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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 02.04.2022
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Amtiris
Pemetrexed
Mesotelioma Pleural Maligno:
Amtiris en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes naïve a la quimioterapia con mesotelioma pleural maligno no detectable.
cáncer de pulmón de células no pequeñas:
Amtiris en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico, a excepción de la histología predominantemente de células escamosas.
Amtiris está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, a excepción de las características histológicas de células escamosas, en pacientes cuya enfermedad no ha progresado inmediatamente después de la quimioterapia basada en platino.
Amtiris está indicado como monoterapia de segunda línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, a excepción de los histológicos de células escamosas.
Mesotelioma Pleural Maligno
Amtiris seacross en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes no tratados previamente con quimioterapia con mesotelioma pleural maligno comprobado.
cáncer de pulmón de células no pequeñas
Amtiris seacross en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, excepto aquellos con histología predominantemente de célula escamosa.
Amtiris Seacross está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, a excepción de las características histológicas de células escamosas, en pacientes cuya enfermedad no ha progresado inmediatamente después de la quimioterapia basada en platino.
Amtiris Seacross está indicado como monoterapia de segunda línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, a excepción de los histológicos de células escamosas.
Posología
Amtiris sólo puede administrarse bajo la supervisión de un médico calificado para el uso de Quimioterapia contra el cáncer.
Amtiris en combinación con cisplatino
La dosis recomendada de Amtiris es de 500 mg / m2 Superficie corporal (ASC) administrada como perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg / m2 ASC perfundida durante dos horas aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión de pemetrexed el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación antes y / o después de la administración de cisplatino (ver también la ficha técnica de cisplatino para las recomendaciones posológicas específicas).
Amtiris como agente único
En pacientes tratados con cáncer de pulmón no microcítico tras quimioterapia previa, la dosis recomendada de Amtiris es de 500 mg / m2 ASC, que se administra el primer día de cada ciclo de 21 días como perfusión intravenosa durante 10 minutos.
Régimen de premedicación
Para reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide el día antes, el día y el día después de la administración de pemetrexed. El corticosteroide debe corresponder a 4 mg de dexametasona administrados por vía oral dos veces al día.
Para reducir la toxicidad, los pacientes tratados con pemetrexed también deben recibir un suplemento vitamínico. Los pacientes deben tomar diariamente ácido fólico oral o un multivitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1000 microgramos). Se deben tomar al menos cinco dosis de ácido fólico en los siete días anteriores a la primera dosis de pemetrexed, y la dosis se debe continuar durante todo el curso del tratamiento y 21 días después de la última dosis de pemetrexed. Los pacientes también necesitan una inyección intramuscular de vitamina B12 (1.000 microgramos) en la semana anterior a la primera dosis de pemetrexed y después se recibió una vez cada tres ciclos. Vitamina B posterior12 Las inyecciones se pueden administrar el mismo día que pemetrexed.
Monitor
Los pacientes que reciben pemetrexed deben ser monitorizados con un recuento sanguíneo completo antes de cada dosis, incluyendo un número diferencial de glóbulos blancos (CMI) y un recuento de plaquetas. Antes de cualquier quimioterapia, se deben realizar análisis químicos de sangre para evaluar la función renal y hepática. Antes de iniciar un ciclo de quimioterapia, los pacientes deben tener: el recuento absoluto de neutrófilos (ran) debe ser > 1.500 células / mm3 y placas > 100.000 células / mm3cantidad.
El aclaramiento de creatinina debe ser > 45 ml / min.
La bilirrubina total debe ser ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (AP), la aspartato aminotransferasa (AST o SGOT) y la alanina aminotransferasa (ALT O SGPT) deben ser ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad. Fosfatasa alcalina, AST y ALT ≤ 5 veces el límite superior de la normalidad es aceptable si el hígado tiene compromiso tumoral.
Ajustes de dosis
Los ajustes de dosis al inicio de un ciclo posterior deben basarse en el Nadir de los recuentos hematológicos o en la toxicidad no hematológica máxima del ciclo anterior de tratamiento. El tratamiento puede retrasarse para permitir un tiempo suficiente para la recuperación. Después de la recuperación, los pacientes deben volver a ser tratados de acuerdo con las guías de las Tablas 1, 2 y 3, que se aplican a amtiris en monoterapia o en combinación con cisplatino.
Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas > grado 3 (sin neuro toxicidad), se debe suspender el tratamiento con amtiris hasta que su resolución sea menor o igual al valor anterior al tratamiento del paciente. El tratamiento debe reanudarse de acuerdo con las directrices de la Tabla 2.
En caso de neuro toxicidad, el ajuste de dosis recomendado para amtiris y cisplatino se documenta en la Tabla 3. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento si se Observatory neuro toxicidad de grado 3 ó 4.
El tratamiento con amtiris debe interrumpirse si se produce toxicidad hematológica o no hematológica de grado 3 ó 4 en un paciente después de 2 reducciones de dosis, o inmediata mente si se Observatory neuro toxicidad de grado 3 ó 4.
Anciano
En los ensayos clínicos, no hubo evidencia de que los pacientes de 65 años de edad o mayores tuvieran un mayor riesgo de reacciones adversas que los pacientes menores de 65 años de edad. No se requieren reducciones de dosis distintas de las recomendadas para todos los pacientes.
Población pediátrica
El uso de Amtiris en la población pediátrica en mesoteliomas pleurales malignos y cáncer de pulmón no microcítico no es relevante.
Pacientes con insuficiencia renal (fórmula estándar de Cockcroft y Gault o tasa de filtración Glomerular medida por el método de aclaramiento sérico Tc99m DPTA)
Pemetrexed se elimina principalmente inalterado por excreción renal. En los ensayos clínicos, los pacientes con aclaramiento de creatinina > 45 ml / min no precisaron ningún ajuste de dosis distinto de los recomendados para todos los pacientes. No se dispone de datos suficientes sobre el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml / min, por lo que no se recomienda el uso de pemetrexed.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se han identificado relaciones entre AST (SGOT), ALT (SGPT) o bilirrubina total y la farmacocinética de pemetrexed. No se investigaron específicamente pacientes con disfunción hepática como bilirrubina > 1,5 veces el límite superior de la normalidad y / o amino transferasa > 3,0 veces el límite superior de la normalidad (faltan metástasis hepáticas) o > 5,0 veces el límite superior de la normalidad (hay metástasis hepáticas).
Método de aplicación
Amtiris debe administrarse en perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.
Posología:
Amtiris sólo puede administrarse bajo la supervisión de un médico calificado para el uso de Quimioterapia contra el cáncer seacross.
Amtiris Seacross en combinación con cisplatino
La dosis recomendada de Amtiris Seacross es de 500 mg / m2 de superficie corporal (ASC) administrada en perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg / m2 de ASC perfundida durante dos horas aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión de amtiris el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación antes y / o después de la administración de cisplatino (ver también la ficha técnica de cisplatino para las recomendaciones posológicas específicas).
Amtiris Seacross como agente único
En pacientes tratados por cáncer de pulmón no microcítico después de quimioterapia previa, la dosis recomendada de Amtiris es de 500 mg / m2 de ASC administrada como perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.
Premedicación
Para reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroid el día antes, el día y el día después de la administración de amtiris. El corticosteroide debe corresponder a 4 mg de dexametasona administrados por vía oral dos veces al día.
Para reducir la toxicidad, los pacientes tratados con Amtiris recibieron un suplemento de vitamina A . Los pacientes deben tomar ácido fólico oral o un multivitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1000 microgramos) al día. En los siete días anteriores a la primera dosis de Amtiris se deben tomar al menos cinco dosis de ácido fólico, y la dosis se debe continuar durante el tratamiento y durante 21 días después de la última dosis de Amtiris . El paciente también debe recibir una inyección intramuscular de vitamina B12 (1000 microgramos) en la semana anterior a la primera dosis de Amtiris y posteriormente una vez cada tres ciclos . Las inyecciones posteriores de vitamina B12 se pueden administrar el mismo día que Amtiris
Monitor
Los pacientes que reciben Amtiris, deben ser monitorizados antes de cada dosis con un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos (CMI) y un recuento de plaquetas. Antes de cualquier quimioterapia, se deben realizar análisis químicos de sangre para evaluar la función renal y hepática. Antes de iniciar un ciclo de quimioterapia, los pacientes deben tener: el recuento absoluto de neutrófilos (ran) debe ser > 1500 células/mm3 y plaquetas > 100.000 células/mm3.
El aclaramiento de creatinina debe ser > 45 ml / min.
La bilirrubina total debe ser ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (AP), la aspartato aminotransferasa (AST o SGOT) y la alanina aminotransferasa (ALT O SGPT) deben ser ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad. Fosfatasa alcalina, AST y ALT â ‰ ¤ 5 veces el límite superior de la normalidad es aceptable si el hígado tiene compromiso tumoral.
Ajustes de dosis
Los ajustes de dosis al inicio de un ciclo posterior deben basarse en el Nadir de los recuentos hematológicos o en la toxicidad no hematológica máxima del ciclo anterior de tratamiento. El tratamiento puede retrasarse para permitir un tiempo suficiente para la recuperación. Después de la recuperación, los pacientes deben seguir las pautas en Cuadros 1, 2 y 3 que se aplican a amtiris utilizado como principio activo único o en combinación con cisplatino.
NACIONESEstos criterios cumplen con los criterios comunes de toxicidad de la definición de > hemorragia de grado 2 según los CTC del Instituto Nacional del cáncer (CTC v2.0, NCI 1998).
Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas > grado 3 (sin neuro toxicidad), se debe suspender el tratamiento con amtiris hasta que su resolución sea menor o igual al valor anterior al tratamiento del paciente. El tratamiento debe llevarse a cabo de acuerdo con las directrices en Cuadro 2se reanudará.
NACIONES common toxicity Criteria del Instituto Nacional del cáncer (CTC v2. 0, NCI 1998)
b Sin Neuro Toxicidad
En caso de neuro-toxicidad, el ajuste de dosis recomendado para Amtiris y cisplatino en Cuadro 3documentar. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento si se Observatory neuro toxicidad de grado 3 ó 4.
NACIONES common toxicity Criteria del Instituto Nacional del cáncer (CTC v2. 0, NCI 1998)
El tratamiento con Amtiris Seacross debe interrumpirse si se produce toxicidad hematológica o no hematológica de grado 3 ó 4 en un paciente después de 2 reducciones de dosis, o inmediata mente si se Observatory neuro toxicidad de grado 3 ó 4.
Pacientes de edad avanzada: en ensayos clínicos, no hubo evidencia de que los pacientes mayores de 65 años tuvieran un mayor riesgo de reacciones adversas en comparación con los pacientes menores de 65 años. No se requieren reducciones de dosis distintas de las recomendadas para todos los pacientes.
Población pediátrica
El uso de Amtiris Seacross en la población pediátrica de mesoteliomas pleurales malignos y cáncer de pulmón no microcítico no it relevante.
Pacientes con insuficiencia renal: (Fórmula estándar de Cockcroft y Gault o tasa de filtración Glomerular medida por el método de aclaramiento sérico Tc99m-DPTA): Amtiris se elimina principalmente inalterado por excreción renal. En los ensayos clínicos, los pacientes con aclaramiento de creatinina > 45 ml / min no precisaron ningún ajuste de dosis distinto de los recomendados para todos los pacientes. No existen datos suficientes sobre el uso de Amtiris en pacientes con aclaramiento de creati Nina inferior a 45 ml / min, por lo que no se recomienda la aplicación de Amtiris.
Pacientes con insuficiencia hepática: no se han identificado relaciones entre la farmacocinética de AST (SGOT), ALT (SGPT) o bilirrubina total y amtiris. Sin embargo, no se estudiaron specifically pacientes con disfunción hepática como bilirrubina > 1,5 veces el límite superior de la normalidad y / o amino transferasa > 3,0 veces el límite superior de la normalidad (faltan metástasis hepáticas) o > 5,0 veces el límite superior de la normalidad (hay metástasis hepáticas).
Método de aplicación:
Amtiris Seacross es una solución transparente, de incolora a amarilla o amarillo verdosa, una vez reconstituida, debe administrarse el primer día de cada ciclo de 21 días como perfusión intravenosa durante 10 minutos.
amamantar.
Vacuna contra la fiebre amarilla.
- -
- Lactancia.
- Acompañar la vacuna contra la fiebre amarilla.
Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea, que se manifiesta en neutropenia, trombocitopenia y anemia (o pancitopenia). La mielosupresión suele ser la toxicidad limitante de la dosis. Se debe monitorear a los pacientes para detectar mielosupresión durante el tratamiento, y no se debe administrar pemetrexed is a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ran) sea > 1.500 células / mm3 y el recuento de plaquetas a > 100.000 células / mm3devolver. Las reducciones de dosis para los ciclos posteriores se basan en el nadir del ran, el recuento de plaquetas y la toxicidad no hematológica máxima del ciclo anterior.
Se ha reportado una menor toxicidad y reducción de las toxicidades hematológicas y no hematológicas de grado 3/4, como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia de grado 3/4, cuando pretratamiento con ácido fólico y vitamina B12 fue administrado. Por lo tanto, se debe indicar a todos los pacientes tratados con pemetrexed que tomen ácido fólico y vitamina B12 debe tomarse como medida profiláctica para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento.
Se han notificado reacciones cutáneas en pacientes que no han sido pretratados con cortico steroid. El tratamiento previo con dexametasona (o equivalente) puede reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones cutáneas.
Se examinó un número insuficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml / min. Por lo tanto, no se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina <45 ml/min.
Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben dejar de tomar antiinflamatorios no esteroideos (AINES) como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (>1,3 g diarios) durante 2 días antes, durante el día y 2 días después de la administración de pemetrexed.
En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada aptos para el tratamiento con pemetrexed, se debe interrumpir el tratamiento con AINES con una semivida de eliminación larga al menos 5 días antes, en el mismo día y al menos 2 días después de la administración de pemetrexed.
Se han notificado acontecimientos renales graves, incluyendo insuficiencia renal aguda, con pemetrexed solo o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos . Muchos de los pacientes que los experimentaron tenían factores de riesgo subyacentes para desarrollar eventos renales, incluyendo deshidratación o hipertensión preexistente o diabetes. También se ha notificado diabetes insípida nefrogénica y necrosis, and tubular renal postcomercialización con pemetrexed solo o con otros agentes quimioterapéuticos . La mayoría de estos eventos se arreglaron después del retiro de pemetrexed . Se debe monitorear a los pacientes para detectar necrosis tubular aguda y disminución de la función renal, así como signos y síntomas de diabetes insípida nefrogénica (e).Gram. hipernatremia).
El efecto del líquido del tercer espacio, como derrame pleural o ascitis, sobre pemetrexed no está completamente definido. Un estudio de fase 2 de pemetrexed en 31 pacientes con tumores sólidos con líquido establish de la tercera sala no mostró diferencias en la concentración plasmática normalizada o en el aclaramiento de la dosis de pemetrexed en comparación con pacientes sin acumulación de líquido de la tercera sala. Por lo tanto, se debe considerar el drenaje de la acumulación de líquido en la tercera sala, antes del tratamiento con pemetrex, pero puede no ser necesario.
Debido a la toxicidad gastrointestinal de pemetrexed en combinación con cisplatino, se observó deshidratación grave. Por lo tanto, los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación antes y/o después del tratamiento.
En los ensayos clínicos con pemetrexed, generalmente en combinación con otro agente citotóxico, se han notificado acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio y acontecimientos cerebrales. La mayoría de los pacientes que experimentaron estos acontecimientos tenían factores de riesgo cardiovascular preexistentes.
El estado inmunodepresivo es común en los pacientes de cáncer. Como resultado, no se recomienda el uso simultaneo de vacunas vivas atenuadas.
Pemetrexed puede tener efectos genéticamente dañinos. Se aconseja a los hombres sexualmente maduros no concebir un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Se recomienda la anticoncepción o la abstinencia. Debido a la posibilidad de recibir tratamiento con pemetrexed, que causa infertilidad irreversible, se aconseja a los hombres que consulten sobre el almacenamiento de espera antes de iniciar el tratamiento.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed.
Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes tratados con radiación antes, durante o después de su tratamiento con pemetrex. Se debe prestar especial atención a estos pacientes y se debe tener anticipación cuando se utilicen otros sensibilizantes a la radiación.
Se notificaron casos de recuperación de la radiación en pacientes que habían recibido radioterapia semanas o años antes.
Vial de 100 mg: este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, esto es, esencialmente "exento de sodio".
Vial de 500 mg: este medicamento contiene aproximadamente 54 mg de sodio por vial. De pacientes con una dieta de sodio controlada.
Amtiris puede suprimir la función de la médula ósea, que se manifiesta en neutropenia, trombocitopenia y anemia (o pancitopenia). La mielosupresión suele ser la toxicidad limitante de la dosis. Se debe monitorear a los pacientes para detectar mielosupresión durante el tratamiento, y no se debe administrar amtiris a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ran) vuelva a > 1500 células/mm3 y el recuento de plaquetas vuelva a > 100.000 células/mm3. Las reducciones de dosis para los ciclos posteriores se basan en el nadir del ran, el recuento de plaquetas y la toxicidad no hematológica máxima del ciclo anterior.
Se notificaron menos toxicidad y reducción de las toxicidades hematológicas y no hematológicas de grado 3/4, como neutropenia, neutropenia febril e infección neutropénica de grado 3/4, cuando se administró pretratamiento con ácido fólico y vitamina B12. Por lo tanto, se debe indicar a todos los pacientes tratados con Amtiris que tomen ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento.
Se han notificado reacciones cutáneas en pacientes que no han sido pretratados con cortico steroid. El tratamiento previo con dexametasona (o equivalente) puede reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones cutáneas.
Se examinó un número insuficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml / min. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Amtiris en pacientes con aclaramiento de creatinina < 45 ml/min.
Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben utilizar antiinflamatorios no esteroideos (AINES) como ibuprofeno y aspirina (> 1,3 g diarios) durante 2 días, el mismo día y 2 días después de la administración de amtiris. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada elegibles para el tratamiento con Amtiris, se debe interrumpir el tratamiento con AINES con una semivida de eliminación larga al menos 5 días antes, el mismo día y al menos 2 días después de la administración de amtiris.
Se han notificado acontecimientos renales graves, incluyendo insuficiencia renal aguda, con Amtiris solo o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Muchos de los pacientes que experimentaron estos síntomas tenían factores de riesgo secundarios para desarrollar eventos renales, incluyendo deshidratación o hipertensión preexistente o diabetes.
El efecto del líquido del tercer espacio, como derrame pleural o ascitis sobre Amtiris no está completamente definido. Un estudio de fase 2 con Amtiris en 31 pacientes con tumores sólidos con líquido estable en el tercer espacio no showed the black diferencias en la concentración plasmática normalizada o en el aclaramiento de la dosis de Amtiris en comparación con pacientes sin acumulación de líquido en el tercer espacio. Por lo tanto, se debe considerar el drenaje de la colección de líquido antes del tratamiento con Amtiris, pero puede no ser necesario.
Debido a la toxicidad gastrointestinal de Amtiris en combinación con cisplatino, se observó una deshidratación grave. Por lo tanto, los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación adecuada antes y/o después del tratamiento.
En ensayos clínicos con Amtiris, generalmente en combinación con otro agente citotóxico, se han notificado acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio y acontecimientos cerebrales. La mayoría de los pacientes que experimentaron estos acontecimientos tenían factores de riesgo cardiovascular preexistentes.
El estado inmunodepresivo es común en los pacientes de cáncer. Como resultado, no se recomienda el uso simultaneo de vacunas vivas atenuadas.
Amtiris puede tener efectos genéticamente dañinos. Se aconseja a los hombres sexualmente maduros no concebir un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Se recomienda la anticoncepción o la abstinencia. Debido a la posibilidad de tratamiento con amtiris, que causa infertilidad irreversible, se aconseja a los hombres consultar sobre el almacenamiento de espera antes de comenzar el tratamiento.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Amtiris.
Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes tratados con radiación antes, durante o después de su tratamiento con Amtiris. Se debe prestar especial atención a estos pacientes y se debe tener anticipación cuando se utilicen otros sensibilizantes a la radiación.
Se notificaron casos de recuperación de la radiación en pacientes que habían recibido radioterapia semanas o años antes.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (11 mg) de sodio por vial, por lo que se considera esencialmente "exento de sodio".
no se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducción y funcionamiento de las máquinas. Sin embargo, se ha notificado que pemetrexed puede causar fatiga. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes contra la conducción o el uso de máquinas si se produce este acontecimiento.
no se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducción y funcionamiento de las máquinas. Sin embargo, se ha notificado que Amtiris puede causar fatiga. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes contra la conducción o el uso de máquinas si se produce este acontecimiento.
Resumen del perfil de seguridad
Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia asociados con pemetrexed, tanto si se usa en mono terapia como en combinación, son la supresión de la médula ósea, que se manifiesta en anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia y toxicidades gastrointestinales, que se manifiestan en anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estrechamiento, faringitis, mucositis y estomatitis. Otras reacciones adversas incluyen toxicidad renal, aumento de aminotransferasas, alopecia, fatiga, deshidratación, erupción cutánea , infección / sepsis y neuropatía. Los acontecimientos raramente vistos incluyen síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
Tabla de efectos secundarios
La siguiente tabla muestra la frecuencia y gravedad de los eventos adversos notificados >5% of 168 pacientes con mesotelioma que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y pemetrexed, y 163 pacientes con mesotelioma aleatorizados para recibir cisplatino con un solo fármaco. En ambos grupos de tratamiento, estos pacientes quimioactivos fueron tratados completamente con ácido fólico y vitamina B12añadir.
Frecuencia estimada: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1, 000, < 1/100), raras (> 1/10,000 -< 1/1,000), muy raras (< 1/10. 000) y desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencia a los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.max
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy Frecuentes
Reducción de neutrófilos / granulocitos
56.0
23.2
13.5
3.1
Leucocitos reducidos
53.0
14.9
16.6
0.6
Disminución de la hemoglobina
26.2
4.2
10.4
0.0
Reducción de placas
23.2
5.4
8.6
0.0
Trastornos metabólicos y nutricionales
Común
Deshidratación
6.5
4.2
0.6
0.6
Enfermedades del sistema nervioso
Muy Frecuentes
Neuropatía sensorial
10.1
0.0
9.8
0.6
Común
Trastorno Del Gusto
7.7
0.0***
6.1
0.0***
Enfermedad ocular
Común
Conjuntivitis
5.4
0.0
0.6
0.0
Trastornos gastrointestinales
Muy Frecuentes
Diarrea
16.7
3.6
8.0
0.0
56.5
10.7
49.7
4.3
Estomatitis / faringitis
23.2
3.0
6.1
0.0
82.1
11.9
76.7
5.5
Anorexia
20.2
1.2
14.1
0.6
11.9
0.6
7.4
0.6
Común
Dispepsia
5.4
0.6
0.6
0.0
Piel y tejido subcutáneo
Muy Frecuentes
16.1
0.6
4.9
0.0
Alopecia
11.3
0.0***
5.5
0.0***
Enfermedades de los riñones y del tracto urinario
Muy Frecuentes
Elevación de creatinina
10.7
0.6
9.8
1.2
Reducción del aclaramiento de creatinina**
16.1
0.6
17.8
1.8
Condiciones Generales y condiciones del lugar de administración
Muy Frecuentes
47.6
10.1
42.3
9.2
* Refiérase a la versión 2 de los CTC del Instituto Nacional del cáncer para cada clase de toxicidad, con la excepción del término "disminución del aclaramiento de creatinina".
** Que se deriva del término  € œrenal / urogenital otro"€?.
*** Según el Instituto Nacional del cáncer CTC (v2. 0, NCI 1998), los trastornos del gusto y la alopecia solo deben notificarse como grado 1 o 2.
A efectos de esta tabla, se utilizó un punto de corte del 5% para registrar todos los eventos en los que el informador consideró una posible relación con pemetrexed y cisplatino.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en > 1% y ≤ 5% de los pacientes que recibieron aleatoriamente cisplatino y pemetrexed incluyen: insuficiencia renal, infección, pirexia, neutropenia febril, aumento de AST, ALT y GGT, urticaria y dolor torácico.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en < 1% de los pacientes que recibieron aleatoriamente cisplatino y pemetrexed incluyen arritmia y neuropatía motora.
La siguiente tabla muestra la frecuencia y gravedad de los efectos adversos notificados > 5% de los 265 pacientes que tuvieron un único principio activo: pemetrexed con ácido fólico y vitamina B12- Se asignaron suplementos y 276 pacientes se asignaron aleatoriamente a docetaxel en monoterapia. Todos los pacientes fueron diagnosticados con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico y recibieron quimioterapia previa.
Anorexia | 21.9 | 1.9 | 23.9 | 2.5 |
A efectos de esta tabla, se utilizó un punto de corte del 5% para registrar todos los eventos en los que el informador consideró una posible relación con pemetrexed.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en > 1% y ≤ 5% de los pacientes asignados aleatoriamente a pemetrexed incluyen: infección sin neutropenia, neutropenia febril, reacción alérgica/hipersensibilidad, aumento de creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en < 1% de los pacientes asignados aleatoria mente a pemetrexed incluyen arritmias supra ventriculares.
Las toxicidades de laboratorio de Grado 3 y grado 4 clínicamente relevantes fueron similares entre los resultados integrados de fase 2 en tres estudios de pemetrex como agente único (N = 164) y el estudio de pemetrex como agente único de fase 3 descrito anteriormente, excepto por neutropenia (12.8% de frente a 5,3%) y elevaciones de alanina amino transferasa (15,2% frente a 1.9%). Estas diferencias se debieron probablemente a diferencias en la población de pacientes, ya que los estudios de fase 2 incluyeron pacientes con cáncer de mama quimioterapéutico y Fuerte mente pretratado con metástasis hepáticas preexistentes y / o pruebas de función hepática become abnormal
La siguiente tabla muestra la frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos que pueden haberse considerado en relación con el fármaco > 5% of 839 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y pemetrexed, y 830 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes recibieron terapia de ensayo para el tratamiento inicial de CPCNP localmente avanzado o metastásico, y los pacientes de ambos grupos de tratamiento fueron tratados completamente con ácido fólico y vitamina B12añadir.
39,7 | 6,1 | 35,5 | 6,1 |
A efectos de esta tabla, se utilizó un punto de corte del 5% para registrar todos los eventos en los que el informador consideró una posible relación con pemetrexed y cisplatino.
La toxicidad clínicamente relevante notificada en > 1% y ≤ 5% de los pacientes que recibieron aleatoriamente cisplatino y pemetrexed incluye: aumento de AST, aumento de ALT, infección, neutropenia febril, insuficiencia renal, pirexia, deshidratación, conjuntivitis y disminución del aclaramiento de creatinina.
La toxicidad clínicamente relevante notificada en < 1% de los pacientes que han recibido cisplatino y pemetrexed al azar incluye: aumento de GGT, dolor torácico, arritmia y neuropatía motora.
Las toxicidades sexuales clínicamente relevantes fueron similares a las de la población general en pacientes que recibieron pemetrexed más cisplatino.
La siguiente tabla muestra la frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos que pueden haberse considerado relacionados con el fármaco > 5% de los 800 pacientes asignados aleatoriamente a recibir pemetrexed en monoterapia y de los 402 pacientes asignados aleatoriamente a recibir placebo en los estudios de mantenimiento con pemetrexed en monoterapia (JMEN: N= 663) y en los estudios de mantenimiento con pemetrexed continuado (Paramount: n = 539) . Todos los pacientes fueron diagnosticados con CPCNP en estadio IIIB o IV y recibieron quimioterapia previa basada en platino. Los pacientes de ambos grupos de estudio recibieron suplementos completos de ácido fólico y vitamina B12.
Toxicidad CTC clínicamente relevante de cualquier clase que se produce en >1% y ≤5% de los pacientes aleatoriamente pemetrexed
Resumen del perfil de seguridad
Los efectos secundarios más frecuentes asociados con amtiris, ya sea utilizado como mono terapia o en combinación, son la supresión de la médula ósea, que se manifiesta en anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia y toxicidades gastrointestinales, que se manifiestan en anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estrechamiento, faringitis, mucositis y estomatitis. Otras reacciones adversas incluyen toxicidad renal, aumento de aminotransferasas, alopecia, fatiga, deshidratación, erupción cutánea, infección / sepsis y neuropatía. Los acontecimientos raramente vistos incluyen síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
Tabla de efectos secundarios
La siguiente tabla muestra la frecuencia y gravedad de los eventos adversos notificados > 5% of 168 pacientes con mesotelioma que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y amtiris y 163 pacientes con mesotelioma que fueron aleatorizados para recibir cisplatino. En ambos grupos de tratamiento, estos pacientes quimioactivos fueron tratados completamente con ácido fólico y vitamina B12añadir.
Efectos secundarios
La frecuencia de estimación: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 y < 1/10), poco frecuentes (>1/1000 y <1/100), Raras (>1/10, 000 y <1/1000), Muy raras (< 1/10, 000) y desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles report espontáneos).
Dentro de cada grupo de frecuencia a los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.max
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy Frecuentes
Reducción de neutrófilos / granulocitos
56.0
23.2
13.5
3.1
Leucocitos reducidos
53.0
14.9
16.6
0.6
Disminución de la hemoglobina
26.2
4.2
10.4
0.0
Reducción de placas
23.2
5.4
8.6
0.0
Trastornos metabólicos y nutricionales
Común
Deshidratación
6.5
4.2
0.6
0.6
Enfermedades del sistema nervioso
Muy Frecuentes
Neuropatía sensorial
10.1
0.0
9.8
0.6
Común
Trastorno Del Gusto
7.7
0.0***
6.1
0.0***
Enfermedad ocular
Común
Conjuntivitis
5.4
0.0
0.6
0.0
Trastornos gastrointestinales
Muy Frecuentes
Diarrea
16.7
3.6
8.0
0.0
56.5
10.7
49.7
4.3
Estomatitis / faringitis
23.2
3.0
6.1
0.0
82.1
11.9
76.7
5.5
Anorexia
20.2
1.2
14.1
0.6
11.9
0.6
7.4
0.6
Común
Dispepsia
5.4
0.6
0.6
0.0
Piel y tejido subcutáneo
Muy Frecuentes
16.1
0.6
4.9
0.0
Alopecia
11.3
0.0***
5.5
0.0***
Enfermedades de los riñones y del tracto urinario
Muy Frecuentes
Elevación de creatinina
10.7
0.6
9.8
1.2
Reducción del aclaramiento de creatinina**
16.1
0.6
17.8
1.8
Condiciones Generales y condiciones del lugar de administración
Muy Frecuentes
47.6
10.1
42.3
9.2
* Refiérase a la versión 2 de CTC del Instituto Nacional del cáncer para cada grado de toxicidad, además del término  € œcreatinin clearance decreased â €
** que se deriva del término  € œrenal / urogenital otro"€?.
*** Según el Instituto Nacional del cáncer CTC (v2. 0, NCI 1998), los trastornos del gusto y la alopecia solo deben notificarse como grado 1 o 2.
Para los fines de esta tabla, se utilizó un promedio del 5% para registrar todos los eventos donde el reportero consideró una posible relación con Amtiris y cisplatino.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en > 1% y 5% de los pacientes que recibieron aleatoria mente cisplatino y amtiris incluyen: insuficiencia renal, infección, pirexia, neutropenia febril, aumento de AST, ALT y GGT, urticaria y dolor torácico.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en < 1% de los pacientes que recibieron aleatoriamente cisplatino y amtiris incluyen arritmia y neuropatía motora.
La siguiente tabla muestra la frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos notificados > 5% de 265 pacientes asignados aleatoriamente a un agente único Amtiris con suplementos de ácido fólico y vitamina B12, y 276 pacientes asignados aleatoriamente a un agente único docetaxel. Todos los pacientes fueron diagnosticados con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico y recibieron quimioterapia previa.max
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy Frecuentes
Reducción de neutrófilos / granulocitos
10.9
5.3
45.3
40.2
Leucocitos reducidos
12,1
4,2
34,1
27,2
Disminución de la hemoglobina
19.2
4.2
22.1
Común
Reducción de placas
8.3
1.9
1.1
Trastornos gastrointestinales
Muy Frecuentes
Causa diarrea
12.8
0.4
24.3
16.2
1.5
12.0
1.1
Estomatitis / faringitis
14.7
1.1
17.4
1.1
30.9
2.6
16.7
1.8
Anorexia
21.9
1.9
23.9
2.5
Común
5.7
0.0
4.0
0.0
Trastornos hepáticos y biliares
Común
Elevación SGPT (Antiguo)
7.9
1.9
1.4
0.0
Elevación de SGOT (AST)
6.8
1.1
0.7
0.0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy Frecuentes
14.0
0.0
6.2
0.0
Común
Prurito
6.8
0.4
1.8
0.0
Alopecia
6.4
0.4**
37.7
2.2**
Condiciones Generales y condiciones del lugar de administración
Muy Frecuentes
34.0
5.3
35.9
5.4
Común
Fiebre
8.3
0.0
7.6
0.0
* Consultar la versión 2 de los CTC del Instituto Nacional del cáncer para cada grado de toxicidad.
** Según CTC del Instituto Nacional del cáncer (v2. 0, NCI 1998) la alopecia solo debe ser reportada como grado 1 ó 2.
Para los fines de esta tabla, se utilizó un promedio de 5% para registrar todos los eventos donde el reportero consideró una posible relación con Amtiris.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en > 1% y < 5% de los pacientes asignados aleatoriamente a amtiris incluyen: infección sin neutropenia, neutropenia febril, reacción alérgica / hipersensibilidad, aumento de creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en < 1% de los pacientes que fueron asignados aleatoria mente a Amtiris incluyen arritmias supra ventriculares.
Las toxicidades de laboratorio de grado 3 y grado 4 clínicamente relevantes fueron similares entre los resultados integrados de fase 2 en tres estudios de amtiris con un agente único (n = 164) y el estudio de fase 3 de amtiris descrito anteriormente, excepto por neutropenia (12.8% in VS.5,3%) y elevaciones de alanina amino transferasa (15,2% vs.1.9%). Estas diferencias se debieron probablemente a diferencias en la población de pacientes, ya que los estudios de fase 2 incluyeron pacientes con cáncer de mama quimioterapéutico y Fuerte mente pretratado con metástasis hepáticas preexistentes y/o pruebas de función hepática become abnormal.
La siguiente tabla muestra la frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos que pueden haber sido considerados en relación con el fármaco >5% of 839 pacientes con CPCNP que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y amtiris, y 830 pacientes con CPCNP que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes recibieron terapia del estudio como tratamiento inicial para el CPNM localmente avanzado o metastásico y los pacientes de ambos grupos de tratamiento recibieron suplementos completos de ácido fólico y vitamina B12añadir.max
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy Frecuentes
Disminución de la hemoglobina
33.0*
5.6*
45.7*
9.9*
Reducción de neutrófilos / granulocitos
29.0*
15.1*
38.4*
26.7*
Leucocitos Reducidos
17,8
4,8*
20,6
7,6*
Reducción de placas
10.1*
4.1*
26.6*
12.7*
Enfermedades del sistema nervioso
Común
Neuropatía sensorial
8.5*
0.0*
12.4*
0.6*
Trastorno Del Gusto
8,1
0,0***
8,9
0,0**
Trastornos gastrointestinales
Muy Frecuentes
56.1
7.2*
53.4
3.9*
3.9 *
39,7
6,1
35,5
6,1
Anorexia
26.6
2.4*
24.2
0.7*
21.0
0.8
19.5
0.4
Estomatitis / faringitis
13.5
0.8
12.4
0.1
Diarrea pecado colostomía
12.4
1.3
12.8
1.6
Común
Dispepsia / Ardor De Estómago
5.2
0.1
5.9
0.0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy Frecuentes
Alopecia
11.9*
0***
21.4*
0.5**
Común
6.6
0.1
8.0
0.5
Trastornos renales y urinarios
Muy Frecuentes
Elevación de creatinina
10.1*
0.8
6.9*
0.5
Condiciones Generales y condiciones del lugar de administración
Muy Frecuentes
42.7
6.7
44.9
4.9
* Valores de P < 0,05 para la comparación de Amtiris / cisplatino con gemcitabina / cisplatino utilizando una prueba exacta.
** Ver CTC del Instituto Nacional del cáncer (v2. 0, NCI 1998) para cada nivel de toxicidad.
*** Según el Instituto Nacional del cáncer CTC (v2. 0, NCI 1998), los trastornos del gusto y la alopecia solo deben notificarse como grado 1 o 2.
Para los fines de esta tabla, se utilizó un punto de corte del 5% para registrar todos los eventos en los que el informador consideró una posible relación con Amtiris y cisplatino.
La toxicidad clínicamente relevante notificada en > 1% y ≤ 5% de los pacientes que recibieron aleatoriamente cisplatino y amtiris incluye: aumento de AST, aumento de ALT, infección, neutropenia febril, insuficiencia renal, pirexia, deshidratación, conjuntivitis y disminución del aclaramiento de creatinina. La toxicidad clínicamente relevante notificada en < 1% de los pacientes que recibieron aleatoria mente cisplatino y amtiris incluye: aumento de GGT, dolor torácico, arritmia y neuropatía motora.
Las toxicidades sexuales clínicamente relevantes fueron similares a las de la población general en pacientes que recibieron amtiris más cisplatino.
La siguiente tabla contiene la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios posiblemente asociados con el fármaco considerado fueron > 5% de 800 pacientes asignados aleatoriamente a Amtiris en monoterapia, y 402 pacientes asignados aleatoriamente a placebo en los estudios de mantenimiento con Amtiris en monoterapia (JMEN: N= 663) y mantenimiento de continuación con Amtiris (PARAMOUNT: n=539) para obtener. Todos los pacientes fueron diagnosticados con CPCNP en estadio IIIB o IV y recibieron quimioterapia previa basada en platino. Los pacientes de ambos grupos de estudio recibieron suplementos completos de ácido fólico y vitamina B12.max
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy Frecuentes
Disminución de la hemoglobina
18,0
4,5
5,2
0,5
Común
Leucocitos reducidos
5.8
1.9
0.7
0.2
Reducción de neutrófilos
8.4
4.4
0.2
0.0
Enfermedades del sistema nervioso
Común
Neuropatía sensorial
7.4
0.6
5.0
0.2
Trastornos gastrointestinales
Muy Frecuentes
17.3
0.8
4.0
0.2
Anorexia
12.8
1.1
3.2
0.0
Común
8.4
0.3
1.5
0.0
Mucositis / estomatitis
6.8
0.8
1.7
0.0
Trastornos hepáticos y biliares
Común
Alt (SGPT) elevación
6.5
0.1
2.2
0.0
Elevación de AST (SGOT)
5.9
0.0
1.7
0.0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Común
8.1
0.1
3.7
0.0
Trastornos generales y trastornos en el lugar de administración
Muy Frecuentes
24.1
5.3
10.9
0.7
Común
7.6
0.9
4.5
0.0
5.6
0.0
1.5
0.0
Enfermedad renal
Común
Enfermedad renal****
7.6
0.9
1.7
0.0
Common terminology criteria for Adverse events, NCI = national cancer Institute, SGOT = serumglutaminoxaloacektische aminotransferase, SGPT = serum glutamic of pyruvic transaminase.
* Definición de términos de frecuencia: muy común - > 10%, común - > 5% y < 10%. Para los fines de esta tabla, se utilizó un punto de corte del 5% para registrar todos los eventos donde el reportero consideró una posible relación con Amtiris.
** Véanse los criterios CTCAE del NCI (Versión 3.0, NCI 2003) para cada nivel de toxicidad. Las tasas de informes mostradas están de acuerdo con la versión 3.0 de CTCAE.
*** La tabla con efectos secundarios incorporados combinó los resultados de los estudios jmen Amtiris maintenance (n=663) y PARAMOUNT continuation amtiris maintenance (n=539).
**** Combo incluye aumento de creatinina sérica / sanguínea, disminución de la tasa de filtración glomerular, insuficiencia renal y renal/genitourinaria - otros.
Clínicamente relevantes
Los síntomas reportados de sobredosis incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y erupción. Una de las complicaciones esperadas de la sobredosis es la supresión de la médula ósea, que se manifiesta en neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, la infección puede ocurrir con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis. Si se sospecha una sobredosis, se debe controlar a los pacientes con un hemograma completo y, si es necesario, administrar Arles un tratamiento de apoyo. Debe considerarse el uso de folinato cálcico / ácido folínico en el tratamiento de la sobredosis de pemetrexed
Los síntomas reportados de sobredosis incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y erupción. Una de las complicaciones esperadas de la sobredosis es la supresión de la médula ósea, que se manifiesta en neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, la infección puede ocurrir con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis. Si se sospecha una sobredosis, se debe controlar a los pacientes con un hemograma completo y, si es necesario, administrar Arles un tratamiento de apoyo. Debe considerarse el uso de folinato cálcico / ácido folínico en el tratamiento de una sobredosis de Amtiris
Grupo Farmacoterapéutico: Análisis De Ácido Fólico. Código ATC: L01BA04.
Amtiris (pemetrexed) es un antifolato multicáncer dirigido que ejerce su efecto alterando importantes procesos metabólicos dependientes del folato que son esenciales para la on celular.
in vitro Los estudios han demostrado que el pemetrexed se comporta como un antifolato multi-dirigido al inhibir la timidilato sintasa( TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa( GARFT), que son enzimas importantes dependientes del folato para la de novo - Biosíntesis de nucleótidos de timidina y purina son. El Pemetrexed es transportado a las células tanto por el transportador reducido de folato como por el sistema de transporte de proteínas de unión al folato de membrana. Una vez en la célula, el pemetrexed se convierte rápida y eficiente mente en formas de poliglutamato por la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas de poliglutamato permanecen en las células y son inhibidores aún más poderosos de TS y GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y la concentración que tiene lugar en las células tumorales y, en menor medida, en los tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados tienen un aumento de la semivida intra-celular, lo que resulta en una acción prolongada del fármaco en las células malignas
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de los resultados de los ensayos realizados con Amtiris en todos los grupos de la población pediátrica en las indicaciones aprobadas para presentar.
Eficacia Clínica
Mesotelioma
Enfacis, un estudio multicéntrico, Aleatorio, ciego simple, de fase 3 con Amtiris más cisplatino en comparación con cisplatino en pacientes quimioactivos con mesotelioma pleural maligno, showed the black que los pacientes tratados con Amtiris y cisplatino recibieron un beneficio clínicamente significativo de supervivencia de 2,8 meses en comparación con los pacientes que recibieron cisplatino solo.
Durante el estudio, dosis bajas de ácido fólico y vitamina B12 - Introducción de suplementos en la terapia de los pacientes para reducir la toxicidad. El análisis primario de este estudio se realizó en la población de todos los pacientes asignados al azar a un grupo de tratamiento y que recibieron fármacos del estudio (aleatorizados y tratados). Se realizó un análisis de subgrupos en pacientes que recibieron ácido fólico y vitamina B durante toda la terapia del estudio. 12 Suplementos recibidos (totalmente suplementados). Los resultados de estos análisis de eficacia se resumen en la siguiente tabla.
La eficacia de Amtiris más cisplatino versus max
Mediana De Supervivencia Global (Meses)
(IC del 95% )
12.1
(10.0-14.4)
9.3
(7.8-10.7)
13.3
(11.4-14.9)
10.0
(8.4-11.9)
Valor logarítmico p*
0.020
0.051
Mediana del tiempo hasta la progresión del tumor (meses)
(IC del 95% )
5.7
(4.9-6.5)
3.9
(2.8-4.4)
6.1
(5.3-7.0)
3.9
(2.8-4.5)
Valor logarítmico p*
0,001
0.008
Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (meses)
(IC del 95% )
4.5
(3.9-4.9)
2.7
(2.1-2.9)
4.7
(4.3-5.6)
2.7
(2.2-3.1)
Valor p del rango logarítmico*
0.001
0.001
Tasa de respuesta global**
(IC del 95% )
41,3%
(34,8-48,1)
16,7%
(12,0-22,2)
45,5%
(37,8-48,1)
19.6%
(13.8-26.6)
Valor p exacto de Fisher*
<0.001
<0.001
Abreviatura: IC = intervalo de confianza.
* el valor p se refiere a la comparación entre los grupos.
** Aleatorizado y tratado en el grupo de amtiris / cisplatino (N = 225) y completamente suplementario (n=167).
Sobre la base de la escala de síntomas de cáncer de pulmón, se demostró una mejora estadísticamente significativa de los síntomas clínicamente relevantes (dolor y disnea) en relación con los mesoteliomas pleural malignos en el grupo de amtiris/cisplatino (212 pacientes) en comparación con el grupo de cisplatino solo (218 pacientes). También se observaron diferencias estadísticamente significativas en las pruebas de función pulmonar. La separación entre los grupos de tratamiento se logró mejorando la función pulmonar en el grupo de amtiris/cisplatino y empeorando la función pulmonar con el tiempo en el grupo de control.
Se dispone de Datos limitados en pacientes con mesotelioma pleural maligno tratados con Amtiris solo. Amtiris en una dosis de 500 mg / m2 se estudió en monoterapia en 64 pacientes quimioactivos con mesotelioma pleural maligno. La tasa de respuesta global fue del 14,1%.
CPNM, tratamiento de segunda línea
Un estudio multicéntrico, Aleatorio, Abierto en fase 3 de Amtiris frente a docetaxel en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa ha mostrado una mediana de supervivencia de 8.3 meses para pacientes con Amtiris (población por intención de tratar [ITT] N = 283) y 7.9 meses para pacientes tratados con docetaxel (ITT N = 288). La quimioterapia previa no incluyó Amtiris. Un análisis del impacto de la histología del CPNM sobre el efecto del tratamiento en la supervivencia global fue a favor de Amtiris frente a docetaxel para otras histologías que no fueran predominant mente mente escamosas (N = 399, 9.3 frente a 8.0 meses, hazard ratio (HR) AJUSTADO = 0.78, IC del 95% = 0.61-1.00 , p = 0,.047) y docetaxel aprobado para histología de carcinoma de células escamosas (n = 172, 6.2 vs 7.4 meses, HR ajustada = 1.56, IC del 95% = 1.08-2.26, p = 0,.018). No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de amtiris dentro de los subgrupos histológicos
Los datos clínicos limitados de un estudio de fase 3 controlado, aleatorio y separado sugieren que los datos de eficacia (supervivencia global, supervivencia libre de progresión) para pemetrexed son similares entre pacientes tratados previa mente con docetaxel (N = 41) y pacientes que no han recibido tratamiento previo con docetaxel (n = 540).
La eficacia de Amtiris vs Docetaxel en pacientes con NSCLC-ITT población
NSCLC, tratamiento inicial
Un estudio multicéntrico, Aleatorio, abierto fase 3 de amtiris más cisplatino en comparación con gemcitabina más cisplatino en pacientes inducidos químicamente con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico (estadio IIIb o IV) showed the black que amtiris más cisplatino (población por intención de tratar [ITT] N = 862) alcanzó su variable principal y tuvo una eficacia clínica similar a gemcitabina más cisplatino (ITT n = 863) mostró el negro la supervivencia global negra (razón de riesgo ajustada (HR) 0,94, IC 95%= 0,84-1,05). Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían un estado funcional ECOG 0 ó 1.
El análisis primario de eficacia se basó en la población ITT. También se evaluaron los análisis de sensibilidad de las variables de eficacia más importantes en la población calificada para el protocolo (pq). Los análisis de eficacia utilizando la población PQ son consistentes con los análisis para la población ITT y apoyan la no inferioridad de AC a GC.
La supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta global fueron similares entre los brazos de tratamiento: la mediana de SLP fue de 4,8 meses para Amtiris más cisplatino frente a 5,1 meses para gemcitabina más cisplatino (razón de riesgo ajustada (HR) of 1.04, IC 95%= 0,94 - 1,15) y la tasa de respuesta global R
El análisis de los efectos de la histología del CPNM sobre la supervivencia global mostró diferencias clínicamente relevantes en la supervivencia según la histología, ver tabla a continuación.
La eficacia de Amtiris cisplatino versus max
Población ITT
(N = 1725)
10.3
(9.8 - 11.2)
N = 862
10.3
(9.6 - 10.9)
N = 863
0.94NACIONES
(0.84 - 1.05)
0.259
Adenocarcinoma
(N = 847)
12.6
(10.7 - 13.6)
N = 436
10.9
(10.2 -11.9)
N = 411
0.84
(0.71-0.99)
0.033
Tarjetas de crédito
(N = 153)
10.4
(8.6 - 14.1)
N = 76
6.7
(5.5 - 9.0)
N = 77
0.67
(0.48-0.96)
0.027
Diferente
(N = 252)
8.6
(6.8 - 10.2)
N = 106
9.2
(8.1 - 10.6)
N = 146
1.08
(0.81-1.45)
0.586
Escamoso
(N = 473)
9.4
(8.4 - 10.2)
N = 244
10.8
(9.5 - 12.1)
N = 229
1.23
(1.00-1.51)
0.050
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza, ITT = intención de tratar, N = Tamaño total de la población.
a estadísticamente significativo para la no inferioridad, donde el intervalo de confianza total para la FC está muy por debajo del Margen de no inferioridad de 1,17645 (p < 0.001).
Diagramas de Kaplan-Meier de supervivencia global mediante Histología
No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de amtiris más cisplatino dentro de los subgrupos histológicos.
Los pacientes tratados con amtiris y cisplatino requirieron menos transfusiones (16,4% frente a 28,9%, p < 0,001), transfusiones de glóbulos rojos (16,1% frente a 27,3%, p < 0,001) y transfusiones de plaquetas (1,8% frente a 4,5%, p = 0,002). Los pacientes también requirieron una menor administración de eritropoyetina / darbopoyetina (10,4% frente a 18.1%, p < 0.001), G-CSF / GM-CSF (3.1% frente a 6.1%, p = 0,004) y suplementos de hierro (4,3% frente a 7.0%, p = 0.021).
CPNM, tratamiento de mantenimiento
JMEN
En un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 (jmen), la eficacia y seguridad de la terapia de mantenimiento con Amtiris más mejor cuidado de apoyo (BSC) (N = 441) se comparó con la de placebo más BSC (N = 222) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV) que se sometieron a 4 ciclos de tratamiento de primera línea con doublet, el cisplatino o Carbo platino en combinación con gemcitabina, no progresaron. Paclitaxel o Docetaxel. No se incluyó el tratamiento doble de primera línea con Amtiris. Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían un estado funcional ECOG 0 ó 1. Los pacientes recibieron terapia de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. La eficacia y la seguridad se midieron desde el momento de la aleatorización después de completar el tratamiento de primera línea (terapia de inducción) . Los pacientes recibieron una mediana de 5 ciclos de mantenimiento con Amtiris y 3.5 ciclos placebo. Total 213 pacientes (48.3%) completados > 6 ciclos y un total de 103 pacientes (23.4%) completados > 10 ciclos de tratamiento con Amtiris
El estudio alcanzó su objetivo principal y mostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP en el brazo de Amtiris en comparación con el brazo de placebo (N = 581, independientemente de la población, con una mediana de 4,0 meses, respectivamente, lt, 0,00001) comprobada. La revisión independiente de las exploraciones de los pacientes confirmó los resultados del estudio de SLP. La mediana de SG para la población general (N = 663) fue de 13,4 meses para el brazo de amtiris y de 10,6 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0,79 (IC 95%= 0,65-0,95, p = 0,01192).
De acuerdo con otros estudios de Amtiris, se observó una diferencia en la eficacia en JMEN según la histología del CPNM. En pacientes con CPNM distintos de los histológicos de células escamosas (N = 430, población verificada independientemente), la mediana de SLP fue de 4.4 meses para el brazo de amtiris y 1.8 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0.47 (95%) = 0.37-0.60, p = 0,.00001). La mediana de SG para los pacientes de CPCNP distintos de los histológicos de células escamosas (N = 481) fue de 15.5 meses para el brazo de amtiris y 10.3 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0.70 (95%) = 0.56-0.88, p = 0,.002). Incluyendo la fase de inducción, la mediana de SG para pacientes con CPCNP que no tenían histología predominantemente de células escamosas fue de 18.6 meses para el brazo de amtiris y 13.6 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0.71 (95%) = 0.56-0.88, p = 0,.002)
Los resultados de SLP y SG en pacientes con histología de células escamosas no indicaron una ventaja para Amtiris sobre placebo.
No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de amtiris dentro de los subgrupos histológicos.
Jmen: diagramas de Kaplan-Meier sobre la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global de amtiris frente a placebo en pacientes con CPNM distintos de aquellos que presentaban histología de células escamosas principalmente:
PARAMOUNT
Un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo (PARAMOUNT) comparó la eficacia y la seguridad de la terapia de mantenimiento con Amtiris más BSC (N = 359) con placebo más BSC (n = 180) en pacientes con CPNM localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV) que no tenían histología predominante mente de células escamosas que no recibieron amtiris en combinación con cisplatino después de 4 ciclos de terapia de primera línea con doble progreso realizado. De los 939 pacientes tratados con amtiris más inducción con cisplatino, 539 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento de mantenimiento con pemetrexed o placebo. De los pacientes aleatorizados, 44.El 9% tuvo una respuesta completa / parcial y el 51% tuvo.El 9% tuvo una respuesta de la enfermedad a la inducción de Amtiris más cisplatino. Los pacientes aleatorizados para recibir terapia de mantenimiento debían tener un estado funcional ECOG de 0 ó 1. La mediana de tiempo desde el inicio de la terapia de inducción con amtiris más cisplatino hasta el inicio de la terapia de mantenimiento fue de 2.96 meses en los brazos de pemetrexed y placebo. Los pacientes aleatorizados recibieron terapia de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. La eficacia y la seguridad se midieron desde el momento de la aleatorización después de completar el tratamiento de primera línea (terapia de inducción) . Los pacientes recibieron una mediana de 4 ciclos de terapia de mantenimiento con Amtiris y 4 ciclos de placebo. Total 169 pacientes (47.1%) completado > 6 ciclos de tratamiento con Amtiris, lo que corresponde a un mínimo de ciclos 10 amtiris-total
El estudio alcanzó su variable principal y mostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP en el brazo de Amtiris en comparación con el brazo de placebo (n = 472, población independiente, mediana de 3,9 meses y 2,6 meses) (hazard ratio = 0,64, IC 95% = 0,51-0,81, p = 0,.0002). La revisión independiente de las exploraciones de los pacientes confirmó los resultados del estudio de SLP. Para los pacientes aleatorizados, medidos desde el inicio del tratamiento de inducción de primera línea con amtiris más cisplatino, la mediana de la SLP evaluada por el investigador R
Después de la inducción con amtiris más cisplatino (4 ciclos), el tratamiento con Amtiris fue estadísticamente superior al placebo para la SG (mediana 13.9 meses frente a 11.0 meses, hazard ratio = 0.78, IC del 95% = 0.64-0.96, p = 0,.0195). En el momento de este análisis final de supervivencia, 28.El 7% de los pacientes estaban vivos o perdidos para seguir al grupo de amtiris, en comparación con 21.7% en el brazo placebo. El efecto relativo del tratamiento con amtiris fue internamente consistente en todos los subgrupos (incluyendo Estadio de la enfermedad, respuesta de inducción, ECOG PS, tabaquismo, sexo, histología y edad) y similar al observado en los análisis de SG y SLP no ajustados. Las tasas de supervivencia a 1 y 2 años de los pacientes tratados con Amtiris fueron del 58% y el 59%, respectivamente.. Desde el inicio del tratamiento de inducción de primera línea con amtiris más cisplatino, la mediana de SG de los pacientes fue de 16.9 meses para el brazo de amtiris y 14.0 meses para el brazo de placebo ( hazard ratio = 0.78, IC del 95% = 0.64-0.96). El porcentaje de pacientes tratados después del estudio fue de 64.3% para Amtiris y 71.7% para placebo
PARAMOUNT: se clasifica la gráfica de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) para el mantenimiento continuado de Amtiris en comparación con placebo en pacientes con CPNM distinto del carcinoma de células escamosas (medida a partir de la aleatorización)
Los perfiles de seguridad de mantenimiento de amtiris de los dos estudios jmen y PARAMOUNT fueron similares.
Grupo farmacoterapéutico: análisis del ácido fólico, código ATC: L01BA04
Mecanismo de acción
Amtiris Seacross (Amtiris) es un antifolato anti canceroso multi-dirigido que ejerce su efecto al interrumpir importantes procesos metabólicos dependientes del folato que son esenciales para la on celular.
Efectos Farmacodinámicos
Los estudios in vitro han demostrado que amtiris acts through a practitioner como un antifolato multitarget inhibiendo la timidilato sintasa( TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa( GARFT), que son enzimas dependientes de folato importantes para la biosíntesis de novo de nucleótidos de timidina y purina. Amtiris transportado a las células tanto por el transportador de folato reducido como por los sistemas de transporte de proteínas de unión al folato de membrana. En la célula, amtiris se convierte rápida y eficiente mente en formas de poliglutamato por la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas de poliglutamato permanecen en las células y son inhibidores aún más poderosos de TS y GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y la concentración que tiene lugar en las células tumorales y, en menor medida, en los tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados tienen un aumento de la semivida intra-celular, lo que resulta en una acción prolongada del fármaco en las células malignas
Eficacia Clínica
Mesotelioma:
Enfacis, un estudio multicéntrico, Aleatorio, ciego simple, de fase 3 con Amtiris más cisplatino en comparación con cisplatino en pacientes quimioactivos con mesotelioma pleural maligno, showed the black que los pacientes tratados con Amtiris y cisplatino recibieron un beneficio clínicamente significativo de supervivencia de 2,8 meses en comparación con los pacientes que recibieron cisplatino solo.
Durante el estudio, se introdujeron dosis bajas de ácido fólico y suplementos de vitamina B12 en la terapia de los pacientes para reducir la toxicidad. El análisis primario de este estudio se realizó en la población de todos los pacientes asignados al azar a un grupo de tratamiento y que recibieron fármacos del estudio (aleatorizados y tratados). Se realizó un análisis de subgrupos en pacientes que recibieron suplementos de ácido fólico y vitamina B12 (totalmente suplementados) durante toda la terapia del estudio. Los resultados de estos análisis de eficacia se resumen en la siguiente tabla:
La eficacia de Amtiris más cisplatino versus max
Mediana De Supervivencia Global (Meses)
(IC del 95% )
12.1
(10.0 - 14.4)
9.3
(7.8 - 10.7)
13.3
(11.4 - 14.9)
10.0
(8.4 - 11.9)
Valor logarítmico p*
0.020
0.051
Mediana del tiempo hasta la progresión del tumor
(Meses) (IC del 95% )
5.7
(4.9 - 6.5)
3.9
(2.8 - 4.4)
6.1
(5.3 - 7.0)
3.9
(2.8 - 4.5)
Valor logarítmico p*
0,001
0.008
Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (meses)
(IC del 95% )
4.5
(3.9 - 4.9)
2.7
(2.1 - 2.9)
4.7
(4.3 - 5.6)
2.7
(2.2 - 3.1)
Valor p del rango logarítmico*
0.001
0.001
Tasa de respuesta global**
(IC del 95% )
41,3 %
(34,8 - 48,1)
16,7 %
(12,0 - 22,2)
45,5 %
(37,8 - 48,1)
19.6%
(13.8 - 26.6)
Valor p exacto de Fisher*
< 0.001
< 0.001
Abreviatura: IC = intervalo de confianza
* el valor p se refiere a la comparación entre los grupos.
** Aleatorizado y tratado en el grupo de amtiris / cisplatino (N = 225) y completamente suplementario (n = 167)
Sobre la base de la escala de síntomas de cáncer de pulmón, se demostró una mejora estadísticamente significativa de los síntomas clínicamente relevantes (dolor y disnea) en relación con los mesoteliomas pleural malignos en el grupo de amtiris/cisplatino (212 pacientes) en comparación con el grupo de cisplatino solo (218 pacientes). También se observaron diferencias estadísticamente significativas en las pruebas de función pulmonar. La separación entre los grupos de tratamiento se logró mejorando la función pulmonar en el grupo de amtiris /cisplatino y empeorando la función pulmonar con el tiempo en el grupo de control.
Se dispone de Datos limitados en pacientes con mesotelioma pleural maligno tratados con Amtiris solo. Se investigó Pemtrexed en dosis de 500 mg / m2 como agente único en 64 pacientes quimioactivos con mesotelioma pleural maligno. La tasa de respuesta global fue del 14,1%.
cáncer de pulmón de células no pequeñas, tratamiento de segunda línea:
Un estudio multicéntrico, Aleatorio, Abierto en fase 3 de amtiris comparado con docetaxel en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa ha mostrado una mediana de supervivencia de 8.3 meses para los pacientes tratados con Amtiris (población por intención de tratar n = 283) y 7.9 meses para pacientes tratados con docetaxel (ITT n = 288). La quimioterapia previa no incluyó Amtiris. Un análisis del impacto de la histología del CPNM sobre el efecto del tratamiento en la supervivencia global fue a favor de Amtiris frente a docetaxel para otras histologías que no fueran predominant mente mente escamosas (n = 399, 9.3 frente a 8.0 meses, HR ajustada = 0.78, IC del 95% = 0.61-1.00 , p = 0,.047) y docetaxel aprobado para histología de carcinoma de células escamosas (n = 172, 6.2 vs 7.4 meses, HR ajustada = 1.56, IC del 95% = 1.08-2.26, p = 0,.018). No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de amtiris dentro de los subgrupos histológicos
Los datos clínicos limitados de un estudio de fase 3 controlado, aleatorio y separado sugieren que los datos de eficacia (supervivencia global, supervivencia libre de progresión) para amtiris son similares entre pacientes que han sido pretratados previa mente con docetaxel (n = 41) y pacientes que no han recibido tratamiento previo con docetaxel (n = 540).
Eficacia de Amtiris frente a docetaxel en la población de CPNM-ITT
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza, HR = hazard ratio; ITT = intención de tratamiento, n = Tamaño total de la población.
CPNM, tratamiento de primera línea:
Un estudio multicéntrico, Aleatorio, Abierto en fase 3 de amtiris más cisplatino comparado con gemcitabina más cisplatino en pacientes quimioactivos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico (estadio IIIb o IV) showed the black que amtiris más cisplatino (población por intención de tratar [ITT] n = 862) alcanzó su variable principal y tuvo una eficacia clínica similar a gemcitabina más cisplatino (ITT n = 863) mostró el negro la supervivencia global negra (razón de riesgo ajustada hay 0.94, 95 IC% = 0,84-1,05). Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían un estado funcional ECOG 0 ó 1.
El análisis primario de eficacia se basó en la población ITT. También se evaluaron los análisis de sensibilidad de las variables de eficacia más importantes en la población calificada para el protocolo (pq). Los análisis de eficacia utilizando la población PQ son consistentes con los análisis para la población ITT y apoyan la no inferioridad de AC a GC.
La supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta global fueron similares entre los brazos de tratamiento: la mediana de SLP fue de 4,8 meses para Amtiris más cisplatino frente a 5,1 meses para gemcitabina más cisplatino (cociente de riesgo ajustado 1,04, IC 95% = 0,94-1,15) y la tasa de respuesta global R
El análisis de los efectos de la histología del CPNM sobre la supervivencia global mostró diferencias clínicamente relevantes en la supervivencia según la histología, ver tabla a continuación.
Eficacia de amtiris cisplatino comparado con gemcitabina cisplatino en primera línea de cáncer de pulmón no microcítico-población ITT y subgrupos histológicos.
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza, ITT = intención de tratar, N = Tamaño total de la población.
NACIONES No inferioridad estadísticamente significativa, todo el intervalo de confianza para el margen de inferioridad de la FC está significativamente por debajo de 1,17645 (p <0,001).
No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de amtiris más cisplatino dentro de los subgrupos histológicos.
Los pacientes tratados con amtiris y cisplatino requirieron menos transfusiones (16,4% frente a 28,9%, p<0,001), transfusiones de glóbulos rojos (16,1% frente a 27,3%, p<0,001) y transfusiones de plaquetas (1,8% frente a 4,5%, p=0,002). Los pacientes también requirieron una menor administración de eritropoyetina / darbopoyetina (10,4% frente a 18.1%, p<0.001), G-CSF / GM-CSF (3.1% frente a 6.1%, p=0,004) y suplementos de hierro (4,3% frente a 7.0%, p=0.021).
CPNM, tratamiento de mantenimiento:
JMEN
En un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 (jmen) se comparó la eficacia y la seguridad de la terapia de mantenimiento con Amtiris más mejor cuidado de apoyo (BSC) (n = 441) con placebo más BSC (n = 222) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV) que recibieron cisplatino o placebo después de 4 ciclos de terapia de primera línea. Carbo platino en combinación con gemcitabina no progresó. Paclitaxel o Docetaxel. No se incluyó el tratamiento doble de primera línea con Amtiris. Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían un estado funcional ECOG 0 ó 1. Los pacientes recibieron terapia de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. La eficacia y la seguridad se midieron desde el momento de la aleatorización después de completar el tratamiento de primera línea (terapia de inducción) . Los pacientes recibieron una mediana de 5 ciclos de mantenimiento con Amtiris y 3.5 ciclos placebo. Total 213 pacientes (48.3%) completados > 6 ciclos y un total de 103 pacientes (23.4%) completados > 10 ciclos de tratamiento con Amtiris
El estudio alcanzó su objetivo principal y mostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP en el brazo de Amtiris en comparación con el brazo de placebo (n = 581, independientemente de la población, con una mediana de 4,0 meses, respectivamente, lt, 0,00001) comprobada. La revisión independiente de las exploraciones de los pacientes confirmó los resultados del estudio de SLP. La mediana de SG para la población general (n = 663) fue de 13,4 meses para el brazo de amtiris y de 10,6 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0,79 (IC 95% = 0,65-0,95, p = 0,01192).
De acuerdo con otros estudios de Amtiris, se observó una diferencia en la eficacia en JMEN según la histología del CPNM. En pacientes con CPNM distintos de los histológicos de células escamosas (N = 430, población verificada independientemente), la mediana de SLP fue de 4.4 meses para el brazo de amtiris y 1.8 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0.47 (95%) = 0.37-0.60, p = 0,.00001). La mediana de SG para los pacientes de CPCNP distintos de los histológicos de células escamosas (n = 481) fue de 15.5 meses para el brazo de amtiris y 10.3 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0.70 (95%) = 0.56-0.88, p = 0,.002). Incluyendo la fase de inducción, la mediana de SG para pacientes con CPCNP que no tenían histología predominantemente de células escamosas fue de 18.6 meses para el brazo de amtiris y 13.6 meses para el brazo de placebo, hazard ratio = 0.71 (95%) = 0.56-0.88, p = 0,.002)
Los resultados de SLP y SG en pacientes con histología de células escamosas no indicaron ninguna ventaja de forAmtiris en comparación con placebo.
No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de amtiris dentro de los subgrupos histológicos.
Jmen: gráficas de Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global amtirisversus placebo en pacientes con CPNM distintos de aquellos con histología de células escamosas principalmente
PARAMOUNT
En un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo (PARAMOUNT) se comparó la eficacia y seguridad de la terapia de mantenimiento con Amtiris más BSC (n = 359) con placebo más BSC (n = 180) en pacientes con CPNM localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV) que no tenían histología predominante mente de células escamosas que no progresaron después de 4 ciclos de terapia doblete de primera línea con amtiris en combinación con cisplatino. De los 939 pacientes tratados con amtiris más inducción con cisplatino, se aleatorizaron 539 pacientes para recibir tratamiento de mantenimiento con Amtiris o placebo y se les. De los pacientes aleatorizados, 44.El 9% tuvo una respuesta completa / parcial y el 51% tuvo.El 9% tuvo una respuesta de la enfermedad a la inducción de Amtiris más cisplatino. Los pacientes aleatorizados para recibir terapia de mantenimiento debían tener un estado funcional ECOG de 0 ó 1. La mediana de tiempo desde el inicio de la terapia de inducción con amtiris más cisplatino hasta el inicio de la terapia de mantenimiento fue de 2.96 meses tanto en el brazo de amtiris como en el brazo de placebo. Los pacientes aleatorizados recibieron terapia de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. La eficacia y la seguridad se midieron desde el momento de la aleatorización después de completar el tratamiento de primera línea (terapia de inducción) . Los pacientes recibieron una mediana de 4 ciclos de terapia de mantenimiento con Amtiris y 4 ciclos de placebo. Total 169 pacientes (47.1%) completado > 6 ciclos de tratamiento con Amtiris, lo que corresponde a un mínimo de ciclos 10 amtiris-total
El estudio alcanzó su objetivo principal y mostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP en el brazo de Amtiris en comparación con el brazo de placebo (n = 472, población verificada independientemente, mediana de 3, 9 meses, y revisión independiente de las exploraciones de los pacientes confirmó los resultados del estudio de SLP. En pacientes aleatorizados, la mediana de SLP medida desde el inicio del tratamiento de inducción con amtiris más cisplatino fue principalmente de 6,9 meses para el brazo de amtiris y de 5,6 meses para el brazo de placebo (hazard ratio = 0.59 IC 95% = 0,47-0,74).
Después de la inducción con amtiris más cisplatino (4 ciclos), el tratamiento con Amtiris fue estadísticamente superior al placebo para la SG (mediana 13.9 meses frente a 11.0 meses, hazard ratio = 0.78, IC del 95% = 0.64-0.96, p = 0,.0195). En el momento de este análisis final de supervivencia, 28.El 7% de los pacientes estaban vivos o perdidos para seguir al grupo de amtiris, en comparación con 21.7% en el brazo placebo. El efecto relativo del tratamiento con amtiris fue internamente consistente en todos los subgrupos (incluyendo Estadio de la enfermedad, respuesta de inducción, ECOG PS, tabaquismo, sexo, histología y edad) y similar al observado en los análisis de SG y SLP no ajustados. Las tasas de supervivencia a 1 y 2 años de los pacientes tratados con Amtiris fueron del 58% y el 59%, respectivamente.. Desde el inicio del tratamiento de inducción de primera línea con amtiris más cisplatino, la mediana de SG de los pacientes 16 fraude .9 meses para el brazo de amtiris y 14.0 meses para el brazo de placebo ( hazard ratio = 0.78, IC del 95% = 0.64-0.96). El porcentaje de pacientes tratados después del estudio fue de 64.3% para Amtiris y 71.7% para placebo
PARAMOUNT: se clasifica la gráfica de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) para el mantenimiento continuado de Amtiris en comparación con placebo en pacientes con CPNM distinto del carcinoma de células escamosas (medida a partir de la aleatorización)
Los perfiles de seguridad de mantenimiento de amtiris de los dos estudios jmen y PARAMOUNT fueron similares.
Se investigaron las propiedades farmacéuticas de pemetrexed tras la administración única en 426 pacientes con cáncer con una variedad de tumores sólidos en dosis de 0 a 1.2 a 838 mg / m2 infusión durante un período de 10 minutos. Pemetrexed tiene un volumen de distribución estacionario de 9 l / m2. in vitro Los estudios muestran que pemetrexed se une aproximadamente en un 81% a las proteínas plasmáticas. La unión no se vio afectada significativamente por una disfunción renal diferente. Pemetrexed está sujeto a un metabolismo hepático limitado. Pemetrexed se excreta principalmente en la orina, recuperándose inalterada del 70% al 90% de la dosis administrada en las primeras 24 horas después de la administración. In vitro Los estudios muestran que el pemetrexed es secretado activamente por OAT3 (transportador de aniones orgánicos).
El aclaramiento sistémico total de pemetrexed es de 91,8 ml / min y la semivida de eliminación plasmática es de 3,5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina de 90 ml / min). La variabilidad del aclaramiento entre los pacientes es moderada (19,3%). La exposición sistémica total (AUC) y la concentración plasmática máxima de Pemetrexed aumentan proporcionalmente con la dosis. La farmacocinética de pemetrexed es consistente a lo largo de múltiples ciclos de tratamiento.
Las propiedades farmacocinéticas de pemetrexed no se ven afectadas por la administración simultánea de cisplatino. Ácido fólico Oral y vitamina B intramuscular12 La suplementación no afecta a la farmacocinética de pemetrexed.
Se investigaron las propiedades farmacocinéticas de amtiris tras la administración única en 426 pacientes con cáncer con una variedad de tumores sólidos en dosis de 0 a 1.2 a 838 mg / m2 perfundidos durante un periodo de 10 minutos. Amtiris tiene un volumen de distribución estacionario de 9 l / m2. Los estudios in vitro muestran que amtiris se une aproximadamente en un 81% a las proteínas plasmáticas. La unión no se vio afectada significativamente por una disfunción renal diferente. Amtiris está sujeto a un metabolismo hepático limitado. Amtiris se excreta principalmente en la orina, recuperándose inalterada del 70% al 90% de la dosis administrada en las primeras 24 horas después de la administración. Los estudios in vitro muestran que Amtiris es secretado activamente por OAT3 (transportador de aniones orgánicos) . El aclaramiento sistémico total de Amtiris es de 91.8 ml / min y la semivida de eliminación del plasma es de 3.5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina de 90 ml / min). La variabilidad del aclaramiento entre pacientes es moderada con 19.3 %. La exposición sistémica total (AUC) y la concentración plasmática máxima de Amtiri aumentan proporcionalmente con la dosis. La farmacocinética de Amtiris durante varios ciclos de tratamiento en un
Las propiedades farmacocinéticas de Amtiris no se ven afectadas por la administración concomitante de cisplatino. La suplementación con ácido fólico Oral y vitamina B12 intramuscular no afecta la farmacocinética de amtiris.
La administración de pemetrexed is a ratones gestantes produjo una disminución de la viabilidad del feto, disminución del peso fetal, osificación incompleta de algunas estructuras esqueléticas y paladar hendido.
La administración de pemetrexed a ratones machos produjo toxicidad reproductiva caracterizada por una disminución de las tasas de fertilidad y atrofia testicular. En un estudio realizado durante 9 meses en perro beagle mediante inyección intravenosa en bolo, se observaron hallazgos testiculares (degeneración/necrosis del epitelio seminal). Esto sugiere que pemetrexed puede afectar a la fertilidad masculina. No se ha estudiado la fertilidad femenina.
Pemetrexed no estaba ni en in vitro - prueba de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino todavía mutagénicas en la prueba de Ames. Se ha demostrado que el pemetrexed in vivo la prueba de micronúcleos en el ratón es clastogénica.
No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de pemetrexed.
La administración de amtiris a ratones gestantes dio lugar a una disminución de la viabilidad del feto, disminución del peso fetal, osificación incompleta de algunas estructuras esqueléticas y paladar hendido.
La administración de amtiris a ratones machos produjo toxicidad reproductiva caracterizada por una disminución de las tasas de fertilidad y atrofia testicular. En un estudio realizado durante 9 meses en perro beagle mediante inyección intravenosa en bolo, se observaron hallazgos testiculares (degeneración/necrosis del epitelio seminal). Esto sugiere que Amtiris puede afectar la fertilidad masculina. No se ha estudiado la fertilidad femenina.
Amtiris no fue mutagénico en la prueba de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino ni en la prueba de Ames. Se demostró que Amtiris it clastogénico en la prueba de micronúcleos in vivo en el ratón.
No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de amtiris.
Pemetrexed es físicamente incompatible con los diluyentes que contienen calcio, incluyendo la inyección de Ringer lactato y la inyección de ringer. En ausencia de otros estudios de Compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Amtiris it físicamente incompatible con diluyentes que contienen calcio, incluyendo la inyección de Ringer lactato y la inyección de ringer. En ausencia de otros estudios de Compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
1. Utilizar una técnica aséptica durante la reconstitución y posterior dilución de pemetrexed para la administración por perfusión intravenosa.
2. Calcular la dosis y el número de viales de amtiris necesarios. Cada vial contiene un exceso de pemetrexed para facilitar la entrega de la cantidad indicada en la etiqueta.
3. Reconstituir los viales de 100 mg con 4.2 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg / ml (0.9%), sin conservantes, dando como resultado una solución con 25 mg/ml de pemetrexed. Agitar suavemente cada vial hasta que el polvo se haya disuelto completamente. La solución resultante es clara y varã a en color de incoloro a amarillo o amarillo verde, sin comprometer la calidad del producto. El pH de la solución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. Se requiere dilución adicional.
Reconstituir el vial de 500 mg con 20 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg / ml (0,9%), sin conservantes, dando como resultado una solución con 25 mg/ml de pemetrexed. Agitar suavemente cada vial hasta que el polvo se haya disuelto completamente. La solución resultante es clara y varã a en color de incoloro a amarillo o amarillo verde, sin comprometer la calidad del producto. El pH de la solución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. Se requiere dilución adicional.
4.El volumen adecuado de la solución reconstituida de pemetrex debe diluirse a 100 ml con una solución inyectable de cloro sódico de 9 mg/ml (0.9%) durante sin conservantes y administrarse como perfusión intra-Venosa 10 minutos.
5. Las soluciones para perfusión de Pemetrexed se prepararon como se ha descrito anteriormente, con equipos de administración revestidos de cloro de polivinilo y poliolefina y bolsas de perfusión compatibles.
6. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de su administración. Si se observan partículas, no administrar.
7. Las soluciones de Pemetrexed son para un solo uso. Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Trámites de preparación y administración: Al igual que con otros medicamentos potencialmente tóxicos para el cáncer, se debe tener precaución al manipular y producir soluciones para perfusión de pemetrexed. Se recomienda el uso de guantes. Si una solución de pemetrexed entra en contacto con la piel, lávela inmediata y concienzudamente con agua y jabón. Si las soluciones de pemetrexed tocan las membranas mucosas, enjuagar abundantemente con agua. Pemetrexed no es un vesicante. No existe un antídoto específico para la extravasación de pemetrexed. Sólo se han notificado unos pocos casos de extravasación de pemetrexed que el investigador no consideró graves. Al igual que con otros no vesicantes, la extravasación debe manejarse de acuerdo con la práctica estándar local
1. Utilizar una técnica aséptica durante la reconstitución y posterior dilución de Amtiris para la administración por perfusión intra-Venosa.
2. Calcular los viales, la dosis y el número de amtiris seacross-necesarios. Cada vial contiene un exceso de Amtiris para facilitar la dispensación de la cantidad indicada en la etiqueta.
3. Reconstituir el vial de 100 mg con 4.2 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0.9%), sin conservantes, dando como resultado una solución que contiene 25 mg/ml de Amtiris. Agitar suavemente cada vial hasta que el polvo se haya disuelto completamente. La solución resultante es clara y varã a en color de incoloro a amarillo o amarillo verde, sin comprometer la calidad del producto. El valor de pH de la solución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. Se dilución requiere adicional.
4.El volumen adecuado de la solución reconstituida de Amtiris debe diluirse a 100 ml con una solución inyectable de cloro sódico de 9 mg/ml (0.9 %), sin conservantes y administrarse como perfusión intra-durante Venosa 10 minutos.
5. Las soluciones para perfusión de Amtiris se prepararon como se describió anteriormente, con equipos de administración revestidos de cloro de polivinilo y poliolefina y bolsas de perfusión compatibles.
6. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de su administración. Si se observan partículas, no administrar.
7. Las soluciones de Amtiris están diseñadas para un solo uso. Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales para citotóxicos productos medicinales.
Precauciones durante la preparación y administración: Al igual que con otros cánceres potencialmente tóxicos, se debe tener anticipación al manipular y preparar las soluciones para perfusión de amtiris, especialmente en mujeres embarazadas. Se recomienda el uso de guantes. Si una solución de Amtiris entra en contacto con la piel, lávela inmediata y concienzudamente con agua y jabón. Si las soluciones de Amtiris tocan las membranas mucosas, enjuague bien con agua. Amtiris no es una vesícula. No existe un antídoto específico para la extravasación de Amtiris. Solo se notificaron unos pocos casos de extravasación de amtiris que el investigador no consideró graves. Al igual que con otros no vesicantes, la extravasación debe manejarse de acuerdo con la práctica estándar local
La solución reconstituida es una solución transparente, de incolora a amarilla o de color amarillo verdoso.