropenia (un bajo recuento absoluto de neutrófilos [ran]), definido como una reducción por debajo de los niveles normales de neutrófilos en sangre antes del tratamiento. El RAN generalmente está disponible como un componente del conteo sanguíneo completo (CSC), incluido el diferencial, y es más relevante para la neutropenia inducida por medicamentos que el conteo de glóbulos blancos (GB). El RAN también puede calcularse utilizando la siguiente fórmula: El RAN es igual al recuento total de leucocitos multiplicado por el porcentaje total de neutrófilos obtenido del diferencial (bandas de neutrófilos "segs" más neutrófilos”). Otros granulocitos (basófilos y eosinófilos) contribuyen mínimamente a la neutropenia y su medición no es necesaria. La Neutropenia puede ser leve, moderada o grave (Ver tablas 2 y 3). Para mejorar y estandarizar la comprensión, "neutropenia severa" reemplaza los términos anteriores leucopenia severa, granulocitopenia severa o agranulocitosis.
En un pequeño porcentaje de pacientes tratados con FAZACLO se produce neutropenia grave, ran inferior a ( < ) 500/µL, y se asocia con un aumento del riesgo de infecciones graves y potencialmente mortales. El riesgo de neutropenia parece mayor durante las primeras 18 semanas de tratamiento y luego disminuye. Se desconoce el mecanismo por el cual fazaclo causa neutropenia y no depende de la dosis.
A continuación se proporcionan dos algoritmos de manejo separados, el primero para pacientes de la población general y el segundo para pacientes identificados con neutropenia basal.
Tratamiento y monitorización con FAZACLO en la población general de pacientes (Ver Tabla 2)
Antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO, obtener un recuento sanguíneo completo, incluido el valor del ran, para garantizar la presencia de un recuento basal normal de neutrófilos (igual o superior a 1500 / µL) y permitir comparaciones posteriores. Los pacientes de la población general con un ran igual o superior a ( ≥ ) 1500 / µL se consideran dentro del rango normal (Tabla 2) y son elegibles para iniciar el tratamiento. Se requiere una monitorización semanal del ran para todos los pacientes durante los primeros 6 meses de tratamiento. Si el RAN de un paciente permanece igual o superior a 1500 / µL durante los primeros 6 meses de tratamiento, la frecuencia de monitorización puede reducirse a cada 2 semanas durante los 6 meses siguientes. Si el RAN permanece igual o superior a 1500 / µL durante los segundos 6 meses de tratamiento continuo, la frecuencia de monitorización del ran puede reducirse a una vez cada 4 semanas a partir de entonces
Tabla 2: recomendaciones de tratamiento con FAZACLO basadas en la monitorización del recuento absoluto de neutrófilos (ran) para la población general de pacientes
Nivel de ANC | Recomendaciones de tratamiento con FAZACLO | Monitoreo de ANC |
Rango Normal (≥1500 / µL) | Iniciar el tratamiento si se interrumpe el tratamiento: < 30 días, continuar la monitorización como antes ≥ 30 días, monitorear como si fuera un nuevo paciente | Semanalmente desde el inicio hasta 6 meses cada 2 semanas de 6 a 12 meses mensualmente después de 12 meses |
Interrupción del tratamiento por razones distintas de la neutropenia | Ver posología y administración, tratamiento de mantenimiento | |
Neutropenia leve (1000 a 1499 / µL)* | Continuar el tratamiento | Tres veces por semana hasta que el RAN sea ≥ 1500 / µL una vez que el RAN sea ≥ 1500 / µL, volver al último intervalo de monitorización del ran del "rango Normal" del paciente** |
Neutropenia moderada (500 a 999 / µL)* | Recomendar consulta de Hematología interrumpir el tratamiento para la neutropenia inducida por clozapina sospecha reanudar el tratamiento una vez ANC > 1000 / µL | Diariamente hasta ran ≥ 1000 / µL, luego tres veces por semana hasta ran ≥ 1500 / µL una vez ran ≥ 1500 / µL, verificar ran semanalmente durante 4 semanas, luego volver al último intervalo de monitorización de Ran del "rango Normal" del paciente** |
Neutropenia grave (menos de 500 / µL)* | Recomendar consulta de Hematología interrumpir el tratamiento por sospecha de neutropenia inducida por clozapina no volver a la exposición a menos que el médico determine que los beneficios superan los riesgos | Diariamente hasta ran ≥ 1000 / µL, luego tres veces por semana hasta ran ≥ 1500 / µL si el paciente vuelve a ser sometido a una nueva prueba, reanudar el tratamiento como un nuevo paciente bajo la supervisión de "rango Normal" una vez que ran ≥ 1500 / µL |
* Confirmar todos los informes iniciales de Ran inferior a 1500 / µL con una medición repetida de Ran en un plazo de 24 horas * * si es clínicamente apropiado |
Tratamiento y monitorización de FAZACLO en pacientes con Neutropenia étnica benigna (Ver Tabla 3)
La neutropenia étnica benigna (BEN) es una condición observada en ciertos grupos étnicos cuyos valores promedio de Ran son inferiores a los rangos de laboratorio "estándar" para neutrófilos. Se observa con mayor frecuencia en personas de ascendencia africana( prevalencia aproximada del 25-50%), algunos grupos étnicos de Oriente Medio y otros grupos étnicos no caucásicos con piel más oscura. BEN es más común en hombres. Los pacientes con BEN tienen un número normal de células madre hematopoyéticas y maduración mieloide, están sanos y no sufren infecciones repetidas o graves. No tienen mayor riesgo de desarrollar neutropenia inducida por FAZACLO. Puede ser necesaria una evaluación adicional para determinar si la neutropenia basal se debe a BEN. Considerar la consulta de Hematología antes de iniciar o durante el tratamiento con FAZACLO, según sea necesario
Los pacientes con BEN requieren un algoritmo de Ran diferente para el manejo de FAZACLO debido a sus niveles básicos más bajos de Ran. La Tabla 3 proporciona directrices para el manejo del tratamiento con FAZACLO y la monitorización del RAN en pacientes con BEN.
Tabla 3: Pacientes con Neutropenia étnica benigna (BEN), recomendaciones de tratamiento con FAZACLO basadas en la monitorización del recuento absoluto de neutrófilos (ran)
Nivel de ANC | Recomendaciones De Tratamiento | Monitoreo de ANC |
Intervalo de BEN Normal (valor basal establecido del ran > 1000 / µL ) | Obtener al menos dos niveles básicos de Ran antes de iniciar el tratamiento si el tratamiento se interrumppe < 30 días, continuar la monitorización como antes ≥ 30 días, monitorear como si fuera un paciente nuevo | Semanalmente desde el inicio hasta 6 meses cada 2 semanas de 6 a 12 meses mensualmente después de 12 meses |
Interrupción del tratamiento por razones distintas de la neutropenia | Ver posología y administración, tratamiento de mantenimiento | |
Ben Neutropenia (500 a 999 / µL)* | Recomendar consulta de Hematología continuar el tratamiento | Tres veces a la semana hasta que el RAN sea ≥ 1000/µL o ≥ al valor basal conocido del paciente una vez que el RAN sea ≥ 1000/µL o al valor basal conocido del paciente, comprobar el RAN semanalmente durante 4 semanas, y luego volver al último intervalo de monitorización del ran "rango normal de BEN" del paciente.** |
Neutropenia grave (menos de 500 / µL)* | Recomendar consulta de Hematología interrumpir el tratamiento por sospecha de neutropenia inducida por clozapina no volver a la exposición a menos que el médico determine que los beneficios superan los riesgos | Diariamente hasta ran ≥ 500 / µL, luego tres veces a la semana hasta ran ≥ al valor basal del paciente si el paciente vuelve a presentar la prueba, reanudar el tratamiento como un nuevo paciente bajo control de "rango Normal" una vez que ran ≥ 1000 / µL o al valor basal del paciente |
* Confirmar todos los informes iniciales de Ran inferior a 1500 / µL con una medición repetida de Ran en un plazo de 24 horas * * si es clínicamente apropiado |
Directrices generales para el tratamiento de todos los pacientes con fiebre o Neutropenia
- Fiebre: interrumpir FAZACLO como medida de anticipación en cualquier paciente que desarrolle fiebre, definida como una temperatura de 38.5°C [101.3°F] o mayor, y obtener un nivel de Ran. La fiebre suele ser el primer signo de infección neutropénica.
- Ran inferior a 1000 / µL: si se presenta fiebre en cualquier paciente con un ran inferior a 1000/µL, iniciar los análisis y el tratamiento adecuados para la infección y consultar las Tablas 2 o 3 para el manejo.
- Considera una consulta de Hematología.
- Ver Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) y fiebre por debajo PUBLICIDAD Y PUBLICIDAD e instrucciones para los pacientes, bajo INFORMACIÃ3N DEL PACIENTE).
Reexposición después de un ran inferior a 500 / µL (Neutropenia grave)
Para algunos pacientes que experimentan neutropenia grave relacionada con FAZACLO, el riesgo de enfermedad psiquiátrica grave por interrumpir el tratamiento con FAZACLO puede ser mayor que el riesgo de reexpedición (por ejemplo, pacientes con enfermedad esquizofrénica grave que no tienen otras opciones de tratamiento que FAZACLO). Una consulta de Hematología puede ser útil para decidir volver a recurrir a un paciente. Sin embargo, en general, no se debe volver a administrar FAZACLO o clozapina a los pacientes que desarrollan neutropenia grave.
Si un paciente va a ser sometido a una nueva prueba, el médico debe considerar los umbrales indicados en las Tablas 2 y 3, los antecedentes médicos y psiquiátricos del paciente, una discusión con el paciente y su cuidador sobre los beneficios y riesgos de la nueva prueba de fazaclo, y la gravedad y las características del episodio neutropénico.
Uso de FAZACLO con otros medicamentos asociados con Neutropenia
No está claro si el uso simultáneo de otros medicamentos conocidos por causar neutropenia aumenta el riesgo o la gravedad de la neutropenia inducida por FAZACLO. No existe una justificación científica sólida para evitar el tratamiento con FAZACLO en pacientes tratados simultáneamente con estos fármacos. Si FAZACLO se usa simultáneamente con un agente que se sabe que causa neutropenia (por ejemplo, algunos agentes quimioterapéuticos), se debe considerar una monitorización más estrecha de los pacientes que las pautas de tratamiento proporcionadas en las Tablas 2 y 3. Consulta con el oncólogo tratante en pacientes que reciben quimioterapia concomitante
Programa REMS de clozapina
FAZACLO solo está disponible a través de un programa restringido bajo un REMS llamado Programa REMS de clozapina debido al riesgo de neutropenia grave.
Los requisitos notables del programa REMS de clozapina incluyen:
- Los profesionales de la salud que recetan FAZACLO deben estar certificados con el programa al inscribirse y completar la capacitación.
- Los pacientes que reciben FAZACLO deben estar inscritos en el programa y cumplir con los requisitos de pruebas y monitoreo de ANC.
- Las farmacias que dispensan FAZACLO deben estar certificadas con el programa al inscribirse y completar la capacitación y solo deben dispensar a pacientes que son elegibles para recibir FAZACLO.
Más información en: www.clozapinerems.com o 1-844-267-8678.
Hipotensión Ortostática, Bradicardia Y Síncope
Se han producido hipotensión, bradicardia, síncope y paro cardíaco con el tratamiento con clozapina. El riesgo es mayor durante el periodo inicial de ajuste de la dosis, especialmente con un escalado rápido de la dosis. Estas reacciones pueden ocurrir con la primera dosis, a dosis tan bajas como 12,5 mg. Estas reacciones pueden ser mortales. El síndrome es consistente con bradicardia refleja mediada neuralmente (BNM).
El tratamiento debe comenzar con una dosis máxima de 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total puede aumentarse en incrementos de 25 mg a 50 mg al día, si es bien tolerada, hasta una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg al día (administrada en dosis divididas) al final de las 2 semanas. Posteriormente, la dosis puede aumentarse semanalmente o dos veces a la semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg al día. Utilice una titulación cautelosa y una pauta de dosificación dividida para minimizar el riesgo de reacciones cardiovasculares graves. Considerar reducir la dosis si se produce hipotensión. Cuando se reinicia el tratamiento con pacientes que han tenido incluso un breve intervalo sin FAZACLO (i.e., 2 días o más desde la última dosis), reiniciar el tratamiento a las 12.5 mg una vez al día o dos veces al día
Use fazaclo con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular (antecedentes de infarto de miocardio o isquemia, insuficiencia cardínica o anomalías de la conducción), enfermedad cerebrovascular y Condiciones que predispongan a los pacientes a la hipotensión (por ejemplo, uso concomitante de antihipertensivos, deshidratación e hipovolemia).
Convulsiones
Se ha estimado que las convulsiones ocurren en asociación con el uso de clozapina con una incidencia acumulada a un año de aproximadamente 5%, con base en la aparición de una o más convulsiones en 61 de 1743 pacientes expuestos a clozapina durante sus pruebas clínicas antes de la comercialización nacional (es decir, una tasa bruta de 3.5%). El riesgo de convulsiones está relacionado con la dosis. Iniciar el tratamiento con una dosis baja (12,5 mg), ajustar lentamente y utilizar la dosificación dividida.
Tenga precaución cuando administre FAZACLO a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores de riesgo predisponentes para convulsiones (por ejemplo, traumatismo craneal u otra patología del SNC, uso de medicamentos que reducen el umbral convulsivo o abuso de alcohol). Debido al riesgo sustantivo de convulsiones asociado con el uso de FAZACLO, tenga en cuenta que los pacientes no deben participar en ninguna actividad en la que la pérdida ausente del conocimiento pueda causarles un riesgo grave a ellos mismos o a otros (por ejemplo, conducir un automóvil, operar maquinaria compleja, nadar, escalar).
Miocarditis Y Miocardiopatía
Miocarditis y miocardiopatía han ocurrido con el uso de clozapina. Estas reacciones pueden ser mortales. Suspender FAZACLO y obtener una evaluación cardínica ante la sospecha de miocarditis o miocardiopatía. En general, los pacientes con antecedentes de miocarditis o miocardiopatía asociada a clozapina no deben volver a recibir FAZACLO. Sin embargo, si se considera que el beneficio del tratamiento con FAZACLO supera los riesgos potenciales de miocarditis recurrente o miocardiopatía, el médico puede considerar la posibilidad de volver a utilizar FAZACLO en consulta con un cardiólogo, después de una evaluación cardínica completa y bajo estrecha supervisión
Considerar la posibilidad de miocarditis o cardiomiopatía en pacientes que reciben FAZACLO y que presentan dolor torácico, disnea, taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, fiebre, síntomas pseudogripales, hipotensión, otros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca o hallazgos electrocardiográficos (bajos voltajes, anomalías del ST-T, arritmias, desviación del eje Derecho y mala progresión de la onda R). La miocarditis se presenta con mayor frecuencia dentro de los primeros dos meses de tratamiento con clozapina. Los síntomas de la miocardiopatía generalmente ocurren más tarde que la miocarditis asociada a clozapina y generalmente después de 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, la miocarditis y la miocardiopatía pueden ocurrir en cualquier período durante el tratamiento con FAZACLO. Es común que los síntomas inespecíficos similares a la gripe, como malestar, mialgia, dolor pleurítico en el pecho y fiebre de bajo grado preceden a los signos más manifiestos de insuficiencia cardínica. Los hallazgos típicos de laboratorio incluyen troponina I O T elevada, creatinina quinasa-MB elevada, eosinofilia periférica y proteína C reactiva elevada (PCR). El roentgenograma torácico puede demostrar agrandamiento de la silicona cardíaca, y las imágenes cardíacas (ecocardiograma, estudios de radionucleótidos o cateterismo cardíaco) pueden revelar evidencia de disfunción ventricular izquierda
Aumento De La Mortalidad En Pacientes De Edad Avanzada Con Psicosis Relacionada Con Demencia
Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia tratados con fármacos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que tomaban antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con fármacos de entre 1.6 a 1.7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo controlado típico de 10 semanas, la tasa de muerte en pacientes tratados con medicamentos fue de aproximadamente 4.5%, en comparación con una tasa de aproximadamente 2.6% en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser cardiovasculares (e.g. insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (e.g., neumonía) en la naturaleza. Estudios observacionales sugieren que, similar a los antipsicóticos atípicos, el tratamiento con antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad en esta población. No está claro en qué medida los hallazgos del aumento de la mortalidad en los estudios observacionales pueden atribuirse al fármaco antipsicótico en comparación con algunas características de los pacientes. FAZACLO no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia
Eosinofilia
La eosinofilia, definida como un recuento de eosinófilos en sangre de más de 700/µL, ha ocurrido con el tratamiento con clozapina. En los ensayos clínicos, aproximadamente 1% de los pacientes desarrollaron eosinofilia. La eosinofilia relacionada con la clozapina generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento. En algunos pacientes, se ha asociado con miocarditis, pancreatitis, hepatitis, colitis y nefritis. Tal afectación de órganos podría ser consistente con una reacción farmacológica con eosinofilia y síndrome de síntomas sistémicos (DRESS), también conocido como síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos (DIHS).
Si la eosinofilia se desarrolla durante el tratamiento con FAZACLO, evalúa rápidamente si hay signos y síntomas de reacciones sistémicas, como sarpullido u otros síntomas alérgicos, miocarditis u otra enfermedad específica de un órgano asociada con la eosinofilia. Si se sospecha enfermedad sistémica relacionada con clozapina, suspenda FAZACLO inmediatamente.
Si se identifica una causa de eosinofilia no relacionada con la clozapina (por ejemplo, asma, alergias, enfermedad vascular del colágeno, infecciones parasitarias y neoplasias específicas), trate la causa subyacente y continúe con FAZACLO.
La eosinofilia relacionada con clozapina también ha ocurrido en ausencia de compromiso de órganos y puede resolver sin intervención. Hay informes de éxito de la reexposición después de la interrupción de la clozapina, sin recurrencia de la eosinofilia. En ausencia de afectación orgánica, continuar con FAZACLO bajo monitorización cuidadosa. Si el recuento total de eosinófilos continúa aumentando a lo largo de varias semanas en ausencia de enfermedad sistémica, la decisión de interrumpir el tratamiento con FAZACLO y reexpedir después de la disminución del recuento de eosinófilos debe basarse en la evaluación clínica general, en consulta con un internista o hematólogo
Prolongación del intervalo QT
Prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes y otras arritmias ventriculares potencialmente mortales, paro cardíaco y muerte súbita han ocurrido con el tratamiento con clozapina. Cuando se prescribe FAZACLO, tenga en cuenta la presencia de factores de riesgo adicionales para la prolongación del intervalo QT y reacciones cardiovasculares graves. Las afectaciones que aumentan estos riesgos incluyen las siguientes: antecedentes de prolongación del intervalo QT, síndrome de QT largo, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte cárdica súbita, arritmia cárdica significativa, infarto de miocardio reciente, insuficiencia cárdica no compensada, tratamiento con otros medicamentos que causan prolongación del intervalo QT, tratamiento con medicamentos que inhiben el metabolismo de fazaclo y anomalías electrolíticas
Antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO, realice un examen físico cuidadoso, historia clínica y antecedentes de medicación concomitante. Considera la posibilidad de obtener un ECG basal y un panel de química sérica. Corregir anomalías electrolíticas. Suspensión FAZACLO si el intervalo QTc supera los 500 mseg. Si los pacientes experimentan síntomas consistentes con Torsades de Pointes u otras arritmias (por ejemplo, síncope, presíncope, mareos o palpitaciones), obtener una evaluación cárdica y suspender FAZACLO.
Tenga precaución cuando administre medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT o inhiban el metabolismo de FAZACLO. Los medicamentos que causan la prolongación del intervalo QT incluyen:.g., ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), antibióticos específicos (e.g. eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de clase 1A (e.g. quinidina, procainamida) o antiarrítmicos de clase III (e.g., amiodarona, sotalol) y otros (e.g., pentamidina, acetato de levometadilo, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetrón, probucol o tacrolimus). FAZACLO se metaboliza principalmente por las isoenzimas CYP 1A2, 2D6 y 3A4. El tratamiento concomitante con inhibidores de estas enzimas puede aumentar la concentración de FAZACLO
La hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT. La hipopotasemia puede ser el resultado de la terapia diurética, la diaria y otras causas. Tenga precaución cuando trate a pacientes con riesgo de alteraciones electrolíticas significativas, particularmente hipopotasemia. Obtener mediciones basales de los niveles séricos de potasio y magnesio, y controlar periódicamente los electrolitos. Corregir las anomalías electrolíticas antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO.
Cambios Metabólicos
Los antipsicóticos atípicos, incluyendo FAZACLO, se han asociado con cambios metabólicos que pueden aumentar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Estos cambios metabólicos incluyen hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso corporal. Si bien los antipsicóticos atípicos pueden producir algunos cambios metabólicos, cada fármaco de la clase tiene su propio perfil de riesgo específico.
Hiperglucemia y Diabetes Mellitus
Se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada a cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos incluyendo FAZACLO. La evaluación de la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anomalías de la glucosa se complica por la posibilidad de un aumento del riesgo de base de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y el aumento de la incidencia de diabetes mellitus en la población general. Dados estos factores de confusión, la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia no se entiende completamente. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia surgidas del tratamiento en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. No se dispone de estimaciones precisas del riesgo de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos
Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que comienzan el tratamiento con FAZACLO deben ser monitorizados regularmente por si empeora el control de la glucosa. Pacientes con factores de riesgo para diabetes mellitus (e.g. diabetes, obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están comenzando el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas al comienzo del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitorizado para detectar síntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se ha resuelto cuando se suspendió el antipsicótico atípico, sin embargo, algunos pacientes requirieron la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la interrupción del medicamento sospechoso
En un análisis de datos agrupados de 8 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, los cambios medios en la concentración de glucosa en ayunas en los grupos de clozapina y clorpromazina fueron de 11 mg/dL y 4 mg/dL, respectivamente. Una proporción más alta del grupo de clozapina demostró aumentos categóricos desde el valor basal en las concentraciones de glucosa en ayunas, en comparación con el grupo de clorpromazina (Tabla 4). Las dosis de clozapina fueron 100-900 mg por día (dosis modal Media: 512 mg por día). La dosis máxima de clorpromazina fue de 1.800 mg al día (dosis modal Media: 1.029 mg al día). La mediana de la duración de la exposición fue de 42 días para clozapina y clorpromazina
Tabla 4: Cambios categóricos en los niveles de glucosa en ayunas en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Parámetro De Laboratorio | Cambio de categoría (al menos una vez) desde el punto de referencia | Brazo De Tratamiento | Y | y (%) |
Glucosa En Ayunas | Normal (<100 mg / dL) a elevada (≥126 mg / dL) | Clozapina | 198 | 53 (27) |
Clorpromazina | 135 | 14 (10) | ||
Límite (100 a 125 mg/dL) a alto ( ≥ 126 mg / dL) | Clozapina | 57 | 24 (42) | |
Clorpromazina | 43 | 12 (28) |
Dislipidemia
Se han producido alteraciones indeseables en los lípidos en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo FAZACLO. Se recomienda la monitorización clínica, incluyendo evaluaciones básicas y de seguimiento periódico de los niveles de lípidos en los pacientes en tratamiento con FAZACLO.
En un análisis de datos agrupados de 10 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos del colesterol total sérico. No se recogieron datos sobre el colesterol LDL y HDL. El aumento del medio del colesterol total fue de 13 mg / dL en el grupo de clozapina y de 15 mg / dL en el grupo de clorpromazina. En un análisis conjunto de datos de 2 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos de triglicéridos séricos en ayunas. El aumento medio de triglicéridos en ayunas fue de 71 mg / dL (54%) en el grupo de clozapina y de 39 mg / dL (35%) en el grupo de clorpromazina (Tabla 5). Además, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos categóricos del colesterol total y los triglicéridos séricos, como se ilustra en la Tabla 6. La proporción de pacientes con aumentos categóricos del colesterol total o triglicéridos en ayunas aumentó con la duración de la exposición. La mediana de la duración de la exposición a clozapina y clorpromazina fue de 45 días y 38 días, respectivamente. El rango de dosis de clozapina fue de 100 mg a 900 mg al día, la dosis máxima de clorpromazina fue de 1800 mg al día
Tabla 5: cambios medios en la concentración de colesterol Total y triglicéridos en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Brazo De Tratamiento | Concentración basal de colesterol Total (mg / dL) | Cambio con respecto al valor basal mg / dL (%) |
Clozapina (N = 334) | 184 | 13 (7) |
Clorpromazina (N=185) | 182 | 15 (8) |
Concentración basal de triglicéridos (mg / dL) | Cambio con respecto al valor basal mg / dL (%) | |
Clozapina (N = 6) | 130 | 71 (54) |
Clorpromazina (N = 7) | 110 | 39 (35) |
Tabla 6: cambios categóricos en las concentraciones de lípidos en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Parámetro De Laboratorio | Cambio de categoría (al menos una vez) desde el punto de referencia | Brazo De Tratamiento | Y | y (%) |
Colesterol Total (aleatorio o en ayunas) | Aumento ≥ 40 mg / dL | Clozapina | 334 | 111 (33) |
Clorpromazina | 185 | 46 (25) | ||
Normal (<200 mg / dL) a elevada (≥240 mg / dL) | Clozapina | 222 | 18 (8) | |
Clorpromazina | 132 | 3 (2) | ||
Límite (200-239 mg/dL) a alto (≥240 mg / dL) | Clozapina | 79 | 30 (38) | |
Clorpromazina | 34 | 14 (41) | ||
Triglicéridos (en ayunas) | Aumento ≥ 50 mg / dL | Clozapina | 6 | 3 (50) |
Clorpromazina | 7 | 3 (43) | ||
Normal (<150 mg / dL) a elevada (≥200 mg / dL) | Clozapina | 4 | 0 (0) | |
Clorpromazina | 6 | 2 (33) | ||
Límite (≥150 mg / dL y < 200 mg / dL) a elevado (≥200 mg / dL) | Clozapina | 1 | 1 (100) | |
Clorpromazina | 1 | 0 (0) |
Aumento De Peso
Se ha producido aumento de peso con el uso de antipsicóticos, incluido FAZACLO. Controlar el peso durante el tratamiento con FAZACLO. La tabla 7 resume los datos sobre el aumento de peso por la duración de la exposición agrupados de 11 estudios con clozapina y comparadores activos. La mediana de la duración de la exposición fue de 609, 728 y 42 días en el grupo de clozapina, olanzapina y clorpromazina, respectivamente.
Tabla 7: cambio medio en el peso corporal (kg) por duración de la exposición a partir de estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Parámetro Metabólico | Duración De La Exposición | Clozapina (N = 669) | Olanzapina (N = 442) | Clorpromazina N=155) | |||
y | Significar | y | Significar | y | Significar | ||
Cambio de peso respecto al valor basal | 2 semanas (día 11 - 17) | 6 | 0.9 | 3 | 0.7 | 2 | -0.5 |
4 semanas (día 21-35) | 23 | 0.7 | 8 | 0.8 | 17 | 0.6 | |
8 semanas (día 49-63) | 12 | 1.9 | 13 | 1.8 | 16 | 0.9 | |
12 semanas (día 70-98) | 17 | 2.8 | 5 | 3.1 | 0 | 0 | |
24 semanas (día 154 - 182) | 42 | -0.6 | 12 | 5.7 | 0 | 0 | |
48 semanas (día 322 - 350) | 3 | 3.7 | 3 | 13.7 | 0 | 0 |
La tabla 8 resume los datos agrupados de 11 estudios en
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Neutropenia Grave
Fondo
Clozapina Chiesi puede causar neutropenia (un bajo recuento absoluto de neutrófilos [ran]), definido como una reducción por debajo de los niveles normales de neutrófilos en sangre antes del tratamiento. El RAN generalmente está disponible como un componente del conteo sanguíneo completo (CSC), incluido el diferencial, y es más relevante para la neutropenia inducida por medicamentos que el conteo de glóbulos blancos (GB). El RAN también puede calcularse utilizando la siguiente fórmula: El RAN es igual al recuento total de leucocitos multiplicado por el porcentaje total de neutrófilos obtenido del diferencial (bandas de neutrófilos "segs" más neutrófilos”). Otros granulocitos (basófilos y eosinófilos) contribuyen mínimamente a la neutropenia y su medición no es necesaria. La Neutropenia puede ser leve, moderada o grave (Ver tablas 2 y 3). Para mejorar y estandarizar la comprensión, "neutropenia severa" reemplaza los términos anteriores leucopenia severa, granulocitopenia severa o agranulocitosis.
La neutropenia grave, cuyo Ran es inferior a ( < ) 500 / µL, se produce en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con Clozapina Chiesi y se asocia con un aumento del riesgo de infecciones graves y potencialmente mortales. El riesgo de neutropenia parece mayor durante las primeras 18 semanas de tratamiento y luego disminuye. Se desconoce el mecanismo por el cual Clozapina Chiesi causa neutropenia y no depende de la dosis.
A continuación se proporcionan dos algoritmos de manejo separados, el primero para pacientes de la población general y el segundo para pacientes identificados con neutropenia basal.
Tratamiento y monitorización de Clozapina Chiesi en la población general de pacientes (Ver Tabla 2)
Antes de iniciar el tratamiento con Clozapina Chiesi, obtener un recuento sanguíneo completo, incluido el valor del ran, para garantizar la presencia de un recuento basal normal de neutrófilos (igual o superior a 1500 / µL) y permitir comparaciones posteriores. Los pacientes de la población general con un ran igual o superior a ( ≥ ) 1500 / µL se consideran dentro del rango normal (Tabla 2) y son elegibles para iniciar el tratamiento. Se requiere una monitorización semanal del ran para todos los pacientes durante los primeros 6 meses de tratamiento. Si el RAN de un paciente permanece igual o superior a 1500 / µL durante los primeros 6 meses de tratamiento, la frecuencia de monitorización puede reducirse a cada 2 semanas durante los 6 meses siguientes. Si el RAN permanece igual o superior a 1500 / µL durante los segundos 6 meses de tratamiento continuo, la frecuencia de monitorización del ran puede reducirse a una vez cada 4 semanas a partir de entonces
Tabla 2: recomendaciones de tratamiento de Clozapina Chiesi basadas en la monitorización del recuento absoluto de neutrófilos (ran) para la población general de pacientes
Nivel de ANC | Recomendaciones De Tratamiento De Clozapina Chiesi | Monitoreo de ANC |
Rango Normal (≥1500 / µL) | Iniciar el tratamiento si se interrumpe el tratamiento: < 30 días, continuar la monitorización como antes ≥ 30 días, monitorear como si fuera un nuevo paciente | Semanalmente desde el inicio hasta 6 meses cada 2 semanas de 6 a 12 meses mensualmente después de 12 meses |
Interrupción del tratamiento por razones distintas de la neutropenia | Ver posología y administración, tratamiento de mantenimiento | |
Neutropenia leve (1000 a 1499 / µL)* | Continuar el tratamiento | Tres veces por semana hasta que el RAN sea ≥ 1500 / µL una vez que el RAN sea ≥ 1500 / µL, volver al último intervalo de monitorización del ran del "rango Normal" del paciente** |
Neutropenia moderada (500 a 999 / µL)* | Recomendar consulta de Hematología interrumpir el tratamiento para la neutropenia inducida por clozapina sospecha reanudar el tratamiento una vez ANC > 1000 / µL | Diariamente hasta ran ≥ 1000 / µL, luego tres veces por semana hasta ran ≥ 1500 / µL una vez ran ≥ 1500 / µL, verificar ran semanalmente durante 4 semanas, luego volver al último intervalo de monitorización de Ran del "rango Normal" del paciente** |
Neutropenia grave (menos de 500 / µL)* | Recomendar consulta de Hematología interrumpir el tratamiento por sospecha de neutropenia inducida por clozapina no volver a la exposición a menos que el médico determine que los beneficios superan los riesgos | Diariamente hasta ran ≥ 1000 / µL, luego tres veces por semana hasta ran ≥ 1500 / µL si el paciente vuelve a ser sometido a una nueva prueba, reanudar el tratamiento como un nuevo paciente bajo la supervisión de "rango Normal" una vez que ran ≥ 1500 / µL |
* Confirmar todos los informes iniciales de Ran inferior a 1500 / µL con una medición repetida de Ran en un plazo de 24 horas * * si es clínicamente apropiado |
Tratamiento y monitorización de Clozapina Chiesi en pacientes con Neutropenia étnica benigna (Ver Tabla 3)
La neutropenia étnica benigna (BEN) es una condición observada en ciertos grupos étnicos cuyos valores promedio de Ran son inferiores a los rangos de laboratorio "estándar" para neutrófilos. Se observa con mayor frecuencia en personas de ascendencia africana( prevalencia aproximada del 25-50%), algunos grupos étnicos de Oriente Medio y otros grupos étnicos no caucásicos con piel más oscura. BEN es más común en hombres. Los pacientes con BEN tienen un número normal de células madre hematopoyéticas y maduración mieloide, están sanos y no sufren infecciones repetidas o graves. No tienen mayor riesgo de desarrollar neutropenia inducida por Clozapina Chiesi. Puede ser necesaria una evaluación adicional para determinar si la neutropenia basal se debe a BEN. Considere la consulta de Hematología antes de iniciar o durante el tratamiento con Clozapina Chiesi, según sea necesario
Los pacientes con BEN requieren un algoritmo de Ran diferente para el manejo de Clozapina Chiesi debido a sus niveles básicos más bajos de Ran. La Tabla 3 proporciona directrices para el manejo del tratamiento con Clozapina Chiesi y la monitorización del RAN en pacientes con BEN.
Tabla 3: Pacientes con Neutropenia étnica benigna (BEN), recomendaciones de tratamiento de Clozapina Chiesi basadas en la monitorización del recuento absoluto de neutrófilos (ran)
Nivel de ANC | Recomendaciones De Tratamiento | Monitoreo de ANC |
Intervalo de BEN Normal (valor basal establecido del ran > 1000 / µL ) | Obtener al menos dos niveles básicos de Ran antes de iniciar el tratamiento si el tratamiento se interrumppe < 30 días, continuar la monitorización como antes ≥ 30 días, monitorear como si fuera un paciente nuevo | Semanalmente desde el inicio hasta 6 meses cada 2 semanas de 6 a 12 meses mensualmente después de 12 meses |
Interrupción del tratamiento por razones distintas de la neutropenia | Ver posología y administración, tratamiento de mantenimiento | |
Ben Neutropenia (500 a 999 / µL)* | Recomendar consulta de Hematología continuar el tratamiento | Tres veces a la semana hasta que el RAN sea ≥ 1000/µL o ≥ al valor basal conocido del paciente una vez que el RAN sea ≥ 1000/µL o al valor basal conocido del paciente, comprobar el RAN semanalmente durante 4 semanas, y luego volver al último intervalo de monitorización del ran "rango normal de BEN" del paciente.** |
Neutropenia grave (menos de 500 / µL)* | Recomendar consulta de Hematología interrumpir el tratamiento por sospecha de neutropenia inducida por clozapina no volver a la exposición a menos que el médico determine que los beneficios superan los riesgos | Diariamente hasta ran ≥ 500 / µL, luego tres veces a la semana hasta ran ≥ al valor basal del paciente si el paciente vuelve a presentar la prueba, reanudar el tratamiento como un nuevo paciente bajo control de "rango Normal" una vez que ran ≥ 1000 / µL o al valor basal del paciente |
* Confirmar todos los informes iniciales de Ran inferior a 1500 / µL con una medición repetida de Ran en un plazo de 24 horas * * si es clínicamente apropiado |
Directrices generales para el tratamiento de todos los pacientes con fiebre o Neutropenia
- Fiebre: interrumpir Clozapina Chiesi como medida de anticipación en cualquier paciente que desarrolle fiebre, definida como una temperatura de 38.5°C [101.3°F] o mayor, y obtener un nivel de Ran. La fiebre suele ser el primer signo de infección neutropénica.
- Ran inferior a 1000 / µL: si se presenta fiebre en cualquier paciente con un ran inferior a 1000/µL, iniciar los análisis y el tratamiento adecuados para la infección y consultar las Tablas 2 o 3 para el manejo.
- Considera una consulta de Hematología.
- Ver Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) y fiebre por debajo PUBLICIDAD Y PUBLICIDAD e instrucciones para los pacientes, bajo INFORMACIÃ3N DEL PACIENTE).
Reexposición después de un ran inferior a 500 / µL (Neutropenia grave)
Para algunos pacientes que experimentan neutropenia grave relacionada con Clozapina Chiesi, el riesgo de enfermedad psiquiátrica grave por interrumpir el tratamiento con Clozapina Chiesi puede ser mayor que el riesgo de reexpedición (por ejemplo, pacientes con esquizofrenia grave que no tienen otras opciones de tratamiento que Clozapina Chiesi). Una consulta de Hematología puede ser útil para decidir volver a recurrir a un paciente. Sin embargo, en general, no se debe volver a tratar a los pacientes que desarrollen neutropenia grave con Clozapina Chiesi o con un producto de clozapina.
Si un paciente va a ser sometido a una nueva prueba, el médico debe considerar los umbrales indicados en las Tablas 2 y 3, los antecedentes médicos y psiquiátricos del paciente, una discusión con el paciente y su cuidador sobre los beneficios y riesgos de la nueva prueba de Clozapina Chiesi, y la gravedad y las características del episodio neutropénico.
Uso de Clozapina Chiesi con otros medicamentos asociados con Neutropenia
No está claro si el uso simultáneo de otros medicamentos conocidos por causar neutropenia aumenta el riesgo o la gravedad de la neutropenia inducida por Clozapina Chiesi. No existe una justificación científica sólida para evitar el tratamiento con Clozapina Chiesi en pacientes tratados simultáneamente con estos fármacos. Si Clozapina Chiesi se usa simultáneamente con un agente conocido por causar neutropenia (por ejemplo, algunos agentes quimioterapéuticos), considera la posibilidad de vigilar a los pacientes más de cerca que las pautas de tratamiento proporcionadas en las Tablas 2 y 3. Consulta con el oncólogo tratante en pacientes que reciben quimioterapia concomitante
Programa REMS de clozapina
Clozapina Chiesi solo está disponible a través de un programa restringido bajo un REMS llamado Programa REMS de clozapina debido al riesgo de neutropenia severa.
Los requisitos notables del programa REMS de clozapina incluyen:
- Los profesionales de la salud que recetan Clozapina Chiesi deben estar certificados con el programa al inscribirse y completar la capacitación.
- Los pacientes que reciben Clozapina Chiesi deben estar inscritos en el programa y cumplir con los requisitos de pruebas y monitoreo de ANC.
- Las farmacias que dispensan Clozapina Chiesi deben estar certificadas con el programa al inscribirse y completar la capacitación y solo deben dispensar a pacientes que son elegibles para recibir Clozapina Chiesi.
Más información en: www.clozapinerems.com o 1-844-267-8678.
Hipotensión Ortostática, Bradicardia Y Síncope
Se han producido hipotensión, bradicardia, síncope y paro cardíaco con el tratamiento con clozapina. El riesgo es mayor durante el periodo inicial de ajuste de la dosis, especialmente con un escalado rápido de la dosis. Estas reacciones pueden ocurrir con la primera dosis, a dosis tan bajas como 12,5 mg. Estas reacciones pueden ser mortales. El síndrome es consistente con bradicardia refleja mediada neuralmente (BNM).
El tratamiento debe comenzar con una dosis máxima de 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total puede aumentarse en incrementos de 25 mg a 50 mg al día, si es bien tolerada, hasta una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg al día (administrada en dosis divididas) al final de las 2 semanas. Posteriormente, la dosis puede aumentarse semanalmente o dos veces a la semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg al día. Utilice una titulación cautelosa y una pauta de dosificación dividida para minimizar el riesgo de reacciones cardiovasculares graves. Considerar reducir la dosis si se produce hipotensión. Al reiniciar los pacientes que han tenido incluso un breve intervalo fuera de Clozapina Chiesi (i.e., 2 días o más desde la última dosis), reiniciar el tratamiento a las 12.5 mg una vez al día o dos veces al día
Use Clozapina Chiesi con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular (antecedentes de infarto de miocardio o isquemia, insuficiencia cardínica o anomalías de la conducción), enfermedad cerebrovascular y Condiciones que predisponen a los pacientes a la hipotensión (por ejemplo, uso concomitante de antihipertensivos, deshidratación e hipovolemia).
Convulsiones
Se ha estimado que las convulsiones ocurren en asociación con el uso de clozapina con una incidencia acumulada a un año de aproximadamente 5%, con base en la aparición de una o más convulsiones en 61 de 1743 pacientes expuestos a clozapina durante sus pruebas clínicas antes de la comercialización nacional (es decir, una tasa bruta de 3.5%). El riesgo de convulsiones está relacionado con la dosis. Iniciar el tratamiento con una dosis baja (12,5 mg), ajustar lentamente y utilizar la dosificación dividida.
Tenga precaución al administrar Clozapina Chiesi a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores de riesgo predisponentes para convulsiones (por ejemplo, traumatismo craneal u otra patología del SNC, uso de medicamentos que reducen el umbral convulsivo o abuso de alcohol). Debido al riesgo sustantivo de convulsiones asociado con el uso de Clozapina Chiesi, advierte a los pacientes sobre la participación en cualquier actividad en la que la pérdida ausente de la conciencia podría causar un riesgo grave para sí mismos o para otros (por ejemplo, conducir un automóvil, operar maquinaria compleja, nadar, escalar).
Miocarditis Y Miocardiopatía
Miocarditis y miocardiopatía han ocurrido con el uso de clozapina. Estas reacciones pueden ser mortales. Liga Clozapina Chiesi y obtener una evaluación cardíaca ante sospecha de miocarditis o miocardiopatía. En general, los pacientes con antecedentes de miocarditis o miocardiopatía asociada a clozapina no deben volver a recibir Clozapina Chiesi. Sin embargo, si se considera que el beneficio del tratamiento con Clozapina Chiesi supera los riesgos potenciales de miocarditis recurrente o miocardiopatía, el médico puede considerar volver a utilizar Clozapina Chiesi en consulta con un cardiólogo, después de una evaluación cardínica completa y bajo estrecha supervisión
Considerar la posibilidad de miocarditis o cardiomiopatía en pacientes que reciben Clozapina Chiesi y que presentan dolor torácico, disnea, taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, fiebre, síntomas pseudogripales, hipotensión, otros signos o síntomas de insuficiencia cardiaca o hallazgos electrocardiográficos (bajos voltajes, anomalías del ST-T, arritmias, desviación del eje Derecho y mala progresión de la onda R). La miocarditis se presenta con mayor frecuencia dentro de los primeros dos meses de tratamiento con clozapina. Los síntomas de la miocardiopatía generalmente ocurren más tarde que la miocarditis asociada a clozapina y generalmente después de 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, la miocarditis y la miocardiopatía pueden ocurrir en cualquier período durante el tratamiento con Clozapina Chiesi. Es común que los síntomas inespecíficos similares a la gripe, como malestar, mialgia, dolor pleurítico en el pecho y fiebre de bajo grado preceden a los signos más manifiestos de insuficiencia cardínica. Los hallazgos típicos de laboratorio incluyen troponina I O T elevada, creatinina quinasa-MB elevada, eosinofilia periférica y proteína C reactiva elevada (PCR). El roentgenograma torácico puede demostrar agrandamiento de la silicona cardíaca, y las imágenes cardíacas (ecocardiograma, estudios de radionucleótidos o cateterismo cardíaco) pueden revelar evidencia de disfunción ventricular izquierda
Aumento De La Mortalidad En Pacientes De Edad Avanzada Con Psicosis Relacionada Con Demencia
Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia tratados con fármacos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que tomaban antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con fármacos de entre 1.6 a 1.7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo controlado típico de 10 semanas, la tasa de muerte en pacientes tratados con medicamentos fue de aproximadamente 4.5%, en comparación con una tasa de aproximadamente 2.6% en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser cardiovasculares (e.g. insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (e.g., neumonía) en la naturaleza. Estudios observacionales sugieren que, similar a los antipsicóticos atípicos, el tratamiento con antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad en esta población. No está claro en qué medida los hallazgos del aumento de la mortalidad en los estudios observacionales pueden atribuirse al fármaco antipsicótico en comparación con algunas características de los pacientes. Clozapina Chiesi no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia
Eosinofilia
La eosinofilia, definida como un recuento de eosinófilos en sangre de más de 700/µL, ha ocurrido con el tratamiento con clozapina. En los ensayos clínicos, aproximadamente 1% de los pacientes desarrollaron eosinofilia. La eosinofilia relacionada con la clozapina generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento. En algunos pacientes, se ha asociado con miocarditis, pancreatitis, hepatitis, colitis y nefritis. Tal afectación de órganos podría ser consistente con una reacción farmacológica con eosinofilia y síndrome de síntomas sistémicos (DRESS), también conocido como síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos (DIHS).
Si la eosinofilia se desarrolla durante el tratamiento con Clozapina Chiesi, evalúa rápidamente si hay signos y síntomas de reacciones sistémicas, como sarpullido u otros síntomas alérgicos, miocarditis u otra enfermedad específica de un órgano asociada con la eosinofilia. Si se sospecha enfermedad sistémica relacionada con clozapina, suspenda Clozapina Chiesi inmediatamente.
Si se identifica una causa de eosinofilia no relacionada con la clozapina (por ejemplo, asma, alergias, enfermedad vascular del colágeno, infecciones parasitarias y neoplasias específicas), trate la causa subyacente y continúe con la Clozapina Chiesi.
La eosinofilia relacionada con clozapina también ha ocurrido en ausencia de compromiso de órganos y puede resolver sin intervención. Hay informes de éxito de la reexposición después de la interrupción de la clozapina, sin recurrencia de la eosinofilia. En ausencia de compromiso del órgano, continuar con Clozapina Chiesi bajo un cuidadoso monitoreo. Si el recuento total de eosinófilos continúa aumentando a lo largo de varias semanas en ausencia de enfermedad sistémica, la decisión de interrumpir el tratamiento con Clozapina Chiesi y la reexposición después de la disminución del recuento de eosinófilos debe basarse en la evaluación clínica general, en consulta con un internista o hematólogo
Prolongación del intervalo QT
Prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes y otras arritmias ventriculares potencialmente mortales, paro cardíaco y muerte súbita han ocurrido con el tratamiento con clozapina. Cuando se prescribe Clozapina Chiesi, considera la presencia de factores de riesgo adicionales para la prolongación del intervalo QT y reacciones cardiovasculares graves. Las afectaciones que aumentan estos riesgos incluyen las siguientes: antecedentes de prolongación del intervalo QT, síndrome de QT largo, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte cárdica súbita, arritmia cárdica significativa, infarto de miocardio reciente, insuficiencia cárdica no compensada, tratamiento con otros medicamentos que causan prolongación del intervalo QT, tratamiento con medicamentos que inhiben el metabolismo de clozapina Chiesi y anomalías electrolíticas
Antes de iniciar el tratamiento con Clozapina Chiesi, realice un examen físico cuidadoso, historia clínica y antecedentes de medicación concomitante. Considera la posibilidad de obtener un ECG basal y un panel de química sérica. Corregir anomalías electrolíticas. Liguero Clozapina Chiesi si el intervalo QTc supera los 500 mseg. Si los pacientes experimentan síntomas consistentes con Torsades de Pointes u otras arritmias (por ejemplo, síncope, presíncope, mareos o palpitaciones), obtener una evaluación cárdica y suspender Clozapina Chiesi.
Tenga precaución cuando administre medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT o inhiban el metabolismo de Clozapina Chiesi. Los medicamentos que causan la prolongación del intervalo QT incluyen:.g., ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), antibióticos específicos (e.g. eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de clase 1A (e.g. quinidina, procainamida) o antiarrítmicos de clase III (e.g., amiodarona, sotalol) y otros (e.g., pentamidina, acetato de levometadilo, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetrón, probucol o tacrolimus). Clozapina Chiesi se metaboliza principalmente por las isoenzimas CYP 1A2, 2D6 y 3A4. El tratamiento concomitante con inhibidores de estas enzimas puede aumentar la concentración de Clozapina Chiesi
La hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT. La hipopotasemia puede ser el resultado de la terapia diurética, la diaria y otras causas. Tenga precaución cuando trate a pacientes con riesgo de alteraciones electrolíticas significativas, particularmente hipopotasemia. Obtener mediciones basales de los niveles séricos de potasio y magnesio, y controlar periódicamente los electrolitos. Corregir las anomalías electrolíticas antes de iniciar el tratamiento con Clozapina Chiesi.
Cambios Metabólicos
Los antipsicóticos atípicos, incluyendo Clozapina Chiesi, se han asociado con cambios metabólicos que pueden aumentar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Estos cambios metabólicos incluyen hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso corporal. Si bien los antipsicóticos atípicos pueden producir algunos cambios metabólicos, cada fármaco de la clase tiene su propio perfil de riesgo específico.
Hiperglucemia y Diabetes Mellitus
Se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada a cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos incluyendo Clozapina Chiesi. La evaluación de la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anomalías de la glucosa se complica por la posibilidad de un aumento del riesgo de base de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y el aumento de la incidencia de diabetes mellitus en la población general. Dados estos factores de confusión, la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia no se entiende completamente. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia surgidas del tratamiento en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. No se dispone de estimaciones precisas del riesgo de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos
Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que comienzan el tratamiento con Clozapina Chiesi deben ser monitorizados regularmente para detectar un empeoramiento del control de la glucosa. Pacientes con factores de riesgo para diabetes mellitus (e.g. diabetes, obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están comenzando el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas al comienzo del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitorizado para detectar síntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicót
Las siguientes reacciones adversas se discuten con más detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Neutropenia Grave.
- Hipotensión ortostática, bradicardia y síncope.
- Convulsiones.
- Miocarditis y miocardiopatía.
- Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia.
- Eosinofilia.
- Prolongación del intervalo QT.
- Cambios metabólicos (hiperglucemia y Diabetes Mellitus, dislipidemia y aumento de peso).
- Síndrome Neuroléptico Maligno.
- Fiebre.
- Embolia Pulmonar.
- Toxicidad Anticolinérgica.
- Interferencia con el rendimiento cognitivo y Motor.
- Discinesia Tardía.
- Pacientes con fenilcetonuria.
- Reacciones Adversas Cerebrales.
- Recurrencia de Psicosis y rebote colinérgico tras una interrupción brusca.
Experiencia En Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia ( ≥ 5%) en los ensayos clínicos con clozapina fueron: reacciones a nivel del SNC, incluyendo sedación, mareo / vértigo, cefalea y temblor, reacciones cardiovasculares, incluyendo taquicardia, hipotensión y síncope, reacciones al sistema nervioso autónomo, incluyendo hipersalivación, sudoración, sequedad de boca y alteraciones visuales, reacciones gastrointestinales, incluyendo estreñimiento y náuseas, y fiebre. La tabla 9 resume las reacciones adversas notificadas con más frecuencia ( ≥ 5%) en los pacientes tratados con clozapina (en comparación con los pacientes tratados con clorpromazina) en el ensayo pivotal controlado de 6 semanas de duración en esquizofrenia resistente al tratamiento
Tabla 9: reacciones adversas frecuentes (≥5%) en el ensayo aleatorio controlado con clorpromazina de 6 semanas de duración en Esquizofrenia resistente al tratamiento
Reacción Adversa | Clozapina (N = 126) (%) | Clorpromazina (N = 142) (%) |
Sedación | 21 | 13 |
Taquicardia | 17 | 11 |
Estrechamiento | 16 | 12 |
Mareos | 14 | 16 |
Hipotensión | 13 | 38 |
Fiebre (hipertermia) | 13 | 4 |
Hipersalivación | 13 | 1 |
Hipertensión | 12 | 5 |
Dolor | 10 | 10 |
Náuseas / vómitos | 10 | 12 |
Boca seca | 5 | 20 |
La tabla 10 resume las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con clozapina con una frecuencia de 2% o mayor en todos los estudios de clozapina (excluyendo el estudio InterSePT™ de 2 años). Estas tasas no se ajustan en función de la duración de la exposición.
Tabla 10: reacciones adversas (≥2%) notificadas en pacientes tratados con clozapina (N=842) en todos los estudios con clozapina (excluyendo el estudio InterSePT™ de 2 años)
Sistema Del Cuerpo Reacción Adversa | Clozapina N = 842 Porcentaje de pacientes |
Sistema Nervioso Central | |
Somnolencia / Sedación | 39 |
Mareo / Vértigo | 19 |
Dolor | 7 |
Temblor | 6 |
Síncope | 6 |
Trastornos Del Sueño / Pesadillas | 4 |
Inquietud | 4 |
Hipocinesia/Acinesia | 4 |
Agitación | 4 |
Convulsiones) | 3† |
Rigidez | 3 |
Acatisia | 3 |
Confusión | 3 |
Fatiga | 2 |
Insomnio | 2 |
Cardiovascular | |
Taquicardia | 25† |
Hipotensión | 9 |
Hipertensión | 4 |
Digestivo | |
Estrechamiento | 14 |
Náuseas | 5 |
Malestar Abdominal/Ardor De Estómago | 4 |
Náuseas / Vómitos | 3 |
Vomitar | 3 |
Diarrea | 2 |
Urogenital | |
Anomalías Urinarias | 2 |
Sistema Nervioso Autónomo | |
Salivación | 31 |
Sudoración | 6 |
Boca Seca | 6 |
Trastornos Visuales | 5 |
Piel | |
Erupción | 2 |
Hemic / Linfático | |
Leucopenia / disminución de leucocitos / Neutropenia | 3 |
Diverso | |
Fiebre | 5 |
Aumento De Peso | 4 |
† Tasa basada en la población de aproximadamente 1.700 personas expuestas durante la evaluación clínica previa a la comercialización de clozapina. |
La tabla 11 resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia ( ≥ 10% del grupo tratado con clozapina o olanzapina) en el estudio InterSePT™. Este fue un estudio de dos años adecuado y bien controlado para evaluar la eficacia de clozapina en comparación con olanzapina en la reducción del riesgo de comportamiento suicida en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Las tasas no se ajustan en función de la duración de la exposición.
Tabla 11: incidencia de reacciones adversas en pacientes tratados con clozapina o olanzapina en el estudio InterSePT™ (≥10% en el grupo tratado con clozapina o olanzapina)
Reacciones Adversas | Clozapina N = 479 % | Olanzapina N = 477 % |
Hipersecreción salival | 48% | 6% |
Somnolencia | 46% | 25% |
Aumento de peso | 31% | 56% |
Mareos (excepto vértigo)) | 27% | 12% |
Estrechamiento | 25% | 10% |
Insomnio | 20% | 33% |
Náuseas | 17% | 10% |
Vomitar | 17% | 9% |
Dispepsia | 14% | 8% |
Distonía
Efecto de clase: los síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de grupos musculares, pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen: espasmo de los músculos del cuello, a veces progresando a opresión en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, ocurren con más frecuencia y con mayor gravedad con alta potencia y a dosis más altas de medicamentos antipsicóticos de primera generación. Se observa un riesgo elevado de distonía aguda en hombres y grupos de edad más jóvenes.
Experiencia Postcomercialización
Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de la clozapina. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Sistema Nervioso Central
Delirio, EEG anormal, mioclonía, parestesia, posible cataplejía, estado epiléptico, síntomas obsesivos compulsivos y reacciones adversas de rebote colinérgico post-interrupción.
Sistema Cardiovascular
Fibrilación auricular o ventricular, taquicardia ventricular, prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes, infarto de miocardio, paro cardíaco y edema periorbital.
Sistema Endocrino
Pseudopheocromocitoma.
Sistema Gastrointestinal
Pancreatitis aguda, disfagia, hinchazón de las glándulas salivales.
Sistema Hepatobiliar
Colestasis, hepatitis, ictericia, hepatotoxicidad, esteatosis hepática, necrosis hepática, fibrosis hepática, cirrosis hepática, daño hepático (hepático, colestásico y mixto) e insuficiencia hepática.
Trastornos Del Sistema Inmunológico
Angioedema, vasculitis leucocitoclástica.
Sistema Urogenital
Nefritis intersticial aguda, enuresis nocturna, priapismo e insuficiencia renal.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Reacciones de hipersensibilidad: fotosensibilidad, vasculitis, eritema multiforme, trastorno de la pigmentación de la piel y síndrome de Stevens-Johnson.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Síndrome miasténico, rabdomiolisis y lupus eritematoso sistémico.
Sistema Respiratorio
Aspiración, derrame pleural, neumonía, infección del tracto respiratorio inferior.
Sistema hemico y linfático
Leucopenia leve, moderada o grave, agranulocitosis, granulocitopenia, disminución de leucocitos, trombosis venosa profunda, hemoglobina/hematocrito elevados, aumento de la velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSG), sepsis, trombocitosis y trombocitopenia.
Trastornos De La Visión
Glaucoma de ángulo estrecho.
Diverso
Elevación de la creatina fosfoquinasa, hiperuricemia, hiponatremia y pérdida de peso.
Experiencia De Sobredosis
Los signos y síntomas más comúnmente notificados asociados con la sobredosis de clozapina son: sedación, delirio, coma, taquicardia, hipotensión, depresión o insuficiencia respiratoria e hipersalivación. Hay informes de neumonía por aspiración, arritmias cardíacas y convulsiones. Se han notificado sobredosis mortales con clozapina, generalmente a dosis superiores a 2500 mg. También se han notificado casos de pacientes que se recuperan de sobredosis muy superiores a los 4 g.
Manejo De La Sobredosis
Para obtener la información más actualizada sobre el manejo de la sobredosis de FAZACLO, comuníquese con un centro regional certificado de control de intoxicaciones (1-800-222-1222). Los números de teléfono de los centros regionales certificados de control de intoxicaciones están listados en Physicians ' Desk Reference®, una marca registrada de la red PDR. Establecer y mantener una vía aérea, asegurar una oxigenación y ventilación adecuadas. Monitoree el estado cardíaco y los signos vitales. Utilice medidas generales sintéticas y de apoyo. No hay antídotos específicos para FAZACLO.
En el manejo de la sobredosis, considera la posibilidad de participación de múltiples fármacos.
Experiencia De Sobredosis
Los signos y síntomas más comúnmente notificados asociados con la sobredosis de clozapina son: sedación, delirio, coma, taquicardia, hipotensión, depresión o insuficiencia respiratoria e hipersalivación. Hay informes de neumonía por aspiración, arritmias cardíacas y convulsiones. Se han notificado sobredosis mortales con clozapina, generalmente a dosis superiores a 2500 mg. También se han notificado casos de pacientes que se recuperan de sobredosis muy superiores a los 4 g.
Manejo De La Sobredosis
Para obtener la información más actualizada sobre el manejo de la sobredosis de Clozapina Chiesi, comuníquese con un centro regional certificado de control de intoxicaciones (1-800-222-1222). Los números de teléfono de los centros regionales certificados de control de intoxicaciones están listados en Physicians ' Desk Reference®, una marca registrada de la red PDR. Establecer y mantener una vía aérea, asegurar una oxigenación y ventilación adecuadas. Monitoree el estado cardíaco y los signos vitales. Utilice medidas generales sintéticas y de apoyo. No hay antídotos específicos para Clozapina Chiesi.
En el manejo de la sobredosis, considera la posibilidad de participación de múltiples fármacos.
Clozapina demostró afinidad de unión a los siguientes receptores: histamina H1 (Ki 1,1 nM), adrenérgica a1A (Ki 1,6 nM), serotonina 5-HT6 (Ki 4 nM), serotonina 5-HT2A (Ki 5,4 nM), muscarínica M1 (Ki 6,2 nM), serotonina 5-HT7 (Ki 6,3 nM), serotonina 5-HT2C (Ki 9,4 nM), dopamina D4 (Ki 24 nM), adrenérgica A2A (Ki 90 nM), serotonina 5-HT3 (ki 95 Nm), serotonina 5ht1a (Ki 120 nM), dopamina D2 (ki 160 Nm), dopamina D1 (ki 270 nM), dopamina D5 (ki 454 nm) y dopamina D3 (Ki 555 nm).
La clozapina causa poca o ninguna elevación de la prolactina.
Los estudios clínicos de electroencefalograma (EEG) demostraron que la clozapina aumenta la actividad delta y theta y ralentiza las frecuencias Alfa dominantes. Se produce una sincronización mejorada. La actividad de las ondas agudas y los complejos de picos y ondas también pueden desarrollarse. Los pacientes han reportado una intensificación de la actividad del sueño durante la terapia con clozapina. Se encontró que el sueño REM aumentó al 85% del tiempo total de sueño. En estos pacientes, el inicio del sueño REM ocurrió casi inmediatamente después de dormirse.
Absorción
En el hombre, las tabletas de clozapina (25 mg y 100 mg) son igualmente biodisponibles en relación con una solución de clozapina. Las tabletas de desintegración oral de FAZACLO® (clozapina) son bioequivalentes a las tabletas de Clozaril® (clozapina), una marca registrada de Novartis Pharmaceuticals Corporation. Después de una dosis de 100 mg dos veces al día, la concentración plasmática máxima media en estado estacionario fue de 413 ng / mL (intervalo: 132-854 ng / mL), que se produjo en un promedio de 2,3 horas (intervalo: 1-6 horas) después de la administración. La concentración mínima media en el estado estacionario fue de 168 ng / mL (intervalo: 45-574 ng/mL), tras la administración de 100 mg dos veces al día
Se realizó un estudio comparativo de bioequivalencia / biodisponibilidad en 32 pacientes (con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo) comparando fazaclo 200 mg comprimidos con 2 à-FAZACLO 100 mg comprimidos (el producto de referencia aprobado) en ayunas. El estudio también evaluó el efecto de los alimentos y la masticación en la farmacocinética del comprimido de 200 mg. En condiciones de ayuno, el aucss medio y Cmin, ss de clozapina para los comprimidos de 200 mg fueron equivalentes a los de los comprimidos de 2 x 100 mg. La Cmax Media, ss de clozapina para fazaclo 200 mg comprimidos fue del 85% que para 2 x 100 mg fazaclo comprimidos. Esta disminución en Cmax, ss para fazaclo 200 mg comprimidos no es clínicamente significativa
Para las tabletas de FAZACLO 200 mg, los alimentos aumentaron significativamente la Cmin, ss de clozapina en un 21%. Sin embargo, este aumento no es clínicamente significativo. Las medias Aucss y Cmax, ss de clozapina en condiciones de alimentación fueron equivalentes a las de ayunas. Los alimentos retrasaron la absorción de clozapina en 1,5 horas, desde una mediana de Tmax de 2,5 horas en condiciones de ayuno a 4 horas en condiciones de alimentación.
La Cmax Media, ss de clozapina en condiciones masticadas para fazaclo 200 mg comprimidos fue de aproximadamente 86% que para 2 x 100 mg fazaclo comprimidos en condiciones no masticadas, mientras que los valores de Aucss y Cmin, ss fueron similares entre las condiciones masticadas y no masticadas.
En un estudio sobre el efecto de los alimentos, se administró una dosis única de tabletas de desintegración oral de 12,5 mg de fazaclo (clozapina) a voluntarios sanos en condiciones de desayuno y después de una comida rica en grasas. Cuando se administró FAZACLO después de una comida rica en grasas, la Cmax tanto de clozapina como de su metabolito activo, desmetilclozapina, disminuyeron en aproximadamente un 20%, en comparación con la administración en condiciones de ayuno, mientras que los valores de AUC permanecieron inalterados. Esta disminución de la Cmax no es clínicamente significativa. Por lo tanto, las tabletas de desintegración oral de fazaclo (clozapina) se pueden tomar sin tener en cuenta las comidas
Distribución
La clozapina se une aproximadamente en un 97% a las proteínas séricas. La interacción entre clozapina y otros fármacos altamente Unidos a proteínas no ha sido completamente evaluada, pero puede ser importante.
Metabolismo y excreción
La clozapina se metaboliza casi por completo antes de la excreción, y solo se detectan trazas de fármaco inalterado en la orina y las heces. La clozapina es un sustrato para muchas isoenzimas del citocromo P450, en particular CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4. Aproximadamente el 50% de la dosis administrada se excreta en la orina y el 30% en las heces. Los derivados desmetilados, hidroxilados y N-óxido son componentes tanto en la orina como en las heces. Las Pruebas farmacológicas han demostrado que el metabolito desmetil (norclozapina) solo tiene una actividad limitada, mientras que los derivados hidroxilados y N-óxido eran inactivos. La semivida de eliminación media de clozapina después de una dosis única de 75 mg fue de 8 horas (Rango: 4-12 horas), en comparación con una semivida de eliminación media de 12 horas (Rango: 4-66 horas), después de alcanzar el estado estacionario con dosis de 100 mg dos veces al día
Una comparación de la administración de dosis única y dosis múltiple de clozapina demostró que la semivida de eliminación aumentó significativamente después de dosis múltiples en relación con la administración de dosis única, lo que sugiere la posibilidad de una farmacocinética dependiente de la concentración. Sin embargo, en el estado estacionario, se observaron cambios aproximadamente proporcionales a la dosis con respecto al AUC (área bajo la curva), las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas de clozapina después de la administración de 37,5, 75 y 150 mg dos veces al día.
Absorción
En el hombre, las tabletas de clozapina (25 mg y 100 mg) son igualmente biodisponibles en relación con una solución de clozapina. Las tabletas de desintegración oral de Clozapina Chiesi ® (clozapina) son bioequivalentes a las tabletas de Clozaril® (clozapina), una marca registrada de Novartis Pharmaceuticals Corporation. Después de una dosis de 100 mg dos veces al día, la concentración plasmática máxima media en estado estacionario fue de 413 ng / mL (intervalo: 132-854 ng / mL), que se produjo en un promedio de 2,3 horas (intervalo: 1-6 horas) después de la administración. La concentración mínima media en el estado estacionario fue de 168 ng / mL (intervalo: 45-574 ng/mL), tras la administración de 100 mg dos veces al día
Se realizó un estudio comparativo de bioequivalencia / biodisponibilidad en 32 pacientes (con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo) comparando Clozapina Chiesi 200 mg comprimidos con 2 Ã-Clozapina Chiesi 100 mg comprimidos (el producto de referencia aprobado) en ayunas. El estudio también evaluó el efecto de los alimentos y la masticación en la farmacocinética del comprimido de 200 mg. En condiciones de ayuno, el aucss medio y Cmin, ss de clozapina para los comprimidos de 200 mg fueron equivalentes a los de los comprimidos de 2 x 100 mg. La Cmax Media, ss de clozapina para clozapina Chiesi 200 mg comprimidos fue del 85% que para 2 x 100 mg clozapina Chiesi comprimidos. Esta disminución en Cmax, ss para Clozapina Chiesi 200 mg comprimidos no es clínicamente significativa
Para Clozapina Chiesi 200 mg comprimidos, los alimentos aumentaron significativamente la Cmin, ss de clozapina en un 21%. Sin embargo, este aumento no es clínicamente significativo. Las medias Aucss y Cmax, ss de clozapina en condiciones de alimentación fueron equivalentes a las de ayunas. Los alimentos retrasaron la absorción de clozapina en 1,5 horas, desde una mediana de Tmax de 2,5 horas en condiciones de ayuno a 4 horas en condiciones de alimentación.
El promedio de Cmax, ss de clozapina en condiciones masticadas para clozapina Chiesi 200 mg comprimidos fue de aproximadamente 86% que para 2 x 100 mg clozapina Chiesi comprimidos en condiciones no masticadas, mientras que los valores de Aucss y Cmin, ss fueron similares entre las condiciones masticadas y no masticadas.
En un estudio sobre el efecto de los alimentos, se administró una dosis única de clozapina Chiesi (clozapina) comprimidos de desintegración oral de 12,5 mg a voluntarios sanos en condiciones de desayuno y después de una comida rica en grasas. Cuando se administró Clozapina Chiesi después de una comida rica en grasas, la Cmax tanto de clozapina como de su metabolito activo, desmetilclozapina, disminuyeron en aproximadamente un 20%, en comparación con la administración en condiciones de ayuno, mientras que los valores de AUC no se modificaron. Esta disminución de la Cmax no es clínicamente significativa. Por lo tanto, las tabletas de desintegración oral de Clozapina Chiesi (clozapina) se pueden tomar sin tener en cuenta las comidas
Distribución
La clozapina se une aproximadamente en un 97% a las proteínas séricas. La interacción entre clozapina y otros fármacos altamente Unidos a proteínas no ha sido completamente evaluada, pero puede ser importante.
Metabolismo y excreción
La clozapina se metaboliza casi por completo antes de la excreción, y solo se detectan trazas de fármaco inalterado en la orina y las heces. La clozapina es un sustrato para muchas isoenzimas del citocromo P450, en particular CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4. Aproximadamente el 50% de la dosis administrada se excreta en la orina y el 30% en las heces. Los derivados desmetilados, hidroxilados y N-óxido son componentes tanto en la orina como en las heces. Las Pruebas farmacológicas han demostrado que el metabolito desmetil (norclozapina) solo tiene una actividad limitada, mientras que los derivados hidroxilados y N-óxido eran inactivos. La semivida de eliminación media de clozapina después de una dosis única de 75 mg fue de 8 horas (Rango: 4-12 horas), en comparación con una semivida de eliminación media de 12 horas (Rango: 4-66 horas), después de alcanzar el estado estacionario con dosis de 100 mg dos veces al día
Una comparación de la administración de dosis única y dosis múltiple de clozapina demostró que la semivida de eliminación aumentó significativamente después de dosis múltiples en relación con la administración de dosis única, lo que sugiere la posibilidad de una farmacocinética dependiente de la concentración. Sin embargo, en el estado estacionario, se observaron cambios aproximadamente proporcionales a la dosis con respecto al AUC (área bajo la curva), las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas de clozapina después de la administración de 37,5, 75 y 150 mg dos veces al día.
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