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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 20.03.2022
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Armisarte
Pemetrexed
Mesotelioma pleural maligno:
Armisarte en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes no tratados previamente con quimioterapia con mesotelioma pleural maligno no resecable.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas:
Armisarte en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos con histología predominantemente de células escamosas.
Armisarte está indicado en monoterapia para el tratamiento de mantenimiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan histología predominantemente de células escamosas, en pacientes cuya enfermedad no haya progresado inmediatamente después de la quimioterapia basada en platino.
Armisarte está indicado en monoterapia para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos con histología predominantemente de células escamosas.
Mesotelioma pleural maligno
Armisarte Seacross en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes no tratados previamente con quimioterapia con mesotelioma pleural maligno no resecable.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
Armisarte Seacross en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos con histología predominantemente de células escamosas.
Armisarte Seacross está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que presentan histología predominantemente de células escamosas, en pacientes cuya enfermedad no haya progresado inmediatamente después de la quimioterapia basada en platino.
Armisarte Seacross está indicado en monoterapia para el tratamiento en segunda línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos con histología predominantemente de células escamosas.
Posología
Armisarte sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado en el uso de quimioterapia anticancerosa.
Armisarte en combinación con cisplatino
La dosis recomendada de Armisarte es de 500 mg / m2 del área de superficie corporal (ASC) administrada como perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg / m2 ASC perfundida durante dos horas aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión de pemetrexed el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación adecuada antes y / o después de recibir cisplatino (ver también la Ficha Técnica de cisplatino para consejos de dosificación específicos).
Armisarte como agente único
En pacientes tratados por cáncer de pulmón no microcítico después de quimioterapia previa, la dosis recomendada de Armisarte es de 500 mg / m2 ASC administrada como perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.
Régimen de premedicación
Para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide el día anterior, el mismo día y el día siguiente a la administración de pemetrexed. El corticosteroide debe ser equivalente a 4 mg de dexametasona administrada por vía oral dos veces al día.
Para reducir la toxicidad, los pacientes tratados con pemetrexed también deben recibir suplementos vitamínicos. Los pacientes deben tomar ácido fólico oral o un multivitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1.000 microgramos) diariamente. Se deben tomar al menos cinco dosis de ácido fólico durante los siete días anteriores a la primera dosis de pemetrexed, y la dosis debe continuar durante el curso completo del tratamiento y durante 21 días después de la última dosis de pemetrexed. Los pacientes también deben recibir una inyección intramuscular de vitamina B12 (1.000 microgramos) en la semana anterior a la primera dosis de pemetrexed y posteriormente una vez cada tres ciclos. Vitamina B posterior12 las inyecciones pueden administrarse el mismo día que pemetrexed.
Monitoreo
Los pacientes que reciben pemetrexed deben ser monitorizados antes de cada dosis con un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos (CMI) y un recuento de plaquetas. Antes de cada administración de quimioterapia, se deben realizar pruebas bioquímicas sanguíneas para evaluar la función renal y hepática. Antes del inicio de cualquier ciclo de quimioterapia, los pacientes deben tener lo siguiente: el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser > 1.500 células / mm3 y las plaquetas deben ser > 100.000 células / mm3.
El aclaramiento de creatinina debe ser > 45 ml / min.
La bilirrubina total debe ser ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (AP), la aspartato aminotransferasa (AST o SGOT) y la alanina aminotransferasa (ALT o SGPT) deben ser 3 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina, AST y ALT ≤ 5 veces el límite superior de la normalidad es aceptable si el hígado tiene afectación tumoral.
Ajustes de Dosis
Los ajustes de dosis al inicio de un ciclo posterior deben basarse en el nadir de los recuentos hematológicos o en la toxicidad no hematológica máxima del ciclo anterior de tratamiento. El tratamiento puede retrasarse para permitir un tiempo suficiente para la recuperación. Tras la recuperación, los pacientes deben volver a ser tratados utilizando las guías de las Tablas 1, 2 y 3, que son aplicables para Armisarte en monoterapia o en combinación con cisplatino.
Cuadro 1. Tabla de Modificación de la Dosis de Armisarte (en Monoterapia o en Combinación) y Cisplatino-Toxicidades hematológicas Nadir de RAN < 500 / mm3 y nadir de plaquetas > 50.000 / mm3 75% de la dosis previa (tanto de Armisarte como de cisplatino) Nadir de plaquetas < 50.000 / mm3 independientemente del nadir de RAN 75% de la dosis previa (tanto Armisarte como cisplatino) Nadir de plaquetas < 50.000 / mm3 con hemorragia, independientemente del nadir de RAN 50% de la dosis previa (tanto Armisarte como cisplatino) a Estos criterios cumplen con la definición de > Hemorragia de grado 2 según los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0, NCI 1998).Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas > Grado 3 (excluyendo neurotoxicidad), se debe suspender el tratamiento con Armisarte hasta que se resuelva a menos o igual que el valor pretratamiento del paciente. El tratamiento debe reanudarse de acuerdo con las directrices de la Tabla 2.
Cuadro 2 Tabla de Modificación de Dosis para Armisarte (en Monoterapia o en Combinación) y Cisplatino - Toxicidades no Hematológicas a, b Dosis de Armisarte (mg/m2) Dosis de Cisplatino (mg/m2) Cualquier toxicidad de grado 3 o 4 excepto mucositis 75% de la dosis previa 75% de la dosis previa Cualquier día que requiera hospitalización (independientemente de su grado) o día de grado 3 o 4 75% de la dosis previa 75% de la dosis previa Mucositis de grado 3 ó 4 50% de la dosis previa 100% de la dosis previa a Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0, NCI 1998) b Excluida la neurotoxicidadEn caso de neurotoxicidad, el ajuste de dosis recomendado para Armisarte y cisplatino se documenta en la Tabla 3. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento si se observa neurotoxicidad de grado 3 ó 4.
Cuadro 3 Tabla de Modificación de Dosis para Armisarte (como Agente Único o en Combinación) y Cisplatino-Neurotoxicidad Dosis de grado CTC a de Armisarte (mg/m2) Dosis de Cisplatino (mg/m2) 0-1 100% de la dosis previa 100% de la dosis previa 2 100% de la dosis previa 50% de la dosis previa a Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2. 0, NCI 1998)El tratamiento con Armisarte debe interrumpirse si el paciente presenta toxicidad hematológica o no hematológica de Grado 3 ó 4 después de 2 reducciones de dosis o inmediatamente si se observa neurotoxicidad de Grado 3 ó 4.
Anciano
En los ensayos clínicos, no ha habido indicios de que los pacientes de 65 años o mayores tengan un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas en comparación con los pacientes menores de 65 años. No son necesarias reducciones de dosis distintas de las recomendadas para todos los pacientes.
Población pediátrica
El uso de Armisarte en la población pediátrica en mesotelioma pleural maligno y cáncer de pulmón no microcítico no es relevante.
Pacientes con insuficiencia renal (fórmula estándar de Cockcroft y Gault o Tasa de filtración Glomerular medida por el método de aclaramiento sérico Tc99m DPTA)
Pemetrexed se elimina principalmente inalterado por excreción renal. En los ensayos clínicos, los pacientes con aclaramiento de creatinina > 45 ml/min no requirieron ajustes de dosis distintos de los recomendados para todos los pacientes. No existen datos suficientes sobre el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min, por lo que no se recomienda el uso de pemetrexed.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se identificaron relaciones entre la farmacocinética de AST (SGOT), ALT (SGPT) o bilirrubina total y pemetrexed. Sin embargo, no se han estudiado específicamente pacientes con insuficiencia hepática, como bilirrubina > 1,5 veces el límite superior de la normalidad y/o aminotransferasa > 3,0 veces el límite superior de la normalidad (ausencia de metástasis hepáticas) o > 5,0 veces el límite superior de la normalidad (presencia de metástasis hepáticas).
Forma de administración
Armisarte debe administrarse como perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.
Posología:
Armisarte Seacross sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado en el uso de quimioterapia anticancerosa.
Armisarte Seacross en combinación con cisplatino
La dosis recomendada de Armisarte Seacross es de 500 mg / m2 de superficie corporal (ASC) administrada en perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 ASC perfundida durante dos horas aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión de Armisarte el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación adecuada antes y / o después de recibir cisplatino (ver también la Ficha Técnica de cisplatino para consejos de dosificación específicos).
Armisarte Seacross como agente único
En pacientes tratados por cáncer de pulmón no microcítico después de quimioterapia previa, la dosis recomendada de Armisarte es de 500 mg/m2 de ASC administrados en perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.
Régimen de premedicación
Para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide el día anterior, el mismo día y el día siguiente a la administración de Armisarte. El corticosteroide debe ser equivalente a 4 mg de dexametasona administrados por vía oral dos veces al día.
Para reducir la toxicidad, los pacientes tratados con Armisarte también deben recibir suplementos vitamínicos. Los pacientes deben tomar ácido fólico oral o un multivitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1000 microgramos) diariamente. Se deben tomar al menos cinco dosis de ácido fólico durante los siete días anteriores a la primera dosis de Armisarte, y la dosis debe continuar durante el curso completo del tratamiento y durante 21 días después de la última dosis de Armisarte. Los pacientes también deben recibir una inyección intramuscular de vitamina B12 (1000 microgramos) en la semana anterior a la primera dosis de Armisarte y posteriormente una vez cada tres ciclos. Las inyecciones posteriores de vitamina B12 pueden administrarse el mismo día que Armisarte
Monitoreo
Los pacientes que reciben Armisarte deben ser monitorizados antes de cada dosis con un recuento sanguíneo completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos (CMI) y un recuento de plaquetas. Antes de cada administración de quimioterapia, se deben recoger pruebas bioquímicas sanguíneas para evaluar la función renal y hepática. Antes del inicio de cualquier ciclo de quimioterapia, los pacientes deben tener lo siguiente: el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser > 1500 células/mm3 y las plaquetas deben ser > 100.000 células/mm3.
El aclaramiento de creatinina debe ser > 45 ml / min.
La bilirrubina total debe ser ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (AP), la aspartato aminotransferasa (AST o SGOT) y la alanina aminotransferasa (ALT o SGPT) deben ser ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad. Fosfatasa alcalina, AST y ALT ≤ 5 veces el límite superior de la normalidad es aceptable si el hígado tiene afectación tumoral.
Ajustes de dosis
Los ajustes de dosis al inicio de un ciclo posterior deben basarse en el nadir de los recuentos hematológicos o en la toxicidad no hematológica máxima del ciclo anterior de tratamiento. El tratamiento puede retrasarse para permitir un tiempo suficiente para la recuperación. Tras la recuperación, los pacientes deben ser tratados de nuevo utilizando las directrices en Cuadros 1, 2 y 3, que son aplicables para Armisarte utilizado en monoterapia o en combinación con cisplatino.
Tabla 1-Tabla de modificación de la dosis de Armisarte (en monoterapia o en combinación) y cisplatino-Toxicidades hematológicas Nadir de RAN < 500 / mm3 y nadir de plaquetas > 50.000 / mm3 75% de la dosis previa (tanto de Armisarte como de cisplatino) Nadir de plaquetas < 50.000 / mm3 independientemente del nadir de RAN 75% de la dosis previa (tanto Armisarte como cisplatino ) Nadir de plaquetas < 50.000 / mm3 con hemorragia, independientemente del nadir de RAN 50% de la dosis previa (tanto Armisarte como cisplatino)NacionesEstos criterios cumplen con la definición de >Hemorragia de grado 2 según los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0, NCI 1998).
Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas > Grado 3 (excluyendo neurotoxicidad), se debe suspender el tratamiento con Armisarte hasta que se resuelva a menos o igual que el valor pretratamiento del paciente. El tratamiento debe reanudarse de acuerdo con las Cuadro 2.
Tabla 2-Tabla de modificación de la dosis de Armisarte (como agente único o en combinación) y cisplatino - Toxicidad no hematológicaa, b Dosis de Armisarte (mg/m2) Dosis de cisplatino (mg/m2) Cualquier toxicidad de grado 3 o 4 excepto mucositis 75% de la dosis previa 75% de la dosis previa Cualquier jornada que requiera hospitalización (independientemente de su grado) o jornada de grado 3 o 4. 75% de la dosis previa 75% de la dosis previa Mucositis de grado 3 ó 4 50% de la dosis previa 100% de la dosis previaNaciones Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2. 0, NCI 1998)
b Excluida la neurotoxicidad
En caso de neurotoxicidad, el ajuste de dosis recomendado para Armisarte y cisplatino está documentado en Cuadro 3. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento si se observa neurotoxicidad de grado 3 ó 4.
Tabla 3-Tabla de modificación de la dosis de Armisarte (en monoterapia o en combinación) y cisplatino-Neurotoxicidad Dosis de grado CTCa de Armisarte (mg/m2) Dosis de cisplatino (mg/m2) 0 - 1 100% de la dosis previa 100% de la dosis previa 2 100% de la dosis previa 50% de la dosis previaNaciones Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2. 0, NCI 1998)
El tratamiento con Armisarte Seacross debe interrumpirse si el paciente presenta toxicidad hematológica o no hematológica de Grado 3 ó 4 tras 2 reducciones de dosis o inmediatamente si se observa neurotoxicidad de Grado 3 ó 4.
Pacientes de edad avanzada: En los ensayos clínicos no se ha indicado que los pacientes de 65 años o mayores tengan un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas en comparación con los pacientes menores de 65 años. No son necesarias reducciones de dosis distintas de las recomendadas para todos los pacientes.
Población pediátrica
El uso de Armisarte Seacross en la población pediátrica en mesotelioma pleural maligno y cáncer de pulmón no microcítico no es relevante.
Pacientes con insuficiencia renal: (Fórmula estándar de Cockcroft y Gault o Tasa de Filtración Glomerular medida por el método de aclaramiento sérico Tc99m-DPTA): Armisarte se elimina principalmente inalterado por excreción renal. En los ensayos clínicos, los pacientes con aclaramiento de creatinina > 45 ml/min no requirieron ajustes de dosis distintos de los recomendados para todos los pacientes. No hay datos suficientes sobre el uso de Armisarte en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min, por lo que no se recomienda el uso de Armisarte.
Pacientes con insuficiencia hepática: No se identificaron relaciones entre la farmacocinética de AST (SGOT), ALT (SGPT) o bilirrubina total y Armisarte. Sin embargo, no se han estudiado específicamente pacientes con insuficiencia hepática como bilirrubina > 1,5 veces el límite superior de la normalidad y/o aminotransferasa > 3,0 veces el límite superior de la normalidad (ausencia de metástasis hepáticas) o > 5,0 veces el límite superior de la normalidad (presencia de metástasis hepáticas).
Forma de administración:
Armisarte Seacross, una solución transparente, de incolora a amarilla o de color amarillo verdoso, una vez reconstituida, debe administrarse como perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.
Lactancia.
Vacuna concomitante contra la fiebre amarilla.
-
- Lactancia.
- Vacuna concomitante contra la fiebre amarilla.
Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea manifestada por neutropenia, trombocitopenia y anemia (o pancitopenia). La mielosupresión suele ser la toxicidad limitante de la dosis. Se debe controlar la mielosupresión de los pacientes durante el tratamiento y no se debe administrar pemetrexed a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) vuelva a > 1.500 células / mm3 y el recuento de placas vuelve a > 100.000 células / mm3. Las reducciones de dosis para los ciclos posteriores se basan en el nadir del RAN, el recuento de plaquetas y la toxicidad no hematológica máxima observada en el ciclo anterior.
Se notificaron menos toxicidad y reducción de las toxicidades hematológicas y no hematológicas de grado 3/4, como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia de grado 3/4, cuando el pretratamiento con ácido fólico y vitamina B12 fue administrado. Por lo tanto, se debe indicar a todos los pacientes tratados con pemetrexed que tomen ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento.
Se han notificado reacciones cutáneas en pacientes no pretratados con corticosteroides. El tratamiento previo con dexametasona (o equivalente) puede reducir la incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas.
Se ha estudiado un número insuficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min. Por lo tanto, no se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina <45 ml/min.
Los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben evitar tomar antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (>1,3 g diarios) durante los 2 días anteriores, el mismo día y los 2 días siguientes a la administración de pemetrexed.
En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada elegibles para el tratamiento con pemetrexed, los AINES con semividas de eliminación largas deben interrumpirse durante al menos 5 días antes, el mismo día y al menos 2 días después de la administración de pemetrexed.
Se han notificado acontecimientos renales graves, incluyendo insuficiencia renal aguda, con pemetrexed solo o en asociación con otros agentes quimioterapéuticos. Muchos de los pacientes en los que esto ocurrió tenían factores de riesgo subyacentes para el desarrollo de eventos renales, incluyendo deshidratación o hipertensión preexistente o diabetes. También se notificaron diabetes insípida nefrogénica y necrosis tubular renal en la fase postcomercialización con pemetrexed solo o con otros agentes quimioterapéuticos. La mayoría de estos acontecimientos se resolvieron tras la retirada de pemetrexed. Se debe monitorear a los pacientes para detectar necrosis tubular aguda y disminución de la función renal y signos y síntomas de diabetes insípida nefrogénica (e.g. hipernatremia).
El efecto del líquido del tercer espacio, como derrame pleural o ascitis, sobre pemetrexed no está completamente definido. Un estudio de fase 2 de pemetrexed en 31 pacientes con tumores sólidos con líquido estable en el tercer espacio no demostró diferencias en las concentraciones plasmáticas normalizadas a dosis de pemetrexed o en el aclaramiento en comparación con pacientes sin acumulación de líquido en el tercer espacio. Por lo tanto, se debe considerar el drenaje de la acumulación de líquido en el tercer espacio antes del tratamiento con pemetrexed, pero puede no ser necesario.
Debido a la toxicidad gastrointestinal de pemetrexed administrado en combinación con cisplatino, se ha observado deshidratación grave. Por lo tanto, los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado e hidratación adecuada antes y/o después de recibir el tratamiento.
Durante los ensayos clínicos con pemetrexed se han notificado de forma poco frecuente acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio y acontecimientos cerebrales, generalmente cuando se administra en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos acontecimientos tenían factores de riesgo cardiovascular preexistentes.
El estado inmunodeprimido es común en los pacientes de cáncer. Como resultado, no se recomienda el uso concomitante de vacunas vivas atenuadas.
Pemetrexed puede tener efectos genéticamente dañinos. Se aconseja a los hombres sexualmente maduros no engendrar un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Se recomiendan medidas anticonceptivas o abstinencia. Debido a la posibilidad de que el tratamiento con pemetrexed cause infertilidad irreversible, se aconseja a los varones que consulten sobre el almacenamiento de espera antes de iniciar el tratamiento.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed.
Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes tratados con radiación antes, durante o después de su tratamiento con pemetrexed. Se debe prestar especial atención a estos pacientes y tener anticipación con el uso de otros agentes radiosensibilizantes.
Se han notificado casos de recuerdo de radiación en pacientes que recibieron radioterapia semanas o años antes.
vial de 100 mg: Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, esto es, esencialmente "exento de sodio".
vial de 500 mg: Este medicamento contiene aproximadamente 54 mg de sodio por vial. A tener en cuenta en los pacientes con una dieta controlada en sodio.
Armisarte puede suprimir la función de la médula ósea manifestada por neutropenia, trombocitopenia y anemia (o pancitopenia). La mielosupresión suele ser la toxicidad limitante de la dosis. Se debe controlar la mielosupresión de los pacientes durante el tratamiento y no se debe administrar Armisarte a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) vuelva a > 1500 células/mm3 y el recuento de plaquetas vuelva a > 100.000 células/mm3. Las reducciones de dosis para los ciclos posteriores se basan en el nadir del RAN, el recuento de plaquetas y la toxicidad no hematológica máxima observada en el ciclo anterior.
Se notificaron menos toxicidad y reducción de las toxicidades hematológicas y no hematológicas de Grado 3/4 como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia de grado 3/4 cuando se administró pretratamiento con ácido fólico y Vitamina B12. Por lo tanto, se debe indicar a todos los pacientes tratados con Armisarte que tomen ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento.
Se han notificado reacciones cutáneas en pacientes no pretratados con corticosteroides. El tratamiento previo con dexametasona (o equivalente) puede reducir la incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas.
Se ha estudiado un número insuficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Armisarte en pacientes con aclaramiento de creatinina < 45 ml/min.
Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben evitar tomar antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como ibuprofeno y aspirina (> 1,3 g diarios) durante los 2 días anteriores, el mismo día y los 2 días siguientes a la administración de Armisarte. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada elegibles para tratamiento con Armisarte Los AINES con semividas de eliminación largas deben interrumpirse durante al menos 5 días antes, el mismo día y al menos 2 días después de la administración de Armisarte.
Se han notificado acontecimientos renales graves, incluyendo insuficiencia renal aguda, con Armisarte solo o en asociación con otros agentes quimioterapéuticos. Muchos de los pacientes en los que esto ocurrió tenían factores de riesgo subyacentes para el desarrollo de acontecimientos renales incluyendo deshidratación o hipertensión preexistente o diabetes.
El efecto del líquido del tercer espacio, como el derrame pleural o la ascitis, sobre Armisarte no está completamente definido. En un estudio de fase 2 de Armisarte en 31 pacientes con tumores sólidos con líquido estable en el tercer espacio no se demostró diferencia en las concentraciones plasmáticas normalizadas con la dosis de Armisarte o en el aclaramiento en comparación con pacientes sin colecciones de líquido en el tercer espacio. Por lo tanto, se debe considerar el drenaje de la acumulación de líquido en el tercer espacio antes del tratamiento con Armisarte, pero puede no ser necesario.
Debido a la toxicidad gastrointestinal de Armisarte administrado en combinación con cisplatino, se ha observado deshidratación grave. Por lo tanto, los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado e hidratación adecuada antes y/o después de recibir el tratamiento.
Durante los ensayos clínicos con Armisarte se han notificado de forma poco frecuente acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio y acontecimientos cerebrales, generalmente cuando se administra en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos acontecimientos tenían factores de riesgo cardiovascular preexistentes.
El estado inmunodeprimido es común en los pacientes de cáncer. Como resultado, no se recomienda el uso concomitante de vacunas vivas atenuadas.
Armisarte puede tener efectos genéticamente dañinos. Se aconseja a los hombres sexualmente maduros no engendrar un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Se recomiendan medidas anticonceptivas o abstinencia. Debido a la posibilidad de que el tratamiento con Armisarte cause infertilidad irreversible, se aconseja a los hombres que consulten sobre el almacenamiento de espera antes de iniciar el tratamiento.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Armisarte.
Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes tratados con radiación antes, durante o después de su tratamiento con Armisarte. Se debe prestar especial atención a estos pacientes y tener anticipación con el uso de otros agentes radiosensibilizantes.
Se han notificado casos de recuerdo de radiación en pacientes que recibieron radioterapia semanas o años antes.
Este medicamento contiene menos de 1mol (11 mg) de sodio por vial y, por lo tanto, se considera esencialmente "exento de sodio".
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se ha notificado que pemetrexed puede causar fatiga. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes contra la conducción o el uso de máquinas si se produce este acontecimiento.
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se ha notificado que Armisarte puede causar fatiga. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes contra la conducción o el uso de máquinas si se produce este acontecimiento.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia relacionadas con pemetrexed, tanto si se utiliza en monoterapia como en combinación, son supresión de la médula ósea que se manifiesta como anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia y toxicidades gastrointestinales que se manifiestan como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estrechamiento, faringitis, mucositis y estomatitis. Otras reacciones adversas incluyen toxicidad renal, aumento de aminotransferasas, alopecia, fatiga, deshidratación, erupción cutánea , infección / sepsis y neuropatía. Los acontecimientos raramente observados incluyen síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
Tabla de reacciones adversas
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas notificadas en >5% de 168 pacientes con mesotelioma que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y pemetrexed, y 163 pacientes con mesotelioma aleatorizados para recibir cisplatino en monoterapia. En ambos grupos de tratamiento, estos pacientes con quimioterapia recibieron suplementos completos de ácido fólico y vitamina B12.
Frecuencia estimada: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100), raras (> 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Frecuencia Evento * Pemetrexed / Cisplatino (N = 168) Cisplatino (N = 163) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3-4 Toxicidad ( % ) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3-4 toxicidad (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Disminución de neutrófilos/ granulocitos 56,0 23,2 13,5 3,1 Disminución de leucocitos 53,0 14,9 16,6 0,6 Disminución de la hemoglobina 26,2 4,2 10,4 0,0 Disminución de plaquetas 23,2 5,4 8,6 0,0 Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes Deshidratación 6,5 4,2 0,6 0,6 Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Neuropatía sensorial 10.1 0.0 9.8 0.6 Trastornos frecuentes del gusto 7.7 0.0*** 6.1 0.0*** Trastornos oculares Frecuentes Conjuntivitis 5,4 0,0 0,6 0,0 Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Diarrea 16,7 3,6 8,0 0,0 Vómitos 56,5 10,7 49,7 4,3 Estomatitis / faringitis 23,2 3,0 6,1 0,0 Náuseas 82,1 11,9 76,7 5,5 Anorexia 20,2 1,2 14,1 0,6 Estreñimiento 11,9 0,6 7,4 0,6 Frecuencia Dispepsia 5,4 0,6 0,6 0,0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Rash 16,1 0,6 4,9 0,0 Alopecia 11.3 0.0*** 5.5 0.0*** Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes Elevación de la creatinina 10,7 0,6 9,8 1,2 Disminución del aclaramiento de creatinina** 16.1 0.6 17.8 1.8 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 47,6 10,1 42,3 9,2 * Refiérase a la versión 2 de los CTC del Instituto Nacional del Cáncer para cada grado de toxicidad, excepto el término "disminución del aclaramiento de creatinina". ** Que se deriva del término â € œrenal / genitourinario otro â€. *** Según los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2. 0, NCI 1998), la alteración del gusto y la alopecia solo deben notificarse como Grado 1 o 2.Para esta tabla se utilizó un corte del 5% para la inclusión de todos los acontecimientos en los que el informador consideró una posible relación con pemetrexed y cisplatino.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en > 1% y ≤ 5% de los pacientes asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: insuficiencia renal, infección, pirexia, neutropenia febril, aumento de AST, ALT y GGT, urticaria y dolor torácico.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en < 1% de los pacientes asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y pemetrexed incluyen arritmia y neuropatía motora.
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas que se han notificado en > 5% de los 265 pacientes asignados aleatoriamente a recibir pemetrexed en monoterapia con ácido fólico y vitamina B12 administración de suplementos y 276 pacientes asignados al azar para recibir docetaxel en monoterapia. Todos los pacientes fueron diagnosticados con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico y recibieron quimioterapia previa.
Frecuencia Evento * Pemetrexed (N = 265) Docetaxel (N = 276) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3-4 Toxicidad ( % ) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3-4 toxicidad (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Disminución de neutrófilos / granulocitos 10,9 5,3 45,3 40,2 Disminución de leucocitos 12,1 4,2 34,1 27,2 Disminución de la hemoglobina 19,2 4,2 22,1 4,3 Frecuentes Disminución de plaquetas 8,3 1,9 1,1 0,4 Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Diarrea 12,8 0,4 24,3 2,5 Vómitos 16,2 1,5 12,0 1,1 Estomatitis / Faringitis 14,7 1,1 17,4 1,1 Náuseas 30,9 2,6 16,7 1,8 Anorexia 21,9 1,9 23,9 2,5 Común El Estrechamiento 5,7 0,0 4,0 0,0 Trastornos hepatobiliares Frecuentes Elevación de la SGPT (ALT) 7,9 1,9 1,4 0,0 Elevación de SGOT (AST) 6.8 1.1 0.7 0.0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Erupción / descamación 14,0 0,0 6,2 0,0 Común Prurito 6,8 0,4 1,8 0,0 Alopecia 6.4 0.4** 37.7 2.2** Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 34,0 5,3 35,9 5,4 La Fiebre Común 8,3 0,0 7,6 0,0 * Consultar la versión 2 de los CTC del Instituto Nacional del Cáncer para cada grado de toxicidad. ** Según los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2. 0, NCI 1998), la alopecia solo debe notificarse como Grado 1 o 2.Para esta tabla se utilizó un corte del 5% para la inclusión de todos los acontecimientos en los que el informador consideró una posible relación con pemetrexed.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en > 1% y ≤ 5% de los pacientes asignados aleatoriamente a pemetrexed incluyen: infección sin neutropenia, neutropenia febril, reacción alérgica/hipersensibilidad, aumento de creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en < 1% de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir pemetrexed incluyen arritmias supraventriculares.
Las toxicidades de laboratorio de Grado 3 y Grado 4 clínicamente relevantes fueron similares entre los resultados integrados de Fase 2 de tres estudios con pemetrexed como agente único (N = 164) y el estudio de fase 3 con pemetrexed como agente único descrito anteriormente, con la excepción de neutropenia (12,8% frente a 5,3%, respectivamente) y elevación de la alanina aminotransferasa (15,2% frente a 1,9%, respectivamente). Estas diferencias probablemente se debieron a diferencias en la población de pacientes, ya que los estudios de fase 2 incluyeron tanto pacientes con cáncer de mama tratados previamente con quimioterapia como pacientes con cáncer de mama muy pretratado con metástasis hepáticas preexistentes y / o pruebas basales anormales de la función hepática
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el fármaco del estudio que se han notificado en > 5% de 839 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y pemetrexed y 830 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes recibieron terapia del estudio como tratamiento inicial para el CPNM localmente avanzado o metastásico y los pacientes de ambos grupos de tratamiento recibieron suplementos completos de ácido fólico y vitamina B12.
Frecuencia Evento * * Pemetrexed / Cisplatino (N = 839) Gemcitabina / Cisplatino (N = 830) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3-4 Toxicidad ( % ) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3-4 toxicidad (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Disminución de la hemoglobina 33.0* 5.6* 45.7* 9.9* Reducción de neutrófilos / granulocitos 29.0* 15.1* 38.4* 26.7* Reducción de leucocitos 17.8 4.8* 20.6 7.6* Reducción de placas 10.1* 4.1* 26.6* 12.7* Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Neuropatía sensorial 8.5* 0.0* 12.4* 0.6* Alteración del gusto 8.1 0.0*** 8.9 0.0*** Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Nauseas 56.1 7.2* 53.4 3.9* Vómitos 39,7 6,1 35,5 6,1 Anorexia 26.6 2.4* 24.2 0.7* Estreñimiento 21,0 0,8 19,5 0,4 Estomatitis / Faringitis 13,5 0,8 12,4 0,1 Diarrea sin colostomía 12,4 1,3 12,8 1,6 Comunes de la Dispepsia / pirosis 5,2 0,1 5,9 0,0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Alopecia 11.9* 0*** 21.4* 0.5*** Común Erupción / descamación 6.6 0.1 8.0 0.5 Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes elevación de la Creatinina 10.1* 0.8 6.9* 0.5 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 42,7 6,7 44,9 4,9 * valores de p < 0,05 comparando pemetrexed / cisplatino con gemcitabina / cisplatino, utilizando la prueba exacta de Fisher. ** Consultar los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0, NCI 1998) para cada grado de Toxicidad. *** Según los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2. 0, NCI 1998), la alteración del gusto y la alopecia solo deben notificarse como Grado 1 o 2.Para esta tabla, se utilizó un corte del 5% para la inclusión de todos los acontecimientos en los que el informador consideró una posible relación con pemetrexed y cisplatino.
La toxicidad clínicamente relevante que se notificó en > 1% y ≤ 5% de los pacientes asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y pemetrexed incluye: aumento de AST, aumento de ALT, infección, neutropenia febril, insuficiencia renal, pirexia, deshidratación, conjuntivitis y disminución del aclaramiento de creatinina.
La toxicidad clínicamente relevante que se notificó en < 1% de los pacientes asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y pemetrexed incluye: aumento de GGT, dolor torácico, arritmia y neuropatía motora.
Las toxicidades clínicamente relevantes con respecto al sexo fueron similares a las de la población total en pacientes que recibieron pemetrexed más cisplatino.
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el fármaco del estudio que se han notificado en > 5% de los 800 pacientes asignados aleatoriamente a recibir pemetrexed en monoterapia y 402 pacientes asignados aleatoriamente a recibir placebo en los estudios de mantenimiento con pemetrexed en monoterapia (JMEN: N= 663) y mantenimiento de continuidad con pemetrexed (PARAMOUNT: N=539). Todos los pacientes fueron diagnosticados con CPCNP en estadio IIIB o IV y habían recibido quimioterapia previa con base en platino. Los pacientes de ambos grupos de estudio recibieron suplementos completos de ácido fólico y vitamina B12.
Frecuencia * Acontecimiento * * Pemetrexed * * * (N = 800) Placebo * * * (N = 402) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3 - 4 Toxicidad ( % ) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3 - 4 toxicidad (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Disminución de la hemoglobina 18,0 4,5 5,2 0,5 Disminución de leucocitos frecuentes 5,8 1,9 0,7 0,2 Disminución de neutrófilos 8,4 4,4 0,2 0,0 Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Neuropatía sensorial 7,4 0,6 5,0 0,2 Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Nauseas 17,3 0,8 4,0 0,2 Anorexia 12,8 1,1 3,2 0,0 Común Vómitos 8,4 0,3 1,5 0,0 Mucositis / Estomatitis 6,8 0,8 1,7 0,0 Trastornos hepatobiliares Frecuentes Elevación de ALT (SGPT) 6,5 0,1 2,2 0,0 Elevación AST (SGOT) 5,9 0,0 1,7 0,0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Erupción / descamación 8,1 0,1 3,7 0,0 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 24,1 5,3 10,9 0,7 Dolor Común 7,6 0,9 4,5 0,0 Edema 5,6 0,0 1,5 0,0 Trastornos renales y urinarios**** 7.6 0.9 1.7 0.0 Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa, AST = aspartato aminotransferasa, CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event, NCI = National Cancer Institute, SGOT = glutámico oxaloacético aminotransferasa sérica, SGPT = glutámico pirúvico aminotransferasa sérica. * Definición de términos de frecuencia: Muy común - > 10%, Común - > 5% y < 10%. A efectos de esta tabla, se utilizó un corte del 5% para la inclusión de todos los acontecimientos en los que el informador consideró una posible relación con pemetrexed. ** Refiérase a los Criterios CTCAE del NCI (Versión 3.0, NCI 2003) para cada grado de toxicidad. Las tasas de notificación mostradas están de acuerdo con la versión 3 del CTCAE.0. *** La tabla integrada de reacciones adversas combina los resultados de los ensayos de mantenimiento con pemetrexed de JMEN (N=663) y de mantenimiento con pemetrexed de PARAMOUNT continuation (N = 539) . **** El término combinado incluye aumento de la creatinina sérica / sanguínea, disminución de la tasa de filtración glomerular, insuficiencia renal y otros factores renales / genitourinarios.Toxicidad CTC clínicamente relevante de cualquier grado que se notificó en >1% y ≤5% de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir pemetrexed
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia relacionadas con Armisarte, tanto si se utilizan en monoterapia como en combinación, son supresión de la médula ósea que se manifiesta como anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia y toxicidades gastrointestinales que se manifiestan como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estrechamiento, faringitis, mucositis y estomatitis. Otras reacciones adversas incluyen toxicidad renal, aumento de aminotransferasas, alopecia, fatiga, deshidratación, erupción cutánea , infección / sepsis y neuropatía. Los acontecimientos raramente observados incluyen síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
Tabla de reacciones adversas
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas notificadas en > 5% de 168 pacientes con mesotelioma que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y Armisarte y 163 pacientes con mesotelioma aleatorizados para recibir cisplatino en monoterapia. En ambos grupos de tratamiento, estos pacientes con quimioterapia recibieron suplementos completos de ácido fólico y vitamina B12.
Reacciones adversas
Frecuencia estimada: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 y <1/10), poco frecuentes (>1/1000 y <1/100), Raras (>1/10,000 y <1/1000), Muy raras (<1/10,000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles-reportes espontáneos).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Frecuencia Evento * Armisarte / cisplatino Cisplatino (N = 168) (N = 163) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3 - 4 Toxicidad ( % ) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3 - 4 toxicidad (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Disminución de neutrófilos/ granulocitos 56,0 23,2 13,5 3,1 Disminución de leucocitos 53,0 14,9 16,6 0,6 Disminución de la hemoglobina 26,2 4,2 10,4 0,0 Disminución de plaquetas 23,2 5,4 8,6 0,0 Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes Deshidratación 6,5 4,2 0,6 0,6 Trastornos frecuentes del gusto 7.7 0.0*** 6.1 0.0*** Trastornos oculares Frecuentes Conjuntivitis 5,4 0,0 0,6 0,0 Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Diarrea 16,7 3,6 8,0 0,0 Vómitos 56,5 10,7 49,7 4,3 Estomatitis / faringitis 23,2 3,0 6,1 0,0 Náuseas 82,1 11,9 76,7 5,5 Anorexia 20,2 1,2 14,1 0,6 Estreñimiento 11,9 0,6 7,4 0,6 Frecuencia Dispepsia 5,4 0,6 0,6 0,0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Rash 16,1 0,6 4,9 0,0 Alopecia 11.3 0.0*** 5.5 0.0*** Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes Elevación de la creatinina 10,7 0,6 9,8 1,2 Disminución del aclaramiento de creatinina** 16.1 0.6 17.8 1.8 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 47,6 10,1 42,3 9,2* Refiérase a la versión 2 de los CTC del Instituto Nacional del Cáncer para cada grado de toxicidad, excepto el término "disminución del aclaramiento de creatinina"
** que se deriva del término â € œrenal / genitourinario otro â€.
*** Según los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2. 0, NCI 1998), la alteración del gusto y la alopecia solo deben notificarse como Grado 1 o 2.
Para el propósito de esta tabla se utilizó un corte del 5% para la inclusión de todos los eventos en los que el informador consideró una posible relación con Armisarte y cisplatino.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en > 1% y < 5% de los pacientes asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y Armisarte incluyen: insuficiencia renal, infección, pirexia, neutropenia febril, aumento de AST, ALT y GGT, urticaria y dolor torácico.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en < 1% de los pacientes asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y Armisarte incluyen arritmia y neuropatía motora.
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas que se han notificado en > 5% de los 265 pacientes asignados aleatoriamente a recibir Armisarte en monoterapia con suplementos de ácido fólico y Vitamina B12 y de los 276 pacientes asignados aleatoriamente a recibir docetaxel en monoterapia. Todos los pacientes fueron diagnosticados con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico y recibieron quimioterapia previa.
Evento de Frecuencia del sistema organclass * Armisarte N = 265 Docetaxel N = 276 Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3 - 4 Toxicidad ( % ) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3 - 4 toxicidad (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy Frecuentes Disminución de neutrófilos / granulocitos 10,9 5,3 45,3 40,2 Disminución de leucocitos 12,1 4,2 34,1 27,2 Disminución de la hemoglobina 19,2 4,2 22,1 4,3 Frecuentes Disminución de plaquetas 8,3 1,9 1,1 0,4 Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Diarrea 12,8 0,4 24,3 2,5 Vómitos 16,2 1,5 12,0 1,1 Estomatitis / Faringitis 14,7 1,1 17,4 1,1 Náuseas 30,9 2,6 16,7 1,8 Anorexia 21,9 1,9 23,9 2,5 Común El Estrechamiento 5,7 0,0 4,0 0,0 Trastornos hepatobiliares Frecuentes Elevación de la SGPT (ALT) 7,9 1,9 1,4 0,0 Elevación de SGOT (AST) 6.8 1.1 0.7 0.0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Erupción / descamación 14,0 0,0 6,2 0,0 Común Prurito 6,8 0,4 1,8 0,0 Alopecia 6.4 0.4** 37.7 2.2** Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 34,0 5,3 35,9 5,4 La Fiebre Común 8,3 0,0 7,6 0,0* Consultar la versión 2 de los CTC del Instituto Nacional del Cáncer para cada grado de toxicidad.
** Según los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2. 0, NCI 1998), la alopecia solo debe notificarse como Grado 1 o 2.
Para el propósito de esta tabla se utilizó un corte del 5% para la inclusión de todos los eventos donde el reportero consideró una posible relación con Armisarte.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en > 1% y < 5% de los pacientes asignados aleatoriamente a Armisarte incluyen: infección sin neutropenia, neutropenia febril, reacción alérgica / hipersensibilidad, aumento de creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en < 1% de los pacientes asignados aleatoriamente a Armisarte incluyen arritmias supraventriculares.
Las toxicidades de laboratorio de Grado 3 y Grado 4 clínicamente relevantes fueron similares entre los resultados integrados de Fase 2 de tres ensayos con Armisarte en monoterapia (n = 164) y el ensayo de Fase 3 con Armisarte en monoterapia descrito anteriormente, con la excepción de neutropenia (12,8% frente a 5,3 %, respectivamente) y elevación de la alanina aminotransferasa (15,2% frente a 1,9 %, respectivamente). Estas diferencias probablemente se debieron a diferencias en la población de pacientes, ya que los estudios de fase 2 incluyeron tanto pacientes con cáncer de mama tratados previamente con quimioterapia como pacientes con cáncer de mama muy pretratado con metástasis hepáticas preexistentes y / o pruebas basales anormales de la función hepática
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el fármaco del estudio que se han notificado en >5% de 839 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y Armisarte y 830 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes recibieron terapia del estudio como tratamiento inicial para el CPNM localmente avanzado o metastásico y los pacientes de ambos grupos de tratamiento recibieron suplementos completos de ácido fólico y vitamina B12.
Frecuencia * * Armisarte / cisplatino (N = 839) Gemcitabina/cisplatino (N = 830) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3 - 4 Toxicidad ( % ) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3 - 4 toxicidad (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Disminución de la hemoglobina 33.0* 5.6* 45.7* 9.9* Reducción de neutrófilos / granulocitos 29.0* 15.1* 38.4* 26.7* Reducción de Leucocitos 17.8 4.8* 20.6 7.6* Reducción de Placas 10.1* 4.1* 26.6* 12.7* Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Neuropatía sensorial 8.5* 0.0* 12.4* 0.6* Alteración del gusto 8.1 0.0*** 8.9 0.0*** Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Nauseas 56.1 7.2* 53.4 3.9* Vómitos 39,7 6,1 35,5 6,1 Anorexia 26.6 2.4* 24.2 0.7* Estreñimiento 21,0 0,8 19,5 0,4 Estomatitis / Faringitis 13,5 0,8 12,4 0,1 Diarrea sin colostomía 12,4 1,3 12,8 1,6 Comunes De La Dispepsia / Pirosis 5,2 0,1 5,9 0,0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Alopecia 11.9* 0*** 21.4* 0.5*** Común Erupción / descamación 6.6 0.1 8.0 0.5 Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes elevación de la Creatinina 10.1* 0.8 6.9* 0.5 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 42,7 6,7 44,9 4,9* Valores de P <0,05 comparando Armisarte / cisplatino con gemcitabina / cisplatino, utilizando la prueba exacta de Fisher.
** Consultar los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0, NCI 1998) para cada grado de Toxicidad.
*** Según los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2. 0, NCI 1998), la alteración del gusto y la alopecia solo deben notificarse como Grado 1 o 2.
Para el propósito de esta tabla, se utilizó un punto de corte del 5% para la inclusión de todos los eventos en los que el informador consideró una posible relación con Armisarte y cisplatino.
La toxicidad clínicamente relevante que se notificó en > 1% y ≤ 5% de los pacientes asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y Armisarte incluye: aumento de AST, aumento de ALT, infección, neutropenia febril, insuficiencia renal, pirexia, deshidratación, conjuntivitis y disminución del aclaramiento de creatinina. La toxicidad clínicamente relevante que se notificó en < 1% de los pacientes asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y Armisarte incluye: aumento de GGT, dolor torácico, arritmia y neuropatía motora.
Las toxicidades clínicamente relevantes con respecto al sexo fueron similares a las de la población total en pacientes que recibieron Armisarte más cisplatino.
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el fármaco del estudio que se han notificado en > 5% de los 800 pacientes asignados aleatoriamente a recibir Armisarte en monoterapia y 402 pacientes asignados aleatoriamente a recibir placebo en los estudios de mantenimiento con Armisarte en monoterapia (JMEN: N= 663) y mantenimiento de continuidad con Armisarte (PARAMOUNT: N=539). Todos los pacientes fueron diagnosticados con CPCNP en estadio IIIB o IV y habían recibido quimioterapia previa con base en platino. Los pacientes de ambos grupos de estudio recibieron suplementos completos de ácido fólico y vitamina B12.
Frecuencia * Acontecimiento * * Armisarte * * * (N =800) Placebo * * * N = 402) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3 - 4 Toxicidad ( % ) Todos los grados toxicidad ( % ) Grado 3 - 4 toxicidad (%) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Disminución de la hemoglobina 18,0 4,5 5,2 0,5 Disminución de leucocitos frecuentes 5,8 1,9 0,7 0,2 Disminución de neutrófilos 8,4 4,4 0,2 0,0 Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Neuropatía sensorial 7,4 0,6 5,0 0,2 Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Nauseas 17,3 0,8 4,0 0,2 Anorexia 12,8 1,1 3,2 0,0 Común Vómitos 8,4 0,3 1,5 0,0 Mucositis / estomatitis 6,8 0,8 1,7 0,0 Trastornos hepatobiliares Frecuentes Elevación de ALT (SGPT) 6,5 0,1 2,2 0,0 Elevación AST (SGOT) 5,9 0,0 1,7 0,0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Erupción / descamación 8,1 0,1 3,7 0,0 Trastornos generales y trastornos en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga 24,1 5,3 10,9 0,7 Dolor Común 7,6 0,9 4,5 0,0 Edema 5,6 0,0 1,5 0,0 Trastornos renales y urinarios**** 7.6 0.9 1.7 0.0Criterios de Terminología común para los Eventos Adversos, NCI = Instituto Nacional del Cáncer, SGOT = suero glutámico oxaloacectic aminotransferasa, SGPT = suero glutámico pirúvico aminotransferasa.
* Definición de términos de frecuencia: Muy común - > 10%, Común - > 5% y < 10%. Para el propósito de esta tabla, se utilizó un corte del 5% para la inclusión de todos los eventos donde el reportero consideró una posible relación con Armisarte.
*** La tabla integrada de reacciones adversas combina los resultados de los estudios de mantenimiento de JMEN Armisarte (N=663) y de mantenimiento de PARAMOUNT Armisarte de continuación (N=539).
**** El término combinado incluye aumento de la creatinina sérica/sanguínea, disminución de la tasa de filtración glomerular, insuficiencia renal y otros factores renales / genitourinarios.
Clínicamente relevante
Los síntomas notificados de sobredosis incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y erupción. Las complicaciones previstas de la sobredosis incluyen supresión de la médula ósea manifestada por neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, puede observarse infección con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis. En caso de sospecha de sobredosis, los pacientes deben ser monitorizados con recuentos sanguíneos y deben recibir tratamiento de soporte según sea necesario. Se debe considerar el uso de folinato cálcico/ácido folínico en el tratamiento de la sobredosis de pemetrexed.
Los síntomas notificados de sobredosis incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y exantema. Las complicaciones previstas de la sobredosis incluyen supresión de la médula ósea manifestada por neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, puede observarse infección con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis. En caso de sospecha de sobredosis, los pacientes deben ser monitorizados con recuentos sanguíneos y deben recibir tratamiento de soporte según sea necesario. Debe considerarse el uso de folinato cálcico / ácido folínico en el tratamiento de la sobredosis de Armisarte.
Grupo farmacoterapéutico: Análisis de ácido fólico. Código ATC: L01BA04.
Armisarte (pemetrexed) es un antifolato multicáncer dirigido que ejerce su acción alterando los procesos metabólicos cruciales dependientes del folato, esenciales para la replicación celular.
In vitro los estudios han demostrado que el pemetrexed se comporta como un antifolato multi-dirigido al inhibir la timidilato sintasa( TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa( GARFT), que son enzimas de novo biosíntesis de nucleótidos de timidina y purina. El pemetrexed se transporta a las células por medio de los sistemas de transporte de proteínas de unión al folato y al portador reducido de folato. Una vez en la célula, el pemetrexed se convierte rápida y eficientemente en formas poliglutamato por la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas de poliglutamato se retiran en las células y son inhibidores aún más potentes de TS y GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y la concentración que se produce en las células tumorales y, en menor medida, en los tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados tienen un aumento de la semivida intracelular que resulta en una acción prolongada del fármaco en las células malignas
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Armisarte en los diferentes grupos de la población pediátrica para las indicaciones autorizadas.
Eficacia clínica
Mesotelioma
ENFACIS, un estudio multicéntrico, aleatorio, ciego simple de fase 3 de Armisarte más cisplatino frente a cisplatino en pacientes quimionivos con mesotelioma pleural maligno, ha demostrado que los pacientes tratados con Armisarte y cisplatino tuvieron una ventaja clínicamente significativa de supervivencia media de 2,8 meses sobre los pacientes que recibieron cisplatino en monoterapia.
Durante el estudio, dosis bajas de ácido fólico y vitamina B12 se introdujo la suplementación en el tratamiento de los pacientes para reducir la toxicidad. El análisis principal de este estudio se realizó en la población de todos los pacientes asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento que recibieron el fármaco del estudio (aleatorizados y tratados). Se realizó un análisis de subgrupos en pacientes que recibieron ácido fólico y vitamina B12 suplementación durante todo el curso de la terapia de estudio (completamente suplementario). Los resultados de estos análisis de eficacia se resumen en la siguiente tabla.
Eficacia de Armisarte más cisplatino frente a cisplatino en el mesotelioma pleural maligno
Pacientes aleatorizados y tratados Parámetro de eficacia Armisarte/ Cisplatino (N = 226) Cisplatino (N = 222) Armisarte/ Cisplatino (N = 168) Cisplatino (N = 163) La mediana de supervivencia global (meses) (IC 95%) 12.1 (10.0-14.4) 9.3 (7.8-10.7) 13.3 (11.4-14.9) 10.0 (8.4-11.9) Rango logarítmico valor p * 0,020 0,051 Mediana del tiempo hasta la progresión tumoral (meses) (IC 95% ) 5.7 (4.9-6.5) 3.9 (2.8-4.4) 6.1 (5.3-7.0) 3.9 (2.8-4.5) Rango logarítmico valor p * 0,001 0,008 Tiempo para el fracaso del tratamiento (meses) (IC 95%) 4.5 (3.9-4.9) 2.7 (2.1-2.9) 4.7 (4.3-5.6) 2.7 (2.2-3.1) Rango logarítmico valor p * 0,001 0,001 Tasa de respuesta global * * (IC 95%) 41.3% (34.8-48.1) 16.7% (12.0-22.2) 45.5% (37.8-53.4) 19.6% (13.8-26.6) Valor de p exacto de Fisher * <0.001 <0.001 Abreviatura: IC = intervalo de confianza. * el valor p se refiere a la comparación entre los grupos. ** En el brazo de Armisarte / cisplatino, aleatorizados y tratados (N = 225) y completamente suplementados (N=167).Se demostró una mejora estadísticamente significativa de los síntomas clínicamente relevantes (dolor y disnea) asociados al mesotelioma pleural maligno en el brazo de Armisarte/cisplatino (212 pacientes) frente al brazo de cisplatino solo (218 pacientes) utilizando la Escala de Síntomas de Cáncer de Pulmón. También se observaron diferencias estadísticamente significativas en las pruebas de función pulmonar. La separación entre los grupos de tratamiento se logró mediante la mejora de la función pulmonar en el grupo de Armisarte/cisplatino y el deterioro de la función pulmonar con el tiempo en el grupo de control.
Hay datos limitados en pacientes con mesotelioma pleural maligno tratados con Armisarte solo. Armisarte en una dosis de 500mg / m2 se estudió en monoterapia en 64 pacientes quimionivos con mesotelioma pleural maligno. La tasa de respuesta global fue del 14,1%.
CPNM, tratamiento de segunda línea
Un ensayo multicéntrico, aleatorio, abierto de fase 3 de Armisarte frente a docetaxel en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa ha mostrado una mediana de supervivencia de 8.3 meses para los pacientes tratados con Armisarte (población por intención de tratar [ITT] N = 283) y 7.9 meses para pacientes tratados con docetaxel (ITT N = 288). La quimioterapia previa no incluyó Armisarte. Un análisis del impacto de la histología del CPNM sobre el efecto del tratamiento en la supervivencia global fue a favor de Armisarte frente a docetaxel para otras histologías que no fueran predominantemente escamosas (N = 399, 9.3 frente a 8.0 meses, hazard ratio (HR) ajustado = 0.78, IC del 95% = 0.61-1.00 , p = 0.047) y estaba a favor de docetaxel para histología de carcinoma de células escamosas (N = 172, 6.2 contra 7.4 meses, HR ajustada = 1.56, IC del 95% = 1.08-2.26, p = 0.018). No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de Armisarte dentro de los subgrupos histológicos
Los datos clínicos limitados de un ensayo controlado aleatorio de fase 3, sugieren que los datos de eficacia (supervivencia global, supervivencia libre de progresión) para pemetrexed son similares entre pacientes previamente tratados con docetaxel (N = 41) y pacientes que no recibieron tratamiento previo con docetaxel (N = 540).
Eficacia de Armisarte frente a Docetaxel en CPNM-población ITT
Armisarte Docetaxel 0.99 (0.82-1.20) 0.226 Supervivencia libre de progresión (meses) - Mediana-HR (IC 95%) (N = 283) 2,9 (N = 288) 2,9 0.97 (0.82-1.16) Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTTF - meses) - Mediana-HR (IC del 95%) (N = 283) 2,3 (N = 288) 2,1 0.84 (0.71-0.997) Respuesta (n: calificada para respuesta) - Tasa de respuesta ( % ) (IC 95%) - Enfermedad estable ( % ) (N = 264) 9.1 (5.9-13.2) 45.8 (N = 274) 8.8 (5.7-12.8) 46.4 Abreviaturas: IC = intervalo de confianza, HR = hazard ratio, ITT = intención de tratar, N = tamaño total de la población.CPNM, tratamiento de primera línea
Un ensayo multicéntrico, aleatorio, abierto, Fase 3 de Armisarte más cisplatino frente a gemcitabina más cisplatino en pacientes quimionaive con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico (Estadio IIIb o IV) mostró que Armisarte más cisplatino (población por intención de tratar [ITT] N = 862) cumplía su criterio de valoración principal y mostraba una eficacia clínica similar a la de gemcitabina más cisplatino (ITT N = 863) en supervivencia global (Razón de riesgo ajustada (HR)) 0,94, IC del 95%= 0,84-1,05). Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían un estado funcional ECOG 0 ó 1.
El análisis primario de eficacia se basó en la población ITT. También se evaluaron los análisis de sensibilidad de las principales variables de eficacia en la población calificada para el Protocolo (PQ). Los análisis de eficacia utilizando población PQ son consistentes con los análisis para la población ITT y apoyan la no inferioridad de AC frente a GC.
La supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta global fueron similares entre los brazos de tratamiento: la mediana de SLP fue de 4,8 meses para Armisarte más cisplatino frente a 5,1 meses para gemcitabina más cisplatino (razón de riesgo ajustada (HR) 1,04, IC 95%= 0,94-1,15), y la tasa de respuesta global fue de 30,6% (IC 95%= 27,3 - 33,9) para Armisarte más cisplatino frente a 28,2% (IC 95%= 25,0-31.4) para gemcitabina más cisplatino. Los datos de SLP fueron confirmados parcialmente por una revisión independiente (400/1725 pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para la revisión).
El análisis del impacto de la histología del CPNM en la supervivencia global demostró diferencias clínicamente relevantes en la supervivencia según la histología, ver tabla a continuación.
Eficacia de Armisarte cisplatino frente a gemcitabina cisplatino en cáncer de pulmón no microcítico de primera línea-Población ITT y subgrupos histológicos
Población ITT y subgrupos histológicos Mediana de supervivencia global en meses (IC 95%) Razón de riesgo ajustada (HR) (IC 95%) Superioridad valor p Armisarte Cisplatino Con Gemcitabina Con Cisplatino Población ITT (N = 1725) 10,3 (9,8 - 11,2) N = 862 10,3 (9,6 - 10,9) N = 863 0,94 a (0,84 - 1,05) 0,259 Adenocarcinoma(N = 847) 12,6 (10,7 - 13,6) N = 436 10,9 (10,2 -11,9) N = 411 0,84 (0,71-0,99) 0,033 De células grandes (N = 153) 10.4 (8.6 - 14.1) N = 76 6.7 (5.5 - 9.0) N = 77 0.67 (0.48-0.96) 0.027 Otros (N = 252) 8,6 (6,8 - 10,2) N = 106 9,2 (8,1 - 10,6) N = 146 1,08 (0,81-1,45) 0,586 Células escamosas (N = 473) 9,4 (8,4 - 10,2) N = 244 10,8 (9,5 - 12,1) N = 229 1,23 (1,00-1,51) 0,050 Abreviaturas: IC = intervalo de confianza, ITT = intención de tratar, N = tamaño total de la población. a Estadísticamente significativo para la no inferioridad, con todo el intervalo de confianza para la FC muy por debajo del margen de no inferioridad de 1,17645 (p < 0,001).Gráficas de Kaplan-Meier de supervivencia global por histología
No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de Armisarte más cisplatino dentro de los subgrupos histológicos.
Los pacientes tratados con Armisarte y cisplatino requirieron menos transfusiones (16,4% frente a 28,9%, p < 0,001), transfusiones de glóbulos rojos (16,1% frente a 27,3%, p < 0,001) y transfusiones de plaquetas (1,8% frente a 4,5%, p = 0,002). Los pacientes también requirieron una menor administración de eritropoyetina/darbopoyetina (10,4% frente a 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% frente a 6,1%, p = 0,004) y preparados de hierro (4,3% frente a 7,0%, p = 0,021).
CPNM, tratamiento de mantenimiento
JMEN
En un ensayo multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 (JMEN), se comparó la eficacia y la seguridad del tratamiento de mantenimiento con Armisarte más mejor tratamiento de soporte (BSC) (N = 441) con el de placebo más BSC (N = 222) en pacientes con Cáncer de Pulmón no Microcítico (CPNM) localmente avanzado (Estadio IIIB) o metastásico (Estadio IV) que no progresaron después de 4 ciclos de tratamiento doble de primera línea que contenía cisplatino o Carboplatino en combinación con Gemcitabina, Paclitaxel o Docetaxel. No se incluyó el tratamiento con doblete de primera línea que contenía Armisarte. Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían un estado funcional ECOG 0 ó 1. Los pacientes recibieron tratamiento de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. La eficacia y la seguridad se midieron desde el momento de la aleatorización tras completar el tratamiento de primera línea (inducción) . Los pacientes recibieron una mediana de 5 ciclos de tratamiento de mantenimiento con Armisarte y 3.5 ciclos de placebo. Un total de 213 pacientes (48.3%) completados > 6 ciclos y un total de 103 pacientes (23.4%) completados > 10 ciclos de tratamiento con Armisarte
El estudio alcanzó su variable principal de valoración y mostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP en el brazo de Armisarte sobre el brazo de placebo (N = 581, población revisada independientemente, mediana de 4,0 meses y 2,0 meses, respectivamente) (hazard ratio = 0,60, IC 95% = 0,49-0,73, p < 0,00001). La revisión independiente de las exploraciones de los pacientes confirmó los hallazgos de la evaluación de la SLP por parte del investigador. La mediana de SG para la población total (N = 663) fue de 13,4 meses para el brazo de Armisarte y de 10,6 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0,79 (IC 95% = 0,65-0,95, p = 0,01192)
De acuerdo con otros estudios de Armisarte, se observó una diferencia en la eficacia según la histología del CPNM en JMEN. Para pacientes con CPNM salvo aquellos con histología predominantemente de células escamosas (N = 430, población revisada de forma independiente) la mediana de SLP fue de 4.4 meses para el brazo Armisarte y 1.8 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0.47 (IC del 95% = 0.37-0.60, p = 0.00001). La mediana de SG para los pacientes con CPCNP que no tenían histología predominantemente de células escamosas (N = 481) fue de 15.5 meses para el brazo Armisarte y 10.3 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0.70 (IC del 95% = 0.56-0.88, p = 0.002). Incluyendo la fase de inducción, la mediana de SG para pacientes con CPCNP que no tenían histología predominantemente de células escamosas fue de 18.6 meses para el brazo Armisarte y 13.6 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0.71 (IC del 95% = 0.56-0.88, p = 0.002)
Los resultados de SLP y SG en pacientes con histología de células escamosas no indicaron ninguna ventaja para Armisarte sobre placebo.
No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de Armisarte dentro de los subgrupos histológicos.
JMEN: Gráficas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global Armisarte frente a placebo en pacientes con CPNM salvo aquellos con histología predominantemente de células escamosas:
PARAMOUNT
En un ensayo multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 (PARAMOUNT), se comparó la eficacia y la seguridad del tratamiento de continuación de mantenimiento con Armisarte más BSC (N = 359) con el de placebo más BSC (N = 180) en pacientes con CPNM localmente avanzado (Estadio IIIB) o metastásico (Estadio IV) que no presentaban histología predominantemente de células escamosas y que no progresaron después de 4 ciclos de tratamiento doble de primera línea de Armisarte en combinación con cisplatino. De los 939 pacientes tratados con Armisarte más cisplatino de inducción, 539 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento de mantenimiento con pemetrexed o placebo. De los pacientes aleatorizados, 44.el 9% tuvo una respuesta completa / parcial y 51.el 9% tuvo una respuesta de enfermedad estable a la inducción de Armisarte más cisplatino. Los pacientes aleatorizados al tratamiento de mantenimiento debían tener un estado funcional ECOG 0 ó 1. La mediana de tiempo desde el inicio de la terapia de inducción con Armisarte más cisplatino hasta el inicio del tratamiento de mantenimiento fue de 2.96 meses tanto en el brazo de pemetrexed como en el brazo de placebo. Los pacientes aleatorizados recibieron tratamiento de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. La eficacia y la seguridad se midieron desde el momento de la aleatorización tras completar el tratamiento de primera línea (inducción) . Los pacientes recibieron una mediana de 4 ciclos de tratamiento de mantenimiento con Armisarte y 4 ciclos de placebo. Un total de 169 pacientes (47.1%) completado > 6 ciclos de tratamiento de mantenimiento con Armisarte, lo que representa al menos 10 ciclos totales de Armisarte
El estudio alcanzó su variable principal de valoración y mostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP en el brazo de Armisarte sobre el brazo de placebo (N = 472, población revisada de forma independiente, mediana de 3.9 meses y 2.6 meses, respectivamente) (hazard ratio = 0.64, IC del 95% = 0.51-0.81, p = 0.0002). La revisión independiente de las exploraciones de los pacientes confirmó los hallazgos de la evaluación del investigador de la SLP. Para los pacientes aleatorizados, medidos desde el inicio del tratamiento de inducción de primera línea con Armisarte más cisplatino, la mediana de SLP evaluada por el investigador fue de 6.9 meses para el brazo Armisarte y 5.6 meses para el brazo de placebo ( hazard ratio = 0.59, IC del 95% = 0.47-0.74).
Tras la inducción de Armisarte más cisplatino (4 ciclos), el tratamiento con Armisarte fue estadísticamente superior al placebo para la SG (mediana 13.9 meses frente a 11.0 meses, hazard ratio = 0.78, IC del 95% = 0.64-0.96, p = 0.0195). En el momento de este análisis final de supervivencia, 28.el 7% de los pacientes estaban vivos o perdidos para el seguimiento en el brazo de Armisarte frente a 21.7% en el brazo placebo. El efecto relativo del tratamiento de Armisarte fue internamente consistente entre los subgrupos (incluyendo estadio de la enfermedad, respuesta de inducción, ECOG PS, tabaquismo, sexo, histología y edad) y similar al observado en los análisis de SG y SLP sin ajustar. Las tasas de supervivencia a 1 y 2 años para los pacientes tratados con Armisarte fueron del 58% y 32% respectivamente, en comparación con el 45% y el 21% para los pacientes tratados con placebo. Desde el inicio del tratamiento de inducción de primera línea con Armisarte más cisplatino, la mediana de SG de los pacientes fue de 16.9 meses para el brazo Armisarte y 14.0 meses para el brazo de placebo ( hazard ratio = 0.78, IC del 95% = 0.64-0.96). El porcentaje de pacientes que recibieron tratamiento después del estudio fue de 64.3% para Armisarte y 71.7% para placebo
PARAMOUNT: Gráfico de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (SLP) y Supervivencia Global (SG) para la continuación del mantenimiento con Armisarte frente a placebo en pacientes con CPNM salvo aquellos con histología predominantemente de células escamosas (medida a partir de la aleatorización)
Los perfiles de seguridad de mantenimiento de Armisarte de los dos estudios JMEN y PARAMOUNT fueron similares.
Grupo farmacoterapéutico: Análisis del ácido fólico, código ATC: L01BA04
Mecanismo de acción
Armisarte Seacross (Armisarte) es un agente antifolato anticanceroso multi-dirigido que ejerce su acción al interrumpir los procesos metabólicos cruciales dependientes del folato esenciales para la replicación celular.
Efectos farmacodinámicos
Los estudios in vitro han demostrado que Armisarte se comporta como un antifolato multitargeted mediante la inhibición de timidilato sintasa (TS), dihidrofolato reductasa (DHFR), y glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), que son enzimas dependientes de folato clave para la biosíntesis de novo de nucleótidos de timidina y purina. Armisarte es transportado a las células tanto por el transportador de folato reducido como por los sistemas de transporte de proteínas de unión al folato de membrana. Una vez en la célula, Armisarte se convierte rápida y eficientemente en formas de poliglutamato por la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas de poliglutamato se retiran en las células y son inhibidores aún más potentes de TS y GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y la concentración que se produce en las células tumorales y, en menor medida, en los tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados tienen un aumento de la semivida intracelular que resulta en una acción prolongada del fármaco en las células malignas
Eficacia clínica
Mesotelioma:
ENFACIS, un estudio fase 3 multicéntrico, aleatorio, ciego simple de Armisarte más cisplatino frente a cisplatino en pacientes con mesotelioma pleural maligno sometidos a quimioterapia, ha demostrado que los pacientes tratados con Armisarte y cisplatino tuvieron una mediana de supervivencia clínicamente significativa de 2,8 meses en comparación con los pacientes que recibieron cisplatino en monoterapia.
Durante el estudio, se introdujeron dosis bajas de ácido fólico y suplementos de vitamina B12 en la terapia de los pacientes para reducir la toxicidad. El análisis principal de este estudio se realizó en la población de todos los pacientes asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento que recibieron el fármaco del estudio (aleatorizados y tratados). Se realizó un análisis de subgrupos en pacientes que recibieron suplementos de ácido fólico y vitamina B12 durante todo el curso de la terapia del estudio (completamente suplementario). Los resultados de estos análisis de eficacia se resumen en la siguiente tabla:
Eficacia de Armisarte más cisplatino frente a cisplatino en el mesotelioma pleural maligno
Pacientes aleatorizados y tratados Pacientes completamente suplementados Parámetro de eficacia Armisarte / cisplatino (N = 226) Cisplatino (N = 222) Armisartes/ cisplatino (N = 168) Cisplatino (N = 163) La mediana de supervivencia global (meses) (IC 95%) 12.1 (10.0 - 14.4) 9.3 (7.8 - 10.7) 13.3 (11.4 - 14.9) 10.0 (8.4 - 11.9) Rango logarítmico valor p * 0,020 0,051 Mediana del tiempo hasta la progresión tumoral (meses) (IC 95 % ) 5.7 (4.9 - 6.5) 3.9 (2.8 - 4.4) 6.1 (5.3 - 7.0) 3.9 (2.8 - 4.5) Rango logarítmico valor p * 0,001 0,008 Tiempo para el fracaso del tratamiento (meses) (IC 95%) 4.5 (3.9 - 4.9) 2.7 (2.1 - 2.9) 4.7 (4.3 - 5.6) 2.7 (2.2 - 3.1) Rango logarítmico valor p * 0,001 0,001 Tasa de respuesta global * * (IC 95%) 41.3 % (34.8 - 48.1) 16.7 % (12.0 - 22.2) 45.5 % (37.8 - 53.4) 19.6 % (13.8 - 26.6) Valor de p exacto de Fisher * < 0.001 < 0.001Abreviatura: IC = intervalo de confianza
* el valor p se refiere a la comparación entre los grupos.
** En el brazo de Armisarte / cisplatino, aleatorizado y tratado (N = 225) y completamente suplementario (N = 167)
Se demostró una mejora estadísticamente significativa de los síntomas clínicamente relevantes (dolor y disnea) asociados al mesotelioma pleural maligno en el brazo de Armisarte/cisplatino (212 pacientes) frente al brazo de cisplatino solo (218 pacientes) utilizando la Escala de Síntomas de Cáncer de Pulmón. También se observaron diferencias estadísticamente significativas en las pruebas de función pulmonar. La separación entre los grupos de tratamiento se logró mediante la mejora de la función pulmonar en el grupo de Armisarte /cisplatino y el deterioro de la función pulmonar con el tiempo en el grupo de control.
Hay datos limitados en pacientes con mesotelioma pleural maligno tratados con Armisarte solo. Se estudió Pemtrexed a una dosis de 500 mg/m2 en monoterapia en 64 pacientes quimioterápicos con mesotelioma pleural maligno. La tasa de respuesta global fue del 14,1%.
CPNM, tratamiento de segunda línea:
Un estudio multicéntrico, aleatorio, abierto de fase 3 de Armisarte frente a docetaxel en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa ha mostrado una mediana de supervivencia de 8.3 meses para los pacientes tratados con Armisarte (población por intención de tratar n = 283) y 7.9 meses para pacientes tratados con docetaxel (ITT n = 288). La quimioterapia previa no incluyó Armisarte. Un análisis del impacto de la histología del CPNM sobre el efecto del tratamiento en la supervivencia global fue a favor de Armisarte frente a docetaxel para otras histologías que no fueran predominantemente escamosas (n = 399, 9.3 frente a 8.0 meses, HR ajustada = 0.78, IC del 95% = 0.61-1.00 , p = 0.047) y estaba a favor de docetaxel para histología de carcinoma de células escamosas (n = 172, 6.2 contra 7.4 meses, HR ajustada = 1.56, IC del 95% = 1.08-2.26, p = 0.018). No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de Armisarte dentro de los subgrupos histológicos
Los datos clínicos limitados de un ensayo controlado aleatorio de fase 3, sugieren que los datos de eficacia (supervivencia global, supervivencia libre de progresión) para Armisarte son similares entre pacientes previamente tratados con docetaxel (n = 41) y pacientes que no recibieron tratamiento previo con docetaxel (n = 540).
Eficacia de Armisarte frente a docetaxel en CPNM-población ITT
Armisarte Docetaxel Tiempo de supervivencia (meses) ~ Mediana (m) ~ IC del 95% para mediana ~ HR ~ IC del 95% para HR ~ Valor p de no inferioridad (HR) (n = 283) 8.3 (7.0 - 9.4) (n = 288) 7,9 (6,3-9,2) 0.99 (.82 - 1.20) .226 Supervivencia libre de progresión (meses) ~ Mediana ~ HR (IC 95%) (n = 283) 2,9 (n = 288) 2,9 0.97 (.82 - 1.16) Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTTF-meses) ~ Mediana ~ HR (IC del 95%) (n = 283) 2,3 (n = 288) 2,1 0.84 (.71 -.997) Respuesta (n: calificada para respuesta) ~ Tasa de respuesta (%) (IC 95%) ~ Enfermedad estable ( % ) (n = 264) 9.1 (5.9 - 13.2) 45.8 (n = 274) 8.8 (5.7 - 12.8) 46.4Abreviaturas: IC = intervalo de confianza, HR = hazard ratio, ITT = intención de tratar, n = tamaño total de la población.
CPNM, tratamiento de primera línea:
Un ensayo multicéntrico, aleatorio, abierto, Fase 3 de Armisarte más cisplatino frente a gemcitabina más cisplatino en pacientes quimionaive con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico (Estadio IIIb o IV) mostró que Armisarte más cisplatino (población por intención de tratar [ITT] n = 862) cumplía su criterio de valoración principal y mostró una eficacia clínica similar a la de gemcitabina más cisplatino (ITT n = 863) en supervivencia global (Razón de riesgo ajustada 0,94, IC 95% = 0,84-1,05). Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían un estado funcional ECOG 0 ó 1.
El análisis primario de eficacia se basó en la población ITT. También se evaluaron los análisis de sensibilidad de las principales variables de eficacia en la población calificada para el Protocolo (PQ). Los análisis de eficacia utilizando población PQ son consistentes con los análisis para la población ITT y apoyan la no inferioridad de AC frente a GC.
La supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta global fueron similares entre los brazos de tratamiento: la mediana de SLP fue de 4,8 meses para Armisarte más cisplatino frente a 5,1 meses para gemcitabina más cisplatino (razón de riesgo ajustada 1,04, IC 95% = 0,94-1,15), y la tasa de respuesta global fue de 30,6% (IC 95% = 27,3-33,9) para Armisarte más cisplatino frente a 28,2% (IC 95% = 25,0-31.4) para gemcitabina más cisplatino. Los datos de SLP fueron confirmados parcialmente por una revisión independiente (400/1725 pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para la revisión).
El análisis del impacto de la histología del CPNM en la supervivencia global demostró diferencias clínicamente relevantes en la supervivencia según la histología, ver tabla a continuación.
Eficacia de Armisarte cisplatino frente a gemcitabina cisplatino en primera línea de cáncer de pulmón no microcítico-población ITT y subgrupos histológicos.
Población ITT y subgrupos histológicos Mediana de supervivencia global en meses (IC 95%) Razón de riesgo ajustada (HR) (IC 95%) Superioridad valor p Armisarte cisplatino con Gemcitabina con cisplatino Población ITT (N = 1725) 10,3 (9,8 - 11,2) N=862 10,3 (9,6 - 10,9) N = 863 0,94 a (0,84 - 1,05) 0,259 Adenocarcinoma (N=847) 12,6 (10,7 - 13,6) N=436 10,9 (10,2 - 11,9) N=411 0,84 (0,71-0,99) 0,033 De células grandes (N=153) 10.4 (8.6 - 14.1) N=76 6.7 (5.5 - 9.0) N=77 0.67 (0.48-0.96) 0.027 Otros (N = 252) 8,6 (6,8 - 10,2) N=106 9,2 (8,1 - 10,6) N = 146 1,08 (0,81-1,45) 0,586 Células escamosas (N=473) 9,4 (8,4 - 10,2) N = 244 10,8 (9,5 - 12,1) N = 229 1,23 (1,00-1,51) 0,050Abreviaturas: IC = intervalo de confianza, ITT = intención de tratar, N = tamaño total de la población.
Naciones Estadísticamente significativo para la no inferioridad, con todo el intervalo de confianza para la FC muy por debajo del margen de no inferioridad de 1,17645 (p <0,001).
No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de Armisarte más cisplatino dentro de los subgrupos histológicos.
Los pacientes tratados con Armisarte y cisplatino requirieron menos transfusiones (16,4% frente a 28,9%, p<0,001), transfusiones de glóbulos rojos (16,1% frente a 27,3%, p<0,001) y transfusiones de plaquetas (1,8% frente a 4,5%, p=0,002). Los pacientes también requirieron una menor administración de eritropoyetina/darbopoyetina (10,4% frente a 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% frente a 6,1%, p=0,004) y preparados de hierro (4,3% frente a 7,0%, p=0,021).
CPNM, tratamiento de mantenimiento:
JMEN
En un ensayo fase 3 multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo (JMEN), se comparó la eficacia y la seguridad del tratamiento de mantenimiento con Armisarte más mejor tratamiento de soporte (BSC) (n = 441) con el de placebo más BSC (n = 222) en pacientes con Cáncer de Pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado (Estadio IIIB) o metastásico (Estadio IV) que no progresaron después de 4 ciclos de tratamiento doble de primera línea que contenía cisplatino o Carboplatino en combinación con Gemcitabina, Paclitaxel, o Docetaxel. No se incluyó el tratamiento con doblete de primera línea que contenía Armisarte. Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían un estado funcional ECOG 0 ó 1. Los pacientes recibieron tratamiento de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. La eficacia y la seguridad se midieron desde el momento de la aleatorización tras completar el tratamiento de primera línea (inducción) . Los pacientes recibieron una mediana de 5 ciclos de tratamiento de mantenimiento con Armisarte y 3.5 ciclos de placebo. Un total de 213 pacientes (48.3%) completados > 6 ciclos y un total de 103 pacientes (23.4%) completados > 10 ciclos de tratamiento con Armisarte
El estudio alcanzó su variable principal de valoración y mostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP en el brazo de Armisarte sobre el brazo de placebo (n = 581, población revisada independientemente, mediana de 4,0 meses y 2,0 meses, respectivamente) (hazard ratio = 0,60, IC 95% = 0,49-0,73, p < 0,00001). La revisión independiente de las exploraciones de los pacientes confirmó los hallazgos de la evaluación de la SLP por parte del investigador. La mediana de SG para la población total (n = 663) fue de 13,4 meses para el brazo de Armisarte y de 10,6 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0,79 (IC 95% = 0,65-0,95, p = 0,01192)
De acuerdo con otros estudios de Armisarte, se observó una diferencia en la eficacia según la histología del CPNM en JMEN.4 meses para el brazo Armisarte y 1.8 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0.47 (IC del 95% = 0.37-0.60, p = 0.00001). La mediana de SG para los pacientes con CPCNP que no tenían histología predominantemente de células escamosas (n = 481) fue de 15.5 meses para el brazo Armisarte y 10.3 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0.70 (IC del 95% = 0.56-0.88, p = 0.002). Incluyendo la fase de inducción, la mediana de SG para pacientes con CPCNP que no tenían histología predominantemente de células escamosas fue de 18.6 meses para el brazo Armisarte y 13.6 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0.56-0.88, p = 0.002)
Los resultados de SLP y SG en pacientes con histología de células escamosas no indicaron ninguna ventaja para Armisarte sobre placebo.
No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de Armisarte dentro de los subgrupos histológicos.
JMEN: Gráficas de Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global Armisarteversus placebo en pacientes con CPNM salvo aquellos con histología predominantemente de células escamosas
PARAMOUNT
En un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo (PARAMOUNT), se comparó la eficacia y la seguridad del tratamiento de continuación de mantenimiento con Armisarte más BSC (n = 359) con el de placebo más BSC (n = 180) en pacientes con CPNM localmente avanzado (Estadio IIIB) o metastásico (Estadio IV) que no presentaban histología predominantemente de células escamosas y que no progresaron después de 4 ciclos de terapia de doblete de primera línea de Armisarte en combinación con cisplatino. De los 939 pacientes tratados con Armisarte más cisplatino de inducción, 539 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento de mantenimiento con Armisarte o placebo. De los pacientes aleatorizados, 44.el 9% tuvo una respuesta completa / parcial y 51.el 9% tuvo una respuesta de enfermedad estable a la inducción de Armisarte más cisplatino. Los pacientes aleatorizados al tratamiento de mantenimiento debían tener un estado funcional ECOG 0 ó 1. La mediana de tiempo desde el inicio de la terapia de inducción con Armisarte más cisplatino hasta el inicio del tratamiento de mantenimiento fue de 2.96 meses tanto en el brazo de Armisarte como en el brazo de placebo. Los pacientes aleatorizados recibieron tratamiento de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. La eficacia y la seguridad se midieron desde el momento de la aleatorización tras completar el tratamiento de primera línea (inducción) . Los pacientes recibieron una mediana de 4 ciclos de tratamiento de mantenimiento con Armisarte y 4 ciclos de placebo. Un total de 169 pacientes (47.1%) completado > 6 ciclos de tratamiento de mantenimiento con Armisarte, lo que representa al menos 10 ciclos totales de Armisarte
El estudio alcanzó su variable principal y mostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP en el brazo de Armisarte sobre el brazo de placebo (n = 472, población revisada independientemente, mediana de 3,9 meses y 2,6 meses, respectivamente) (hazard ratio = 0,64, IC 95% = 0,51-0,81, p = 0,0002). La revisión independiente de las exploraciones de los pacientes confirmó los hallazgos de la evaluación de la SLP por parte del investigador. Para los pacientes aleatorizados, medidos desde el inicio del tratamiento de inducción de primera línea de Armisarte más cisplatino, la mediana de la SLP evaluada por el investigador fue de 6,9 meses para el brazo de Armisarte y de 5,6 meses para el brazo de placebo (hazard ratio = 0,59 IC 95% = 0,47-0,74)
Tras la inducción de Armisarte más cisplatino (4 ciclos), el tratamiento con Armisarte fue estadísticamente superior al placebo para la SG (mediana 13.9 meses frente a 11.0 meses, hazard ratio = 0.78, IC del 95% = 0.64-0.96, p = 0.0195). En el momento de este análisis final de supervivencia, 28.el 7% de los pacientes estaban vivos o perdidos para el seguimiento en el brazo de Armisarte frente a 21.7% en el brazo placebo. El efecto relativo del tratamiento de Armisarte fue internamente consistente entre los subgrupos (incluyendo estadio de la enfermedad, respuesta de inducción, ECOG PS, tabaquismo, sexo, histología y edad) y similar al observado en los análisis de SG y SLP sin ajustar. Las tasas de supervivencia a 1 y 2 años para los pacientes tratados con Armisarte fueron del 58% y 32% respectivamente, en comparación con el 45% y el 21% para los pacientes tratados con placebo. Desde el inicio del tratamiento de inducción de primera línea de Armisarte más cisplatino, la mediana de SG de los pacientes fue de 16.9 meses para el brazo Armisarte y 14.0 meses para el brazo de placebo ( hazard ratio = 0.78, IC del 95% = 0.64-0.96). El porcentaje de pacientes que recibieron tratamiento después del estudio fue de 64.3% para Armisarte y 71.7% para placebo
PARAMOUNT: Gráfico de Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión (SLP) y Supervivencia Global (SG) para la continuación del mantenimiento con Armisarte frente a placebo en pacientes con CPNM salvo aquellos con histología predominantemente de células escamosas (medida a partir de la aleatorización)
Los perfiles de seguridad de mantenimiento de Armisarte de los dos estudios JMEN y PARAMOUNT fueron similares.
Las propiedades farmacéuticas de pemetrexed tras la administración de un agente único se han evaluado en 426 pacientes con cáncer con una variedad de tumores sólidos a dosis que oscilan entre 0,2 y 838 mg / m2 infusión durante un período de 10 minutos. Pemetrexed tiene un volumen de distribución en estado estacionario de 9 l / m2. In vitro los estudios indican que pemetrexed se une aproximadamente en un 81% a las proteínas plasmáticas. La unión no se vio afectada notablemente por diversos grados de insuficiencia renal. El pemetrexed sufre un metabolismo hepático limitado. Pemetrexed se elimina principalmente por orina, recuperándose inalterada en orina del 70% al 90% de la dosis administrada en las primeras 24 horas después de la administración. In vitro los estudios indican que el pemetrexed es secretado activamente por OAT3 (transportador de aniones orgánicos).
El aclaramiento sistémico total de Pemetrexed es de 91,8 ml/min y la semivida de eliminación del plasma es de 3,5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina de 90 ml / min). La variabilidad del aclaramiento entre pacientes es moderada (19,3%). La exposición sistémica total (AUC) y la concentración plasmática máxima de Pemetrexed aumentan proporcionalmente con la dosis. La farmacocinética de pemetrexed es consistente a lo largo de múltiples ciclos de tratamiento.
Las propiedades farmacocinéticas de pemetrexed no se ven afectadas por la administración concomitante de cisplatino. Ácido fólico oral y vitamina B intramuscular12 la administración de suplementos no afecta a la farmacocinética de pemetrexed.
Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de Armisarte tras la administración de un agente único en 426 pacientes con cáncer con una variedad de tumores sólidos a dosis de 0.2 a 838 mg / m2 perfundidos durante un periodo de 10 minutos. Armisarte tiene un volumen de distribución en estado estacionario de 9 l / m2. Los estudios in vitro indican que Armisarte se une aproximadamente en un 81% a las proteínas plasmáticas. La unión no se vio afectada notablemente por diversos grados de insuficiencia renal. Armisarte sufre un metabolismo hepático limitado. Armisarte se elimina principalmente por orina, recuperándose inalterada en orina del 70% al 90% de la dosis administrada en las primeras 24 horas después de la administración. Los estudios in vitro indican que Armisarte es secretado activamente por OAT3 (transportador de aniones orgánicos. El aclaramiento sistémico total de Armisarte es de 91.8 ml / min y la semivida de eliminación del plasma es de 3. La variabilidad en el aclaramiento entre pacientes es moderada a los 19.3 %. La exposición sistémica total (AUC) y la concentración plasmática máxima aumentan proporcionalmente con la dosis. La farmacocinética de Armisarte es consistente a lo largo de múltiples ciclos de tratamiento
Las propiedades farmacocinéticas de Armisarte no se ven afectadas por la administración concomitante de cisplatino. Los suplementos de ácido fólico oral y vitamina B12 intramuscular no afectan a la farmacocinética de Armisarte.
La administración de pemetrexed a ratones gestantes dio lugar a una disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso fetal, osificación incompleta de algunas estructuras esqueléticas y paladar hendido.
La administración de pemetrexed a ratones machos produjo toxicidad reproductiva caracterizada por tasas de fertilidad reducidas y atrofia testicular. En un estudio realizado en perro beagle mediante inyección intravenosa en bolo durante 9 meses, se han observado hallazgos testiculares (degeneración/necrosis del epitelio seminífero). Esto sugiere que pemetrexed puede alterar la fertilidad masculina. No se investigó la fertilidad femenina.
Pemetrexed no fue mutagénico en ninguno de los in vitro prueba de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, o prueba de Ames. Pemetrexed ha demostrado ser clastogénico en la in vivo prueba de micronúcleos en el ratón.
No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de pemetrexed.
La administración de Armisarte a ratones gestantes dio lugar a una disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso fetal, osificación incompleta de algunas estructuras esqueléticas y paladar hendido.
La administración de Armisarte a ratones macho produjo toxicidad reproductiva caracterizada por una reducción de la tasa de fertilidad y atrofia testicular. En un estudio realizado en perro beagle mediante inyección intravenosa en bolo durante 9 meses, se han observado hallazgos testiculares (degeneración/necrosis del epitelio seminífero). Esto sugiere que Armisarte puede perjudicar la fertilidad masculina. No se investigó la fertilidad femenina.
Armisarte no fue mutagénico ni en la prueba de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino ni en la prueba de Ames. Armisarte ha demostrado ser clastogénico en la prueba de micronúcleos in vivo en el ratón.
No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de Armisarte.
Pemetrexed es físicamente incompatible con diluyentes que contienen calcio, incluyendo la inyección de Ringer lactato y la inyección de Ringer. En ausencia de otros estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Armisarte es físicamente incompatible con diluyentes que contienen calcio, incluyendo la inyección de Ringer lactato y la inyección de Ringer. En ausencia de otros estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
1. Utilizar una técnica aséptica durante la reconstitución y posterior dilución de pemetrexed para la administración por perfusión intravenosa.
2. Calcular la dosis y el número de viales de Armisarte necesarios. Cada vial contiene un exceso de pemetrexed para facilitar la entrega de la cantidad indicada en la etiqueta.
3. Reconstituir los viales de 100 mg con 4,2 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%), sin conservantes, dando como resultado una solución que contiene 25 mg/ml de pemetrexed. Agitar suavemente cada vial hasta que el polvo se haya disuelto completamente. La solución resultante es transparente y varà a de color incoloro a amarillo o verde-amarillo sin afectar negativamente a la calidad del producto. El pH de la solución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. Se requiere dilución adicional.
Reconstituir los viales de 500 mg con 20 ml de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%), sin conservantes, dando como resultado una solución que contiene 25 mg/ml de pemetrexed. Agitar suavemente cada vial hasta que el polvo se haya disuelto completamente. La solución resultante es transparente y varà a de color incoloro a amarillo o verde-amarillo sin afectar negativamente a la calidad del producto. El pH de la solución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. Se requiere dilución adicional.
4. El volumen adecuado de la solución reconstituida de pemetrexed debe diluirse hasta 100 ml con una solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%), sin conservantes, y administrarse como perfusión intravenosa durante 10 minutos.
5. Las soluciones para perfusión de Pemetrexed preparadas según las indicaciones anteriores son compatibles con los equipos de administración y bolsas de perfusión revestidos de cloro de polivinilo y poliolefina.
6. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas y decoloración antes de su administración. Si se observan partículas, no administrar.
7. Las soluciones de Pemetrexed son para un solo uso. Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Trámites de preparación y administración: Al igual que con otros agentes anticancerosos potencialmente tóxicos, se debe tener cuidado en la manipulación y preparación de las soluciones para perfusión de pemetrexed. Se recomienda el uso de guantes. Si una solución de pemetrexed entra en contacto con la piel, lávela inmediata y concienzudamente con agua y jabón. Si las soluciones de pemetrexed entran en contacto con las membranas mucosas, enjuague bien con agua. Pemetrexed no es un vesicante. No existe un antídoto específico para la extravasación de pemetrexed. Se han notificado pocos casos de extravasación de pemetrexed, que no fueron evaluados como graves por el investigador. La extravasación debe ser manejada por la práctica estándar local como con otros no vesicantes
1. Utilizar una técnica aséptica durante la reconstitución y posterior dilución de Armisarte para la administración por perfusión intravenosa.
2. Calcular la dosis y el número de viales de Armisarte Seacross necesarios. Cada vial contiene un exceso de Armisarte para facilitar la entrega de la cantidad indicada en la etiqueta.
3. Reconstituir los viales de 100 mg con 4,2 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%), sin conservantes, dando como resultado una solución que contiene 25 mg/ml de Armisarte. Agitar suavemente cada vial hasta que el polvo se haya disuelto completamente. La solución resultante es transparente y varà a de color incoloro a amarillo o verde-amarillo sin afectar negativamente a la calidad del producto. El pH de la solución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. Se requiere dilución adicional.
4. El volumen adecuado de la solución reconstituida de Armisarte debe diluirse a 100 ml con una solución inyectable de cloro sódico de 9 mg/ml (0,9%), sin conservantes, y administrarse como perfusión intravenosa durante 10 minutos.
5. Las soluciones para perfusión de Armisarte preparadas según las indicaciones anteriores son compatibles con los equipos de administración y bolsas de perfusión con revestimiento de cloro de polivinilo y poliolefina.
6. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas y decoloración antes de su administración. Si se observan partículas, no administrar.
7. Las soluciones de Armisarte son para un solo uso. Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales para citotóxicos productos medicinales.
Trámites de preparación y administración: Al igual que con otros agentes anticancerosos potencialmente tóxicos, se debe tener cuidado en la manipulación y preparación de las soluciones para perfusión de Armisarte, especialmente por parte de personal embarazada. Se recomienda el uso de guantes. Si una solución de Armisarte entra en contacto con la piel, lávela inmediatamente y a fondo con agua y jabón. Si las soluciones de Armisarte entran en contacto con las membranas mucosas, enjuague bien con agua. Armisarte no es un vesicante. No existe un antídoto específico para la extravasación de Armisarte. Se han notificado pocos casos de extravasación de Armisarte, que no fueron evaluados como graves por el investigador. La extravasación debe ser manejada por la práctica estándar local como con otros no vesicantes