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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 20.03.2022
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El Линдакса (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) está indicado para el tratamiento de la obesidad, incluida la pérdida de peso y el mantenimiento de la pérdida de peso, y debe usarse junto con una dieta baja en calorías. Se recomienda Линдакса (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) para pacientes obesos con un índice de masa corporal inicial ≥ 30 kg / m², o ≥ 27 kg / m² en presencia de otros factores de riesgo (p. Ej., diabetes, dislipidemia, hipertensión controlada).
A continuación se muestra un cuadro del Índice de masa corporal (IMC) basado en varias alturas y pesos.
El IMC se calcula tomando el peso del paciente, en kg, y dividiéndolo por la altura del paciente, en metros, al cuadrado. Las conversiones métricas son las siguientes: libras 2.2 = kg; pulgadas × 0.0254 = metros.
IMC | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 40 | |
W E I G H T (lbs) | |||||||||||||
4'10 " | 119) | 124) | 129) | 134) | 138) | 143) | 149) | 153) | 158 | 163 | 167 | 191 | |
4'11 " | 124) | 128) | 133) | 138) | 143) | 148) | 154 | 158 | 164 | 169 | 173) | 198 | |
5 ' | 128) | 133) | 138) | 143) | 148) | 153) | 159 | 164 | 169 | 175 | 179 | 204 | |
5'1 " | 132) | 137) | 143) | 148) | 153) | 158 | 165 | 169 | 175 | 180 | 185 | 211 | |
5'2 " | 136) | 142) | 147) | 153) | 158 | 164 | 170 | 175 | 181 | 186 | 191 | 218 | |
H | 5'3 " | 141) | 146) | 152 | 158 | 163 | 169 | 175 | 181 | 187 | 192 | 197) | 225 |
5'4 " | 145 | 151 | 157 | 163 | 169 | 174) | 181 | 187 | 193) | 199 | 204 | 232 | |
E | 5'5 " | 150 | 156 | 162 | 168 | 174) | 180 | 187 | 193) | 199 | 205 | 210 | 240 |
5'6 " | 155 | 161 | 167 | 173) | 179 | 186 | 192 | 199 | 205 | 211 | 216 | 247 | |
I | 5'7 " | 159 | 166 | 172 | 178 | 185 | 191 | 198 | 205 | 211 | 218 | 223 | 255 |
5'8 " | 164 | 171 | 177 | 184 | 190 | 197) | 204 | 211 | 218 | 224 | 230 | 262 | |
G | 5'9 " | 169 | 176 | 182 | 189 | 196 | 203 | 210 | 217 | 224 | 231 | 236 | 270 |
5'10 " | 174) | 181 | 188 | 195 | 202 | 207 | 216 | 223 | 230 | 237 | 243 | 278 | |
H | 5'11 " | 179 | 186 | 193) | 200 | 208 | 215 | 222 | 230 | 237 | 244 | 250 | 286 |
6 ' | 184 | 191 | 199 | 206 | 213 | 221 | 228 | 236 | 244 | 251 | 258 | 294 | |
T | 6'1 " | 189 | 197) | 204 | 212 | 219 | 227 | 236 | 243 | 251 | 258 | 265 | 302 |
6'2 " | 194) | 202 | 210 | 218 | 225 | 233 | 241 | 250 | 258 | 265 | 272 | 311 | |
6'3 " | 200 | 208 | 216 | 224 | 232 | 240 | 248 | 256 | 264 | 272 | 279 | 319 |
La dosis inicial recomendada de Линдакса (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) es de 10 mg administrados una vez al día con o sin alimentos. Si hay una pérdida de peso inadecuada, la dosis puede ajustarse después de cuatro semanas a un total de 15 mg una vez al día. La dosis de 5 mg debe reservarse para pacientes que no toleran la dosis de 10 mg. La presión arterial y los cambios en la frecuencia cardíaca deben tenerse en cuenta al tomar decisiones con respecto a la titulación de la dosis (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
No se recomiendan dosis superiores a 15 mg diarios. En la mayoría de los ensayos clínicos, se administró Линдакса (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) por la mañana.
El análisis de numerosas variables s ha indicado que aproximadamente el 60% de los pacientes que pierden al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento con una dosis dada de Линдакса (clorhidrato de sibutramina monohidrato) en combinación con una dieta baja en calorías, pierde al menos un 5% (sustraído con placebo) de su peso corporal inicial al final de 6 meses a 1 año de tratamiento con esa dosis de Линдакса (clorhidrato de sibutramina monohidrato). Por el contrario , aproximadamente el 80% de los pacientes que no pierden al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento con una dosis dada de Линдакса (clorhidrato de sibutramina monohidrato) No pierdas al menos un 5% (sustraído con placebo) de su peso corporal inicial al final de 6 meses a 1 año de tratamiento con esa dosis. Si un paciente no ha perdido al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento, el médico debe considerar la reevaluación de la terapia, que puede incluir aumentar la dosis o la interrupción de Линдакса (monohidrato de clorhidrato de sibutramina).
La seguridad y la eficacia de Линдакса (monohidrato de clorhidrato de sibutramina), como se demostró en ensayos doble ciego controlados con placebo, no se han determinado más allá de 2 años en este momento.
El Линдакса (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) está contraindicado en pacientes:
- con antecedentes de enfermedad coronaria (p. ej., angina, antecedentes de infarto de miocardio), insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia, enfermedad oclusiva arterial periférica, arritmia o enfermedad cerebrovascular (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT)) (ver ADVERTENCIAS).
- con hipertensión controlada inadecuadamente> 145/90 mm Hg (ver ADVERTENCIAS).
- mayores de 65 años.
- recibir inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (ver ADVERTENCIAS).
- con hipersensibilidad a la sibutramina o cualquiera de los ingredientes inactivos de Линдакса (hidrato de clorhidrato de sibutramina).
- que tienen un trastorno alimentario importante (anorexia nerviosa o bulimia nerviosa).
- tomar otros medicamentos para perder peso de acción central.
WARNINGS
Concomitant Cardiovascular Disease
Due to an increased risk of heart attack and stroke in patients with cardiovascular disease, Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) should not be used in patients with a history of coronary artery disease, congestive heart failure, arrhythmias, or stroke.
Blood Pressure and Pulse
Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) SUBSTANTIALLY INCREASES BLOOD PRESSURE AND/OR PULSE RATE IN SOME PATIENTS. REGULAR MONITORING OF BLOOD PRESSURE AND PULSE RATE IS REQ UIRED WHEN PRESCRIBING Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate).
In placebo-controlled obesity studies, sibutramine 5 to 20 mg once daily was associated with mean increases in systolic and diastolic blood pressure of approximately 1 to 3 mm Hg relative to placebo, and with mean increases in pulse rate relative to placebo of approximately 4 to 5 beats per minute. Larger increases were seen in some patients, particularly when therapy with sibutramine was initiated at the higher doses (see table below). In premarketing placebo-controlled obesity studies, 0.4% of patients treated with sibutramine were discontinued f or hypertension (SBP ≥ 160 mm Hg or DBP ≥ 95 mm Hg), compared with 0.4% in the placebo group, and 0.4 % of patients treated with sibutramine were discontinued for tachycardia (pulse rate ≥ 100bpm), compared with 0.1% in the placebo group. Blood pressure and pulse should be measured prior to starting therapy with Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) and should be monitored at regular intervals thereafter. For patients who experience a sustained increase in blood pressure or pulse rate while receiving Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) , either dose reduction or discontinuation should be considered. Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) should be given with caution to those patients with a history of hypertension (see DOSAGE AND ADMINISTRATION), and should not be given to patients with uncontrolled or poorly controlled hypertension.
Percent Outliers in Studies 1 and 2
Dose (mg) | SBP | % Outliers* | |
DBP | Pulse | ||
Placebo | 9 | 7 | 12 |
5 | 6 | 20 | 16 |
10 | 12 | 15 | 28 |
15 | 13 | 17 | 24 |
20 | 14 | 22 | 37 |
* Outlier defined as increase from baseline of ≥ 15 mm Hg for three consecutive visits (SBP), ≥ 10 mm Hg for three consecutive visits (DBP), or pulse ≥ 10 bpm for three consecutive visits. |
Potential Interaction With Monoamine Oxidase Inhibitors
Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) is a norepinephrine, serotonin and dopamine reuptake inhibitor and should not be used concomitantly with MAOIs (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS subsection). There should be at least a 2-week interval after stopping MAOIs before commencing treatment with Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate). Similarly, there should be at least a 2-week interval after stopping Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) before starting treatment with MAOIs.
Serotonin Syndrome or Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS)-Like Reactions
The development of a potentially life-threatening serotonin syndrome, or Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS)-like reactions, has been reported with SNRIs and SSRIs alone, including Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) treatment, but particularly with concomitant use of serotonergic drugs (including triptans), with drugs which impair metabolism of serotonin (including MAOIs), or with antipsychotics or other dopamine antagonists. Serotonin syndrome symptoms may include mental status changes (e.g., agitation, hallucinations, coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, hyperthermia), neuromuscular aberrations (e.g., hyperreflexia, incoordination) and/or gastrointestinal symptoms [e.g., nausea, vomiting, diarrhea] (seePRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS). Serotonin syndrome, in its most severe form, can resemble neuroleptic malignant syndrome, which includes hyperthermia, muscle rigidity, autonomic instability with possible rapid fluctuation of vital signs, and mental status changes. Patients should be monitored for the emergence of serotonin syndrome or NMS-like signs and symptoms.
Glaucoma
Because Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) can cause mydriasis, it should be used with caution in patients with narrow angle glaucoma.
Miscellaneous
Organic causes of obesity (e.g., untreated hypothyroidism) should be excluded before prescribing Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate).
PRECAUTIONS
Pulmonary Hypertension
Certain centrally-acting weight loss agents that cause release of serotonin from nerve terminals have been associated with pulmonary hypertension (PPH), a rare but lethal disease. In premarketing clinical studies, no cases of PPH have been reported with sibutramine capsules. Because of the low incidence of this disease in the underlying population, however, it is not known whether or not Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) may cause this disease.
Seizures
During premarketing testing, seizures were reported in < 0.1% of sibutramine treated patients. Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) should be used cautiously in patients with a history of seizures. It should be discontinued in any patient who develops seizures.
Bleeding
There have been reports of bleeding in patients taking sibutramine. While a causal relationship is unclear, caution is advised in patients predisposed to bleeding events and those taking concomitant medications known to affect hemostasis or platelet function.
Gallstones
Weight loss can precipitate or exacerbate gallstone formation.
Renal Impairment
Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) should be used with caution in patients with mild to moderate renal impairment. Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) should not be used in patients with severe renal impairment, including those with end stage renal disease on dialysis (see Pharmacokinetics - Special Populations - Renal Insufficiency).
Hepatic Dysfunction
Patients with severe hepatic dysfunction have not been systematically studied; Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) should therefore not be used in such patients.
Interference With Cognitive and Motor Performance
Although sibutramine did not affect psychomotor or cognitive performance in healthy volunteers, any CNS active drug has the potential to impair judgment, thinking or motor skills.
Information For Patients
Physicians should instruct their patients to read the Medication Guide before starting therapy with Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) and to reread it each time the prescription is renewed.
Physicians should also discuss with their patients any part of the package insert that is relevant to them. In particular, the importance of keeping appointments for follow-up visits should be emphasized.
Patients should be advised to notify their physician if they develop a rash, hives, or other allergic reactions.
Patients should be advised to inform their physicians if they are taking, or plan to take, any prescription or over-the-counter drugs, especially weight-reducing agents, decongestants, antidepressants, cough suppressants, lithium, dihydroergotamine, sumatriptan (Imitrex®), or tryptophan, since there is a potential for interactions.
Patients should be reminded of the importance of having their blood pressure and pulse monitored at regular intervals.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
Carcinogenicity
Sibutramine was administered in the diet to mice (1.25, 5 or 20 mg/kg/day) and rats (1, 3, or 9 mg/kg/day) for two years generating combined maximum plasma AUC's of the two major active metabolites equivalent to 0.4 and 16 times, respectively, those following a daily human dose of 15 mg. There was no evidence of carcinogenicity in mice or in female rats. In male rats there was a higher incidence of benign tumors of the testicular interstitial cells; such tumors are commonly seen in rats and are hormonally mediated. The relevance of these tumors to humans is not known.
Mutagenicity
Sibutramine was not mutagenic in the Ames test, in vitro Chinese hamster V79 cell mutation assay, in vitro clastogenicity assay in human lymphocytes or micronucleus assay in mice. Its two major active metabolites were found to have equivocal bacterial mutagenic activity in the Ames test. However, both metabolites gave consistently negative results in the in vitro Chinese hamster V79 cell mutation assay, in vitro clastogenicity assay in human lymphocytes, in vitro DNA-repair assay in HeLa cells, micronucleus assay in mice and in vivo unscheduled DNA-synthesis assay in rat hepatocytes.
Impairment of Fertility
In rats, there were no effects on fertility at doses generating combined plasma AUC's of the two major active metabolites up to 32 times those following a human dose of 15 mg. At 13 times the human combined AUC, there was maternal toxicity, and the dams' nest-building behavior was impaired, leading to a higher incidence of perinatal mortality; there was no effect at approximately 4 times the human combined AUC.
Pregnancy
Teratogenic Effects
Pregnancy Category C
Radiolabeled studies in animals indicated that tissue distribution was unaffected by pregnancy, with relatively low transfer to the fetus. In rats, there was no evidence of teratogenicity at doses of 1, 3, o r 10 mg/kg/day generating combined plasma AUC's of the two major active metabolites up to approximately 32 times those following the human dose of 15 mg. In rabbits dosed at 3, 15, or 75 mg/kg/day, plasma AUC's greater than approximately 5 times those following the human dose of 15 mg caused maternal toxicity. At markedly toxic doses, Dutch Belted rabbits had a slightly higher than control incidence of pups with a broad short snout, short rounded pinnae, short tail and, in so me, shorter thickened long bones in the limbs; at comparably high doses in New Zealand White rabbits, one study showed a slightly higher than control incidence of pups with cardiovascular anomalies while a second study showed a lower incidence than in the control group.
No adequate and well controlled studies with sibutramine have been conducted in pregnant women. The use of Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) during pregnancy is not recommended. Women of childbearing potential should employ adequate contraception while taking Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate). Patients should be advised to n otify their physician if they become pregnant or intend to become p regnant while taking Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate).
Nursing Mothers
It is not known whether sibutramine or its metabolites are excreted in human milk. Линдакса (sibutramine hydrochloride monohydrate) is not recommended for use in nursing mothers. Patients should be advised to notify their physician if they are breast-feeding.
Pediatric Use
The efficacy of sibutramine in adolescents who are obese has not been adequately studied.
Sibutramine's mechanism of action inhibiting the reuptake of serotonin and norepinephrine is similar to the mechanism of action of some antidepressants. Pooled analyses of short-term placebo-controlled trials of antidepressants in children and adolescents with major depressive disorder (MD D), obsessive compulsive disorder (OCD), and other psychiatric disorders have revealed a greater risk of adverse events representing suicidal behavior or thinking during the first few months of treatment in those receiving antidepressants. The average risk of such events in patients receiving antidepressants was 4%, twice the placebo risk of 2%.
No placebo-controlled trials of sibutramine have been conducted in children or adolescents with MDD, OCD, or other psychiatric disorders. In a study of adole scents with obesity in which 368 patients were treated with sibutramine and 130 patients with placebo, one patient in the sibutr amine group and one patient in the placebo group attempted suicide. Suicidal ideation was reported by 2 sibutramine-treated patients and none of the placebo patients. It is unknown if sibutramine increases the risk of suicidal behavior or thinking in pediatric patients.
The data are inadequate to recommend the use of sibutramine for the treatment of obesity in pediatric patients.
Geriatric Use
Clinical studies of sibutramine did not include sufficient numbers of patients over 65 years of age. Sibutramine is contraindicated in this group of patients (see CONTRAINDICATIONS). Pharmacokinetics in elderly patients are discussed in “CLINICAL PHARMACOLOGY.”
En estudios controlados con placebo, el 9% de los pacientes tratados con sibutramina (n = 2068) y el 7% de los pacientes tratados con placebo (n = 884) se retiraron por eventos adversos.
En estudios controlados con placebo, los eventos más comunes fueron boca seca, anorexia, insomnio, estreñimiento y dolor de cabeza. Los eventos adversos en estos estudios que ocurren en ≥ 1% de los pacientes tratados con sibutramina y con mayor frecuencia que en el grupo placebo se muestran en la siguiente tabla.
Pacientes obesos en estudios controlados por placebo
SISTEMA CORPORAL Evento adverso | Sibutramina (n = 2068) % Incidencia | Placebo (n = 884) % Incidencia |
CUERPO COMO TODO | ||
Dolor de cabeza | 30,3 | 18,6 |
Dolor de espalda | 8.2 | 5.5 |
Síndrome de gripe | 8.2 | 5.8 |
Accidente de lesiones | 5.9 | 4.1 |
Astenia | 5.9 | 5.3 |
Dolor abdominal | 4.5 | 3.6 |
Dolor en el pecho | 1.8 | 1.2 |
Dolor de cuello | 1.6 | 1.1 |
Reacción alérgica | 1.5 | 0.8 |
SISTEMA CARDIOVASCULAR | ||
Taquicardia | 2.6 | 0.6 |
Vasodilatación | 2.4 | 0.9 |
Migraña | 2.4 | 2.0 |
Hipertensión / aumento de la presión arterial | 2.1 | 0.9 |
Palpitación | 2.0 | 0.8 |
SISTEMA DIGESTIVO | ||
Anorexia | 13.0 | 3.5 |
Estreñimiento | 11,5 | 6.0 |
Aumento del apetito | 8.7 | 2.7 |
Náuseas | 5.9 | 2.8 |
Dispepsia | 5.0 | 2.6 |
Gastritis | 1.7 | 1.2 |
Vómitos | 1.5 | 1.4 |
Trastorno rectal | 1.2 | 0.5 |
METABOLIC Y NUTRICIONAL | ||
Sed | 1.7 | 0.9 |
Edema generalizado | 1.2 | 0.8 |
SISTEMA MUSCULOSKELETAL | ||
Artralgia | 5.9 | 5.0 |
Mialgia | 1.9 | 1.1 |
Tenosinovitis | 1.2 | 0.5 |
Trastorno articular | 1.1 | 0.6 |
SISTEMA NERVIOSO | ||
Boca seca | 17.2 | 4.2 |
Insomnio | 10.7 | 4.5 |
Mareo | 7.0 | 3.4 |
Nerviosismo | 5.2 | 2.9 |
Ansiedad | 4.5 | 3.4 |
Depresión | 4.3 | 2.5 |
Parestesia | 2.0 | 0.5 |
Somnolencia | 1.7 | 0.9 |
Estimulación del SNC | 1.5 | 0.5 |
Labilidad emocional | 1.3 | 0.6 |
SISTEMA RESPIRATORIO | ||
Rinitis | 10.2 | 7.1 |
Faringitis | 10.0 | 8.4 |
Sinusitis | 5.0 | 2.6 |
Tos incr facilidad | 3.8 | 3.3 |
Laringitis | 1.3 | 0.9 |
PIEL Y APÉNDAJES | ||
Sarpullido | 3.8 | 2.5 |
Sudando | 2.5 | 0.9 |
Herpes simple | 1.3 | 1.0 |
Acné | 1.0 | 0.8 |
SENTIDOS ESPECIALES | ||
Perversión de sabor | 2.2 | 0.8 |
Trastorno del oído | 1.7 | 0.9 |
Dolor de oído | 1.1 | 0.7 |
SISTEMA UROGENITAL | ||
Dismenorrea | 3.5 | 1.4 |
Infección del tracto urinario | 2.3 | 2.0 |
Monilia vaginal | 1.2 | 0.5 |
Metrorragia | 1.0 | 0.8 |
Se informaron los siguientes eventos adversos adicionales en ≥ 1% de todos los pacientes que recibieron sibutramina en estudios previos a la comercialización controlados e incontrolados.
El cuerpo como un todo: fiebre.
Sistema digestivo : diarrea, flatulencia, gastroenteritis, trastorno dental.
Metabólico y Nutricional: edema periférico.
Sistema musculoesquelético : artritis.
Sistema nervioso: agitación, calambres en las piernas, hipertonía, pensamiento anormal.
Sistema respiratorio: bronquitis, disnea.
Piel y apéndices : prurito.
Sentidos especiales: ambliopía.
Sistema urogenital : trastornos menstruales.
Otros eventos adversos
Estudios clínicos
Convulsiones
Se informaron convulsiones como un evento adverso en tres de los pacientes tratados con sibutramina (0.1%) de 2068 y en ninguno de los 884 pacientes tratados con placebo en estudios de obesidad precomercializados en placebo. Dos de los tres pacientes con convulsiones tenían factores potencialmente predisponentes (uno tenía antecedentes de epilepsia; uno tenía un diagnóstico posterior de tumor cerebral). La incidencia en todos los sujetos que recibieron sibutramina (tres de 4,588 sujetos) fue inferior al 0.1%.
Equimosis / trastornos hemorrágicos
Se observó equimosis (abrutamiento) en el 0,7% de los pacientes con tratamiento de sibutramina y en el 0,2% de los pacientes tratados con placebo en estudios de obesidad controlados con placebo previos a la comercialización. Un paciente tuvo sangrado prolongado de una pequeña cantidad que ocurrió durante una cirugía facial menor. La sibutramina puede tener un efecto sobre la función plaquetaria debido a su efecto sobre la absorción de serotonina.
Nefritis intersticial
Se informó nefritis intersticial aguda (confirmada por biopsia) en un paciente obeso que recibió sibutramina durante los estudios previos a la comercialización. Después de la interrupción del medicamento, se administraron diálisis y corticosteroides orales; función renal normalizada. El paciente se recuperó por completo.
Hallazgos de laboratorio alterados
Las pruebas de función hepática anormales, incluidos los aumentos en AST, ALT, GGT, LDH, fosfatasa alcalina y bilirrubina, se informaron como eventos adversos en el 1.6% de los pacientes obesos tratados con sibutramina en ensayos controlados con placebo en comparación con el 0.8% de los pacientes con placebo. En estos estudios, se produjeron valores potencialmente clínicamente significativos (bilirrubina total ≥ 2 mg / dL; ALT, AST, GGT, LDH o fosfatasa alcalina ≥ 3 Ã - límite superior de la normalidad) en 0% (fosfatasa alcalina) a 0.6% (ALT ) de los pacientes tratados con sibutramina y en ninguno de los pacientes tratados con placebo. Los valores anormales tendieron a ser esporádicos, a menudo disminuidos con el tratamiento continuo, y no mostraron una relación dosis-respuesta clara.
Informes de postmarketing
Los informes voluntarios de eventos adversos asociados temporalmente con el uso de sibutramina se enumeran a continuación. Es importante enfatizar que aunque estos eventos ocurrieron durante el tratamiento con sibutramina, pueden no tener una relación causal con el medicamento. La obesidad en sí, los estados concurrentes de la enfermedad / factores de riesgo, o la reducción de peso pueden estar asociados con un mayor riesgo para algunos de estos eventos.
Psiquiátrico
Raramente se han notificado casos de depresión, psicosis, manía, ideación suicida y suicidio en pacientes en tratamiento con sibutramina. Sin embargo, no se ha establecido una relación entre estos eventos y el uso de sibutramina. Si alguno de estos eventos ocurre durante el tratamiento con sibutramina, se debe considerar la interrupción.
Hipersensibilidad
Se han informado reacciones de hipersensibilidad alérgica que van desde erupciones cutáneas leves y urticaria hasta angioedema y anafilaxia (ver CONTRAINDICACIONES e INFORMACIÓN DEL PACIENTE, y otros informes de reacciones alérgicas que se enumeran a continuación).
Otros eventos informados de postmarketing
Cuerpo en su conjunto: shock anafiláctico, reacción anafilactoide, presión torácica, opresión en el pecho, edema facial, dolor en las extremidades, muerte súbita inexplicable.
Sistema cardiovascular: angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, paro cardíaco, disminución de la frecuencia cardíaca, infarto de miocardio, taquicardia supraventricular, síncope, torsade de pointes, dolor de cabeza vascular, taquicardia ventricular, extrasístoles ventriculares, fibrilación ventricular.
Sistema digestivo: colecistitis, colelitiasis, úlcera duodenal, eructos, hemorragia gastrointestinal, aumento de la salivación, obstrucción intestinal, úlcera bucal, úlcera estomacal, edema de la lengua.
Sistema endocrino: bocio, hipertiroidismo, hipotiroidismo.
Sistema Hemico y Linfático : anemia, leucopenia, linfadenopatía, petequias, trombocitopenia. Hiperglucemia metabólica y nutricional, hipoglucemia.
Sistema musculoesquelético : artrosis, bursitis.
Sistema nervioso: sueños anormales, marcha anormal, amnesia, ira, accidente cerebrovascular, disminución de la concentración, confusión, depresión agravada, síndrome de Gilles de la Tourette, hipestesia, disminución de la libido, aumento de la libido, cambios de humor, pesadillas, pérdida de memoria a corto plazo, trastorno del habla, isquémico transitorio ataque, temblor, contracción, vértigo.
Sistema respiratorio: epistaxis, congestión nasal, trastorno respiratorio, bostezo. Alopía de piel y apéndices, dermatitis, fotosensibilidad (piel), urticaria.
Sentidos especiales: visión anormal, visión borrosa, ojo seco, dolor ocular, aumento de la presión intraocular, otitisexterna, otitis media, fotosensibilidad (ojos), tinnitus.
Sistema urogenital : eyaculación anormal, hematuria, impotencia, aumento de la frecuencia urinaria, dificultad para miccionar, retención urinaria.
Abuso de drogas y dependencia
Sustancia controlada
El Линдакса (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) se controla en el Anexo IV de la Ley de Sustancias Controladas (CSA).
Abuso y dependencia física y psicológica
Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes para detectar antecedentes de abuso de drogas y seguir a dichos pacientes de cerca, observándolos en busca de signos de mal uso o abuso (p. Ej., desarrollo farmacológico de tolerancia, incremento de dosis, comportamiento de búsqueda de drogas).
Manejo de sobredosis
Existe una experiencia limitada de sobredosis con sibutramina. Los eventos adversos más frecuentes asociados con una sobredosis son taquicardia, hipertensión, dolor de cabeza y mareos. La traición debe consistir en medidas generales empleadas en el tratamiento de la sobredosis: se debe establecer una vía aérea según sea necesario; se recomienda monitorizar los signos cardíacos y vitales; Se deben instituir medidas generales sintomáticas y de apoyo. Se puede indicar el uso cauteloso de bloqueadores β para controlar la presión arterial elevada o la taquicardia. Los resultados de un estudio en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis mostraron que los metabolitos de sibutramina no se eliminaron en un grado significativo con hemodiálisis. (ver Farmacocinética - Poblaciones especiales - Insuficiencia renal).
La sibutramina ejerce sus acciones farmacológicas predominantemente a través de su secundaria (M1) y primario (M2) metabolitos amina. El compuesto original, la sibutramina, es un potente inhibidor de la serotonina (5Âhidroxitriptamina, 5-HT) y la recaptación de noradrenalina in vivo, pero no in vitro Sin embargo, los metabolitos M.1 y M2 inhibir la recaptación de estos neurotransmisores ambos in vitro e in vivo.
En tejido cerebral humano, M1 y M2 También inhibe la recaptación de dopamina in vitro , pero con una potencia ~ 3 veces menor que para la inhibición de la recaptación de serotonina o noradrenalina.
Potencias de sibutramina, M1 y M2 como inhibidores in vitro de la recaptación de monoamina en la potencia cerebral humana para inhibir la recaptación de monoamina (Ki; nM)
Serotonina | Norepinefrina | Dopamina | |
Sibutramina | 298 | 5451 | 943 |
M1 | 15 | 20 | 49 |
M2 | 20 | 15 | 45 |
Un estudio que utilizó muestras de plasma tomadas de voluntarios tratados con sibutramina mostró la inhibición de la recaptación de monoamina de la noradrenalina> serotonina> dopamina; Las inhibiciones máximas fueron noradrenalina = 73%, serotonina = 54% y dopamina = 16%.
Sibutramina y sus metabolitos (M1 y M2) no son agentes liberadores de serotonina, noradrenalina o dopamina. Después de la administración crónica de sibutramina a ratas, no se ha observado el agotamiento de las monoaminas cerebrales.
Sibutramina, M1 y M2 no exhibe evidencia de acciones anticolinérgicas o antihistaminérgicas. Además, los perfiles de unión al receptor muestran que la sibutramina, M1 y M2 tener baja afinidad por la serotonina (5-HT1, 5ÂHT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), noradrenalina (β, β1, β3, α1 y α2), dopamina (D1 y D2), benzodiacepina y receptores de glutamato (NMDA). Estos compuestos también carecen de actividad inhibidora de la monoaminooxidasa in vitro e in vivo.
Absorción
La sibutramina se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal (Tmáx de 1,2 horas) después de la administración oral y sufre un metabolismo extenso de primer paso en el hígado (aclaramiento oral de 1750 L / hy vida media de 1,1 h) para formar el mono farmacológicamente activo y metabolitos di-desmetilo M1 y M2 Concentraciones plasmáticas máximas de M.1 y M2 se alcanzan dentro de 3 a 4 horas. Sobre la base de estudios de balance de masa, en promedio, se absorbe al menos el 77% de una dosis oral única de sibutramina. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de sibutramina.
Distribución
Los estudios radiomarcados en animales indicaron una distribución rápida y extensa en los tejidos: se encontraron las concentraciones más altas de material radiomarcado en los órganos de eliminación, el hígado y los riñones. In vitro, sibutramina, M1 y M2 están ampliamente unidos (97%, 94% y 94%, respectivamente) a proteínas plasmáticas humanas a concentraciones plasmáticas observadas después de dosis terapéuticas.
Metabolismo
La sibutramina se metaboliza en el hígado principalmente por la isoenzima citocromo P450 (3A4), a los metabolitos desmetil, M1 y M2 Estos metabolitos activos se metabolizan aún más por hidroxilación y conjugación con metabolitos farmacológicamente inactivos, M.5 y M6 Después de la administración oral de sibutramina radiomarcada, esencialmente todo el material radiomarcado pico en plasma se contabilizó por sibutramina sin cambios (3%), M.1 (6%), M2 (12%), M5 (52%) y M6 (27%).
M1 y M2 las concentraciones plasmáticas alcanzaron el estado estacionario dentro de los cuatro días posteriores a la administración y fueron aproximadamente dos veces más altas que después de una dosis única. La vida media de eliminación de M1 y M2, 14 y 16 horas, respectivamente, no cambiaron después de una dosificación repetida.
Excreción
Aproximadamente el 85% (rango 68-95%) de una dosis única radiomarcada administrada por vía oral se excretó en orina y heces durante un período de recolección de 15 días con la mayoría de la dosis (77%) excretada en la orina. Los principales metabolitos en la orina fueron M5 y M6; sibutramina sin cambios, M1y M2 no fueron detectados. La ruta principal de excreción para M1 y M2 es metabolismo hepático y para M5 y M6 es excreción renal.
Resumen de parámetros farmacocinéticos
Intervalos de confianza medios (% CV) y 95% de parámetros farmacocinéticos (dosis = 15 mg)
Estudiar población | Cmax (ng / ml) | Tmax (h) | AUC † (ng * h / mL) | T½ (h) |
Metabolito M1 | ||||
Población objetivo: | ||||
Sujetos obesos (n = 18) | 4.0 (42) | 3.6 (28) | 25,5 (63) | - - |
3.2 - 4.8 | 3.1 - 4.1 | 18.1 - 32.9 | ||
Población especial: | ||||
Insuficiencia hepática moderada (n = 12) | 2.2 (36) | 3.3 (33) | 18,7 (65) | - - |
1.8 - 2.7 | 2.7 - 3.9 | 11,9 - 25,5 | ||
Metabolito M2 | ||||
Población objetivo: | ||||
Sujetos obesos (n = 18) | 6.4 (28) | 3.5 (17) | 92,1 (26) | 17,2 (58) |
5.6 - 7.2 | 3.2 - 3.8 | 81,2 - 103 | 12,5 - 21,8 | |
Población especial: | ||||
Insuficiencia hepática moderada (n = 12) | 4.3 (37) | 3.8 (34) | 90,5 (27) | 22,7 (30) |
3.4 - 5.2 | 3.1 - 4.5 | 76,9 - 104 | 18,9 - 26,5 | |
† Calculado solo hasta 24 horas para M1. |
Efecto de los alimentos
La administración de una dosis única de 20 mg de sibutramina con un desayuno estándar resultó en un pico reducido de M1 y M2 concentraciones (en un 27% y 32%, respectivamente) y retrasaron el tiempo hasta el pico en aproximadamente tres horas. Sin embargo, las AUC de M1 y M2 no fueron alterados significativamente.