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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 28.03.2022
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CIAMBRA
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Mesotelioma pleural maligno:
CIAMBRA en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes ingenuos con quimioterapia con mesotelioma pleural maligno irresecable.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas:
CIAMBRA en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CNCN) localmente avanzado o metastásico distinto de la histología predominemente de células escamosas.
CIAMBRA está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico distinto de la histología predominemente de células escamosas en pacientes cuya enfermedad no ha progresado inmediatamente después de la quimioterapia basada en platino.
CIAMBRA está indicado como monoterapia para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico distinto de la histología predominemente de células escamosas.
Mesotelioma pleural maligno
CIAMBRA Seacross en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con quimioterapia con mesotelioma pleural maligno irresecable.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
CIAMBRA Seacross en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico distinto de la histología predominemente de células escamosas.
CIAMBRA Seacross está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico distinto de la histología predominemente de células escamosas en pacientes cuya enfermedad no ha progresado inmediatamente después de la quimioterapia basada en platino.
CIAMBRA Seacross está indicado como monoterapia para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico distinto de la histología predominemente de células escamosas.
Posología
CIAMBRA solo debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado en el uso de quimioterapia contra el cáncer.
CIAMBRA en combinación con cisplatino
La dosis recomendada de CIAMBRA es de 500 mg/m2 de área de superficie corporal (BSA) administrada como perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 BSA infundido durante dos horas aproximadamente 30 minutos después de la finalización de la perfusión de pemetrexed en el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado y una hidratación adecuada antes y/o después de recibir cisplatino (ver también cisplatino Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto para consejos de dosificación específicos).
CIAMBRA como agente único
En pacientes tratados por cáncer de pulmón de células no pequeñas después de quimioterapia previa, la dosis recomendada de CIAMBRA es de 500 mg/m2 BSA administrado como una infusión intravenosa durante 10 minutos en el primer día de cada ciclo de 21 días.
Régimen previo a la medicación
Para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide el día anterior, el día y el día después de la administración de pemetrexed. El corticosteroide debe ser equivalente a 4 mg de dexametasona administrado por vía oral dos veces al día.
Para reducir la toxicidad, los pacientes tratados con pemetrexed también deben recibir suplementos vitamínicos. Los pacientes deben tomar ácido fólico oral o un multivitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1.000 microgramos) diariamente. Se deben tomar al menos cinco dosis de ácido fólico durante los siete días anteriores a la primera dosis de pemetrexed, y la dosis debe continuar durante el ciclo completo del tratamiento y durante 21 días después de la última dosis de pemetrexed. Los pacientes también deben recibir una inyección intramuscular de vitamina B12 (1.000 microgramos) en la semana anterior a la primera dosis de pemetrexed y una vez cada tres ciclos a partir de entonces. Vitamina B subsiguiente12 Las inyecciones pueden administrarse el mismo día que pemetrexed.
Monitoreo
Los pacientes que reciben pemetrexed deben ser monitoreados antes de cada dosis con un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de glóbulos blancos (WCC) y un recuento de plaquetas. Antes de cada administración de quimioterapia, se deben recoger pruebas de química sanguínea para evaluar la función renal y hepática. Antes del inicio de cualquier ciclo de quimioterapia, los pacientes deben tener lo siguiente: el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser > 1.500 células/mm3 y las plaquetas deben ser > 100.000 células/mm3.
El aclaramiento de creatinina debe ser > 45 ml / min.
La bilirrubina total debe ser â ‰¤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (AP), la aspartato aminotransferasa (AST o SGOT) y la alanina aminotransferasa (ALT o SGPT) deben ser ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina, AST y ALT ≤ 5 veces el límite superior de la normalidad es aceptable si el hígado tiene afectación tumoral.
Ajustes de dosis
Los ajustes de dosis al comienzo de un ciclo posterior deben basarse en los recuentos hematológicos de nadir o en la toxicidad no hematológica máxima del ciclo anterior de tratamiento. El tratamiento puede retrasarse para permitir suficiente tiempo para la recuperación. Tras la recuperación, los pacientes deben volver a tratarse siguiendo las pautas de las Tablas 1, 2 y 3, que son aplicables para CIAMBRA utilizado como un solo agente o en combinación con cisplatino.
Tabla 1. Tabla de modificación de dosis para CIAMBRA (como agente único o en combinación) y Cisplatino - Toxicidades hematológicas Nadir ANC < 500/mm3 y plaquetas de nadir > 50.000/mm3 75% de la dosis previa (tanto CIAMBRA como cisplatino) Nadir plaquetas < 50.000/mm3 independientemente de nadir ANC 75% de la dosis previa (tanto CIAMBRA como cisplatino) Nadir plaquetas < 50.000/mm3 con hemorragiaa, independientemente de nadir ANC 50% de la dosis previa (tanto CIAMBRA como cisplatino) a Estos criterios cumplen con la definición de Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0, NCI 1998) de > Sangrado CTC Grado 2.Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas > Grado 3 (excluyendo neurotoxicidad), CIAMBRA debe suspenderse hasta que la resolución sea inferior o igual al valor previo al tratamiento del paciente. El tratamiento debe reanudarse de acuerdo con las directrices de la Tabla 2.
Tabla 2. Tabla de modificación de dosis para CIAMBRA (como agente único o en combinación) y cisplatino - Toxicidades no hematológicas a, b Dosis de CIAMBRA (mg/m2) Dosis de Cisplatino (mg/m2) Cualquier toxicidad de Grado 3 o 4 excepto mucositis 75% de la dosis anterior 75% de la dosis anterior Cualquier diarrea que requiera hospitalización (independientemente del grado) o diarrea de grado 3 o 4 75% de la dosis anterior 75% de la dosis anterior Grado 3 o 4 mucositis 50% de la dosis anterior 100% de la dosis anterior a Criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0, NCI 1998) b Excluyendo neurotoxicidadEn caso de neurotoxicidad, el ajuste de dosis recomendado para CIAMBRA y cisplatino se documenta en la Tabla 3. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento si se observa neurotoxicidad de grado 3 o 4.
Tabla 3. Tabla de modificación de dosis para CIAMBRA (como agente único o en combinación) y Cisplatino - Neurotoxicidad CTC a Grado Dosis de CIAMBRA (mg/m2) Dosis de Cisplatino (mg/m2) 0-1 100% de la dosis anterior 100% de la dosis anterior 2 100% de la dosis previa 50% de la dosis previa a Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0, NCI 1998)El tratamiento con CIAMBRA debe interrumpirse si un paciente experimenta alguna toxicidad hematológica o no hematológica de Grado 3 o 4 después de 2 reducciones de dosis o inmediatamente si se observa neurotoxicidad de Grado 3 o 4.
Anciano
En estudios clínicos, no ha habido indicios de que los pacientes de 65 años de edad o más tienen un mayor riesgo de eventos adversos en comparación con los pacientes menores de 65 años de edad. No es necesario reducir la dosis distintas de las recomendadas para todos los pacientes.
Población pediátrica
No existe un uso relevante de CIAMBRA en la población pediátrica en mesotelioma pleural maligno y cáncer de pulmón no microcítico.
Pacientes con insuficiencia renal (fórmula estándar de Cockcroft y Gault o tasa de filtración glomerular medida Tc99m DPTA método de aclaramiento sérico)
Pemetrexed se elimina principalmente sin cambios mediante la excreción renal. En los ensayos clínicos, los pacientes con aclaramiento de creatinina > 45 ml/min no requirieron ajustes de dosis distintos de los recomendados para todos los pacientes. No hay datos suficientes sobre el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina por debajo de 45 ml/min, por lo tanto, no se recomienda el uso de pemetrexed.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se identificaron relaciones entre AST (SGOT), ALT (SGPT) o bilirrubina total y la farmacocinética de pemetrexed. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática, como bilirrubina > 1,5 veces el límite superior de la normalidad y/o aminotransferasa > 3,0 veces el límite superior de la normalidad (no hay metástasis hepáticas) o > 5,0 veces el límite superior de la normalidad (presentes metástasis hepáticas), no se han estudiado específicamente.
Método de administración
CIAMBRA debe administrarse en perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.
Posología:
CIAMBRA Seacross solo debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado en el uso de quimioterapia contra el cáncer.
CIAMBRA Seacross en combinación con cisplatino
La dosis recomendada de CIAMBRA Seacross es de 500 mg/m2 de superficie corporal (BSA) administrada como perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 BSA infundido durante dos horas aproximadamente 30 minutos después de la finalización de la perfusión de CIAMBRA el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado y una hidratación adecuada antes y/o después de recibir cisplatino (ver también cisplatino Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto para consejos de dosificación específicos).
CIAMBRA A través de como agente único
En pacientes tratados por cáncer de pulmón de células no pequeñas después de quimioterapia previa, la dosis recomendada de CIAMBRA es de 500 mg/m2 BSA administrada como perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.
Régimen de premedicación
Para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide el día anterior, el día y el día siguiente a la administración de CIAMBRA. El corticosteroide debe ser equivalente a 4 mg de dexametasona administrado por vía oral dos veces al día.
Para reducir la toxicidad, los pacientes tratados con CIAMBRA también deben recibir suplementos vitamínicos. Los pacientes deben tomar ácido fólico oral o un multivitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1000 microgramos) diariamente. Se deben tomar al menos cinco dosis de ácido fólico durante los siete días anteriores a la primera dosis de CIAMBRA, y la dosis debe continuar durante el ciclo completo del tratamiento y durante 21 días después de la última dosis de CIAMBRA. Los pacientes también deben recibir una inyección intramuscular de vitamina B12 (1000 microgramos) en la semana anterior a la primera dosis de CIAMBRA y una vez cada tres ciclos a partir de entonces. Las inyecciones posteriores de vitamina B12 pueden administrarse el mismo día que CIAMBRA
Monitoreo
Los pacientes que reciben CIAMBRA deben ser monitoreados antes de cada dosis con un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de glóbulos blancos (WCC) y un recuento de plaquetas. Antes de cada administración de quimioterapia, se deben recoger pruebas de química sanguínea para evaluar la función renal y hepática. Antes del inicio de cualquier ciclo de quimioterapia, los pacientes deben tener lo siguiente: el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser > 1500 células/mm3 y las plaquetas deben ser > 100.000 células/mm3.
El aclaramiento de creatinina debe ser > 45 ml/min.
La bilirrubina total debe ser â ‰¤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (AP), la aspartato aminotransferasa (AST o SGOT) y la alanina aminotransferasa (ALT o SGPT) deben ser ≤ 3 veces el límite superior de lo normal. La fosfatasa alcalina, AST y ALT ≤ 5 veces el límite superior de lo normal es aceptable si el hígado tiene afectación tumoral.
Ajustes de dosis
Los ajustes de dosis al comienzo de un ciclo posterior deben basarse en los recuentos hematológicos de nadir o en la toxicidad no hematológica máxima del ciclo anterior de tratamiento. El tratamiento puede retrasarse para permitir suficiente tiempo para la recuperación. Tras la recuperación, los pacientes deben retirarse utilizando las pautas en Tablas 1, 2 y 3, que son aplicables para CIAMBRA utilizado como un solo agente o en combinación con cisplatino.
Tabla 1 - Tabla de modificación de la dosis para CIAMBRA (como agente único o en combinación) y cisplatino - Toxicidades hematológicas Nadir ANC < 500 /mm3 y plaquetas de nadir > 50.000 /mm3 75 % de la dosis previa (tanto CIAMBRA como cisplatino) Nadir plaquetas < 50.000 /mm3 independientemente de nadir ANC 75 % de la dosis previa (tanto CIAMBRA como cisplatino ) Nadir plaquetas < 50.000 /mm3 con hemorragiaa, independientemente de nadir ANC 50 % de la dosis previa (tanto CIAMBRA como cisplatino)NacionesEstos criterios cumplen con la definición de Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0, NCI 1998) de sangrado >CTC Grado 2.
Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas > Grado 3 (excluyendo neurotoxicidad), CIAMBRA debe suspenderse hasta que la resolución sea inferior o igual al valor previo al tratamiento del paciente. El tratamiento debe reanudarse de acuerdo con las pautas en Tabla 2.
Tabla 2 - Tabla de modificación de dosis para CIAMBRA (como agente único o en combinación) y cisplatino- toxicidades no hematológicasa, b Dosis de CIAMBRA (mg/m2) Dosis para cisplatino (mg/m2) Cualquier toxicidad de grado 3 o 4 excepto mucositis 75 % de la dosis anterior 75 % de la dosis anterior Cualquier diarrea que requiera hospitalización (independientemente del grado) o diarrea de grado 3 o 4. 75 % de la dosis anterior 75 % de la dosis anterior Mucositis de grado 3 o 4 50 % de la dosis anterior 100 % de la dosis anteriorNaciones Criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0, NCI 1998)
b Excluyendo neurotoxicidad
En caso de neurotoxicidad, el ajuste de dosis recomendado para CIAMBRA y cisplatino se documenta en Tabla 3. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento si se observa neurotoxicidad de grado 3 o 4.
Tabla 3 - Tabla de modificación de dosis para CIAMBRA (como agente único o en combinación) y cisplatino - Neurotoxicidad Grado CTCA Dosis de CIAMBRA (mg/m2) Dosis para cisplatino (mg/m2) 0 - 1 100 % de la dosis anterior 100 % de la dosis anterior 2 100 % de la dosis anterior 50 % de la dosis anteriorNaciones Criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0, NCI 1998)
Se debe interrumpir el tratamiento con CIAMBRA Seacross si un paciente experimenta alguna toxicidad hematológica o no hematológica de Grado 3 o 4 después de 2 reducciones de dosis o inmediatamente si se observa neurotoxicidad de Grado 3 o 4.
Pacientes de edad avanzada: En los ensayos clínicos, no habido indicios de que los pacientes de 65 años de edad o más tengan un mayor riesgo de sufrir acontecimientos adversos en comparación con los pacientes menores de 65 años. No es necesario reducir la dosis distintas de las recomendadas para todos los pacientes.
Población pediátrica
No existe un uso relevante de CIAMBRA Seacross en la población pediátrica en mesotelioma pleural maligno y cáncer de pulmón no microcítico.
Pacientes con insuficiencia renal: (Fórmula estándar de Cockcroft y Gault o tasa de filtración glomerular medida Tc99m-DPTA método de aclaramiento sérico): CIAMBRA se elimina principalmente sin cambios por excreción renal. En los ensayos clínicos, los pacientes con aclaramiento de creatinina > 45 ml/min no requirieron ajustes de dosis distintos de los recomendados para todos los pacientes. No hay datos suficientes sobre el uso de CIAMBRA en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min, por lo que no se recomienda el uso de CIAMBRA.
Pacientes con insuficiencia hepática: No se identificaron relaciones entre AST (SGOT), ALT (SGPT) o bilirrubina total y la farmacocinética de CIAMBRA. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática como bilirrubina > 1,5 veces el límite superior de la normalidad y/o aminotransferasa > 3,0 veces el límite superior de la normalidad (no hay metástasis hepáticas) o > 5,0 veces el límite superior de la normalidad (presentes metástasis hepáticas) no han sido estudiados específicamente.
Método de administración:
CIAMBRA Seacross, una solución transparente, de color incoloro a amarillo o amarillo verdoso, una vez reconstituida, debe administrarse como perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.
Lactancia.
Vacuna concomitante contra la fiebre amarilla.
-
- Lactancia.
- Vacuna concomitante contra la fiebre amarilla.
Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea como se manifiesta por neutropenia, trombocitopenia y anemia (o pancitopenia). La mielosupresión suele ser la toxicidad limitadora de la dosis. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar mielosupresión durante el tratamiento y no se debe administrar pemetrexed a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) vuelva a > 1.500 células/mm3 y el recuento de plaquetas vuelve a > 100.000 células/mm3. Las reducciones de dosis para los ciclos posteriores se basan en el RAN de nadir, el recuento de plaquetas y la toxicidad máxima no hematológica observada en el ciclo anterior.
Se notificaron menos toxicidad y reducción de las toxicidades hematológicas y no hematológicas de Grado 3/4, como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia de Grado 3/4, cuando se trató previamente con ácido fólico y vitamina B12 se administró. Por lo tanto, todos los pacientes tratados con pemetrexed deben recibir instrucciones para tomar ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento.
Se han notificado reacciones cutáneas en pacientes no pretratados con un corticosteroide. El tratamiento previo con dexametasona (o equivalente) puede reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones cutáneas.
Se ha estudiado un número insuficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min. Por lo tanto, no se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes con un aclaramiento de creatinina de <45 ml/min.
Los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben evitar tomar medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (> 1,3 g al día) durante 2 días antes, el día y 2 días después de la administración de pemetrexed.
En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada elegibles para el tratamiento con pemetrexed, los AINE con semivida de eliminación prolongada deben interrumpirse durante al menos 5 días antes, el día y al menos 2 días después de la administración de pemetrexed.
Se han notificado acontecimientos renales graves, incluyendo insuficiencia renal aguda, con pemetrexed solo o en asociación con otros agentes quimioterapéuticos. Muchos de los pacientes en los que ocurrieron tenían factores de riesgo subyacentes para el desarrollo de acontecimientos renales, incluyendo deshidratación o hipertensión o diabetes preexistentes. También se notificaron diabetes insípida nefrogénica y necrosis tubular renal en el entorno posterior a la comercialización con pemetrexed solo o con otros agentes quimioterapéuticos. La mayoría de estos eventos se resolvieron después de la retirada de pemetrexed. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar necrosis tubular aguda y disminución de la función renal y signos y síntomas de diabetes insípida nefrogénica (e.g. hipernatraemia).
El efecto del líquido del tercer espacio, como derrame pleural o ascitis, sobre pemetrexed no está completamente definido. Un estudio de fase 2 de pemetrexed en 31 pacientes con tumores sólidos con líquido en el tercer espacio estable no demostró diferencias en las concentraciones plasmáticas o el aclaramiento normalizados de la dosis de pemetrexed en comparación con los pacientes sin colecciones de líquido en el tercer espacio. Por lo tanto, se debe considerar el drenaje de la recolección de líquidos en el tercer espacio antes del tratamiento con pemetrexed, pero puede que no sea necesario.
Debido a la toxicidad gastrointestinal de pemetrexed administrado en combinación con cisplatino, se ha observado deshidratación grave. Por lo tanto, los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado y una hidratación adecuada antes y/o después de recibir el tratamiento.
Se han notificado con poca frecuencia acontecimientos cardiovasculares graves, como infarto de miocardio y acontecimientos cerebrovasculares, durante los ensayos clínicos con pemetrexed, generalmente cuando se administra en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos eventos tenían factores de riesgo cardiovascular preexistentes.
El estado inmunodeprimido es común en pacientes con cáncer. Como resultado, no se recomienda el uso concomitante de vacunas vivas atenuadas.
Pemetrexed puede tener efectos genéticamente perjudiciales. Se aconseja a los hombres sexualmente maduros que no tengan un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Se recomiendan medidas anticonceptivas o abstinencia. Debido a la posibilidad de que el tratamiento con pemetrexed cause infertilidad irreversible, se aconseja a los hombres que busquen asesoramiento sobre el almacenamiento de esperma antes de comenzar el tratamiento.
Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed.
Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes tratados con radiación antes, durante o después de su tratamiento con pemetrexed. Se debe prestar especial atención a estos pacientes, y se debe tener precaución con el uso de otros agentes radiosensibilizantes.
Se han notificado casos de retirada de radiación en pacientes que recibieron radioterapia semanas o años antes.
Vial de 100 mg: Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, esencialmente "exento de sodio".
Vial de 500 mg: Este medicamento contiene aproximadamente 54 mg de sodio por vial. Para ser tenido en cuenta por los pacientes en una dieta controlada de sodio.
CIAMBRA puede suprimir la función de la médula ósea como se manifiesta por neutropenia, trombocitopenia y anemia (o pancitopenia). La mielosupresión suele ser la toxicidad limitadora de la dosis. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar mielosupresión durante el tratamiento y CIAMBRA no debe administrarse a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) vuelva a > 1500 células/mm3 y el recuento de plaquetas vuelva a > 100.000 células/mm3. Las reducciones de dosis para los ciclos subsiguientes se basan en el ANC de nadir, el recuento de plaquetas y la toxicidad no hematológica máxima observada en el ciclo anterior.
Se notificaron menos toxicidad y reducción de toxicidades hematológicas y no hematológicas de Grado 3/4, como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia de Grado 3/4, cuando se administró pretratamiento con ácido fólico y vitamina B12. Por lo tanto, todos los pacientes tratados con CIAMBRA deben recibir instrucciones de tomar ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento.
Se han notificado reacciones cutáneas en pacientes no pretratados con un corticosteroide. El tratamiento previo con dexametasona (o equivalente) puede reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones cutáneas.
Se ha estudiado un número insuficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min. Por lo tanto, no se recomienda el uso de CIAMBRA en pacientes con aclaramiento de creatinina < 45 ml/min.
Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben evitar tomar medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como ibuprofeno y aspirina (> 1,3 g al día) durante 2 días antes, el día de la administración de CIAMBRA y 2 días después. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada elegibles para el tratamiento con CIAMBRA, se deben interrumpir los AINE con semivida de eliminación prolongada durante al menos 5 días antes, el día de la administración y al menos 2 días después de la administración de CIAMBRA.
Se han notificado acontecimientos renales graves, incluyendo insuficiencia renal aguda, con CIAMBRA solo o en asociación con otros agentes quimioterapéuticos. Muchos de los pacientes en los que ocurrieron tenían factores de riesgo subyacentes para el desarrollo de acontecimientos renales incluyendo la deshidratación o la hipertensión o la diabetes preexistentes.
El efecto del tercer fluido espacial, como derrame pleural o ascitis, sobre CIAMBRA no está completamente definido. Un estudio de fase 2 de CIAMBRA en 31 pacientes con tumores sólidos con líquido del tercer espacio estable no demostró ninguna diferencia en las concentraciones plasmáticas o el aclaramiento normalizados de la dosis de CIAMBRA en comparación con los pacientes sin colecciones de líquido del tercer espacio. Por lo tanto, se debe considerar el drenaje de la recolección de fluidos del tercer espacio antes del tratamiento con CIAMBRA, pero puede que no sea necesario.
Debido a la toxicidad gastrointestinal de CIAMBRA administrado en combinación con cisplatino, se ha observado una deshidratación grave. Por lo tanto, los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado y una hidratación adecuada antes y/o después de recibir el tratamiento.
Se han notificado con poca frecuencia acontecimientos cardiovasculares graves, como infarto de miocardio y acontecimientos cerebrovasculares durante los ensayos clínicos con CIAMBRA, generalmente cuando se administran en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos eventos tenían factores de riesgo cardiovascular pre- existentes.
El estado inmunodeprimido es común en pacientes con cáncer. Como resultado, no se recomienda el uso concomitante de vacunas vivas atenuadas.
CIAMBRA puede tener efectos genéticamente perjudiciales. Se aconseja a los hombres sexualmente maduros que no tengan un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Se recomiendan medidas anticonceptivas o abstinencia. Debido a la posibilidad de que el tratamiento con CIAMBRA cause infertilidad irreversible, se aconseja a los hombres que busquen asesoramiento sobre el almacenamiento de esperma antes de comenzar el tratamiento.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con CIAMBRA.
Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes tratados con radiación antes, durante o después de su tratamiento con CIAMBRA. Se debe prestar especial atención a estos pacientes y se debe tener precaución con el uso de otros agentes radiosensibilizantes.
Se han notificado casos de retirada de radiación en pacientes que recibieron radioterapia semanas o años antes.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (11 mg) de sodio por vial y, por lo tanto, se considera esencialmente libre de sodio.
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se ha informado que pemetrexed puede causar fatiga. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes contra la conducción u operación de máquinas si ocurre este evento.
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se ha informado que CIAMBRA puede causar fatiga. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes contra la conducción u operación de máquinas si ocurre este evento.
Resumen del perfil de seguridad
Los efectos indeseables más frecuentemente notificados relacionados con pemetrexed, ya sea en monoterapia o en combinación, son la supresión de la médula ósea que se manifiesta como anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia y toxicidades gastrointestinales, que se manifiesta como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, faringitis, mucositisyestomatitis. Otros efectos indeseables incluyen toxicidades renales, aumento de las aminotransferasas, alopecia, fatiga, deshidratación, erupción cutánea, infección/sepsis y neuropatía. Los acontecimientos raramente vistos incluyen el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica
Lista tabulada de reacciones adversas
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos indeseables notificados en >5% de 168 pacientes con mesotelioma que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y pemetrexed, y 163 pacientes con mesotelioma aleatorizados para recibir cisplatino con un solo agente. En ambos brazos de tratamiento, estos pacientes quimónicos fueron completamente suplementados con ácido fólico y vitamina B12.
Frecuencia estimada: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100), raras (> 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.
Clase de órgano del sistema Frecuencia Evento* Pemetrexed/Cisplatino (N = 168) Cisplatino (N = 163) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3-4 (%) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3-4 (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Neutrófilos/ Granulocitos disminuidos 56,0 23,2 13,5 3,1 Los leucocitos disminuyeron 53.0 14.9 16.6 0.6 Disminución de la hemoglobina 26,2 4,2 10,4 0,0 Las plaquetas disminuyeron 23.2 5.4 8.6 0.0 Trastornos del metabolismo y la nutrición Frecuentes Deshidratación 6,5 4,2 0,6 0,6 Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Neuropatía sensorial 10.1 0.0 9.8 0.6 Frecuentes Alteración del gusto 7,7 0,0*** 6,1 0,0*** Trastornos oculares Frecuentes Conjuntivitis 5,4 0,0 0,6 0,0 Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Diarrea 16.7 3.6 8.0 0.0 Vómitos 56.5 10.7 49.7 4.3 Estomatitis/ Faringitis 23,2 3,0 6,1 0,0 Náuseas 82.1 11.9 76.7 5.5 Anorexia 20,2 1,2 14,1 0,6 Estreñimiento 11.9 0.6 7.4 0.6 Frecuentes Dispepsia 5,4 0,6 0,6 0,0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Erupción 16,1 0,6 4,9 0,0 Alopecia 11,3 0,0*** 5,5 0,0*** Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes Elevación de creatinina 10,7 0,6 9,8 1,2 Disminución del aclaramiento de creatinina** 16,1 0,6 17,8 1,8 Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 47,6 10,1 42,3 9,2 * Consulte la versión 2 del CTC del Instituto Nacional del Cáncer para cada grado de toxicidad, excepto el término "aclaramiento de creatinina disminuido". ** Que se deriva del término “renal/genitourinario otro"€. *** Según el Instituto Nacional del Cáncer CTC (v2.0, NCI 1998), la alteración del gusto y la alopecia solo deben notificarse como Grado 1 o 2.A los efectos de esta tabla se utilizó un corte del 5% para la inclusión de todos los eventos en los que el reportero consideró una posible relación con pemetrexed y cisplatino.
Las toxicidades clínicamente relevantes de CTC que se notificaron en > 1% y ≤ 5% de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: insuficiencia renal, infección, pirexia, neutropenia febril, aumento de AST, ALT y GGT, urticaria y dolor torácico.
Las toxicidades de CTC clínicamente relevantes que se notificaron en < 1% de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y pemetrexed incluyen arritmia y neuropatía motora.
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos indeseables que se han notificado en > 5% de 265 pacientes asignados aleatoriamente para recibir pemetrexed de un solo agente con ácido fólico y vitamina B12 y 276 pacientes asignados aleatoriamente para recibir docetaxel de un solo agente. Todos los pacientes fueron diagnosticados con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico y recibieron quimioterapia previa.
Clase de órgano del sistema Frecuencia Evento* Pemetrexed (N = 265) Docetaxel (N = 276) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3-4 (%) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3-4 (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Neutrófilos/ Granulocitos disminuidos 10,9 5,3 45,3 40,2 Los leucocitos disminuyeron 12.1 4.2 34.1 27.2 Disminución de la hemoglobina 19,2 4,2 22,1 4,3 Frecuentes Disminución de las plaquetas 8,3 1,9 1,1 0,4 Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Diarrea 12.8 0.4 24.3 2.5 Vómitos 16.2 1.5 12.0 1.1 Estomatitis/ Faringitis 14.7 1.1 17.4 1.1 Náuseas 30.9 2.6 16.7 1.8 Anorexia 21,9 1,9 23,9 2,5 Común El Estreñimiento 5.7 0.0 4.0 0.0 Trastornos hepatobiliares Frecuentes Elevación de SGPT (ALT) 7,9 1,9 1,4 0,0 Elevación SGOT (AST) 6,8 1,1 0,7 0,0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Erupción/ descamación 14,0 0,0 6,2 0,0 Común Prurito 6.8 0.4 1.8 0.0 Alopecia 6,4 0,4** 37,7 2,2** Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 34,0 5,3 35,9 5,4 Frecuentes Fiebre 8.3 0.0 7.6 0.0 *Consulte la versión 2 del CTC del Instituto Nacional del Cáncer para cada grado de toxicidad. **De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer CTC (v2.0, NCI 1998), la alopecia solo debe notificarse como Grado 1 o 2.A los efectos de esta tabla se utilizó un corte del 5% para la inclusión de todos los eventos en los que el reportero consideró una posible relación con pemetrexed.
Las toxicidades clínicamente relevantes de la CTC que se notificaron en > 1% y ≤ 5% de los pacientes asignados aleatoriamente a pemetrexed incluyen: infección sin neutropenia, neutropenia febril, reacción alérgica/hipersensibilidad, aumento de la creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes que se notificaron en < 1% de los pacientes asignados aleatoriamente a pemetrexed incluyen arritmias supraventriculares.
Las toxicidades de laboratorio de Grado 3 y Grado 4 clínicamente relevantes fueron similares entre los resultados integrados de fase 2 de tres estudios con pemetrexed de un solo agente (N = 164) y el estudio con pemetrexed de un solo agente de fase 3 descrito anteriormente, con la excepción de la neutropenia (12,8% frente a 5,3%, respectivamente) y la elevación deEstasdiferencias se debieron probablemente a diferencias en la población de pacientes, ya que los estudios de fase 2 incluyeron pacientes con cáncer de mama quimónico y muy pretratados con metástasis hepáticas preexistentes y/o pruebas de función hepática inicial anormales.
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos indeseables considerados posiblemente relacionados con el fármaco del estudio que se han notificado en > 5% de 839 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y pemetrexed y 830 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes recibieron terapia de estudio como tratamiento inicial para el CPNM localmente avanzado o metastásico y los pacientes de ambos grupos de tratamiento fueron completamente suplementados con ácido fólico y vitamina B12.
Clase de órgano del sistema Frecuencia Evento** Pemetrexed/Cisplatino (N = 839) Gemcitabina/Cisplatino (N = 830) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3-4 (%) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3-4 (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Disminución de la hemoglobina 33,0* 5,6* 45,7* 9,9* Neutrófilos/ Granulocitos disminuidos 29,0* 15,1* 38,4* 26,7* Los leucocitos disminuyeron 17.8 4.8* 20.6 7.6* La disminución de las plaquetas 10.1* 4.1* 26.6* 12.7* Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Neuropatía sensorial 8,5* 0,0* 12,4* 0,6* Alteración del sabor 8.1 0.0*** 8.9 0.0*** Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Náuseas 56.1 7.2* 53.4 3.9* Vómitos 39.7 6.1 35.5 6.1 Anorexia 26,6 2,4* 24,2 0,7* Estreñimiento 21.0 0.8 19.5 0.4 Estomatitis/ Faringitis 13,5 0,8 12,4 0,1 Diarrea sin colostomía 12,4 1,3 12,8 1,6 Comunes de la Dispepsia/ pirosis 5.2 0.1 5.9 0.0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Alopecia 11,9* 0*** 21,4* 0,5*** Común Erupción/descamación 6.6 0.1 8.0 0.5 Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes Elevación de creatinina 10,1* 0,8 6,9* 0,5 Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 42,7 6,7 44,9 4,9 *valores p < 0,05 comparando pemetrexed/cisplatino con gemcitabina/cisplatino, utilizando la prueba Fisher Exact. **Consulte el Instituto Nacional del Cáncer CTC (v2.0, NCI 1998) para cada grado de toxicidad. ***De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer CTC (v2.0, NCI 1998), la alteración del gusto y la alopecia solo deben notificarse como Grado 1 o 2.A los efectos de esta tabla, se utilizó un corte del 5% para la inclusión de todos los eventos en los que el reportero consideró una posible relación con pemetrexed y cisplatino.
La toxicidad clínicamente relevante que se notificó en > 1% y ≤ 5% de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y pemetrexed incluye: aumento de AST, aumento de ALT, infección, neutropenia febril, insuficiencia renal, pirexia, deshidratación, conjuntivitis y disminución del aclaramiento de creatinina.
La toxicidad clínicamente relevante que se notificó en < 1% de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y pemetrexed incluye: aumento de GGT, dolor torácico, arritmia y neuropatía motora.
Las toxicidades clínicamente relevantes con respecto al sexo fueron similares a la población total de los pacientes que recibieron pemetrexed más cisplatino.
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos indeseables considerados posiblemente relacionados con el fármaco del estudio que se han notificado en > 5% de 800 pacientes asignados aleatoriamente para recibir pemetrexed con un solo agente y 402 pacientes asignados aleatoriamente para recibir placebo en los estudios de mantenimiento con pemetrexed con un solo agente (JMEN:N=663) y de continuación Todos los pacientes fueron diagnosticados con CPNM en estadio IIIB o IV y habían recibido quimioterapia previa basada en platino. Los pacientes en ambos brazos del estudio fueron completamente complementados con ácido fólico y vitamina B12.
Clase de órgano del sistema Frecuencia* Evento** Pemetrexed*** (N = 800) Placebo*** (N = 402) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3 - 4 (%) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3 - 4 (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Disminución de la hemoglobina 18,0 4,5 5,2 0,5 Frecuentes Leucocitos disminuyeron 5.8 1.9 0.7 0.2 Los neutrófilos disminuyeron 8,4 4,4 0,2 0,0 Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Neuropatía sensorial 7,4 0,6 5,0 0,2 Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Náuseas 17.3 0.8 4.0 0.2 Anorexia 12,8 1,1 3,2 0,0 Común Vómitos 8.4 0.3 1.5 0.0 Mucositis/ Estomatitis 6,8 0,8 1,7 0,0 Trastornos hepatobiliares Frecuentes Elevación de ALT (SGPT) 6,5 0,1 2,2 0,0 Elevación AST (SGOT) 5,9 0,0 1,7 0,0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Erupción/ descamación 8,1 0,1 3,7 0,0 Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 24,1 5,3 10,9 0,7 Dolor Común 7.6 0.9 4.5 0.0 Edema 5,6 0,0 1,5 0,0 Trastornos renales Frecuentes Trastornos renales**** 7.6 0.9 1.7 0.0 Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa, AST = aspartato aminotransferasa, CTCAE = Criterios terminológicos comunes para eventos adversos, NCI = Instituto Nacional del Cáncer, SGOT = aminotransferasa oxaloacética glutámica sérica, SGPT = aminotransferasa pirúvica glutámica sérica. *Definición de términos de frecuencia: Muy común - > 10%, Común - > 5% y < 10%. A los efectos de esta tabla, se utilizó un corte del 5% para la inclusión de todos los eventos en los que el reportero consideró una posible relación con pemetrexed. **Consulte Criterios NCI CTCAE (Versión 3.0, NCI 2003) para cada grado de toxicidad. Las tarifas de informes mostradas son de acuerdo con la versión 3 de CTCAE.0. ***La tabla integrada de reacciones adversas combina los resultados de los estudios JMEN de mantenimiento con pemetrexed (N=663) y PARAMOUNT de continuación de mantenimiento con pemetrexed (N=539. **** El término combinado incluye aumento de la creatinina sérica / sanguínea, disminución de la tasa de filtración glomerular, insuficiencia renal y otros.Toxicidad CTC clÃnicamente relevante de cualquier grado que se notificara en >1% y ≤5% de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a pemetrexed
Resumen del perfil de seguridad
Los efectos indeseables más frecuentemente notificados relacionados con CIAMBRA, ya sea en monoterapia o en combinación, son la supresión de la médula ósea que se manifiesta como anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia y toxicidades gastrointestinales, que se manifiesta como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, faringitis, mucositisyestomatitis. Otros efectos indeseables incluyen toxicidades renales, aumento de las aminotransferasas, alopecia, fatiga, deshidratación, erupción cutánea, infección/sepsis y neuropatía. Los acontecimientos raramente vistos incluyen el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica
Lista tabulada de reacciones adversas
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos indeseables notificados en > 5 % de 168 pacientes con mesotelioma que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y CIAMBRA y 163 pacientes con mesotelioma aleatorizados para recibir cisplatino de un solo agente. En ambos brazos de tratamiento, estos pacientes quimónicos fueron completamente suplementados con ácido fólico y vitamina B12.
Reacciones adversas
Estimación de frecuencia: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100 y <1/10), Poco frecuentes (>1/1000 y <1/100), Raras (>1/10.000 y <1/1000), Muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de informes espontáneos de datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.
Sistema Clase de órgano Frecuencia Evento* CIAMBRA/cisplatino Cisplatino (N = 168) (N = 163) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3 - 4 (%) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3 - 4 (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Neutrófilos/ Granulocitos disminuidos 56,0 23,2 13,5 3,1 Los leucocitos disminuyeron 53.0 14.9 16.6 0.6 Disminución de la hemoglobina 26,2 4,2 10,4 0,0 Las plaquetas disminuyeron 23.2 5.4 8.6 0.0 Trastornos del metabolismo y la nutrición Frecuentes Deshidratación 6,5 4,2 0,6 0,6 Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Neuropatía Sensorial 10.1 0.0 9.8 0.6 Frecuentes Alteración del gusto 7,7 0,0*** 6,1 0,0*** Trastornos oculares Frecuentes Conjuntivitis 5,4 0,0 0,6 0,0 Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Diarrea 16.7 3.6 8.0 0.0 Vómitos 56.5 10.7 49.7 4.3 Estomatitis/ Faringitis 23,2 3,0 6,1 0,0 Náuseas 82.1 11.9 76.7 5.5 Anorexia 20,2 1,2 14,1 0,6 Estreñimiento 11.9 0.6 7.4 0.6 Frecuentes Dispepsia 5,4 0,6 0,6 0,0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Erupción 16,1 0,6 4,9 0,0 Alopecia 11,3 0,0*** 5,5 0,0*** Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes Elevación de creatinina 10,7 0,6 9,8 1,2 Disminución del aclaramiento de creatinina** 16,1 0,6 17,8 1,8 Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 47,6 10,1 42,3 9,2* Consulte la versión 2 del CTC del Instituto Nacional del Cáncer para cada grado de toxicidad, excepto el término "disminución del aclaramiento de creatinina"
** que se deriva del término “otra persona/genitourinaria”.
*** Según el Instituto Nacional del Cáncer CTC (v2.0, NCI 1998), la alteración del gusto y la alopecia solo deben notificarse como Grado 1 o 2.
A efectos de esta tabla se utilizó un corte del 5 % para la inclusión de todos los eventos en los que el reportero consideró una posible relación con CIAMBRA y cisplatino.
Las toxicidades clínicamente relevantes del CTC que se notificaron en > 1 % y < 5 % de los pacientes asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y CIAMBRA incluyen: insuficiencia renal, infección, pirexia, neutropenia febril, aumento de AST, ALT y GGT, urticaria y dolor torácico.
Las toxicidades clínicamente relevantes de CTC que se notificaron en < 1 % de los pacientes asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y CIAMBRA incluyen arritmia y neuropatía motora.
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos indeseables que se han notificado en > 5 % de 265 pacientes asignados aleatoriamente a recibir CIAMBRA de un solo agente con suplementos de ácido fólico y vitamina B12 y 276 pacientes asignados aleatoriamente a recibir docetaxel de un solo agente. Todos los pacientes fueron diagnosticados con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico y recibieron quimioterapia previa.
Clase de órganos del sistema Frecuencia Evento* CIAMBRA N = 265 Docetaxel N = 276 Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3 - 4 (%) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3 - 4 (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Neutrófilos/ Granulocitos disminuidos 10,9 5,3 45,3 40,2 Los leucocitos disminuyeron 12.1 4.2 34.1 27.2 Disminución de la hemoglobina 19,2 4,2 22,1 4,3 Frecuentes Disminución de las plaquetas 8,3 1,9 1,1 0,4 Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Diarrea 12.8 0.4 24.3 2.5 Vómitos 16.2 1.5 12.0 1.1 Estomatitis/Faringitis 14.7 1.1 17.4 1.1 Náuseas 30.9 2.6 16.7 1.8 Anorexia 21,9 1,9 23,9 2,5 Común El Estreñimiento 5.7 0.0 4.0 0.0 Trastornos hepatobiliares Elevación frecuente de SGPT (ALT) 7,9 1,9 1,4 0,0 Elevación SGOT (AST) 6,8 1,1 0,7 0,0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Erupción/ descamación 14,0 0,0 6,2 0,0 Común Prurito 6.8 0.4 1.8 0.0 Alopecia 6,4 0,4** 37,7 2,2** Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 34,0 5,3 35,9 5,4 Frecuentes Fiebre 8.3 0.0 7.6 0.0*Consulte la versión 2 del CTC del Instituto Nacional del Cáncer para cada grado de toxicidad.
**De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer CTC (v2.0, NCI 1998), la alopecia solo debe notificarse como Grado 1 o 2.
A los efectos de esta tabla se utilizó un corte del 5 % para la inclusión de todos los eventos en los que el reportero consideró una posible relación con CIAMBRA.
Las toxicidades clínicamente relevantes de CTC que se notificaron en > 1 % y < 5 % de los pacientes asignados aleatoriamente a CIAMBRA incluyen: infección sin neutropenia, neutropenia febril, reacción alérgica / hipersensibilidad, aumento de creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal.
Las toxicidades clínicamente relevantes de CTC que se notificaron en < 1 % de los pacientes asignados aleatoriamente a CIAMBRA incluyen arritmias supraventriculares.
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos indeseables considerados posiblemente relacionados con el fármaco del estudio que se han notificado en >5% de 839 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y CIAMBRA y 830 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes recibieron terapia de estudio como tratamiento inicial para el CPNM localmente avanzado o metastásico y los pacientes de ambos grupos de tratamiento fueron completamente suplementados con ácido fólico y vitamina B12.
Clase de órgano del sistema Frecuencia Evento** CIAMBRA/cisplatino (N = 839) Gemcitabina/cisplatino (N = 830) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3 - 4 (%) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3 - 4 (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Disminución de la hemoglobina 33,0* 5,6* 45,7* 9,9* Neutrófilos/ Granulocitos disminuidos 29,0* 15,1* 38,4* 26,7* Leucocitos Disminución 17.8 4.8* 20.6 7.6* Disminución de las plaquetas 10,1* 4,1* 26,6* 12,7* Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Neuropatía sensorial 8,5* 0,0* 12,4* 0,6* Alteración del sabor 8.1 0.0*** 8.9 0.0*** Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Náuseas 56.1 7.2* 53.4 3.9* Vómitos 39.7 6.1 35.5 6.1 Anorexia 26,6 2,4* 24,2 0,7* Estreñimiento 21.0 0.8 19.5 0.4 Estomatitis/ Faringitis 13,5 0,8 12,4 0,1 Diarrea sin colostomía 12,4 1,3 12,8 1,6 Frecuentes Dispepsia/ Acidez estomacal 5,2 0,1 5,9 0,0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Alopecia 11,9* 0*** 21,4* 0,5*** Común Erupción/descamación 6.6 0.1 8.0 0.5 Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes Elevación de creatinina 10,1* 0,8 6,9* 0,5 Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 42,7 6,7 44,9 4,9*Valores P <0,05 comparando CIAMBRA/cisplatino con gemcitabina/cisplatino, utilizando la prueba Fisher Exact.
**Consulte el Instituto Nacional del Cáncer CTC (v2.0, NCI 1998) para cada grado de toxicidad.
***De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer CTC (v2.0, NCI 1998), la alteración del gusto y la alopecia solo deben notificarse como Grado 1 o 2.
A los efectos de esta tabla, se utilizó un corte del 5% para la inclusión de todos los eventos en los que el reportero consideró una posible relación con CIAMBRA y cisplatino.
La toxicidad clínicamente relevante que se notificó en > 1% y ≤ 5% de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y CIAMBRA incluye: aumento de AST, aumento de ALT, infección, neutropenia febril, insuficiencia renal, pirexia, deshidratación, conjuntivitis y disminución del aclaramiento de creatinina. La toxicidad clínicamente relevante que se notificó en < 1% de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y CIAMBRA incluye: aumento de GGT, dolor torácico, arritmia y neuropatía motora.
Las toxicidades clínicamente relevantes con respecto al sexo fueron similares a la población total de los pacientes que recibieron CIAMBRA más cisplatino.
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos indeseables considerados posiblemente relacionados con el fármaco del estudio que se han notificado en > 5% de los 800 pacientes asignados aleatoriamente a recibir CIAMBRA de un solo agente y 402 pacientes asignados aleatoriamente a recibir placebo en los estudios de mantenimiento CIAMBRA de un solo agente (JMEN:N=663) y de continuación Todos los pacientes fueron diagnosticados con CPNM en estadio IIIB o IV y habían recibido quimioterapia previa basada en platino. Los pacientes en ambos brazos del estudio fueron completamente suplementados con ácido fólico y vitamina B12.
Clase de órgano del sistema Frecuencia* Evento** CIAMBRA*** (N =800) Placebo*** N =402) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3 - 4 (%) Toxicidad de todos los grados (%) Toxicidad de grado 3 - 4 (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Disminución de la hemoglobina 18,0 4,5 5,2 0,5 Frecuentes Leucocitos disminuyeron 5.8 1.9 0.7 0.2 Los neutrófilos disminuyeron 8,4 4,4 0,2 0,0 Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Neuropatía sensorial 7,4 0,6 5,0 0,2 Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Náuseas 17.3 0.8 4.0 0.2 Anorexia 12,8 1,1 3,2 0,0 Común Vómitos 8.4 0.3 1.5 0.0 Mucositis/estomatitis 6,8 0,8 1,7 0,0 Trastornos hepatobiliares Frecuentes Elevación de ALT (SGPT) 6,5 0,1 2,2 0,0 Elevación AST (SGOT) 5,9 0,0 1,7 0,0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Erupción/descamación 8,1 0,1 3,7 0,0 Trastornos generales y trastornos en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 24,1 5,3 10,9 0,7 Dolor Común 7.6 0.9 4.5 0.0 Edema 5,6 0,0 1,5 0,0 Trastornos renales Frecuentes Trastornos renales**** 7.6 0.9 1.7 0.0Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos, NCI = Instituto Nacional del Cáncer, SGOT = aminotransferasa oxaloacéctica glutámica sérica, SGPT = aminotransferasa pirúvica glutámica sérica.
* Definición de términos de frecuencia: Muy común - 10%, Común* 5% y < 10%. A los efectos de esta tabla, se utilizó un corte del 5% para la inclusión de todos los eventos en los que el reportero consideró una posible relación con CIAMBRA.
** Consulte los Criterios NCI CTCAE (Versión 3.0, NCI 2003) para cada grado de toxicidad. Las tarifas de informes mostradas son de acuerdo con la versión 3.0 de CTCAE.
*** La tabla integrada de reacciones adversas combina los resultados de los estudios JMEN de mantenimiento CIAMBRA (N=663) y PARAMOUNT de continuación de mantenimiento CIAMBRA (N=539).
**** El término combinado incluye aumento de la creatinina sérica / sanguínea, disminución de la tasa de filtración glomerular, insuficiencia renal y renal / genitourinaria- otros.
Clínicamente relevante
Los síntomas notificados de sobredosis incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y erupción cutánea. Las complicaciones previstas de la sobredosis incluyen la supresión de la médula ósea como se manifiesta por neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, se puede observar infección con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis. En caso de sospecha de sobredosis, los pacientes deben ser monitoreados con recuentos sanguíneos y deben recibir terapia de apoyo según sea necesario. Se debe considerar el uso de folinato cálcico/ácido folínico en el tratamiento de la sobredosis de pemetrexed.
Los síntomas notificados de sobredosis incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y erupción cutánea. Las complicaciones previstas de la sobredosis incluyen la supresión de la médula ósea como se manifiesta por neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, se puede observar infección con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis. En caso de sospecha de sobredosis, los pacientes deben ser monitoreados con recuentos sanguíneos y deben recibir terapia de apoyo según sea necesario. Se debe considerar el uso de folinato de calcio / ácido folínico en el tratamiento de la sobredosis de CIAMBRA.
Grupo farmacoterapéutico: Análogos de ácido fólico. Código ATC: L01BA04.
CIAMBRA (pemetrexed) es un agente antifolato anticancerígeno multipunto que ejerce su acción al interrumpir los procesos metabólicos cruciales dependientes del folato esenciales para la replicación celular.
In vitro estudios han demostrado que el pemetrexed se comporta como un antifolato multi-dirigido inhibiendo la shyilato sintasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la ribonucleótido formiltransferasa de la glicinamida (GARFT), que son enzimas folato-dependientes dominantes para el de novo biosíntesis de nucleótidos de timidina y purina. Pemetrexed se transporta a las células tanto por el transportador de folato reducido como por los sistemas de transporte de proteínas de unión a folato de membrana. Una vez en la célula, el pemetrexed se convierte rápida y eficientemente en formas de poliglutamato por la enzima folylpolyglutamate synthetase. Las formas de poliglutamato se retienen en las células y son inhibidores aún más potentes de TS y GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y la concentración que ocurre en las células tumorales y, en menor medida, en los tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados tienen una vida media intracelular aumentada que resulta en una acción prolongada del fármaco en células malignas
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con CIAMBRA en todos los grupos de la población pediátrica en las indicaciones concedidas.
Eficacia clínica
Mesotelioma
EMPHACIS, un estudio multicéntrico, aleatorizado, monociego de fase 3 de CIAMBRA más cisplatino versus cisplatino en pacientes quimónicos con mesotelioma pleural maligno, ha demostrado que los pacientes tratados con CIAMBRA y cisplatino tenían una ventaja de supervivencia clínicamente significativa de 2,8 meses en comparación con los pacientes querecibieronsolo cisplatino.
Durante el estudio, bajas dosis de ácido fólico y vitamina B12 se introdujo la suplementación a la terapia de los pacientes para reducir la toxicidad. El análisis primario de este estudio se realizó en la población de todos los pacientes asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento que recibieron fármaco del estudio (aleatorizado y tratado). Se realizó un análisis de subgrupos en pacientes que recibieron ácido fólico y vitamina B12 durante todo el curso de la terapia de estudio (completamente complementado). Los resultados de estos análisis de eficacia se resumen en la siguiente tabla.
La eficacia de CIAMBRA más cisplatino versus cisplatino en el mesotelioma pleural maligno
Pacientes aleatorizados y tratados Pacientes completamente suplementados Parámetro de eficacia CIAMBRA/ Cisplatino (N = 226) Cisplatino (N = 222) CIAMBRA/ Cisplatino (N = 168) Cisplatino (N = 163) La mediana de supervivencia global (meses) (IC 95%) 12.1 (10.0-14.4) 9.3 (7.8-10.7) 13.3 (11.4-14.9) 10.0 (8.4-11.9) Rango de registro valor p* 0.020 0.051 Mediana del tiempo hasta la progresión tumoral (meses) (IC 95%) 5,7 (4,9-6,5) 3,9 (2,8-4,4) 6,1 (5,3-7,0) 3,9 (2,8-4,5) Rango de registro valor p* 0.001 0.008 Tiempo para el fracaso del tratamiento (meses) (IC 95%) 4.5 (3.9-4.9) 2.7 (2.1-2.9) 4.7 (4.3-5.6) 2.7 (2.2-3.1) Rango de registro valor p* 0.001 0.001 Tasa de respuesta global** (IC 95%) 41,3% (34,8-48,1) 16,7% (12,0-22,2) 45,5% (37,8-53,4) 19,6% (13,8-26,6) Valor p exacto de Fisher* <0,001 <0,001 Abreviatura: CI = intervalo de confianza. *p-value se refiere a la comparación entre brazos. **En el brazo CIAMBRA/cisplatino, aleatorizado y tratado (N=225) y completamente suplementado (N=167).Se demostró una mejoría estadísticamente significativa de los síntomas clínicamente relevantes (dolor y disnea) asociados con mesotelioma pleural maligno en el grupo CIAMBRA/cisplatino (212 pacientes) frente al grupo cisplatino solo (218 pacientes) utilizando la Escala de Síntomas de Cáncer de Pulmón. También se observaron diferencias estadísticamente significativas en las pruebas de función pulmonar. La separación entre los brazos de tratamiento se logró mediante la mejora de la función pulmonar en el brazo CIAMBRA/cisplatino y el deterioro de la función pulmonar a lo largo del tiempo en el brazo control.
Existen datos limitados en pacientes con mesotelioma pleural maligno tratados con CIAMBRA solo. CIAMBRA a una dosis de 500mg/m2 se estudió como un agente único en 64 pacientes chemonaive con mesotelioma pleural maligno. La tasa de respuesta global fue del 14,1%.
NSCLC, tratamiento de segunda línea
Un estudio multicéntrico, aleatorizado y abierto de fase 3 de CIAMBRA versus docetaxel en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa ha mostrado una mediana de tiempos de supervivencia de 8.3 meses para pacientes tratados con CIAMBRA (población de Intención de Tratar [ITT] N = 283) y 7.9 meses para pacientes tratados con docetaxel (ITT N = 288). La quimioterapia previa no incluía CIAMBRA. Un análisis del impacto de la histología del CPNM en el efecto del tratamiento sobre la supervivencia global fue favorable a CIAMBRA versus docetaxel para histologías distintas de las predominemente escamosas (N = 399, 9.3 frente a 8.0 meses, cociente de riesgo ajustado (HR) = 0.Nivel de Cifrado WEP.61-1.Nivel de Cifrado WEP.047) y se mostró a favor del docetaxel para la histología del carcinoma de células escamosas (N =172, 6.2 frente a 7.4 meses, HR ajustado = 1.56, IC del 95% = 1.08-2.Nivel de Cifrado WEP.018). No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de CIAMBRA dentro de los subgrupos histológicos
Los datos clínicos limitados de un ensayo aleatorizado independiente, controlado en fase 3, sugieren que los datos de eficacia (supervivencia global, supervivencia libre de progresión) para pemetrexed son similares entre los pacientes previamente pretratados con docetaxel (N = 41) y los pacientes que no recibieron tratamiento previo con docetaxel (N = 540).
Eficacia de CIAMBRA vs Docetaxel en la población de CPMN - ITT
CIAMBRA Docetaxel Tiempo de supervivencia (meses) - Mediana (m) - IC del 95% para la mediana - HR - IC del 95% para HR - Valor p de no inferioridad (HR) (N = 283) 8,3 (7,0-9,4) (N = 288) 7,9 (6,3-9,2) 0.99 (0.82-1.20) 0.226 Supervivencia libre de progresión (meses) - Mediana - HR (IC 95%) (N = 283) 2,9 (N = 288) 2,9 0.97 (0.82-1.16) Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTTF - meses) - Mediana - HR (IC 95%) (N = 283) 2.3 (N = 288) 2.1 0.84 (0.71-0.997) Respuesta (n: calificado para respuesta) - Tasa de respuesta (%) (IC 95%) - Enfermedad estable (%) (N = 264) 9,1 (5,9-13,2) 45,8 (N = 274) 8,8 (5,7-12,8) 46,4 Abreviaturas: IC = intervalo de confianza, HR = razón de riesgo, ITT = intención de tratar, N = tamaño total de la población.NSCLC, tratamiento de primera línea
Un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, de fase 3 de CIAMBRA más cisplatino versus gemcitabina más cisplatino en pacientes quimónicos con cáncer de pulmón no microcítico (Estadio IIIb o IV) localmente avanzado o metastásico mostró que CIAMBRA más cisplatino (población con intención de tratar [ITT] N = 862) cumplíasu(ITT N = 863)0,94, IC del 95% = 0,84-1,05). Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían un estado de rendimiento ECOG 0 o 1.
El análisis primario de eficacia se basó en la población ITT. También se evaluaron los análisis de sensibilidad de los principales criterios de valoración de la eficacia en la población calificada por protocolo (PQ). Los análisis de eficacia utilizando la población PQ son consistentes con los análisis para la población ITT y apoyan la no inferioridad de AC versus GC.
La supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta global fueron similares entre los grupos de tratamiento: la mediana de SLP fue de 4,8 meses para CIAMBRA más cisplatino frente a 5,1 meses para gemcitabina más cisplatino (razón de riesgo ajustado (HR) 1,04, IC 95% = 0,94-1,15), y la tasa de respuesta global fue dede30,6%gemcitabina más cisplatino. Los datos de SLP fueron parcialmente confirmados por una revisión independiente (400/1725 pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para su revisión).
El análisis del impacto de la histología del CPNM en la supervivencia global demostró diferencias clínicamente relevantes en la supervivencia según la histología, ver tabla a continuación.
Eficacia de CIAMBRA cisplatino vs. gemcitabina cisplatino en cáncer de pulmón de células no pequeñas de primera línea - subgrupos de histología y población ITT
Subgrupos histológicos y de población ITT Mediana de supervivencia global en meses (IC del 95%) Cociente de riesgo ajustado (HR) (IC del 95%) Valor p de superioridad CIAMBRA Cisplatino Gemcitabina Cisplatino Población de ITT(N = 1725) 10.3 (9.8 - 11.2) N = 862 10.3 (9.6 - 10.9) N = 863 0.94a (0.84 - 1.05) 0.259 Adenocarcinoma(N = 847) 12.6 (10.7 - 13.6) N = 436 10.9 (10.2 -11.9) N = 411 0.84 (0.71-0.99) 0.033 De células grandes (N = 153) 10.4 (8.6 - 14.1) N = 76 6.7 (5.5 - 9.0) N = 77 0.67 (0.48-0.96) 0.027 Otros(N = 252) 8.6 (6.8 - 10.2) N = 106 9.2 (8.1 - 10.6) N = 146 1.08 (0.81-1.45) 0.586 Células escamosas (N = 473) 9.4 (8.4 - 10.2) N = 244 10.8 (9.5 - 12.1) N = 229 1.23 (1.00-1.51) 0.050 Abreviaturas: IC = intervalo de confianza, ITT = intención de tratar, N = tamaño total de la población. a Estadísticamente significativo para la no inferioridad, con todo el intervalo de confianza para la HR muy por debajo del margen de no inferioridad de 1,17645 (p < 0,001).Gráficos de Kaplan-Meier de supervivencia global por histología
No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de CIAMBRA más cisplatino dentro de los subgrupos histológicos.
Los pacientes tratados con CIAMBRA y cisplatino requirieron menos transfusiones (16,4% versus 28,9%, p < 0,001), transfusiones de glóbulos rojos (16,1% versus 27,3%, p < 0,001) y transfusiones de plaquetas (1,8% versus 4,5%, p = 0,002). Los pacientes también requirieron una administración más baja de eritropoyetina/darbopoyetina (10,4% versus 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p = 0,004) y preparados de hierro (4,3% versus 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, tratamiento de mantenimiento
JMEN
Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3 (JMEN), comparó la eficacia y la seguridad del tratamiento de mantenimiento con CIAMBRA más el mejor cuidado de apoyo (BSC) (N = 441) con el de placebo más BSC (N = 222) en pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas(NSCLC)(estadio IIIB) o metastásico (estadio IV) que no progresaronNombre de la red inalámbrica (SSID):. No se incluyó terapia de doblete de primera línea con CIAMBRA. Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían un estado de rendimiento ECOG 0 o 1. Los pacientes recibieron tratamiento de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. La eficacia y la seguridad se midieron desde el momento de la aleatorización después de completar el tratamiento de primera línea (inducción. Los pacientes recibieron una mediana de 5 ciclos de tratamiento de mantenimiento con CIAMBRA y 3.5 ciclos de placebo. Un total de 213 pacientes (48.3%) completaron > 6 ciclos y un total de 103 pacientes (23.4%) completado > 10 ciclos de tratamiento con CIAMBRA
El estudio alcanzó su variable principal y mostró una mejoría estadísticamente significativa en la SLP en el grupo CIAMBRA sobre el grupo placebo (N = 581, población revisada independientemente, mediana de 4,0 meses y 2,0 meses, respectivamente) (hazard ratio = 0,60, IC 95% = 0,49-0,73, p < 0,00001). La revisión independiente de las exploraciones de los pacientes confirmó los hallazgos de la evaluación del investigador de la SLP. La mediana de SG para la población total (N = 663) fue de 13,4 meses para el grupo CIAMBRA y de 10,6 meses para el grupo placebo, cociente de riesgo = 0,79 (IC 95% = 0,65-0,95, p = 0,01192).
De acuerdo con otros estudios CIAMBRA, se observó una diferencia en la eficacia según la histología del CPNM en JMEN. Para los pacientes con CPNM distintos de la histología predominemente de células escamosas (N = 430, población revisada independientemente) la mediana de SLP fue de 4.4 meses para el brazo CIAMBRA y 1.8 meses para el grupo de placebo, cociente de riesgo = 0.Nivel de Cifrado WEP.37-0.60, p = 0,,,.00001). La mediana de SG para los pacientes con CPNM distinta de la histología predominemente de células escamosas (N = 481) fue de 15.5 meses para el brazo CIAMBRA y 10.3 meses para el grupo de placebo, cociente de riesgo = 0.70 (IC del 95% = 0.56-0.Número de teléfono.002). Incluyendo la fase de inducción, la mediana de SG para los pacientes con CPNM distintos de la histología predominemente de células escamosas fue 18.6 meses para el brazo CIAMBRA y 13.6 meses para el grupo de placebo, cociente de riesgo = 0.Método de codificación de datos:.56-0.Número de teléfono.002)
Los resultados de SLP y SG en pacientes con histología de células escamosas no sugirieron ninguna ventaja para CIAMBRA frente al placebo.
No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de CIAMBRA dentro de los subgrupos histológicos.
JMEN: Gráficos de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global CIAMBRA versus placebo en pacientes con CPNM distintos de la histología predominemente de células escamosas:
PARAMOUNT
En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase 3 (PARAMOUNT), se comparó la eficacia y seguridad del tratamiento de mantenimiento continuado con CIAMBRA más BSC (N = 359) con el de placebo más BSC (N = 180) en pacientes con CPNM localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV) distinto de lahistologíadomemente de células escamosas que no progresaron después de. De los 939 pacientes tratados con CIAMBRA más cisplatino inducción, 539 pacientes fueron aleatorizados a tratamiento de mantenimiento con pemetrexed o placebo. De los pacientes aleatorizados, 44.9% tuvo una respuesta completa/parcial y 51.El 9% tuvo una respuesta de enfermedad estable a la inducción de CIAMBRA más cisplatino. Se requirió que los pacientes aleatorizados al tratamiento de mantenimiento tuvieran un estado de rendimiento ECOG 0 o 1. La mediana del tiempo desde el inicio del tratamiento de inducción con CIAMBRA más cisplatino hasta el inicio del tratamiento de mantenimiento fue de 2.96 meses tanto en el brazo de pemetrexed como en el brazo de placebo. Los pacientes aleatorizados recibieron tratamiento de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. La eficacia y la seguridad se midieron desde el momento de la aleatorización después de completar el tratamiento de primera línea (inducción. Los pacientes recibieron una mediana de 4 ciclos de tratamiento de mantenimiento con CIAMBRA y 4 ciclos de placebo. Un total de 169 pacientes (47.1%) completó > 6 ciclos de tratamiento de mantenimiento con CIAMBRA, lo que representa al menos 10 ciclos totales de CIAMBRA
El estudio alcanzó su variable principal y mostró una mejoría estadísticamente significativa en la SLP en el grupo CIAMBRA sobre el grupo placebo (N = 472, población revisada independientemente, mediana de 3,9 meses y 2,6 meses, respectivamente) (hazard ratio = 0,64, IC 95% = 0,51-0,81, p = 0,0002). La revisión independiente de las exploraciones de los pacientes confirmó los hallazgos de la evaluación del investigador de la SLP. Para los pacientes aleatorizados, medidos desde el inicio del tratamiento de inducción de primera línea con CIAMBRA más cisplatino, la mediana de SLP evaluada por el investigador fue de 6,9 meses para el grupo CIAMBRA y de 5,6 meses para el grupo placebo (hazard ratio = 0,59, IC 95% = 0,47-0,74).
Tras la inducción de CIAMBRA más cisplatino (4 ciclos), el tratamiento con CIAMBRA fue estadísticamente superior al placebo para SG (mediana 13.9 meses frente a 11.0 meses, razón de riesgo = 0.Nivel de Cifrado WEP.64-0.Número de teléfono.0195). En el momento de este análisis final de supervivencia, 28.El 7% de los pacientes estaban vivos o perdidos para el seguimiento del brazo CIAMBRA versus 21.7% en el brazo placebo. El efecto relativo del tratamiento de CIAMBRA fue internamente consistente en todos los subgrupos (incluyendo estadio de la enfermedad, respuesta de inducción, ECOG PS, estado de tabaquismo, sexo, histología y edad) y similar al observado en los análisis de SG y SLP no ajustados. Las tasas de supervivencia de 1 año y 2 años para los pacientes tratados con CIAMBRA fueron del 58% y del 32%, respectivamente, en comparación con el 45% y el 21% para los pacientes tratados con placebo. Desde el inicio del tratamiento de inducción de primera línea con CIAMBRA más cisplatino, la mediana de SG de los pacientes fue de 16.9 meses para el brazo CIAMBRA y 14 meses.0 meses para el grupo de placebo (hazard ratio= 0.Nivel de Cifrado WEP.64-0.96). El porcentaje de pacientes que recibieron tratamiento posterior al estudio fue de 64.3% para CIAMBRA y 71.7% para placebo
PARAMOUNT: Gráfico de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia general (SG) para la continuación del mantenimiento de CIAMBRA versus placebo en pacientes con CPNM distintos de la histología predominemente de células escamosas (medida a partir de la aleatorización)
Los perfiles de seguridad de mantenimiento CIAMBRA de los dos estudios JMEN y PARAMOUNT fueron similares.
Grupo farmacoterapéutico: Análogos de ácido fólico, código ATC: L01BA04
Mecanismo de acción
CIAMBRA Seacross (CIAMBRA) es un agente antifolato anticancerígeno multi-dirigido que ejerce su acción al interrumpir los procesos metabólicos cruciales dependientes del folato esenciales para la replicación celular.
Efectos farmacodinámicos
Los estudios in vitro han demostrado que CIAMBRA se comporta como un antifolato multitargeted inhibiendo la shyilato sintasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la ribonucleótido formiltransferasa de glicinamida (GARFT), que son enzimas clave dependientes de folato para la biosíntesis de novo de nucleótidos de shyina y purina. CIAMBRA se transporta a las células tanto por el transportador de folato reducido como por los sistemas de transporte de proteínas de unión a folato de membrana. Una vez en la célula, CIAMBRA se convierte rápida y eficientemente en formas de poliglutamato por la enzima folylpolyglutamate synthetase. Las formas de poliglutamato se retienen en las células y son inhibidores aún más potentes de TS y GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y la concentración que ocurre en las células tumorales y, en menor medida, en los tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados tienen una vida media intracelular aumentada que resulta en una acción prolongada del fármaco en células malignas
Eficacia clínica
Mesotelioma:
EMPHACIS, un estudio multicéntrico, aleatorizado, único y ciego de fase 3 de CIAMBRA más cisplatino versus cisplatino en pacientes quimónicos con mesotelioma pleural maligno, ha demostrado que los pacientes tratados con CIAMBRA y cisplatino tenían una ventaja de supervivencia media clínicamente significativa de 2,8 meses en comparación con los pacientesquerecibieron cisplatino solo.
Durante el estudio, se introdujo una dosis baja de ácido fólico y suplementos de vitamina B12 en la terapia de los pacientes para reducir la toxicidad. El análisis primario de este estudio se realizó en la población de todos los pacientes asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento que recibieron fármaco del estudio (aleatorizado y tratado). Se realizó un análisis de subgrupos en pacientes que recibieron suplementos de ácido fólico y vitamina B12 durante todo el curso de la terapia de estudio (completamente complementada). Los resultados de estos análisis de eficacia se resumen en la siguiente tabla:
La eficacia de CIAMBRA más cisplatino versus cisplatino en el mesotelioma pleural Maligno
Pacientes aleatorizados y tratados Pacientes completamente suplementados Parámetro de eficacia CIAMBRA / cisplatino (N = 226) Cisplatina (N = 222) CIAMBRAs/ cisplatino (N = 168) Cisplatina (N = 163) La mediana de supervivencia global (meses) (IC 95%) 12.1 (10.0 - 14.4) 9.3 (7.8 - 10.7) 13.3 (11.4 - 14.9) 10.0 (8.4 - 11.9) Rango de registro valor p* 0.020 0.051 Mediana del tiempo hasta la progresión tumoral (meses) (IC del 95 %) 5,7 (4,9 - 6,5) 3,9 (2,8 - 4,4) 6,1 (5,3 - 7,0) 3,9 (2,8 - 4,5) Rango de registro valor p* 0.001 0.008 Tiempo para el fracaso del tratamiento (meses) (IC 95%) 4.5 (3.9 - 4.9) 2.7 (2.1 - 2.9) 4.7 (4.3 - 5.6) 2.7 (2.2 - 3.1) Rango de registro valor p* 0.001 0.001 Tasa de respuesta global** (IC del 95 %) 41,3 % (34,8 - 48,1) 16,7 % (12,0 - 22,2) 45,5 % (37,8 - 53,4) 19,6 % (13,8 - 26,6) Valor p exacto de Fisher* < 0,001 < 0,001Abreviatura: CI = intervalo de confianza
* p-valor se refiere a la comparación entre los brazos.
** En el brazo CIAMBRA/cisplatino, aleatorizado y tratado (N = 225) y completamente suplementado (N = 167)
Se demostró una mejoría estadísticamente significativa de los síntomas clínicamente relevantes (dolor y disnea) asociados con mesotelioma pleural maligno en el grupo CIAMBRA/cisplatino (212 pacientes) frente al grupo cisplatino solo (218 pacientes) utilizando la Escala de Síntomas de Cáncer de Pulmón. También se observaron diferencias estadísticamente significativas en las pruebas de función pulmonar. La separación entre los brazos de tratamiento se logró mediante la mejora de la función pulmonar en el brazo CIAMBRA/cisplatino y el deterioro de la función pulmonar a lo largo del tiempo en el brazo control.
Existen datos limitados en pacientes con mesotelioma pleural maligno tratados con CIAMBRA solo. Pemtrexed a una dosis de 500 mg/m2 se estudió como agente único en 64 pacientes con mesotelioma pleural maligno. La tasa de respuesta global fue del 14,1 %.
NSCLC, tratamiento de segunda línea:
Un estudio multicéntrico, aleatorizado y abierto de fase 3 de CIAMBRA versus docetaxel en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa ha mostrado una mediana de tiempos de supervivencia de 8.3 meses para pacientes tratados con CIAMBRA (población con intención de tratar n = 283) y 7.9 meses para pacientes tratados con docetaxel (ITT n = 288). La quimioterapia previa no incluía CIAMBRA. Un análisis del impacto de la histología del CPNM en el efecto del tratamiento sobre la supervivencia global fue favorable a CIAMBRA versus docetaxel para histologías distintas de las predominemente escamosas (n = 399, 9.3 frente a 8.0 meses, HR ajustado = 0.Nivel de Cifrado WEP.61-1.Nivel de Cifrado WEP.047) y estaba a favor del docetaxel para la histología del carcinoma de células escamosas (n = 172, 6.2 frente a 7.4 meses, HR ajustado = 1.56, IC del 95% = 1.08-2.Nivel de Cifrado WEP.018). No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de CIAMBRA dentro de los subgrupos histológicos
Los datos clínicos limitados de un ensayo aleatorizado independiente, controlado en fase 3, sugieren que los datos de eficacia (supervivencia general, supervivencia libre de progresión) para CIAMBRA son similares entre los pacientes previamente tratados con docetaxel (n = 41) y los pacientes que no recibieron tratamiento previo con docetaxel (n = 540).
Eficacia de CIAMBRA vs docetaxel en la población de CPNM - ITT
CIAMBRA Docetaxel Tiempo de supervivencia (meses) ~ Mediana (m) ~ IC del 95 % para la mediana ~ HR ~ IC del 95 % para HR ~ Valor p de no inferioridad (HR) (n = 283) 8,3 (7,0 - 9,4) (n = 288) 7,9 (6,3 - 9,2) 0.99 (.82 - 1.20) .226 Supervivencia libre de progresión (meses) ~ Mediana ~ HR (IC del 95 %) (n = 283) 2.9 (n = 288) 2.9 0.97 (.82 - 1.16) Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTTF - meses) ~ Mediana ~ HR (IC del 95 %) (n = 283) 2.3 (n = 288) 2.1 0.84 (.71 -.997) Respuesta (n: calificado para respuesta) ~ Tasa de respuesta (%) (IC del 95 %) ~ Enfermedad estable (%) (n = 264) 9,1 (5,9 - 13,2) 45,8 (n = 274) 8,8 (5,7 - 12,8) 46,4Abreviaturas: IC = intervalo de confianza, HR = razón de riesgo, ITT = intención de tratar, n = tamaño total de la población.
NSCLC, tratamiento de primera línea:
Un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, de fase 3 de CIAMBRA más cisplatino versus gemcitabina más cisplatino en pacientes quimónicos con cáncer de pulmón no microcítico (Estadio IIIb o IV) localmente avanzado o metastásico mostró que CIAMBRA más cisplatino (población con intención de tratar [ITT] n = 862) cumplíaSu(ITT n = 863)IC 95% = 0,84-1,05). Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían un estado de rendimiento ECOG 0 o 1.
El análisis primario de eficacia se basó en la población ITT. También se evaluaron los análisis de sensibilidad de los principales criterios de valoración de la eficacia en la población calificada por protocolo (PQ). Los análisis de eficacia utilizando la población PQ son consistentes con los análisis para la población ITT y apoyan la no inferioridad de AC versus GC.
La supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta global fueron similares entre los grupos de tratamiento: la mediana de SLP fue de 4,8 meses para CIAMBRA más cisplatino frente a 5,1 meses para gemcitabina más cisplatino (cociente de riesgo ajustado 1,04, IC 95% = 0,94-1,15), y la tasa de respuesta global fue dede30,6%cisplatino. Los datos de SLP fueron parcialmente confirmados por una revisión independiente (400/1725 pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para su revisión).
El análisis del impacto de la histología del CPNM en la supervivencia global demostró diferencias clínicamente relevantes en la supervivencia según la histología, ver tabla a continuación.
Eficacia de CIAMBRA cisplatino vs. gemcitabina cisplatino en cáncer de pulmón de células no pequeñas de primera línea - población ITT y subgrupos histológicos.
Subgrupos histológicos y de población ITT Mediana de supervivencia global en meses (IC 95%) Cociente de riesgo ajustado (HR) (IC 95%) Superioridad valor p CIAMBRA cisplatino Gemcitabina cisplatino Población de ITT (N = 1725) 10,3 (9,8 - 11,2) N=862 10,3 (9,6 - 10,9) N=863 0,94a (0,84 - 1,05) 0,259 Adenocarcinoma (N=847) 12,6 (10,7 - 13,6) N=436 10,9 (10,2 - 11,9) N=411 0,84 (0,71-0,99) 0,033 De células grandes (N=153) 10.4 (8.6 - 14.1) N=76 6.7 (5.5 - 9.0) N=77 0.67 (0.48-0.96) 0.027 Otros (N=252) 8.6 (6.8 - 10.2) N=106 9.2 (8.1 - 10.6) N=146 1.08 (0.81-1.45) 0.586 Células escamosas (N=473) 9,4 (8,4 - 10,2) N=244 10,8 (9,5 - 12,1) N=229 1,23 (1,00-1,51) 0,050Abreviaturas: IC = intervalo de confianza, ITT = intención de tratar, N = tamaño total de la población.
Naciones Estadísticamente significativo para la no inferioridad, con todo el intervalo de confianza para la HR muy por debajo del margen de no inferioridad de 1,17645 (p <0,001).
No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de CIAMBRA más cisplatino dentro de los subgrupos histológicos.
Los pacientes tratados con CIAMBRA y cisplatino requirieron menos transfusiones (16,4% versus 28,9%, p<0,001), transfusiones de glóbulos rojos (16,1% versus 27,3%, p<0,001) y transfusiones de plaquetas (1,8% versus 4,5%, p=0,002). Los pacientes también requirieron una administración más baja de eritropoyetina/darbopoyetina (10,4% versus 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p=0,004) y preparados de hierro (4,3% versus 7,0%, p=0,021).
NSCLC, tratamiento de mantenimiento:
JMEN
Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3 (JMEN), comparó la eficacia y seguridad del tratamiento de mantenimiento con CIAMBRA más el mejor cuidado de apoyo (BSC) (n = 441) con el de placebo más BSC (n = 222) en pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas(NSCLC)localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV) que no progresaron despuésDocetaxel. No se incluyó terapia de doblete de primera línea con CIAMBRA. Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían un estado de rendimiento ECOG 0 o 1. Los pacientes recibieron tratamiento de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. La eficacia y la seguridad se midieron desde el momento de la aleatorización después de completar el tratamiento de primera línea (inducción. Los pacientes recibieron una mediana de 5 ciclos de tratamiento de mantenimiento con CIAMBRA y 3.5 ciclos de placebo. Un total de 213 pacientes (48.3%) completaron > 6 ciclos y un total de 103 pacientes (23.4%) completado > 10 ciclos de tratamiento con CIAMBRA
El estudio alcanzó su variable principal y mostró una mejoría estadísticamente significativa en la SLP en el grupo CIAMBRA sobre el grupo placebo (n = 581, población revisada independientemente, mediana de 4,0 meses y 2,0 meses, respectivamente) (hazard ratio = 0,60, IC 95% = 0,49-0,73, p < 0,00001). La revisión independiente de las exploraciones de los pacientes confirmó los hallazgos de la evaluación del investigador de la SLP. La mediana de SG para la población total (n = 663) fue de 13,4 meses para el grupo CIAMBRA y de 10,6 meses para el grupo placebo, cociente de riesgo = 0,79 (IC 95% = 0,65-0,95, p = 0,01192).
De acuerdo con otros estudios CIAMBRA, se observó una diferencia en la eficacia según la histología del CPNM en JMEN. Para los pacientes con CPNM distintos de la histología predominemente de células escamosas (n = 430, población revisada independientemente) la mediana de SLP fue de 4.4 meses para el brazo CIAMBRA y 1.8 meses para el grupo de placebo, cociente de riesgo = 0.Nivel de Cifrado WEP.37-0.60, p = 0,,,.00001). La mediana de SG para los pacientes con CPNM distinta de la histología predominemente de células escamosas (n = 481) fue de 15.5 meses para el brazo CIAMBRA y 10.3 meses para el grupo de placebo, cociente de riesgo = 0.70 (IC del 95% = 0.56-0.Número de teléfono.002). Incluyendo la fase de inducción, la mediana de SG para los pacientes con CPNM distintos de la histología predominemente de células escamosas fue de 18.6 meses para el brazo CIAMBRA y 13.6 meses para el grupo de placebo, cociente de riesgo = 0.Método de codificación de datos:.56-0.Número de teléfono.002)
Los resultados de SLP y SG en pacientes con histología de células escamosas no sugirieron ninguna ventaja para CIAMBRA frente al placebo.
No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de CIAMBRA dentro de los subgrupos histológicos.
JMEN: Gráficos de Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global CIAMBRAversus placebo en pacientes con CPNM distintos de la histología predominemente de células escamosas
PARAMOUNT
Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 (PARAMOUNT), comparó la eficacia y la seguridad del tratamiento de mantenimiento continuado con CIAMBRA más BSC (n = 359) con el de placebo más BSC (n = 180) en pacientes con CPNM localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV) distintohistologíadomemente de células escamosas que no progresaron después de. De los 939 pacientes tratados con CIAMBRA más cisplatino inducción, 539 pacientes fueron aleatorizados a tratamiento de mantenimiento con CIAMBRA o placebo. De los pacientes aleatorizados, 44.9% tuvo una respuesta completa/parcial y 51.El 9% tuvo una respuesta de enfermedad estable a la inducción de CIAMBRA más cisplatino. Se requirió que los pacientes aleatorizados al tratamiento de mantenimiento tuvieran un estado de rendimiento ECOG 0 o 1. La mediana del tiempo desde el inicio del tratamiento de inducción con CIAMBRA más cisplatino hasta el inicio del tratamiento de mantenimiento fue de 2.96 meses tanto en el brazo CIAMBRA como en el brazo placebo. Los pacientes aleatorizados recibieron tratamiento de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. La eficacia y la seguridad se midieron desde el momento de la aleatorización después de completar el tratamiento de primera línea (inducción. Los pacientes recibieron una mediana de 4 ciclos de tratamiento de mantenimiento con CIAMBRA y 4 ciclos de placebo. Un total de 169 pacientes (47.1%) completó > 6 ciclos de tratamiento de mantenimiento con CIAMBRA, lo que representa al menos 10 ciclos totales de CIAMBRA
El estudio alcanzó su variable principal y mostró una mejoría estadísticamente significativa en la SLP en el grupo CIAMBRA sobre el grupo placebo (n = 472, población revisada independientemente, mediana de 3,9 meses y 2,6 meses, respectivamente) (hazard ratio = 0,64, IC 95% = 0,51-0,81, p = 0,0002). La revisión independiente de las exploraciones de los pacientes confirmó los hallazgos de la evaluación del investigador de la SLP. Para los pacientes aleatorizados, medidos desde el inicio del tratamiento de inducción de primera línea con CIAMBRA más cisplatino, la mediana de SLP evaluada por el investigador fue de 6,9 meses para el grupo CIAMBRA y de 5,6 meses para el grupo placebo (hazard ratio = 0,59 IC 95% = 0,47-0,74)
Tras la inducción de CIAMBRA más cisplatino (4 ciclos), el tratamiento con CIAMBRA fue estadísticamente superior al placebo para SG (mediana 13.9 meses frente a 11.0 meses, razón de riesgo = 0.Nivel de Cifrado WEP.64-0.Número de teléfono.0195). En el momento de este análisis final de supervivencia, 28.El 7% de los pacientes estaban vivos o perdidos para el seguimiento del brazo CIAMBRA versus 21.7% en el brazo placebo. El efecto relativo del tratamiento de CIAMBRA fue internamente consistente en todos los subgrupos (incluyendo estadio de la enfermedad, respuesta de inducción, ECOG PS, estado de tabaquismo, sexo, histología y edad) y similar al observado en los análisis de SG y SLP no ajustados. Las tasas de supervivencia de 1 año y 2 años para los pacientes tratados con CIAMBRA fueron del 58% y del 32%, respectivamente, en comparación con el 45% y el 21% para los pacientes tratados con placebo. Desde el inicio del tratamiento de inducción de primera línea de CIAMBRA más cisplatino, la mediana de SG de los pacientes fue de 16.9 meses para el brazo CIAMBRA y 14 meses.0 meses para el grupo de placebo (hazard ratio= 0.Nivel de Cifrado WEP.64-0.96). El porcentaje de pacientes que recibieron tratamiento posterior al estudio fue de 64.3% para CIAMBRA y 71.7% para placebo
PARAMOUNT: Gráfico de Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia general (SG) para la continuación del mantenimiento de CIAMBRA versus placebo en pacientes con CPNM distintos de la histología predominemente de células escamosas (medida a partir de la aleatorización)
Los perfiles de seguridad de mantenimiento CIAMBRA de los dos estudios JMEN y PARAMOUNT fueron similares.
Las propiedades farmacocinéticas de pemetrexed después de la administración de un solo agente se han evaluado en 426 pacientes con cáncer con una variad de tumores sólidos a dosis que oscilan entre 0,2 y 838 mg/m2 infundido durante un período de 10 minutos. Pemetrexed tiene un volumen de distribución en estado estacionario de 9 l/m2. In vitro Los estudios indican que el pemetrexed está aproximadamente un 81% unido a las proteínas plasmáticas. La unión no se vio particularmente afectada por diversos grados de insuficiencia renal. Pemetrexed sufre un metabolismo hepático limitado. Pemetrexed se elimina principalmente en la orina, con 70% a 90% de la dosis administrada se recuperó sin cambios en la orina en las primeras 24 horas después de la administración. In vitro Los estudios indican que el pemetrexed es secretado activamente por OAT3 (transportador de aniones orgánicos).
El aclaramiento sistémico total de pemetrexed es de 91,8 ml/min y la semivida de eliminación del plasma es de 3,5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina de 90 ml/min). La variabilidad entre pacientes en el aclaramiento es moderada en 19.3%. La exposición sistémica total de pemetrexed (AUC) y la concentración plasmática máxima aumentan proporcionalmente con la dosis. La farmacocinética de pemetrexed es consistente durante varios ciclos de tratamiento.
Las propiedades farmacocinéticas de pemetrexed no están influenciadas por cisplatino administrado simultáneamente. Ácido fólico oral y vitamina B intramuscular12 no afectan a la farmacocinética de pemetrexed.
Las propiedades farmacocinéticas de CIAMBRA tras la administración de un solo agente se han evaluado en 426 pacientes con cáncer con una variad de tumores sólidos a dosis que van desde 0.2 a 838 mg/m2 infundido durante un período de 10 minutos. CIAMBRA tiene un volumen de distribución en estado estacionario de 9 l/m2. Los estudios in vitro indican que CIAMBRA está aproximadamente un 81 % unido a proteínas plasmáticas. La unión no se vio particularmente afectada por diversos grados de insuficiencia renal. CIAMBRA sufre un metabolismo hepático limitado. CIAMBRA se elimina principalmente en la orina, con 70 % a 90 % de la dosis administrada se recuperó sin cambios en la orina dentro de las primeras 24 horas después de la administración. Los estudios in vitro indican que CIAMBRA es secretado activamente por OAT3 (transportador de aniones orgánicos. El aclaramiento sistémico total de CIAMBRA es del 91.8 ml/min y la semivida de eliminación del plasma es de 3.5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina de 90 ml/min). Entre la variabilidad del paciente en el aclaramiento es moderado a 19.3 %. La exposición sistémica total (AUC) de CIAMBRA y la concentración plasmática máxima aumentan proporcionalmente con la dosis. La farmacocinética de CIAMBRA es consistente en múltiples ciclos de tratamiento
Las propiedades farmacocinéticas de CIAMBRA no están influenciadas por el cisplatino administrado simultáneamente. El ácido fólico oral y la suplementación intramuscular de vitamina B12 no afectan la farmacocinética de CIAMBRA.
La administración de pemetrexed a ratones gestantes dio lugar a una disminución de la viabilidad fetal, una disminución del peso fetal, una osificación incompleta de algunas estructuras esqueléticas y una fisura del paladar.
La administración de pemetrexed a ratones machos dio lugar a toxicidad reproductiva caracterizada por tasas de fertilidad reducidas y atrofia testicular. En un estudio realizado en perro beagle por inyección intravenosa en bolo durante 9 meses, se han observado hallazgos testiculares (degeneración/necrosis del epitelio seminífero). Esto sugiere que pemetrexed puede perjudicar la fertilidad masculina. No se investigó la fertilidad femenina.
Pemetrexed no fue mutagénico en cualquiera de los Inicio prueba de aberración de cromosomas en células de ovario de hámster chino, o la prueba de Ames. Se ha demostrado que Pemetrexed es clastogénico en el en vivo prueba de micronúcleo en el ratón.
No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de pemetrexed.
La administración de CIAMBRA a ratones gestantes resultó en una disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso fetal, osificación incompleta de algunas estructuras esqueléticas y paladar hendido.
La administración de CIAMBRA a ratones machos dio lugar a toxicidad reproductiva caracterizada por tasas de fertilidad reducidas y atrofia testicular. En un estudio realizado en perro beagle por inyección intravenosa en bolo durante 9 meses, se han observado hallazgos testiculares (degeneración/necrosis del epitelio seminífero). Esto sugiere que CIAMBRA puede perjudicar la fertilidad masculina. No se investigó la fertilidad femenina.
CIAMBRA no fue mutagénico en la prueba de aberración cromosómica in vitro en células ováricas de hámster chino ni en la prueba de Ames. Se ha demostrado que CIAMBRA es clastogénico en la prueba de micronúcleo in vivo en ratón.
No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de CIAMBRA.
Pemetrexed es físicamente incompatible con diluyentes que contienen calcio, incluida la inyección de Ringer lactatada y la inyección de Ringer. En ausencia de otros estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.
CIAMBRA es físicamente incompatible con diluyentes que contienen calcio, incluida la inyección de Ringer lactatada y la inyección de Ringer. En ausencia de otros estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.
1. Utilizar una técnica aséptica durante la reconstitución y dilución posterior de pemetrexed para la administración de perfusión intravenosa.
2. Calcule la dosis y el número de viales de CIAMBRA necesarios. Cada vial contiene un exceso de pemetrexed para facilitar la entrega de la cantidad de la etiqueta.
3. Reconstituya los viales de 100 mg con 4,2 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %), sin conservante, dando como resultado una solución que contiene 25 mg/ml de pemetrexed. Gire suavemente cada vial hasta que el polvo esté completamente disuelto. La solución resultante es transparente y varía en color de incoloro a amarillo o verde-amarillo sin afectar negativamente a la calidad del producto. El pH de la solución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. Se requiere dilución adicional.
Reconstituya los viales de 500 mg con 20 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %), sin conservante, dando como resultado una solución que contiene 25 mg/ml de pemetrexed. Gire suavemente cada vial hasta que el polvo esté completamente disuelto. La solución resultante es transparente y varía en color de incoloro a amarillo o verde-amarillo sin afectar negativamente a la calidad del producto. El pH de la solución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. Se requiere dilución adicional.
4. El volumen apropiado de solución de pemetrexed reconstituida debe diluirse a 100 ml con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), sin conservante, y administrarse como perfusión intravenosa durante 10 minutos.
5. Las soluciones de perfusión de pemetrexed preparadas como se indica anteriormente son compatibles con los conjuntos de administración revestidos con cloruro de polivinilo y poliolefina y las bolsas de perfusión.
6. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloraciones antes de su administración. Si se observan partículas, no administrar.
7. Las soluciones de Pemetrexed son de un solo uso. Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Precauciones de preparación y administración: Al igual que con otros agentes anticancerígenos potencialmente tóxicos, se debe tener cuidado en la manipulación y preparación de las soluciones de perfusión de pemetrexed. Se recomienda el uso de guantes. Si una solución de pemetrexed entra en contacto con la piel, lávela inmediata y completamente con agua y jabón. Si las soluciones de pemetrexed entran en contacto con las membranas mucosas, enjuague bien con agua. Pemetrexed no es un vesicante. No existe un antídoto específico para la extravasación de pemetrexed. Se han notificado pocos casos de extravasación con pemetrexed, que el investigador no evaluó como graves. Extravasación debe ser manejado por la práctica estándar local como con otros no vesicantes
1. Utilizar técnica aséptica durante la reconstitución y dilución posterior de CIAMBRA para la administración de perfusión intravenosa.
2. Calcule la dosis y el número de viales de CIAMBRA A través de necesarios. Cada vial contiene un exceso de CIAMBRA para facilitar la entrega de la cantidad de la etiqueta.
3. Reconstituir viales de 100 mg con 4,2 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), sin conservante, dando como resultado una solución que contiene 25 mg/ml CIAMBRA. Gire suavemente cada vial hasta que el polvo esté completamente disuelto. La solución resultante es transparente y varía en color de incoloro a amarillo o verde-amarillo sin afectar negativamente a la calidad del producto. El pH de la solución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. Se requiere dilución adicional.
4. El volumen apropiado de solución reconstituida de CIAMBRA debe diluirse a 100 ml con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), sin conservante, y administrarse como perfusión intravenosa durante 10 minutos.
5. Las soluciones de perfusión CIAMBRA preparadas como se indica anteriormente son compatibles con equipos de administración revestidos de cloruro de polivinilo y poliolefina y bolsas de perfusión.
6. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloraciones antes de su administración. Si se observan partículas, no administrar.
7. Las soluciones CIAMBRA son de un solo uso. Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales para los medicamentos citotóxicos.
Precauciones de preparación y administración: Al igual que con otros agentes anticancerígenos potencialmente tóxicos, se debe tener cuidado en la manipulación y preparación de las soluciones de perfusión de CIAMBRA, especialmente por parte del personal embarazado. Se recomienda el uso de guantes. Si una solución CIAMBRA entra en contacto con la piel, lávela inmediata y completamente con agua y jabón. Si las soluciones CIAMBRA entran en contacto con las membranas mucosas, enjuague bien con agua. CIAMBRA no es un vesicante. No existe un antídoto específico para la extravasación de CIAMBRA. Se han notificado pocos casos de extravasación CIAMBRA, que no fueron evaluados como graves por el investigador. Extravasación debe ser manejado por la práctica estándar local como con otros no vesicantes
La solución reconstituida es una solución de color claro, incoloro a amarillo o amarillo-verde.