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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 30.03.2022
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MERIDIA® (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) Las cápsulas contienen 5 mg 10 mg, o 15 mg de hidrocloruro de sibutramina monohidrato y se suministran de la siguiente manera:
5 mg, NDC 0074-2456-12, cápsulas azules / amarillas impresas con "MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina)" en la tapa y "-5-" en el cuerpo, en botellas de 30 cápsulas.
10 mg, NDC 0074-2457-12, cápsulas azules / blancas impresas con "MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina)" en la tapa y "-10-" en el cuerpo, en botellas de 30 cápsulas.
15 mg, NDC 0074-2458-12, cápsulas amarillas / blancas impresas con "MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina)" en la tapa y "-15-" en el cuerpo, en botellas de 30 cápsulas.
Almacenamiento
Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) Protege las cápsulas del calor y. humedad. Dispense en un recipiente hermético y resistente a la luz como se define en USP
Fabricado para Abbott Laboratories, North Chicago, IL 60064 USA por KNOLL LLC B.V. Jayuya, PR, 00664.
MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) está indicado para el tratamiento de la obesidad, incluida la pérdida de peso y mantenimiento de la pérdida de peso, y debe usarse junto con un reducido dieta calórica. MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) se recomienda para pacientes obesos con un cuerpo inicial índice de masa ≥ 30 kg / m², o ≥ 27 kg / m² en presencia de otros factores de riesgo (p. ej., diabetes, dislipidemia, hipertensión controlada).
A continuación se muestra un cuadro del Índice de masa corporal (IMC) basado en varias alturas y pesos.
El IMC se calcula tomando el peso del paciente, en kg, y dividiéndolo entre el altura del paciente, en metros, al cuadrado. Las conversiones métricas son las siguientes: libras à · 2.2 = kg; pulgadas × 0.0254 = metros.
IMC | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 40 | |
W E I G H T (lbs) | |||||||||||||
4'10 " | 119) | 124) | 129) | 134) | 138) | 143) | 149) | 153) | 158 | 163 | 167 | 191 | |
4'11 " | 124) | 128) | 133) | 138) | 143) | 148) | 154 | 158 | 164 | 169 | 173) | 198 | |
5 ' | 128) | 133) | 138) | 143) | 148) | 153) | 159 | 164 | 169 | 175 | 179 | 204 | |
5'1 " | 132) | 137) | 143) | 148) | 153) | 158 | 165 | 169 | 175 | 180 | 185 | 211 | |
5'2 " | 136) | 142) | 147) | 153) | 158 | 164 | 170 | 175 | 181 | 186 | 191 | 218 | |
H | 5'3 " | 141) | 146) | 152 | 158 | 163 | 169 | 175 | 181 | 187 | 192 | 197) | 225 |
5'4 " | 145 | 151 | 157 | 163 | 169 | 174) | 181 | 187 | 193) | 199 | 204 | 232 | |
E | 5'5 " | 150 | 156 | 162 | 168 | 174) | 180 | 187 | 193) | 199 | 205 | 210 | 240 |
5'6 " | 155 | 161 | 167 | 173) | 179 | 186 | 192 | 199 | 205 | 211 | 216 | 247 | |
I | 5'7 " | 159 | 166 | 172 | 178 | 185 | 191 | 198 | 205 | 211 | 218 | 223 | 255 |
5'8 " | 164 | 171 | 177 | 184 | 190 | 197) | 204 | 211 | 218 | 224 | 230 | 262 | |
G | 5'9 " | 169 | 176 | 182 | 189 | 196 | 203 | 210 | 217 | 224 | 231 | 236 | 270 |
5'10 " | 174) | 181 | 188 | 195 | 202 | 207 | 216 | 223 | 230 | 237 | 243 | 278 | |
H | 5'11 " | 179 | 186 | 193) | 200 | 208 | 215 | 222 | 230 | 237 | 244 | 250 | 286 |
6 ' | 184 | 191 | 199 | 206 | 213 | 221 | 228 | 236 | 244 | 251 | 258 | 294 | |
T | 6'1 " | 189 | 197) | 204 | 212 | 219 | 227 | 236 | 243 | 251 | 258 | 265 | 302 |
6'2 " | 194) | 202 | 210 | 218 | 225 | 233 | 241 | 250 | 258 | 265 | 272 | 311 | |
6'3 " | 200 | 208 | 216 | 224 | 232 | 240 | 248 | 256 | 264 | 272 | 279 | 319 |
La dosis inicial recomendada de MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) es de 10 mg administrados una vez al día con o sin comida. Si hay una pérdida de peso inadecuada, la dosis puede ajustarse después de cuatro semanas a un total de 15 mg una vez al día. La dosis de 5 mg debe reservarse para pacientes que no toleran la dosis de 10 mg. Presión arterial y frecuencia cardíaca los cambios deben tenerse en cuenta al tomar decisiones con respecto a la titulación de la dosis (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
No se recomiendan dosis superiores a 15 mg diarios. En la mayoría de los ensayos clínicos, MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) se administró por la mañana.
El análisis de numerosas variables s ha indicado que aproximadamente el 60% de los pacientes quienes pierden al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento con una dosis dada de MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) en combinación con una dieta baja en calorías pierde al menos un 5% (placebo-sustratado) de su peso corporal inicial al final de 6 meses a 1 año de tratamiento esa dosis de MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina). Por el contrario, aproximadamente el 80% de los pacientes que no lo hacen perder al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento con una dosis dada de Los MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) no pierden al menos el 5% (placebo sustraído) de su peso corporal inicial al final de 6 meses a 1 año de tratamiento con esa dosis. Si un paciente lo ha hecho no perdió al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento, el médico debería considerar la reevaluación de la terapia, que puede incluir aumentar la dosis o interrupción de MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina).
La seguridad y efectividad de MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina), como se demuestra en doble ciego, controlado con placebo ensayos, no se han determinado más allá de 2 años en este momento.
MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) está contraindicado en pacientes:
- con antecedentes de enfermedad coronaria (p. ej., angina, historia de miocardio infarto), insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia, oclusivo arterial periférico enfermedad, arritmia o enfermedad cerebrovascular (accidente cerebrovascular o isquémico transitorio ataque (TIA)) (ver ADVERTENCIAS).
- con hipertensión controlada inadecuadamente> 145/90 mm Hg (ver ADVERTENCIAS).
- mayores de 65 años.
- recibir inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (ver ADVERTENCIAS).
- con hipersensibilidad a la sibutramina o cualquiera de los ingredientes inactivos de MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina).
- que tienen un trastorno alimentario importante (anorexia nerviosa o bulimia nerviosa).
- tomar otros medicamentos para perder peso de acción central.
ADVERTENCIAS
Enfermedad cardiovascular concomitante
Debido a un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular en pacientes con cardiovascular enfermedad, MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) no debe usarse en pacientes con antecedentes de arteria coronaria enfermedad, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias o accidente cerebrovascular.
Presión arterial y pulso
MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) AUMENTA SUSTANCIALMENTE LA PRESIÓN DE SANGRE Y / O LA TASA DE PULSO EN ALGUNOS PACIENTES. EL MONITOREO REGULAR DE LA PRESIÓN DE SANGRE Y LA TASA DE PULSO SE REQ SE UIRE CUANDO MERIDIA PRESCRIBIDA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina).
En estudios de obesidad controlados con placebo, la sibutramina fue de 5 a 20 mg una vez al día asociado con aumentos medios en la presión arterial sistólica y diastólica de aproximadamente 1 a 3 mm Hg en relación con placebo, y con aumentos medios en la frecuencia del pulso en relación a placebo de aproximadamente 4 a 5 latidos por minuto. Se observaron mayores aumentos en algunos pacientes, particularmente cuando se inició la terapia con sibutramina en las dosis más altas (ver tabla a continuación). En premarketing de obesidad controlada con placebo estudios, el 0.4% de los pacientes tratados con sibutramina fueron descontinuados por hipertensión (SBP ≥ 160 mm Hg o DBP ≥ 95 mm Hg), en comparación con 0.4% en el placebo grupo, y el 0.4% de los pacientes tratados con sibutramina fueron descontinuados por taquicardia (tasa de pulso ≥ 100 lpm), en comparación con el 0.1% en el grupo placebo. La presión arterial y el pulso deben medirse antes de comenzar la terapia MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) y debe controlarse a intervalos regulares a partir de entonces. Para pacientes quienes experimentan un aumento sostenido en la presión arterial o la frecuencia del pulso mientras reciben MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina), se debe considerar la reducción o interrupción de la dosis. MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) debe administrarse con precaución a aquellos pacientes con antecedentes de hipertensión (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN), y no debe administrarse a pacientes con hipertensión no controlada o mal controlada.
Porcentaje de valores atípicos en los estudios 1 y 2
Dosis (mg) | SBP | % Outliers * | |
DBP | Pulso | ||
Placebo | 9 | 7 | 12 |
5 | 6 | 20 | 16 |
10 | 12 | 15 | 28 |
15 | 13 | 17 | 24 |
20 | 14 | 22 | 37 |
* Outlier definido como aumento desde el inicio de ≥ 15 mm Hg para tres visitas consecutivas (SBP), ≥ 10 mm Hg para tres visitas consecutivas (DBP), o pulso ≥ 10 lpm durante tres consecutivas visitas. |
Interacción potencial con inhibidores de la monoaminooxidasa
MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, serotonina y dopamina no debe usarse concomitantemente con IMAO (ver PRECAUCIONES: subsección INTERACCIONES DE DROGAS). Debe haber al menos un intervalo de 2 semanas después de detener los IMAO antes de comenzar el tratamiento con MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina). Del mismo modo, debería haber al menos un intervalo de 2 semanas después de suspender MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) antes de comenzar el tratamiento con IMAO.
Síndrome de serotonina o reacciones similares al síndrome neuroléptico maligno (SNM)
El desarrollo de un síndrome de serotonina potencialmente mortal o neuroléptico Se han informado reacciones similares al Síndrome Maligno (SNM) con SNRI e ISRS solo, incluido el tratamiento con MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina), pero particularmente con el uso concomitante de fármacos serotoninérgicos (incluidos los triptanos), con fármacos que afectan el metabolismo de serotonina (incluidos los IMAO), o con antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina. Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (p. Ej., agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autónoma (p. ej.taquicardia, sangre lábil presión, hipertermia), aberraciones neuromusculares (p. ej., hiperreflexia, incoordinación) y / o síntomas gastrointestinales [p. ej., náuseas, vómitos, diarrea] (verPRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS). El síndrome de serotonina, en su forma más grave, puede parecerse síndrome neuroléptico maligno, que incluye hipertermia, rigidez muscular inestabilidad autónoma con posible fluctuación rápida de signos vitales y mental cambios de estado. Se debe controlar a los pacientes para detectar la aparición de serotonina síndrome o signos y síntomas similares a los del SNM.
Glaucoma
Debido a que MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) puede causar midriasis, debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.
Varios
Causas orgánicas de la obesidad (p. Ej., hipotiroidismo no tratado) debe excluirse antes de recetar MERIDIA (hidrato de clorhidrato de sibutramina).
PRECAUCIONES
Hipertensión pulmonar
Ciertos agentes de pérdida de peso de acción central que causan la liberación de serotonina desde terminales nerviosas se han asociado con hipertensión pulmonar (HPP) Una enfermedad rara pero letal. En estudios clínicos previos a la comercialización, no hay casos de HPP han sido reportados con cápsulas de sibutramina. Debido a la baja incidencia de esta enfermedad en la población subyacente, sin embargo, no se sabe si o no MERIDIA (monhidrato de clorhidrato de sibutramina) puede causar esta enfermedad.
Convulsiones
Durante las pruebas previas a la comercialización, se informaron convulsiones en <0.1% de sibutramina pacientes tratados. MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. Debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle convulsiones.
Sangrado
Ha habido informes de sangrado en pacientes que toman sibutramina. Mientras que a la relación causal no está clara, se recomienda precaución en pacientes predispuestos a eventos hemorrágicos y aquellos que toman medicamentos concomitantes que se sabe que afectan la hemostasia o función plaquetaria.
Piedras de gallina
La pérdida de peso puede precipitar o exacerbar la formación de cálculos biliares.
Deterioro renal
MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada deterioro. MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) no debe usarse en pacientes con insuficiencia renal grave incluidos aquellos con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis (ver Farmacocinética - Especial Poblaciones - Insuficiencia renal).
Disfunción hepática
Los pacientes con disfunción hepática grave no se han estudiado sistemáticamente MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina), por lo tanto, no debe usarse en tales pacientes.
Interferencia con rendimiento cognitivo y motor
Aunque la sibutramina no afectó el rendimiento psicomotor o cognitivo en voluntarios sanos, cualquier medicamento activo del SNC tiene el potencial de perjudicar el juicio pensamiento o habilidades motoras.
Información para pacientes
Los médicos deben indicar a sus pacientes que lean el Guía de medicación antes comenzar la terapia con MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) y volver a leerla cada vez que la receta sea renovado.
Los médicos también deben discutir con sus pacientes cualquier parte del paquete inserte eso es relevante para ellos. En particular, la importancia de cumplir los nombramientos para visitas de seguimiento debe enfatizarse.
Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen a su médico si desarrollan una erupción cutánea urticaria u otras reacciones alérgicas.
Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos si están tomando, o planee tomar cualquier medicamento recetado o de venta libre, especialmente para reducir el peso agentes, descongestionantes, antidepresivos, supresores de la tos, litio, dihidroergotamina, sumatriptán (Imitrex®) o triptófano, ya que existe la posibilidad de interacciones.
Se debe recordar a los pacientes la importancia de tener su presión arterial y pulso monitoreado a intervalos regulares.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogenicidad
La sibutramina se administró en la dieta a ratones (1.25, 5 o 20 mg / kg / día) y ratas (1, 3 o 9 mg / kg / día) durante dos años generando plasma máximo combinado AUC de los dos principales metabolitos activos equivalentes a 0.4 y 16 veces, respectivamente los que siguen una dosis humana diaria de 15 mg. No hubo evidencia de carcinogenicidad en ratones o en ratas hembras. En ratas macho hubo una mayor incidencia de benigno tumores de las células intersticiales testiculares; tales tumores se ven comúnmente en ratas y están mediadas hormonalmente. La relevancia de estos tumores para los humanos es desconocido.
Mutagenicidad
La sibutramina no fue mutagénica en la prueba de Ames in vitro Hámster chino Ensayo de mutación celular V79 in vitro ensayo de clastogenicidad en linfocitos humanos o ensayo de micronúcleos en ratones. Se encontraron sus dos metabolitos activos principales tener actividad mutagénica bacteriana equívoca en la prueba de Ames. Sin embargo, ambos los metabolitos dieron resultados consistentemente negativos en el in vitro Chino ensayo de mutación celular hámster V79, in vitro ensayo de clastogenicidad en humanos linfocitos in vitro Ensayo de reparación de ADN en células HeLa, ensayo de micronúcleos en ratones y ensayo de síntesis de ADN no programado in vivo en hepatocitos de rata.
Deterioro de la fertilidad
En ratas, no hubo efectos sobre la fertilidad a dosis que generan plasma combinado AUC de los dos principales metabolitos activos hasta 32 veces los que siguen a un humano dosis de 15 mg. A las 13 veces el AUC combinado humano, hubo toxicidad materna y el comportamiento de construcción de nidos de las represas se vio afectado, lo que condujo a una mayor incidencia de mortalidad perinatal; no hubo efecto aproximadamente 4 veces el humano AUC combinado .
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo Categoría C
Los estudios radiomarcados en animales indicaron que la distribución de tejidos no se vio afectada por embarazo, con transferencia relativamente baja al feto. En ratas, la había no hay evidencia de teratogenicidad a dosis de 1, 3, o r 10 mg / kg / día generando AUC plasmáticos combinados de los dos principales metabolitos activos hasta aproximadamente 32 veces los que siguen la dosis humana de 15 mg. En conejos dosificados a las 3, 15 o 75 mg / kg / día, el AUC plasmático es mayor que aproximadamente 5 veces el siguiente La dosis humana de 15 mg causó toxicidad materna. A dosis marcadamente tóxicas, holandés Los conejos con cinturón tenían una incidencia ligeramente mayor que la de control de los cachorros con un ancho hocico corto, pinnae redondeado corto, cola corta y, en mí, más grueso huesos largos en las extremidades; en dosis relativamente altas en conejos blancos de Nueva Zelanda, Un estudio mostró una incidencia ligeramente mayor que la de control de cachorros con cardiovascular anomalías mientras que un segundo estudio mostró una incidencia menor que en el control grupo.
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con sibutramina en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) durante el embarazo. Mujer del potencial de procreación debe emplear métodos anticonceptivos adecuados durante la toma MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina). Se debe aconsejar a los pacientes que no den fe de su médico si se convierten en ellos embarazada o tiene la intención de volverse p regnant mientras toma MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina).
Madres lactantes
No se sabe si la sibutramina o sus metabolitos se excretan en humanos leche. MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) no está recomendado para uso en madres lactantes. Los pacientes deben se le aconseja que notifique a su médico si está amamantando.
Uso pediátrico
La eficacia de la sibutramina en adolescentes obesos no ha sido adecuada estudiado.
El mecanismo de acción de la sibutramina inhibe la recaptación de serotonina y la noradrenalina es similar al mecanismo de acción de algunos antidepresivos. Análisis agrupados de ensayos a corto plazo controlados con placebo de antidepresivos en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor (MD D), obsesivo compulsivo trastorno (TOC) y otros trastornos psiquiátricos han revelado un mayor riesgo de eventos adversos que representan comportamiento suicida o pensamiento durante el primero pocos meses de tratamiento en quienes reciben antidepresivos. El riesgo promedio de tales eventos en pacientes que recibieron antidepresivos fue del 4%, el doble del placebo riesgo del 2%.
No se han realizado ensayos controlados con placebo de sibutramina en niños o adolescentes con MDD, TOC u otros trastornos psiquiátricos. En un estudio de olores de adole con obesidad en los que 368 pacientes fueron tratados con sibutramina y 130 pacientes con placebo, un paciente en el grupo de sibutr amina y uno paciente en el grupo placebo intentó suicidarse. Se informó ideación suicida por 2 pacientes tratados con sibutramina y ninguno de los pacientes con placebo. Es desconocido si la sibutramina aumenta el riesgo de comportamiento suicida o pensamiento en pediatría pacientes.
Los datos son inadecuados para recomendar el uso de sibutramina para el tratamiento de obesidad en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de sibutramina no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años. La sibutramina está contraindicada en este grupo de pacientes (ver CONTRAINDICACIONES). Se discute la farmacocinética en pacientes de edad avanzada en "FARMACOLOGÍA CLÍNICA.”
EFECTOS ADVERSOS
En estudios controlados con placebo, el 9% de los pacientes tratados con sibutramina (n = 2068) y el 7% de los pacientes tratados con placebo (n = 884) se retiraron por adversos eventos.
En estudios controlados con placebo, los eventos más comunes fueron boca seca, anorexia insomnio, estreñimiento y dolor de cabeza. Eventos adversos en estos estudios que ocurren en ≥ 1% de los pacientes tratados con sibutramina y con mayor frecuencia que en el placebo el grupo se muestra en la siguiente tabla.
Pacientes obesos en estudios controlados por placebo
SISTEMA CORPORAL Evento adverso |
Sibutramina (n = 2068) % Incidencia |
Placebo (n = 884) % Incidencia |
CUERPO COMO TODO | ||
Dolor de cabeza | 30,3 | 18,6 |
Dolor de espalda | 8.2 | 5.5 |
Síndrome de gripe | 8.2 | 5.8 |
Accidente de lesiones | 5.9 | 4.1 |
Astenia | 5.9 | 5.3 |
Dolor abdominal | 4.5 | 3.6 |
Dolor en el pecho | 1.8 | 1.2 |
Dolor de cuello | 1.6 | 1.1 |
Reacción alérgica | 1.5 | 0.8 |
SISTEMA CARDIOVASCULAR | ||
Taquicardia | 2.6 | 0.6 |
Vasodilatación | 2.4 | 0.9 |
Migraña | 2.4 | 2.0 |
Hipertensión / aumento de la presión arterial | 2.1 | 0.9 |
Palpitación | 2.0 | 0.8 |
SISTEMA DIGESTIVO | ||
Anorexia | 13.0 | 3.5 |
Estreñimiento | 11,5 | 6.0 |
Aumento del apetito | 8.7 | 2.7 |
Náuseas | 5.9 | 2.8 |
Dispepsia | 5.0 | 2.6 |
Gastritis | 1.7 | 1.2 |
Vómitos | 1.5 | 1.4 |
Trastorno rectal | 1.2 | 0.5 |
METABOLIC Y NUTRICIONAL | ||
Sed | 1.7 | 0.9 |
Edema generalizado | 1.2 | 0.8 |
SISTEMA MUSCULOSKELETAL | ||
Artralgia | 5.9 | 5.0 |
Mialgia | 1.9 | 1.1 |
Tenosinovitis | 1.2 | 0.5 |
Trastorno articular | 1.1 | 0.6 |
SISTEMA NERVIOSO | ||
Boca seca | 17.2 | 4.2 |
Insomnio | 10.7 | 4.5 |
Mareo | 7.0 | 3.4 |
Nerviosismo | 5.2 | 2.9 |
Ansiedad | 4.5 | 3.4 |
Depresión | 4.3 | 2.5 |
Parestesia | 2.0 | 0.5 |
Somnolencia | 1.7 | 0.9 |
Estimulación del SNC | 1.5 | 0.5 |
Labilidad emocional | 1.3 | 0.6 |
SISTEMA RESPIRATORIO | ||
Rinitis | 10.2 | 7.1 |
Faringitis | 10.0 | 8.4 |
Sinusitis | 5.0 | 2.6 |
Tos incr facilidad | 3.8 | 3.3 |
Laringitis | 1.3 | 0.9 |
PIEL Y APÉNDAJES | ||
Sarpullido | 3.8 | 2.5 |
Sudando | 2.5 | 0.9 |
Herpes simple | 1.3 | 1.0 |
Acné | 1.0 | 0.8 |
SENTIDOS ESPECIALES | ||
Perversión de sabor | 2.2 | 0.8 |
Trastorno del oído | 1.7 | 0.9 |
Dolor de oído | 1.1 | 0.7 |
SISTEMA UROGENITAL | ||
Dismenorrea | 3.5 | 1.4 |
Infección del tracto urinario | 2.3 | 2.0 |
Monilia vaginal | 1.2 | 0.5 |
Metrorragia | 1.0 | 0.8 |
Se informaron los siguientes eventos adversos adicionales en ≥ 1% de todos los pacientes quienes recibieron sibutramina en estudios de premarketing controlados e incontrolados.
El cuerpo como un todo: fiebre.
Sistema digestivo : diarrea, flatulencia, gastroenteritis, trastorno dental.
Metabólico y Nutricional: edema periférico.
Sistema musculoesquelético : artritis.
Sistema nervioso: agitación, calambres en las piernas, hipertonía, pensamiento anormal.
Sistema respiratorio: bronquitis, disnea.
Piel y apéndices : prurito.
Sentidos especiales: ambliopía.
Sistema urogenital : trastornos menstruales.
Otros eventos adversos
Estudios clínicos
Convulsiones
Las convulsiones se informaron como un evento adverso en tres de 2068 (0.1%) sibutramina pacientes tratados y ninguno de 884 pacientes tratados con placebo en placebo-cont estudios de obesidad premarketing en rollo. Dos de los tres pacientes con convulsiones tenía factores potencialmente predisponentes (uno tenía antecedentes de epilepsia; uno tuvo un diagnóstico posterior de tumor cerebral). La incidencia en todos los sujetos que la sibutramina recibida (tres de 4.588 sujetos) fue inferior al 0,1%.
Equimosis / trastornos hemorrágicos
Se observó equimosis (abrutamiento) en el 0,7% de los pacientes con tratamiento de sibutramina y en el 0.2% de los pacientes tratados con placebo en la obesidad controlada con placebo previa a la comercialización estudios. Un paciente tuvo un sangrado prolongado de una pequeña cantidad que ocurrió durante una cirugía facial menor. La sibutramina puede tener un efecto sobre la función plaquetaria debido a su efecto sobre la absorción de serotonina.
Nefritis intersticial
Se informó nefritis intersticial aguda (confirmada por biopsia) en un obeso paciente que recibe sibutramina durante los estudios previos a la comercialización. Después de la interrupción de la medicación, se administraron diálisis y corticosteroides orales; renal función normalizada. El paciente se recuperó por completo.
Hallazgos de laboratorio alterados
Pruebas anormales de la función hepática, incluidos aumentos en AST, ALT, GGT, LDH, alcalino fosfatasa y bilirrubina, se informaron como eventos adversos en el 1.6% de los tratados con sibutramina pacientes obesos en ensayos controlados con placebo en comparación con el 0,8% de los pacientes con placebo. En estos estudios, valores potencialmente clínicamente significativos (bilirrubina total) ≥ 2 mg / dL; ALT, AST, GGT, LDH o fosfatasa alcalina ≥ 3 Ã - límite superior de normal) ocurrió en 0% (fosfatasa alcalina) a 0.6% (ALT) de la sibutramina pacientes tratados y en ninguno de los pacientes tratados con placebo. Valores anormales tendía a ser esporádico, a menudo disminuido con el tratamiento continuo, y no lo hizo Mostrar una relación dosis-respuesta clara.
Informes de postmarketing
Informes voluntarios de eventos adversos asociados temporalmente con el uso de sibutramina se enumeran a continuación. Es importante enfatizar que aunque ocurrieron estos eventos durante el tratamiento con sibutramina, pueden no tener una relación causal con la droga. Obesidad en sí, estados de enfermedad concurrentes / factores de riesgo, o peso La reducción puede estar asociada con un mayor riesgo para algunos de estos eventos.
Psiquiátrico
Han sido casos de depresión, psicosis, manía, ideación suicida y suicidio reportado raramente en pacientes en tratamiento con sibutramina. Sin embargo, una relación no se ha establecido entre estos eventos y el uso de sibutramina. Si cualquiera de estos eventos debe ocurrir durante el tratamiento con sibutramina, interrupción debe ser considerado.
Hipersensibilidad
Reacciones de hipersensibilidad alérgica que van desde erupciones cutáneas leves y urticaria se han informado angioedema y anafilaxia (ver CONTRAINDICACIONES y INFORMACIÓN DEL PACIENTE y otros informes de reacciones alérgicas enumerado a continuación).
Otros eventos informados de postmarketing
Cuerpo en su conjunto: shock anafiláctico, reacción anafilactoide, presión torácica, opresión torácica edema facial, dolor en las extremidades, muerte súbita inexplicable.
Sistema cardiovascular: angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, paro cardíaco disminución de la frecuencia cardíaca, infarto de miocardio, taquicardia supraventricular, síncope torsade de pointes, dolor de cabeza vascular, taquicardia ventricular, ventricular extrasístoles, fibrilación ventricular.
Sistema digestivo: colecistitis, colelitiasis, úlcera duodenal, eructos, hemorragia gastrointestinal, aumento de la salivación, obstrucción intestinal, úlcera bucal, estómago úlcera, edema de lengua.
Sistema endocrino: bocio, hipertiroidismo, hipotiroidismo.
Sistema Hemico y Linfático : anemia, leucopenia, linfadenopatía, petequias, trombocitopenia. Metabólico e hiperglucemia nutricional, hipoglucemia.
Sistema musculoesquelético : artrosis, bursitis.
Sistema nervioso: sueños anormales, marcha anormal, amnesia, ira, accidente cerebrovascular, concentración deteriorado, confusión, depresión agravada, síndrome de Gilles de la Tourette, hipestesia, disminución de la libido, aumento de la libido, cambios de humor, pesadillas, corto pérdida de memoria del término, trastorno del habla, ataque isquémico transitorio, temblor, contracción, vértigo.
Sistema respiratorio: epistaxis, congestión nasal, trastorno respiratorio, bostezo. Piel y apéndices alopecia, dermatitis, fotosensibilidad (piel), urticaria.
Sentidos especiales: visión anormal, visión borrosa, ojo seco, dolor ocular, aumento intraocular presión, otitisexterna, otitis media, fotosensibilidad (ojos), tinnitus.
Sistema urogenital : eyaculación anormal, hematuria, impotencia, aumento de la frecuencia urinaria, micción dificultad, retención urinaria.
Abuso de drogas y dependencia
Sustancia controlada
MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) se controla en el Anexo IV de la Ley de Sustancias Controladas (CSA).
Abuso y dependencia física y psicológica
Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes para detectar antecedentes de abuso de drogas y siga a dichos pacientes de cerca, observándolos en busca de signos de mal uso o abuso (p. ej., desarrollo farmacológico de tolerancia, incremento de dosis, comportamiento de búsqueda de drogas).
INTERACCIONES DE DROGAS
CNS Active Drugs
El uso de MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) en combinación con otros medicamentos activos del SNC, particularmente agentes serotoninérgicos, no ha sido evaluado sistemáticamente. En consecuencia, precaución se recomienda si la administración concomitante de MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) con otras actividades de acción centralizada se indican las drogas (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS).
En pacientes que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (p. Ej., fenelzina, selegilina) en combinación con agentes serotoninérgicos (p. ej., fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina), ha habido informes de graves, a veces reacciones fatales ("síndrome de serotonina"; ver abajo). Porque la sibutramina inhibe la recaptación de serotonina, MERIDIA no debe usarse concomitantemente con un MAOI (ver CONTRAINDICACIONES ). Deben transcurrir al menos 2 semanas entre la interrupción de un IMAO y el inicio del tratamiento con MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina). Del mismo modo, deben transcurrir al menos 2 semanas entre la interrupción de MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) e inicio del tratamiento con un IMAO
La rara, pero grave, constelación de síntomas denominada "síndrome de serotonina" también se ha informado con el uso concomitante de la recaptación selectiva de serotonina inhibidores y agentes para la terapia con migraña, como Imitrex® (sumatriptán succinato) y dihidroergotamina, ciertos opioides, como el dextrometorfano meperidina, pentazocina y fentanilo, litio o triptófano. Síndrome de serotonina también se ha informado con el uso concomitante de dos inhibidores de la recaptación de serotonina. El síndrome requiere atención médica inmediata y puede incluir uno o más de los siguientes síntomas: excitación, hipomanía, inquietud, pérdida de conciencia, confusión, desorientación, ansiedad, agitación, debilidad motora, mioclono, temblor hemiballismo, hiperreflexia, ataxia, disartria, incoordinación, hipertermia escalofríos, dilatación pupilar, diaforesis, emesis y taquicardia.
Debido a que la sibutramina inhibe la recaptación de serotonina, en general, no debería ser administrado con otros agentes serotoninérgicos como los enumerados anteriormente. Sin embargo, si dicha combinación está clínicamente indicada, observación adecuada de la El paciente está justificado.
Drogas que pueden aumentar la presión arterial y / o la frecuencia cardíaca
Uso concomitante de MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) y otros agentes que pueden elevar la presión arterial o la frecuencia cardíaca no ha sido evaluada. Estos incluyen ciertos descongestionantes, tos, medicamentos para el resfriado y las alergias que contienen agentes como efedrina o pseudoefedrina. Se debe tener precaución al recetar MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) a pacientes que usan estos medicamentos.
Alcohol
En un estudio cruzado doble ciego, controlado con placebo, en 19 voluntarios, administración de una dosis única de etanol (0.5 ml / kg) junto con 20 mg de sibutramina en ninguna interacción psicomotora de importancia clínica entre el alcohol y sibutramina. Sin embargo, el uso concomitante de MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) y el exceso de alcohol no lo es recomendado.
Anticonceptivos orales
La supresión de la ovulación por anticonceptivos orales no fue inhibida por la sibutramina. En un estudio cruzado, 12 mujeres voluntarias sanas con anticonceptivos con esteroides orales recibió placebo en un período y 15 mg de sibutramina en otro período El curso de 8 semanas. No se observó interacción sistémica clínicamente significativa; por lo tanto, no se necesitan requisitos para precauciones anticonceptivas alternativas cuando los pacientes que toman anticonceptivos orales se recetan simultáneamente sibutramina.
Efectos teratogénicos
Embarazo Categoría C
Los estudios radiomarcados en animales indicaron que la distribución de tejidos no se vio afectada por embarazo, con transferencia relativamente baja al feto. En ratas, la había no hay evidencia de teratogenicidad a dosis de 1, 3, o r 10 mg / kg / día generando AUC plasmáticos combinados de los dos principales metabolitos activos hasta aproximadamente 32 veces los que siguen la dosis humana de 15 mg. En conejos dosificados a las 3, 15 o 75 mg / kg / día, el AUC plasmático es mayor que aproximadamente 5 veces el siguiente La dosis humana de 15 mg causó toxicidad materna. A dosis marcadamente tóxicas, holandés Los conejos con cinturón tenían una incidencia ligeramente mayor que la de control de los cachorros con un ancho hocico corto, pinnae redondeado corto, cola corta y, en mí, más grueso huesos largos en las extremidades; en dosis relativamente altas en conejos blancos de Nueva Zelanda, Un estudio mostró una incidencia ligeramente mayor que la de control de cachorros con cardiovascular anomalías mientras que un segundo estudio mostró una incidencia menor que en el control grupo.
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con sibutramina en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) durante el embarazo. Mujer del potencial de procreación debe emplear métodos anticonceptivos adecuados durante la toma MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina). Se debe aconsejar a los pacientes que no den fe de su médico si se convierten en ellos embarazada o tiene la intención de volverse p regnant mientras toma MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina).
En estudios controlados con placebo, el 9% de los pacientes tratados con sibutramina (n = 2068) y el 7% de los pacientes tratados con placebo (n = 884) se retiraron por adversos eventos.
En estudios controlados con placebo, los eventos más comunes fueron boca seca, anorexia insomnio, estreñimiento y dolor de cabeza. Eventos adversos en estos estudios que ocurren en ≥ 1% de los pacientes tratados con sibutramina y con mayor frecuencia que en el placebo el grupo se muestra en la siguiente tabla.
Pacientes obesos en estudios controlados por placebo
SISTEMA CORPORAL Evento adverso |
Sibutramina (n = 2068) % Incidencia |
Placebo (n = 884) % Incidencia |
CUERPO COMO TODO | ||
Dolor de cabeza | 30,3 | 18,6 |
Dolor de espalda | 8.2 | 5.5 |
Síndrome de gripe | 8.2 | 5.8 |
Accidente de lesiones | 5.9 | 4.1 |
Astenia | 5.9 | 5.3 |
Dolor abdominal | 4.5 | 3.6 |
Dolor en el pecho | 1.8 | 1.2 |
Dolor de cuello | 1.6 | 1.1 |
Reacción alérgica | 1.5 | 0.8 |
SISTEMA CARDIOVASCULAR | ||
Taquicardia | 2.6 | 0.6 |
Vasodilatación | 2.4 | 0.9 |
Migraña | 2.4 | 2.0 |
Hipertensión / aumento de la presión arterial | 2.1 | 0.9 |
Palpitación | 2.0 | 0.8 |
SISTEMA DIGESTIVO | ||
Anorexia | 13.0 | 3.5 |
Estreñimiento | 11,5 | 6.0 |
Aumento del apetito | 8.7 | 2.7 |
Náuseas | 5.9 | 2.8 |
Dispepsia | 5.0 | 2.6 |
Gastritis | 1.7 | 1.2 |
Vómitos | 1.5 | 1.4 |
Trastorno rectal | 1.2 | 0.5 |
METABOLIC Y NUTRICIONAL | ||
Sed | 1.7 | 0.9 |
Edema generalizado | 1.2 | 0.8 |
SISTEMA MUSCULOSKELETAL | ||
Artralgia | 5.9 | 5.0 |
Mialgia | 1.9 | 1.1 |
Tenosinovitis | 1.2 | 0.5 |
Trastorno articular | 1.1 | 0.6 |
SISTEMA NERVIOSO | ||
Boca seca | 17.2 | 4.2 |
Insomnio | 10.7 | 4.5 |
Mareo | 7.0 | 3.4 |
Nerviosismo | 5.2 | 2.9 |
Ansiedad | 4.5 | 3.4 |
Depresión | 4.3 | 2.5 |
Parestesia | 2.0 | 0.5 |
Somnolencia | 1.7 | 0.9 |
Estimulación del SNC | 1.5 | 0.5 |
Labilidad emocional | 1.3 | 0.6 |
SISTEMA RESPIRATORIO | ||
Rinitis | 10.2 | 7.1 |
Faringitis | 10.0 | 8.4 |
Sinusitis | 5.0 | 2.6 |
Tos incr facilidad | 3.8 | 3.3 |
Laringitis | 1.3 | 0.9 |
PIEL Y APÉNDAJES | ||
Sarpullido | 3.8 | 2.5 |
Sudando | 2.5 | 0.9 |
Herpes simple | 1.3 | 1.0 |
Acné | 1.0 | 0.8 |
SENTIDOS ESPECIALES | ||
Perversión de sabor | 2.2 | 0.8 |
Trastorno del oído | 1.7 | 0.9 |
Dolor de oído | 1.1 | 0.7 |
SISTEMA UROGENITAL | ||
Dismenorrea | 3.5 | 1.4 |
Infección del tracto urinario | 2.3 | 2.0 |
Monilia vaginal | 1.2 | 0.5 |
Metrorragia | 1.0 | 0.8 |
Se informaron los siguientes eventos adversos adicionales en ≥ 1% de todos los pacientes quienes recibieron sibutramina en estudios de premarketing controlados e incontrolados.
El cuerpo como un todo: fiebre.
Sistema digestivo : diarrea, flatulencia, gastroenteritis, trastorno dental.
Metabólico y Nutricional: edema periférico.
Sistema musculoesquelético : artritis.
Sistema nervioso: agitación, calambres en las piernas, hipertonía, pensamiento anormal.
Sistema respiratorio: bronquitis, disnea.
Piel y apéndices : prurito.
Sentidos especiales: ambliopía.
Sistema urogenital : trastornos menstruales.
Otros eventos adversos
Estudios clínicos
Convulsiones
Las convulsiones se informaron como un evento adverso en tres de 2068 (0.1%) sibutramina pacientes tratados y ninguno de 884 pacientes tratados con placebo en placebo-cont estudios de obesidad premarketing en rollo. Dos de los tres pacientes con convulsiones tenía factores potencialmente predisponentes (uno tenía antecedentes de epilepsia; uno tuvo un diagnóstico posterior de tumor cerebral). La incidencia en todos los sujetos que la sibutramina recibida (tres de 4.588 sujetos) fue inferior al 0,1%.
Equimosis / trastornos hemorrágicos
Se observó equimosis (abrutamiento) en el 0,7% de los pacientes con tratamiento de sibutramina y en el 0.2% de los pacientes tratados con placebo en la obesidad controlada con placebo previa a la comercialización estudios. Un paciente tuvo un sangrado prolongado de una pequeña cantidad que ocurrió durante una cirugía facial menor. La sibutramina puede tener un efecto sobre la función plaquetaria debido a su efecto sobre la absorción de serotonina.
Nefritis intersticial
Se informó nefritis intersticial aguda (confirmada por biopsia) en un obeso paciente que recibe sibutramina durante los estudios previos a la comercialización. Después de la interrupción de la medicación, se administraron diálisis y corticosteroides orales; renal función normalizada. El paciente se recuperó por completo.
Hallazgos de laboratorio alterados
Pruebas anormales de la función hepática, incluidos aumentos en AST, ALT, GGT, LDH, alcalino fosfatasa y bilirrubina, se informaron como eventos adversos en el 1.6% de los tratados con sibutramina pacientes obesos en ensayos controlados con placebo en comparación con el 0,8% de los pacientes con placebo. En estos estudios, valores potencialmente clínicamente significativos (bilirrubina total) ≥ 2 mg / dL; ALT, AST, GGT, LDH o fosfatasa alcalina ≥ 3 Ã - límite superior de normal) ocurrió en 0% (fosfatasa alcalina) a 0.6% (ALT) de la sibutramina pacientes tratados y en ninguno de los pacientes tratados con placebo. Valores anormales tendía a ser esporádico, a menudo disminuido con el tratamiento continuo, y no lo hizo Mostrar una relación dosis-respuesta clara.
Informes de postmarketing
Informes voluntarios de eventos adversos asociados temporalmente con el uso de sibutramina se enumeran a continuación. Es importante enfatizar que aunque ocurrieron estos eventos durante el tratamiento con sibutramina, pueden no tener una relación causal con la droga. Obesidad en sí, estados de enfermedad concurrentes / factores de riesgo, o peso La reducción puede estar asociada con un mayor riesgo para algunos de estos eventos.
Psiquiátrico
Han sido casos de depresión, psicosis, manía, ideación suicida y suicidio reportado raramente en pacientes en tratamiento con sibutramina. Sin embargo, una relación no se ha establecido entre estos eventos y el uso de sibutramina. Si cualquiera de estos eventos debe ocurrir durante el tratamiento con sibutramina, interrupción debe ser considerado.
Hipersensibilidad
Reacciones de hipersensibilidad alérgica que van desde erupciones cutáneas leves y urticaria se han informado angioedema y anafilaxia (ver CONTRAINDICACIONES y INFORMACIÓN DEL PACIENTE y otros informes de reacciones alérgicas enumerado a continuación).
Otros eventos informados de postmarketing
Cuerpo en su conjunto: shock anafiláctico, reacción anafilactoide, presión torácica, opresión torácica edema facial, dolor en las extremidades, muerte súbita inexplicable.
Sistema cardiovascular: angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, paro cardíaco disminución de la frecuencia cardíaca, infarto de miocardio, taquicardia supraventricular, síncope torsade de pointes, dolor de cabeza vascular, taquicardia ventricular, ventricular extrasístoles, fibrilación ventricular.
Sistema digestivo: colecistitis, colelitiasis, úlcera duodenal, eructos, hemorragia gastrointestinal, aumento de la salivación, obstrucción intestinal, úlcera bucal, estómago úlcera, edema de lengua.
Sistema endocrino: bocio, hipertiroidismo, hipotiroidismo.
Sistema Hemico y Linfático : anemia, leucopenia, linfadenopatía, petequias, trombocitopenia. Metabólico e hiperglucemia nutricional, hipoglucemia.
Sistema musculoesquelético : artrosis, bursitis.
Sistema nervioso: sueños anormales, marcha anormal, amnesia, ira, accidente cerebrovascular, concentración deteriorado, confusión, depresión agravada, síndrome de Gilles de la Tourette, hipestesia, disminución de la libido, aumento de la libido, cambios de humor, pesadillas, corto pérdida de memoria del término, trastorno del habla, ataque isquémico transitorio, temblor, contracción, vértigo.
Sistema respiratorio: epistaxis, congestión nasal, trastorno respiratorio, bostezo. Piel y apéndices alopecia, dermatitis, fotosensibilidad (piel), urticaria.
Sentidos especiales: visión anormal, visión borrosa, ojo seco, dolor ocular, aumento intraocular presión, otitisexterna, otitis media, fotosensibilidad (ojos), tinnitus.
Sistema urogenital : eyaculación anormal, hematuria, impotencia, aumento de la frecuencia urinaria, micción dificultad, retención urinaria.
Abuso de drogas y dependencia
Sustancia controlada
MERIDIA (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) se controla en el Anexo IV de la Ley de Sustancias Controladas (CSA).
Abuso y dependencia física y psicológica
Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes para detectar antecedentes de abuso de drogas y siga a dichos pacientes de cerca, observándolos en busca de signos de mal uso o abuso (p. ej., desarrollo farmacológico de tolerancia, incremento de dosis, comportamiento de búsqueda de drogas).
Manejo de sobredosis
Existe una experiencia limitada de sobredosis con sibutramina. El más frecuente Los eventos adversos observados asociados con una sobredosis son taquicardia, hipertensión dolor de cabeza y mareos. La traición debe consistir en medidas generales empleadas en el manejo de la sobredosis: se debe establecer una vía aérea según sea necesario; se recomienda monitorizar los signos cardíacos y vitales; general sintomático y de apoyo Se deben instituir medidas. Se puede indicar el uso cauteloso de bloqueadores β para controlar la presión arterial elevada o la taquicardia. Los resultados de un estudio en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis mostró que la sibutramina los metabolitos no se eliminaron en gran medida con hemodiálisis. (ver Farmacocinética - Poblaciones especiales - Insuficiencia renal).
La sibutramina ejerce sus acciones farmacológicas predominantemente a través de su secundaria (METRO1) y primario (M2) metabolitos amina. El compuesto original sibutramina, es un potente inhibidor de la serotonina (5Âhidroxitriptamina, 5-HT) y la recaptación de noradrenalina in vivo, pero no in vitro Sin embargo, metabolitos. METRO1 y M2 inhibir la recaptación de estos neurotransmisores ambos in vitro e in vivo.
En tejido cerebral humano, M1 y M2 También inhibe la dopamina reuptake in vitro , pero con una potencia ~ 3 veces menor que para la recaptación inhibición de serotonina o noradrenalina.
Potencias de sibutramina, M1 y M2
como inhibidores in vitro de la recaptación de monoamina en la potencia cerebral humana para inhibir
Reuptake de monoamina (Ki; nM)
Serotonina | Norepinefrina | Dopamina | |
Sibutramina | 298 | 5451 | 943 |
M1 | 15 | 20 | 49 |
M2 | 20 | 15 | 45 |
Se mostró un estudio con muestras de plasma tomadas de voluntarios tratados con sibutramina inhibición de la recaptación de monoamina de noradrenalina> serotonina> dopamina; las inhibiciones máximas fueron noradrenalina = 73%, serotonina = 54% y dopamina = 16%.
Sibutramina y sus metabolitos (M1 y M2) no son serotonina agentes liberadores de noradrenalina o dopamina. Después de la administración crónica de sibutramina a ratas, no se ha observado el agotamiento de las monoaminas cerebrales.
Sibutramina, M1 y M2 no exhibir evidencia de anticolinérgico o acciones antihistamínicas. Además, los perfiles de unión al receptor lo muestran sibutramina, M1 y M2 tener baja afinidad por la serotonina (5-HT1, 5ÂHT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), noradrenalina (β, β1, β3, α1 y α2), receptores de dopamina (D1 y D2), benzodiacepinas y glutamato (NMDA). Estas los compuestos también carecen de actividad inhibidora de la monoaminooxidasa in vitro y in vivo.
Absorción
La sibutramina se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal (Tmáx de 1,2 horas) después administración oral y sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado (aclaramiento oral de 1750 L / hy vida media de 1.1 h) para formar farmacológicamente metabolitos activos mono y di-desmetil M1 y M2 Pico. concentraciones plasmáticas de M1 y M2 se alcanzan dentro 3 a 4 horas. Sobre la base de estudios de balance de masa, en promedio, al menos 77% de una dosis oral única de sibutramina se absorbe. La biodisponibilidad absoluta de sibutramina no se ha determinado.
Distribución
Los estudios radiomarcados en animales indicaron una distribución rápida y extensa en tejidos: se encontraron las concentraciones más altas de material radiomarcado en La eliminación de órganos, hígado y riñón. In vitro, sibutramina, M1 y M2 están ampliamente vinculados (97%, 94% y 94%, respectivamente) a proteínas plasmáticas humanas a concentraciones plasmáticas observadas después de dosis terapéuticas.
Metabolismo
La sibutramina se metaboliza en el hígado principalmente por el citocromo P450 (3A4) isoenzima, a metabolitos desmetil, M1 y M2. Estos metabolitos activos se metabolizan aún más por hidroxilación y conjugación a metabolitos farmacológicamente inactivos, M5 y M6. Después de la administración oral de sibutramina radiomarcada, esencialmente todo El material radiomarcado máximo en plasma fue explicado por sibutramina sin cambios (3%), M1 (6%), M2 (12%), M5 (52%) y M6 (27%).
M1 y M2 las concentraciones plasmáticas alcanzaron el estado estacionario dentro de los cuatro días posteriores a la dosificación y fueron aproximadamente dos veces más altos que los siguientes Una sola dosis. La vida media de eliminación de M1 y M2, 14 y 16 horas, respectivamente, no cambiaron después de una dosificación repetida.
Excreción
Aproximadamente el 85% (rango 68-95%) de un solo radiomarcado administrado por vía oral la dosis se excretó en orina y heces durante un período de recolección de 15 días con el La mayoría de la dosis (77%) excretada en la orina. Metabolitos principales en la orina eran M5 y M6; sibutramina sin cambios, M1, y M2 no fueron detectados. La ruta principal de excreción para M1 y M2 es metabolismo hepático y para M5 y M6 es excreción renal.
Resumen de parámetros farmacocinéticos
Intervalos de confianza medios (% CV) y 95% de parámetros farmacocinéticos (dosis
= 15mg)
Estudiar población | Cmax (ng / ml) |
Tmax (h) |
AUC † (ng * h / mL) |
T½ (h) |
Metabolito M1 | ||||
Población objetivo: | ||||
Sujetos obesos (n = 18) | 4.0 (42) | 3.6 (28) | 25,5 (63) | - - |
3.2 - 4.8 | 3.1 - 4.1 | 18.1 - 32.9 | ||
Población especial: | ||||
Insuficiencia hepática moderada (n = 12) | 2.2 (36) | 3.3 (33) | 18,7 (65) | - - |
1.8 - 2.7 | 2.7 - 3.9 | 11,9 - 25,5 | ||
Metabolito M2 | ||||
Población objetivo: | ||||
Sujetos obesos (n = 18) | 6.4 (28) | 3.5 (17) | 92,1 (26) | 17,2 (58) |
5.6 - 7.2 | 3.2 - 3.8 | 81,2 - 103 | 12,5 - 21,8 | |
Población especial: | ||||
Insuficiencia hepática moderada (n = 12) | 4.3 (37) | 3.8 (34) | 90,5 (27) | 22,7 (30) |
3.4 - 5.2 | 3.1 - 4.5 | 76,9 - 104 | 18,9 - 26,5 | |
† Calculado solo hasta 24 horas para METRO1. |
Efecto de los alimentos
Administración de una dosis única de 20 mg de sibutramina con un desayuno estándar resultó en un pico reducido M1 y M2 concentraciones (por 27% y 32%, respectivamente) y retrasó el tiempo hasta alcanzar su punto máximo en aproximadamente tres horas. Sin embargo, las AUC de M1 y M2 no fueron significativamente alterado.