Apetcor

Apetcor

Sibutramina

Apetcor (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) está indicado para el manejo de la obesidad, incluida la pérdida de peso y el mantenimiento de la pérdida de peso, y debe usarse junto con una dieta baja en calorías. Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato) se recomienda para pacientes obesos con un índice de masa corporal inicial ≥ 30 kg/m2, o ≥ 27 kg / m2 en presencia de otros factores de riesgo (por ejemplo, diabetes, dislipidemia, hipertensión controlada).

A continuación se muestra un gráfico del índice de masa corporal (IMC) basado en varias alturas y pesos.

El IMC se calcula tomando el peso del paciente, en kg, y dividiendo por la altura del paciente, en metros, al cuadrado. Las conversiones métricas son las siguientes: libras Ø· 2.2 = kg, pulgadas Ø— 0.0254 = metros.

La dosis inicial recomendada de Apetcor (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) es de 10 mg administrados una vez al día con o sin alimentos. Si hay una pérdida de peso inadecuada, la dosis puede ajustarse después de cuatro semanas hasta un total de 15 mg una vez al día. La dosis de 5 mg debe reservarse para pacientes que no toleran la dosis de 10 mg. Los cambios en la presión arterial y la frecuencia cardíaca deben tenerse en cuenta al tomar decisiones sobre el ajuste de la dosis (ver Publicidad y publicidad).

No se recomiendan dosis superiores a 15 mg diarios. En la mayoría de los ensayos clínicos, Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato) se administró por la mañana.

El análisis de numerosas variables ha indicado que aproximadamente el 60% de los pacientes que pierden al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento con una dosis dada de Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato) en combinación con una dieta reducida en calorías pierden al menos el 5% (placebo-restado) de su peso corporal inicial al final de 6 meses a 1 año de tratamiento con esa dosis de Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato). Por el contrario, aproximadamente el 80% de los pacientes que no pierden al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento con una dosis dada de Apetcor (monohidrato de clorhidrato de Sibutramina) no pierden al menos el 5% (sustraído con placebo) de su peso corporal inicial al final de 6 meses a 1 año de tratamiento con esa dosis. Si un paciente no ha perdido al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento, el médico debe considerar la reevaluación de la terapia que puede incluir el aumento de la dosis o la interrupción de Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato)

La seguridad y eficacia de Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato) , como se demostró en ensayos doble ciego controlados con placebo, no se han determinado más allá de 2 años en este momento.

Apetcor (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) está contraindicado en pacientes:

• con antecedentes de enfermedad arterial coronaria (p. ej. angina, antecedentes de infarto de miocardio), insuficiencia cardiaca congestiva, taquicardia, enfermedad oclusiva arterial periférica, arritmia o enfermedad cerebrovascular (ictus o ataque isquémico transitorio (ait)) (ver ADVERTENCIA).
• con hipertensión no controlada adecuadamente > 145/90 mm Hg (ver ADVERTENCIA).
• mayores de 65 años.
• que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (ver ADVERTENCIA).
• con hipersensibilidad a la sibutramina o a cualquier de los componentes inactivos de Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato).
• que tienen un trastorno alimentario importante (anorexia nerviosa o bulimia nerviosa).
• tomar otros medicamentos para perder peso de acción central.

ADVERTENCIA

Enfermedad Cardiovascular Concomitante

Debido a un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular, Apetcor (monohidrato de clorhidrato de Sibutramina) no debe usarse en pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias o accidente cerebrovascular.

Presión arterial y pulso

Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato) aumenta sustancialmente la presión arterial y / o la frecuencia del pulso en algunos pacientes. Cuando se prescribe Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato), es necesario controlar regularmente la presión arterial y la frecuencia del pulso.

En estudios de obesidad controlados con placebo, la sibutramina 5 a 20 mg una vez al día se asoció con aumentos medios de la presión arterial sistólica y diastólica de aproximadamente 1 a 3 mm Hg en relación con placebo, y con aumentos medios de la frecuencia del pulso en relación con placebo de aproximadamente 4 a 5 latidos por minuto. Se observaron aumentos mayores en algunos pacientes, especialmente cuando se inició el tratamiento con sibutramina a las dosis más altas (ver tabla a continuación). En estudios de obesidad pre-comercialización controlados con placebo, 0.El 4% de los pacientes tratados con sibutramina interrumpieron la hipertensión (pas ≥ 160 mm Hg o pad ≥ 95 mm Hg), en comparación con 0.4% en el grupo placebo, y 0.El 4% de los pacientes tratados con sibutramina interrumpieron el tratamiento por taquicardia (frecuencia del pulso ≥ 100 lpm), en comparación con 0.1% en el grupo placebo. Se debe medir la presión arterial y el pulso antes de iniciar el tratamiento con Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato) y posteriormente se deben monitorear a intervalos regulares. En los pacientes que experimenten un aumento sostenido de la presión arterial o de la frecuencia del pulso mientras reciben Apetcor (sibutramina hidrocloruro monohidrato), se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato) debe administrarse con precaución a los pacientes con antecedentes de hipertensión (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN), y no debe administrarse a pacientes con hipertensión no controlada o mal controlada.

Porcentaje de valores atípicos en los Estudios 1 y 2

Interacción Potencial Con Inhibidores De La Monoaminoxidasa

Apetcor (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina, serotonina y dopamina y no debe utilizarse concomitantemente con IMAO (ver Precuciones: subsección de interacciones medicamentosas). Debe haber al menos un intervalo de 2 semanas después de interrumpir el tratamiento con IMAO antes de comenzar el tratamiento con Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato). Del mismo modo, debe haber al menos un intervalo de 2 semanas después de interrumpir el tratamiento con Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato) antes de iniciar el tratamiento con IMAO.

Reacciones similares al síndrome serotoninérgico o al síndrome neuroléptico maligno (SNM)

Se ha notificado el desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal, o reacciones similares al síndrome neuroléptico maligno (SNM), con IRSN e Irsrs solos, incluyendo el tratamiento con Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato), pero particularmente con el uso concomitante de fármacos serotoninérgicos (incluyendo triptanos), con fármacos que alteran el metabolismo de la serotonina (incluyendo IMAO), o con antipsicóticos u otros antagonistas dopaminérgicos. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental (e.g. agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (e.g., taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (e.g. hiperreflexia, incoordinación) y / o síntomas gastrointestinales [e.g., náuseas, vómitos, diarrea] (verPRECUCIONES: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS). El síndrome serotoninérgico, en su forma más grave, puede parecerse al síndrome neuroléptico maligno, que incluye hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con posible fluctuación rápida de los signos vitales y cambios en el estado mental. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la aparición del síndrome serotoninérgico o signos y síntomas similares al SNM.

Glaucoma

Debido a que Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato) puede causar midriasis, se debe usar con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.

Diverso

Las causas orgánicas de la obesidad (por ejemplo, hipotiroidismo no tratado) deben excluirse antes de prescribir Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato).

PRECAUCIONES

Hipertensión Pulmonar

Ciertos agentes de pérdida de peso de acción central que causan la liberación de serotonina de las terminales nerviosas se han asociado con la hipertensión pulmonar (HPP), una enfermedad rara pero letal. En los estudios clínicos previos a la comercialización, no se han notificado casos de HPP con las cápsulas de sibutramina. Sin embargo, debido a la baja incidencia de esta enfermedad en la población subyacente, no se sabe si Apetcor (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) puede causar esta enfermedad.

Convulsiones

Durante las pruebas previas a la comercialización, se notificaron convulsiones en < 0,1% de los pacientes tratados con sibutramina. Apetcor (monohidrato de clorhidrato de Sibutramina) debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. Debe interrumpirse en cualquier paciente que desarrolle convulsiones.

Sangrado

Se han notificado casos de hemorragia en pacientes tratados con sibutramina. Aunque no está clara la relación causal, se recomienda precaución en pacientes predispuestos a episodios hemorrágicos y en aquellos que toman medicamentos concomitantes que afectan a la hemostasia o a la función plaquetaria.

Cálculos biliares

La pérdida de peso puede precipitar o exacerbar la formación de cálculos biliares.

Insuficiencia Renal

Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato) debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato) no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos aquellos con enfermedad renal terminal en diálisis (ver Farmacocinética-Poblaciones Especiales-Insuficiencia Renal).

Disfunción Hepática

No se han estudiado sistemáticamente los pacientes con disfunción hepática grave, por lo que no se debe utilizar Apetcor (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) en estos pacientes.

Interferencia con el rendimiento cognitivo y Motor

Aunque la sibutramina no afectó el rendimiento psicomotor o cognitivo en voluntarios sanos, cualquier fármaco activo del SNC tiene el potencial de perjudicar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras.

Información Para Los Pacientes

Los médicos deben instruir a sus pacientes para leer el Guía Del Medicamento antes de iniciar el tratamiento con Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato) y volver a leerlo cada vez que se renueve la prescripción.

Los médicos también deben discutir con sus pacientes cualquier parte del prospecto que sea relevante para ellos. En particular, debe hacerse hincapié en la importancia de mantener los nombramientos para las visitas de seguimiento.

Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen a su médico si desarrollan una erupción, urticaria u otras reacciones alérgicas.

Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos si están tomando, o planean tomar, cualquier medicamento de venta con o sin receta, especialmente agentes reductores de peso, descongestionantes, antidepresivos, supresores de la tos, litio, dihidroergotamina, sumatriptán (Imitrex®) o triptófano, ya que existe un potencial de interacciones.

Se debe recordar a los pacientes la importancia de que se les controle la presión arterial y el pulso a intervalos regulares.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, alteración de la fertilidad

Carcinogenicidad

La sibutramina se administró en la dieta a ratones (1,25, 5 o 20 mg/kg/día) y ratas (1, 3 o 9 mg/kg/día) durante dos años, generando un AUC plasmático máximo combinado de los dos metabolitos activos principales equivalente a 0,4 y 16 veces, respectivamente, los que seguían una dosis diaria en humanos de 15 mg. No hubo evidencia de carcinogenicidad en ratones ni en ratas hembra. En ratas macho hubo una mayor incidencia de tumores benignos de las células intersticiales testiculares, tales tumores se ven comúnmente en ratas y están mediados hormonalmente. Se desconoce la relevancia de estos tumores para los seres humanos.

Mutagenicidad

La sibutramina no fue mutagénica en la prueba de Ames, in vitro Ensayo de mutación celular de hámster chino V79, in vitro ensayo de clastogenicidad en linfocitos humanos o ensayo de micronúcleos en ratones. En la prueba de Ames se encontró que sus dos metabolitos activos principales tenían una actividad mutagénica bacteriana equívoca. Sin embargo, ambos metabolitos dieron resultados consistentemente negativos en el in vitro Ensayo de mutación celular de hámster chino V79, in vitro ensayo de clastogenicidad en linfocitos humanos, in vitro Ensayo de reparación de ADN en células HeLa, ensayo de micronúcleos en ratones e ensayo in vivo de síntesis de ADN no programada en hepatocitos de rata.

Deterioro de la fertilidad

En ratas, no hubo efectos sobre LA FERTILIDAD A dosis que generaran un AUC plasmático combinado de los dos metabolitos activos principales hasta 32 veces superior al obtenido tras una dosis en humanos de 15 mg. A 13 veces el AUC combinado en humanos, hubo toxicidad materna, y el comportamiento de construcción del nido de las madres se vio afectado, lo que llevó a una mayor incidencia de mortalidad perinatal, no hubo efecto a aproximadamente 4 veces el AUC combinado en humanos.

Embarazo

Efectos Teratogénicos

Embarazo Categoría C

Los estudios radiomarcados en animales indicaron que la distribución tisular no se vio afectada por el embarazo, con una transferencia relativamente baja al feto. En ratas, no hubo evidencia de teratogenicidad a dosis de 1, 3, o r 10 mg / kg / día generando AUC plasmática combinada de los dos metabolitos activos principales hasta aproximadamente 32 veces los que siguen a la dosis humana de 15 mg. En conejos tratados con dosis de 3, 15 o 75 mg/kg / día, el AUC plasmático superior a aproximadamente 5 veces el de la dosis humana de 15 mg causó toxicidad materna. A dosis marcadamente tóxicas, los conejos con cinturón holandeses tuvieron una incidencia ligeramente mayor que el control de crías con un hocico corto amplio, pinnas redondeadas cortas, cola corta y, en so me, huesos largos engrosados más cortos en las extremidades, a dosis comparablemente altas en conejos blancos de Nueva Zelanda, un estudio mostró una incidencia ligeramente mayor que el control de crías con anomalías cardiovasculares, mientras que un segundo estudio mostró una incidencia menor que en el grupo de control

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con sibutramina en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato) durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben emplear métodos anticonceptivos adecuados mientras toman Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato). Se debe aconsejar a las pacientes que n otifiquen a su médico si se quedan embarazadas o tienen la intención de convertirse en P regnant mientras toman Apetcor (sibutramina clorhidrato monohidrato).

Madres Lactantes

Se desconoce si la sibutramina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Apetcor (monohidrato de clorhidrato de Sibutramina) no se recomienda para su uso en madres lactantes. Se debe aconsejar a las pacientes que notifiquen a su médico si están dando el pecho.

Uso Pediátrico

No se ha estudiado adecuadamente la eficacia de la sibutramina en adolescentes obesos.

El mecanismo de acción de la sibutramina inhibiendo la recaptación de serotonina y norepinefrina es similar al mecanismo de acción de algunos antidepresivos. Los análisis agrupados de ensayos a corto plazo controlados con placebo de antidepresivos en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor (DM), trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y otros trastornos psiquiátricos han revelado un mayor riesgo de eventos adversos que representan comportamiento o pensamiento suicida durante los primeros meses de tratamiento en aquellos que reciben antidepresivos. El riesgo promedio de tales eventos en pacientes que recibieron antidepresivos fue del 4%, el doble del riesgo de placebo del 2%.

No se han realizado ensayos controlados con placebo de sibutramina en niños o adolescentes con MDD, TOC u otros trastornos psiquiátricos. En un estudio de aromas adólicos con obesidad en el que 368 pacientes fueron tratados con sibutramina y 130 pacientes con placebo, un paciente en el grupo de sibutr amina y un paciente en el grupo de placebo intentaron suicidarse. Se notificó ideación suicida en 2 pacientes tratados con sibutramina y en ninguno de los pacientes tratados con placebo. Se desconoce si la sibutramina aumenta el riesgo de comportamiento o pensamiento suicida en pacientes pediátricos.

Los datos son inadecuados para recomendar el uso de sibutramina para el tratamiento de la obesidad en pacientes pediátricos.

Uso Geriátrico

Los ensayos clínicos de Sibutramina no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años. La sibutramina está contraindicada en este grupo de pacientes (ver Contraindicación). La farmacocinética en pacientes de edad avanzada se analiza en “FARMACOLOGÍA CLÍNICA.”

En ensayos controlados con placebo, el 9% de los pacientes tratados con sibutramina (n = 2.068) y el 7% de los pacientes tratados con placebo (n = 884) se retiraron por acontecimientos adversos.

En estudios controlados con placebo, los acontecimientos más frecuentes fueron sequedad de boca, anorexia, insomnio, estreñimiento y cefalea. En la siguiente tabla se muestran las reacciones adversas observadas en estos estudios en ≥ 1% de los pacientes tratados con sibutramina y con más frecuencia que en el grupo placebo.

Pacientes obesos en ensayos controlados con Placebo

Las siguientes reacciones adversas adicionales se notificaron en ≥ 1% de todos los pacientes que recibieron sibutramina en estudios de pre-comercialización controlados y no controlados.

Cuerpo en su conjunto: fiebre.

Sistema Digestivo : diarrea, flatulencia, gastroenteritis, trastorno dental.

Metrología y Nutrición: edema periférico.

Sistema Musculoesquelético: artritis.

Sistema Nervioso: agitación, calambres en las piernas, Hipertonía, pensamiento anormal.

Sistema Respiratorio: bronquitis, disnea.

Piel y apéndices: prurito.

Sentidos Especiales: ambliopía.

Sistema Urogenital: trastornos menstruales.

Otras Reacciones Adversas

Estudios Clínicos

Convulsiones

Se notificaron convulsiones como efecto adverso en tres de los 2.068 (0,1%) pacientes tratados con sibutramina y en ninguno de los 884 pacientes tratados con placebo en los estudios de obesidad pre-comercialización con placebo. Dos de los tres pacientes con convulsiones tenían factores potencialmente predisponentes (uno tenía antecedentes previos de epilepsia, otro tenía un diagnóstico posterior de tumor cerebral). La incidencia en todos los sujetos que recibieron sibutramina (tres de 4.588 sujetos) fue inferior al 0,1%.

Equimosis / Trastornos Hemorrágicos

Se observó equimosis (hematomas) en el 0,7% de los pacientes tratados con sibutramina y en el 0,2% de los pacientes tratados con placebo en estudios de obesidad pre-comercialización controlados con placebo. Un paciente tenía sangrado prolongado de una pequeña cantidad que se produjo durante una cirugía facial menor. La sibutramina puede tener un efecto sobre la función plaquetaria debido a su efecto sobre la captación de serotonina.

Nefritis Intersticial

Se notificó nefritis intersticial aguda (confirmada por biopsia) en un paciente obeso que recibió sibutramina durante los estudios previos a la comercialización. Después de la interrupción de la medicación, se administraron diálisis y corticosteroides orales, normalizada la función renal. El paciente se recuperó por completo.

Alteraciones En Los Resultados De Laboratorio

Las pruebas de función hepática anormales, incluyendo aumentos de AST, ALT, GGT, LDH, fosfatasa alcalina y bilirrubina, se notificaron como acontecimientos adversos en 1.6% de los pacientes obesos tratados con sibutramina en ensayos controlados con placebo en comparación con 0.8% de los pacientes con placebo. En estos ensayos, se observaron valores potencialmente clínicamente significativos (bilirrubina total ≥ 2 mg/dL, ALT, AST, GGT, LDH o fosfatasa alcalina ≥ 3 × límite superior de la normalidad) en el 0% (fosfatasa alcalina) a 0.6% (ALT) de los pacientes tratados con sibutramina y en ninguno de los pacientes tratados con placebo. Los valores anormales tendieron a ser esporádicos, a menudo disminuidos con el tratamiento continuado, y no mostraron una clara relación dosis-respuesta

Informes Postcomercialización

A continuación se enumeran los informes voluntarios de acontecimientos adversos asociados temporalmente con el uso de sibutramina. Es importante enfatizar que aunque estos eventos ocurrieron durante el tratamiento con sibutramina, pueden no tener relación causal con el fármaco. La obesidad en sí, los estados de enfermedad concurrentes/factores de riesgo o la reducción de peso pueden estar asociados con un mayor riesgo de algunos de estos eventos.

Psiquiatría

En raras ocasiones se han notificado casos de depresión, psicosis, manía, ideación suicida y suicidio en pacientes en tratamiento con sibutramina. Sin embargo, no se ha establecido una relación entre estos acontecimientos y el uso de sibutramina. Si se produjera cualquiera de estos acontecimientos durante el tratamiento con sibutramina, se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad alérgica que van desde erupciones cutáneas leves y urticaria hasta angioedema y anafilaxia (ver Contraindicaciones e información para el paciente, y otros informes de reacciones alérgicas que se enumeran a continuación).

Otros Acontecimientos Notificados Después De La Comercialización

Cuerpo en su conjunto: shock anafiláctico, reacción anafilactoide, presión torácica, opresión torácica, edema facial, dolor en las extremidades, muerte súbita inexplicable.

Sistema Cardiovascular: angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, paro cardíaco, disminución de la frecuencia cardíaca, infarto de miocardio, taquicardia supraventricular, síncope, torsade de pointes, cefalea vascular, taquicardia ventricular, extrasístoles ventriculares, fibrilación ventricular.

Sistema Digestivo: colecistitis, colelitiasis, úlcera duodenal, eructos, hemorragia gastrointestinal, aumento de la salivación, obstrucción intestinal, úlcera bucal, úlcera estomacal, edema de lengua.

Sistema Endocrino: bocio, hipertiroidismo, hipotiroidismo.

Sistema hemico y linfático: anemia, leucopenia, linfadenopatía, petequias, trombocitopenia. Hiperglucemia metabólica y Nutricional, hipoglucemia.

Sistema Musculoesquelético: artrosis, bursitis.

Sistema Nervioso: Sueños anormales, marcha anormal, amnesia, ira, accidente cerebrovascular, alteración de la concentración, confusión, depresión agravada, síndrome de Gilles De La Tourette, hipestesia, disminución de la libido, aumento de la libido, cambios de humor, pesadillas, pérdida de memoria a corto plazo, trastornos del habla, ataque isquémico transitorio, temblor, contracción, vértigo.

Sistema Respiratorio: epistaxis, congestión nasal, trastorno respiratorio, bostezo. Piel y apéndices alopecia, dermatitis, fotosensibilidad (piel), urticaria.

Sentidos Especiales: visión anormal, visión borrosa, ojo seco, dolor ocular, aumento de la presión intraocular, otitisexterna, otitis media, fotosensibilidad (ojos), tinnitus.

Sistema Urogenital: eyaculación anormal, hematuria, impotencia, aumento de la frecuencia urinaria, dificultad para la micción, retención urinaria.

Uso Indebido Y Drogodependencia

Sustancias Controladas

Apetcor (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) está controlado en la lista IV de la Ley de sustancias controladas (CSA).

Abuso y Dependencia Física y Psicológica

Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes por antecedentes de abuso de drogas y seguirlos de cerca, observándolos en busca de signos de mal uso o abuso (por ejemplo, desarrollo de tolerancia a medicamentos, aumento de dosis, comportamiento de búsqueda de drogas).

Manejo De Sobredosis

La experiencia de sobredosis con sibutramina es limitada. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas a sobredosis son taquicardia, hipertensión, cefalea y mareos. El tratamiento debe consistir en medidas generales empleadas en el tratamiento de la sobredosis: se debe establecer una vía aérea según sea necesario, se recomienda la monitorización de los signos vitales y cardíacos, se deben instituir medidas sintomáticas y de apoyo generales. Puede estar indicado el uso prudente de β-bloqueantes para controlar la presión arterial elevada o la taquicardia. Los resultados de un estudio en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis mostraron que los metabolitos de Sibutramina no se eliminaron en un grado significativo con hemodiálisis. (ver Farmacocinética-Poblaciones Especiales-Insuficiencia Renal).

Sibutramina ejerce sus acciones farmacológicas predominantemente a través de su secundaria (M₁) y primaria (M₂) metabolitos de aminas. El compuesto original, sibutramina, es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina (5âhidroxitriptamina, 5-HT) y norepinefrina in vivo, pero no in vitro . Sin embargo, los metabolitos M₁ y M₂ inhibir la recaptación de estos neurotransmisores tanto in vitro e in vivo.

En el tejido cerebral humano, M₁ y M₂ también inhibe la recaptación de dopamina in vitro , pero con ~3 veces menor potencia que para la inhibición de la recaptación de serotonina o norepinefrina.

Potencia de sibutramina, M₁ y M₂ como inhibidores In Vitro de la recaptación de monoamina en la potencia del cerebro humano para inhibir la recaptación de monoamina (Ki, nM)

Un estudio con muestras de plasma tomadas de voluntarios tratados con sibutramina mostró inhibición de la recaptación de monoamina de norepinefrina > serotonina > dopamina , las inhibiciones máximas fueron norepinefrina = 73%, serotonina = 54% y dopamina = 16%.

Sibutramina y sus metabolitos (M₁ y M₂) no son serotonina, norepinefrina o agentes liberadores de dopamina. Tras la administración crónica de sibutramina a ratas, no se ha observado depleción de monoaminas cerebrales.

Sibutramina, M₁ y M₂ no muestran evidencia de acciones anticolinérgicas o antihistaminérgicas. Además, los perfiles de unión al receptor muestran que la sibutramina, M₁ y M₂ tienen baja afinidad por la serotonina (5-HT₁, 5ÂHT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2C), norepinefrina (β, β1, β3, α1 y α2), dopamina (D1 y D2), benzodiazepina y receptores de glutamato (NMDA). Estos compuestos también carecen de actividad inhibidora de la monoaminoxidasa in vitro e in vivo.

Absorción

La sibutramina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal (Tmáx de 1,2 horas) después de la administración oral y sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado (aclaramiento oral de 1750 L/h y semivida de 1,1 h) para formar los metabolitos monodemetil y di-desmetilo farmacológicamente activos.₁ y M₂. Concentraciones plasmáticas máximas de M₁ y M₂ se alcanzan dentro de 3 a 4 horas. Sobre la base de estudios de balance de masas, en promedio, se absorbe al menos el 77% de una dosis oral única de sibutramina. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de la sibutramina.

Distribución

Los estudios radiomarcados en animales indicaron una distribución rápida y extensa en los tejidos: las concentraciones más altas de material radiomarcado se encontraron en los órganos eliminadores, hígado y riñón. In vitro, sibutramina, M₁ y M₂ se unen ampliamente (97%, 94% y 94%, respectivamente) a proteínas plasmáticas humanas a las concentraciones plasmáticas observadas tras dosis terapéuticas.

Metabolismo

La sibutramina se metaboliza en el hígado principalmente por la isoenzima del citocromo P450 (3A4) a metabolitos desmetilo, M₁ y M₂. Estos metabolitos activos se metabolizan posteriormente por hidroxilación y conjugación a metabolitos farmacológicamente inactivos, M₅ y M₆. Después de la administración oral de sibutramina radiomarcada, esencialmente todo el material radiomarcado máximo en plasma fue representado por sibutramina inalterada (3%), M₁ (6%), M₂ (12%), M₅ (52%), Y M₆ (27%).

M₁ y M₂ las concentraciones plasmáticas alcanzaron el estado estacionario a los cuatro días de la administración y fueron aproximadamente dos veces mayores que después de una dosis única. Las semividas de eliminación de M₁ y M₂, 14 y 16 horas, respectivamente, no se modificaron tras la administración repetida.

Excreción

Aproximadamente el 85% (intervalo 68-95%) de una dosis única radiomarcada administrada por vía oral se excretó en orina y heces durante un período de recogida de 15 días, y la mayor parte de la dosis (77%) se excretó en orina. Los metabolitos principales en orina fueron M₅ y M₆, sibutramina inalterada, M₁ y M₂ no se detectaron. La vía primaria de excreción para M₁ y M₂ es metabolismo hepático y para M₅ y M₆ es excreción renal.

Resumen de los parámetros farmacocinéticos
Media (%CV) e intervalos de confianza del 95% de los parámetros farmacocinéticos (dosis = 15 mg)

Efecto de los alimentos

La administración de una dosis única de 20 mg de sibutramina con un desayuno estándar produjo una reducción del pico M₁ y M₂ las concentraciones (un 27% y un 32%, respectivamente) retrasaron el tiempo hasta alcanzar su punto máximo aproximadamente tres horas. Sin embargo, las AUC de M₁ y M₂ no se alteraron significativamente.

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