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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 30.03.2022
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Aderan
Sibutramina
Aderan (clorhidrato de sibutramina monohidrato) está indicado para el tratamiento de la obesidad, incluida la pérdida de peso y el mantenimiento de la pérdida de peso, y debe usarse junto con una dieta reducida en calorías. Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) se recomienda para pacientes obesos con un índice de masa corporal inicial ≥ 30 kg/m², o ≥ 27 kg/m² en presencia de otros factores de riesgo (por ejemplo, diabetes, dislipidemia, hipertensión controlada).
A continuación se muestra una tabla de Índice de Masa Corporal (IMC) basado en varias alturas y pesos.
El IMC se calcula tomando el peso del paciente, en kg, y dividiendo por la altura del paciente, en metros, al cuadrado. Las conversiones métricas son las siguientes: libras ÷ 2.2 = kg, pulgadas × 0.0254 = metros.
IMC | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 40 | |
W E I G H T (libras) | |||||||||||||
4'10" | 119 | 124 | 129 | 134 | 138 | 143 | 149 | 153 | 158 | 163 | 167 | 191 | |
4'11" | 124 | 128 | 133 | 138 | 143 | 148 | 154 | 158 | 164 | 169 | 173 | 198 | |
5' | 128 | 133 | 138 | 143 | 148 | 153 | 159 | 164 | 169 | 175 | 179 | 204 | |
5'1" | 132 | 137 | 143 | 148 | 153 | 158 | 165 | 169 | 175 | 180 | 185 | 211 | |
5'2" | 136 | 142 | 147 | 153 | 158 | 164 | 170 | 175 | 181 | 186 | 191 | 218 | |
H | 5'3" | 141 | 146 | 152 | 158 | 163 | 169 | 175 | 181 | 187 | 192 | 197 | 225 |
5'4" | 145 | 151 | 157 | 163 | 169 | 174 | 181 | 187 | 193 | 199 | 204 | 232 | |
E | 5'5" | 150 | 156 | 162 | 168 | 174 | 180 | 187 | 193 | 199 | 205 | 210 | 240 |
5'6" | 155 | 161 | 167 | 173 | 179 | 186 | 192 | 199 | 205 | 211 | 216 | 247 | |
Me | 5'7" | 159 | 166 | 172 | 178 | 185 | 191 | 198 | 205 | 211 | 218 | 223 | 255 |
5'8" | 164 | 171 | 177 | 184 | 190 | 197 | 204 | 211 | 218 | 224 | 230 | 262 | |
Garantía | 5'9" | 169 | 176 | 182 | 189 | 196 | 203 | 210 | 217 | 224 | 231 | 236 | 270 |
5'10" | 174 | 181 | 188 | 195 | 202 | 207 | 216 | 223 | 230 | 237 | 243 | 278 | |
H | 5'11" | 179 | 186 | 193 | 200 | 208 | 215 | 222 | 230 | 237 | 244 | 250 | 286 |
6' | 184 | 191 | 199 | 206 | 213 | 221 | 228 | 236 | 244 | 251 | 258 | 294 | |
T | 6'1" | 189 | 197 | 204 | 212 | 219 | 227 | 236 | 243 | 251 | 258 | 265 | 302 |
6'2" | 194 | 202 | 210 | 218 | 225 | 233 | 241 | 250 | 258 | 265 | 272 | 311 | |
6'3" | 200 | 208 | 216 | 224 | 232 | 240 | 248 | 256 | 264 | 272 | 279 | 319 |
La dosis inicial recomendada de Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) es de 10 mg administrados una vez al día con o sin alimentos. Si hay una pérdida de peso inadecuada, la dosis se puede ajustar después de cuatro semanas a un total de 15 mg una vez al día. La dosis de 5 mg debe reservarse para pacientes que no toleran la dosis de 10 mg. Se deben tener en cuenta los cambios en la presión arterial y la frecuencia cardíaca al tomar decisiones con respecto a la valoración de la dosis (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).
No se recomiendan dosis superiores a 15 mg al día. En la mayoría de los ensayos clínicos, Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) se administró por la mañana.
El análisis de numerosas variables s ha indicado que aproximadamente el 60% de los pacientes que pierden al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento con una dosis dada de Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) en combinación con una dieta reducida en calorías pierden al menos el 5% (placebo-sustraído) de su peso corporal inicial al final de 6 meses). Por el contrario, aproximadamente el 80% de los pacientes que no pierden al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento con una dosis dada de Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) no pierden al menos el 5% (placebo-sustraído) de su peso corporal inicial al final de 6 meses a 1 año de tratamiento con esa dosis. Si un paciente no ha perdido al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento, el médico debe considerar la reevaluación de la terapia que puede incluir el aumento de la dosis o la interrupción de Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato)
La seguridad y la eficacia de Aderan (sibutramine hydrochloride monohydrate) , como demostrado en ensayos doble ciego, controlados con placebo, no se han determinado más allá de 2 años en este momento.
Aderan (sibutramina hidrocloruro monohidrato) está contraindicado en pacientes:
- de pecho, antecedentes de infarto de miocardio), insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia, enfermedad oclusiva arterial periférica, arritmia o enfermedad cerebrovascular (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (ATI)) (ver ADVERTENCIA).
- con hipertensión controlada inadecuadamente > 145/90 mm Hg (ver ADVERTENCIA).
- más de 65 años de edad.
- recepción de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (ver ADVERTENCIA).
- con hipersensibilidad a la sibutramina o cualquiera de los ingredientes inactivos de Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato).
- que tienen un trastorno alimentario importante (anorexia nerviosa o bulimia nerviosa).
- tomar otros medicamentos de acción central para bajar de peso.
ADVERTENCIA
Enfermedad cardiovascular concomitante
Debido a un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular, Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) no debe usarse en pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias o accidente cerebrovascular.
Presión arterial y pulso
Aderan (sibutramina hidrocloruro monohidrato) SUSTANTIALMENTE AUMENTA LA PRESIÓN ARTERIAL Y / O LA TASA DE PULSO EN ALGUNOS PACIENTES. SE REQUIERE UN SEGUIMIENTO REGULAR DE LA PRESIÓN ARTERIAL Y LA TASA DE PULSO AL PRESCRIBIR Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato).
En estudios de obesidad controlados con placebo, sibutramina de 5 a 20 mg una vez al día se asoció con aumentos medios de la presión arterial sistólica y diastólica de aproximadamente 1 a 3 mm Hg en relación con placebo, y con aumentos medios de la frecuencia del pulso en relación con placebo de aproximadamente 4 a 5 latidos por minuto. Se observaron mayores aumentos en algunos pacientes, especialmente cuando se inició el tratamiento con sibutramina en las dosis más altas (ver tabla a continuación). En estudios de obesidad controlados con placebo previos a la comercialización, 0.4% de los pacientes tratados con sibutramina fueron interrumpidos f o hipertensión (SBP ≥ 160 mm Hg o DBP ≥ 95 mm Hg), en comparación con 0.4% en el grupo placebo, y 0.El 4 % de los pacientes tratados con sibutramina se interrumpió por taquicardia (frecuencia de pulso ≥ 100bpm), en comparación con 0.1% en el grupo placebo. La presión arterial y el pulso se deben medir antes de comenzar el tratamiento con Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) y se deben controlar a intervalos regulares a partir de entonces. Para los pacientes que experimentan un aumento sostenido de la presión arterial o la frecuencia del pulso mientras reciben Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato), se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción. Aderan (sibutramina hidrocloruro monohidrato) debe administrarse con precaución a aquellos pacientes con antecedentes de hipertensión (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN), y no debe administrarse a pacientes con hipertensión no controlada o mal controlada.
Porcentaje de Outliers en los Estudios 1 y 2
Dosis (mg) | SBP | % Outliers* | |
DBP | Pulso | ||
Placebo | 9 | 7 | 12 |
5 | 6 | 20 | 16 |
10 | 12 | 15 | 28 |
15 | 13 | 17 | 24 |
20 | 14 | 22 | 37 |
* Valor atípico definido como aumento desde el inicio de ≥ 15 mm Hg durante tres visitas consecutivas (SBP), ≥ 10 mm Hg durante tres visitas consecutivas (DBP) o pulso ≥ 10 lpm durante tres visitas consecutivas. |
Interacción potencial con inhibidores de la monoamina oxidasa
Aderan (sibutramina hidrocloruro monohidrato) es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina, serotonina y dopamina y no debe usarse concomitantemente con IMAO (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS subsección). Debe haber al menos un intervalo de 2 semanas después de suspender los IMAO antes de comenzar el tratamiento con Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato). Del mismo modo, debe haber al menos un intervalo de 2 semanas después de suspender Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) antes de comenzar el tratamiento con IMAO.
Reacciones similares al síndrome de serotonina o al síndrome neuroléptico maligno (NMS)
Se ha notificado el desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal, o reacciones similares al síndrome neuroléptico maligno (NMS) con ISRS y ISRS solos, incluido el tratamiento con Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato), pero particularmente con el uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos (incluidos triptanos), con medicamentos que afectan el metabolismo de la serotonina (incluidos los IMAO), o con antipsicóticos u otros antagonistas. Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (e.g., agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (e.g., taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (e.g., hiperreflexia, falta de coordinación) y / o síntomas gastrointestinales [e.g., náuseas, vómitos, diarrea] (verPRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS). El síndrome de serotonina, en su forma más grave, puede parecerse al síndrome neuroléptico maligno, que incluye hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con posible fluctuación rápida de los signos vitales y cambios en el estado mental. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar la aparición del síndrome serotoninérgico o signos y síntomas similares a NMS.
Glaucoma
Debido a que Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) puede causar midriasis, debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.
Diverso
Las causas orgánicas de la obesidad (por ejemplo, hipotiroidismo no tratado) deben excluirse antes de prescribir Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato).
PRECAUCIONES
Hipertensión pulmonar
Ciertos agentes de pérdida de peso de acción central que causan la liberación de serotonina desde los terminales nerviosos se han asociado con la hipertensión pulmonar (PPH), una enfermedad rara pero letal. En estudios clínicos previos a la comercialización, no se han notificado casos de HPP con cápsulas de sibutramina. Sin embargo, debido a la baja incidencia de esta enfermedad en la población subyacente, no se sabe si Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) puede causar esta enfermedad.
Convulsiones
Durante las pruebas previas a la comercialización, se notificaron convulsiones en < 0,1% de los pacientes tratados con sibutramina. Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. Debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle convulsiones.
Sangrado
Ha habido informes de sangrado en pacientes que toman sibutramina. Si bien no está clara una relación causal, se recomienda precaución en pacientes predispuestos a eventos hemorrágicos y aquellos que toman medicamentos concomitantes que se sabe que afectan la hemostasia o la función plaquetaria.
Cálculos biliares
La pérdida de peso puede precipitar o exacerbar la formación de cálculos biliares.
Insuficiencia Renal
Aderan (sibutramina hidrocloruro monohidrato) debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos aquellos con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis (ver Farmacocinética - Poblaciones Especiales - Insuficiencia Renal).
Disfunción hepática
Los pacientes con la disfunción hepatic severa no se han estudiado sistemáticamente, Aderan (monohidrato del hidrocloruro de sibutramina) por lo tanto no se debería utilizar en tales pacientes.
Interferencia con el rendimiento cognitivo y motor
Aunque la sibutramina no afectó el rendimiento psicomotor o cognitivo en voluntarios sanos, cualquier fármaco activo del SNC tiene el potencial de perjudicar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras.
Información para pacientes
Los médicos deben instruir a sus pacientes a leer el Guía del medicamento antes de iniciar el tratamiento con Aderan (sibutramina hidrocloruro monohidrato) y volver a leerlo cada vez que se renueva la prescripción.
Los médicos también deben discutir con sus pacientes cualquier parte del prospecto que sea relevante para ellos. En particular, debe hacerse hincapié en la importancia de mantener las citas para las visitas de seguimiento.
Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen a su médico si desarrollan una erupción, urticaria u otras reacciones alérgicas.
Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos si están tomando, o planean tomar, cualquier medicamento recetado o de venta libre, especialmente agentes reductores de peso, descongestionantes, antidepresivos, supresores de la tos, litio, dihidroergotamina, sumatriptán (Imitrex®) o triptófano, ya que existe un potencial de interacciones.
Se debe recordar a los pacientes la importancia de controlar su presión arterial y pulso a intervalos regulares.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogenicidad
La sibutramina se administró en la dieta a ratones (1.25, 5 o 20 mg / kg / día) y ratas (1, 3 o 9 mg / kg / día) durante dos años generando AUC plasmáticos máximos combinados de los dos principales metabolitos activos equivalentes a 0.4 y 16 veces, respectivamente, aquellos que siguen una dosis humana diaria de 15 mg. No hubo evidencia de carcinogenicidad en ratones o en ratas hembras. En ratas macho hubo una mayor incidencia de tumores benignos de las células intersticiales testiculares, tales tumores se observan comúnmente en ratas y están mediados hormonalmente. Se desconoce la relevancia de estos tumores para los humanos.
Mutagenicidad
La sibutramina no fue mutagénica en la prueba de Ames, Inicio Análisis chino de la mutación de la célula del hámster V79, Inicio ensayo de clastogenicidad en linfocitos humanos o ensayo de micronúcleo en ratones. Se encontró que sus dos principales metabolitos activos tienen actividad mutagénica bacteriana equívoca en la prueba de Ames. Sin embargo, ambos metabolitos dieron resultados constantemente negativos en el Inicio Análisis chino de la mutación de la célula del hámster V79, Inicio ensayo de clastogenicidad en linfocitos humanos, Inicio Ensayo de reparación de ADN en células HeLa, ensayo de micronúcleos en ratones y ensayo de síntesis de ADN no programado in vivo en hepatocitos de rata.
Deterioro de la fertilidad
En ratas, no hubo efectos sobre la fertilidad a dosis que generaron AUC combinados en plasma de los dos metabolitos activos principales hasta 32 veces los que siguieron a una dosis humana de 15 mg. En 13 veces el AUC combinado en humanos, hubo toxicidad materna, y el comportamiento de construcción de nidos de las presas se vio afectado, lo que llevó a una mayor incidencia de mortalidad perinatal, no hubo efecto en aproximadamente 4 veces el AUC combinado en humanos.
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo Categoría C
Los estudios radiomarcados en animales indicaron que la distribución del tejido no se vio afectada por el embarazo, con una transferencia relativamente baja al feto. En ratas, no hubo evidencia de teratogenicidad a dosis de 1, 3, o r 10 mg/kg/día que generan AUC combinados de plasma de los dos principales metabolitos activos hasta aproximadamente 32 veces los que siguen a la dosis humana de 15 mg. En conejos dosificados a 3, 15 o 75 mg/kg/día, los AUC plasmáticos superiores a aproximadamente 5 veces los siguientes a la dosis humana de 15 mg causaron toxicidad materna. A dosis marcadamente tóxicas, los conejos holandeses con cinturón tuvieron una incidencia ligeramente superior a la del control de cachorros con un hocico corto ancho, pabellón redondeado corto, cola corta y, en lo que yo, huesos largos más cortos y espesados en las extremidades, a dosis comparativamente altas en conejos blancos de Nueva Zelanda, un estudio mostró una incidencia ligeramente superior a la
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con sibutramina en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato) durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben emplear métodos anticonceptivos adecuados mientras toman Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato). Se debe aconsejar a las pacientes que n otifiquen a su médico si quedan embarazadas o tienen la intención de quedar embarazadas mientras toman Aderan (hidrocloruro de sibutramina monohidrato).
Madres lactantes
No se sabe si la sibutramina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Aderan (sibutramina hidrocloruro monohidrato) no se recomienda para su uso en madres lactantes. Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen a su médico si están amamantando.
Uso pediátrico
La eficacia de la sibutramina en adolescentes obesos no se ha estudiado adecuadamente.
El mecanismo de acción de Sibutramine que inhibe la recaptación de serotonin y norepinephrine es similar al mecanismo de acción de algunos antidepresivos. Los análisis agrupados de ensayos a corto plazo controlados con placebo de antidepresivos en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor (MD D), trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y otros trastornos psiquiátricos han revelado un mayor riesgo de eventos adversos que representan un comportamiento o pensamiento suicida durante los primeros meses de tratamiento en aquellos que reciben antidepresivos. El riesgo promedio de tales eventos en pacientes que recibieron antidepresivos fue del 4%, el doble del riesgo del placebo del 2%.
No se han realizado ensayos controlados con placebo de sibutramina en niños o adolescentes con MDD, TOC u otros trastornos psiquiátricos. En un estudio de aromas de adol con obesidad en el que 368 pacientes fueron tratados con sibutramina y 130 pacientes con placebo, un paciente en el grupo de sibutr amina y un paciente en el grupo placebo intentaron suicidarse. La ideación suicida fue notificada por 2 pacientes tratados con sibutramina y ninguno de los pacientes con placebo. Se desconoce si la sibutramina aumenta el riesgo de comportamiento suicida o pensamiento en pacientes pediátricos.
Los datos son inadecuados para recomendar el uso de sibutramina para el tratamiento de la obesidad en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de sibutramina no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años de edad. La sibutramina está contraindicada en este grupo de pacientes (ver CONTRAINDICACIONES). La farmacocinética en pacientes de edad avanzada se discute en “FARMACOLOGÍA CLÍNICA.”
En estudios controlados con placebo, el 9% de los pacientes tratados con sibutramina (n = 2068) y el 7% de los pacientes tratados con placebo (n = 884) se retiraron por eventos adversos.
En estudios controlados con placebo, los eventos más comunes fueron sequedad de boca, anorexia, insomnio, estreñimiento y dolor de cabeza. Los acontecimientos adversos en estos estudios que ocurren en ≥ el 1% de pacientes tratados con sibutramina y más frecuentemente que en el grupo placebo se muestran en la tabla siguiente.
Pacientes obesos en estudios controlados por placebo
SISTEMA DE CUERPO Evento Adverso | Sibutramina (n = 2068) % Incidencia | Placebo (n = 884) % Incidencia |
CUERPO COMO UN TODO | ||
Dolor | 30.3 | 18.6 |
Dolor de espalda | 8.2 | 5.5 |
Síndrome de gripe | 8.2 | 5.8 |
Accidente de lesión | 5.9 | 4.1 |
Astenia | 5.9 | 5.3 |
Dolor Abdominal | 4.5 | 3.6 |
Dolor en el pecho | 1.8 | 1.2 |
Dolor de cuello | 1.6 | 1.1 |
Reacción alérgica | 1.5 | 0.8 |
SISTEMA CARDIOVASCULAR | ||
Taquicardia | 2.6 | 0.6 |
Vasodilatación | 2.4 | 0.9 |
Migraña | 2.4 | 2.0 |
Hipertensión/aumento de la presión arterial | 2.1 | 0.9 |
Palpitación | 2.0 | 0.8 |
SISTEMA DIGESTIVO | ||
Anorexia | 13.0 | 3.5 |
Estreñimiento | 11.5 | 6.0 |
Aumento del apetito | 8.7 | 2.7 |
Náuseas | 5.9 | 2.8 |
Dispepsia | 5.0 | 2.6 |
Gastritis | 1.7 | 1.2 |
Vomitar | 1.5 | 1.4 |
Rectal trastorno | 1.2 | 0.5 |
METABÓLICO | ||
Sed | 1.7 | 0.9 |
Edema generalizado | 1.2 | 0.8 |
SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO | ||
Arthralgia | 5.9 | 5.0 |
Mialgia | 1.9 | 1.1 |
Tenosinovitis | 1.2 | 0.5 |
Trastorno de las articulaciones | 1.1 | 0.6 |
SISTEMA NERVIOSO | ||
Boca seca | 17.2 | 4.2 |
Inicio | 10.7 | 4.5 |
Mareos | 7.0 | 3.4 |
Nervios | 5.2 | 2.9 |
Ansiedad | 4.5 | 3.4 |
Depresión | 4.3 | 2.5 |
Parestesia | 2.0 | 0.5 |
Somnolencia | 1.7 | 0.9 |
Estimulación del SNC | 1.5 | 0.5 |
Labilidad emocional | 1.3 | 0.6 |
SISTEMA RESPIRATORIO | ||
Rinitis | 10.2 | 7.1 |
Faringitis | 10.0 | 8.4 |
Sinusitis | 5.0 | 2.6 |
Tos incr facilidad | 3.8 | 3.3 |
Laringitis | 1.3 | 0.9 |
PIEL | ||
Erupción | 3.8 | 2.5 |
Sudoración | 2.5 | 0.9 |
Herpes simple | 1.3 | 1.0 |
Acne | 1.0 | 0.8 |
SENSORES ESPECIALES | ||
Perversión del gusto | 2.2 | 0.8 |
Trastorno del oído | 1.7 | 0.9 |
Dolor de oído | 1.1 | 0.7 |
SISTEMA UROGENITAL | ||
Dismenorrea | 3.5 | 1.4 |
Infección del tracto urinario | 2.3 | 2.0 |
Vaginal monilia | 1.2 | 0.5 |
Metrorragia | 1.0 | 0.8 |
Se notificaron los siguientes acontecimientos adversos adicionales en ≥ 1% de todos los pacientes que recibieron sibutramina en estudios de precomercialización controlados e incontrolados.
Cuerpo como un todo: fiebre.
Sistema digestivo : diarrea, flatulencia, gastroenteritis, trastorno dental.
Metabólico y Nutricional: edema periférico.
Sistema musculoesquelético: artritis.
Sistema nervioso: agitación, calambres en las piernas, hipertonía, pensamiento anormal.
Sistema respiratorio: bronquitis, disnea.
Piel y Apéndices: prurito.
Sentidos especiales: ambliopía.
Sistema Urogenital: trastornos menstruales.
Otros eventos adversos
Estudios clínicos
Convulsiones
Se notificaron convulsiones como acontecimiento adverso en tres de los 2068 (0,1%) pacientes tratados con sibutramina y en ninguno de los 884 pacientes tratados con placebo en estudios de obesidad previos a la comercialización aplicados con placebo. Dos de los tres pacientes con convulsiones tenían factores potencialmente predisponentes (uno tenía antecedentes previos de epilepsia, otro tenía un diagnóstico posterior de tumor cerebral). La incidencia en todos los sujetos que recibieron sibutramina (tres de los 4.588 sujetos) fue inferior al 0,1%.
Equimosis/Trastornos De Sangrado
Se observó ecquimosis (hematomas) en el 0,7% de los pacientes con tratamiento con sibutramina y en el 0,2% de los pacientes tratados con placebo en estudios de obesidad precomercializados controlados con placebo. Un paciente tenía sangrado prolongado de una pequeña cantidad que ocurrió durante una cirugía facial menor. La sibutramina puede tener un efecto sobre la función plaquetaria debido a su efecto sobre la captación de serotonina.
Nefritis intersticial
Se notificó nefritis intersticial aguda (confirmada mediante biopsia) en un paciente obeso que recibió sibutramina durante los estudios previos a la comercialización. Después de la interrupción de la medicación, se administraron diálisis y corticosteroides orales, la función renal se normalizó. El paciente hizo una recuperación completa.
Hallazgos de laboratorio alterados
Las pruebas de función hepática anormales, incluidos aumentos de AST, ALT, GGT, LDH, fosfatasa alcalina y bilirrubina, se notificaron como eventos adversos en 1.6% de los pacientes obesos tratados con sibutramina en ensayos controlados con placebo en comparación con 0.8% de los pacientes con placebo. En estos estudios, se produjeron valores clínicamente significativos (bilirrubina total ≥ 2 mg/dL, ALT, AST, GGT, LDH o fosfatasa alcalina ≥ 3 × límite superior de la normalidad) en 0% (fosfatasa alcalina) a 0.6% (ALT) de los pacientes tratados con sibutramina y en ninguno de los pacientes tratados con placebo. Los valores anormales tendían a ser esporádicos, a menudo disminuyeron con el tratamiento continuo, y no mostraron una relación clara dosis-respuesta
Informes posteriores a la comercialización
Los informes voluntarios de acontecimientos adversos temporalmente asociados con el uso de sibutramine se enumeran abajo. Es importante enfatizar que aunque estos eventos ocurrieron durante el tratamiento con sibutramina, pueden no tener una relación causal con el medicamento. La obesidad en sí misma, los estados de enfermedad/factores de riesgo concurrentes o la reducción de peso pueden estar asociados con un mayor riesgo de algunos de estos eventos.
Psiquiatría
Se han notificado casos de depresión, psicosis, manía, ideación suicida y suicidio raramente en pacientes en tratamiento con sibutramina. Sin embargo, no se ha establecido una relación entre estos eventos y el uso de sibutramina. Si alguno de estos acontecimientos ocurriera durante el tratamiento con sibutramina, se debe considerar la interrupción.
Hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad alérgica que van desde erupciones cutáneas leves y urticaria hasta angioedema y anafilaxia (ver CONTRAINDICACIONES e INFORMACIÓN DEL PACIENTE, y otros informes de reacciones alérgicas enumerados a continuación).
Otros eventos reportados después de la comercialización
Cuerpo como un todo: choque anafiláctico, reacción anafilactoide, presión en el pecho, opresión en el pecho, edema facial, dolor en las extremidades, muerte súbita inexplicable.
Sistema cardiovascular: angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, paro cardíaco, disminución de la frecuencia cardíaca, infarto de miocardio, taquicardia supraventricular, síncope, torsade de pointes, dolor de cabeza vascular, taquicardia ventricular, extrasístoles ventriculares, fibrilación ventricular.
Sistema digestivo: colecistitis, colelitiasis, úlcera duodenal, eructos, hemorragia gastrointestinal, aumento de la salivación, obstrucción intestinal, úlcera bucal, úlcera de estómago, edema de la lengua.
Sistema endocrino: bocio, hipertiroidismo, hipotiroidismo.
Sistema hemático y linfático: anemia, leucopenia, linfadenopatía, petequias, trombocitopenia. Hiperglucemia metabólica y nutricional, hipoglucemia.
Sistema musculoesquelético: artrosis, bursitis.
Sistema nervioso: sueños anormales, marcha anormal, amnesia, ira, accidente cerebrovascular, concentración deteriorada, confusión, depresión agravada, síndrome de Gilles de la Tourette, hipestesia, disminución de la libido, aumento de la libido, cambios de humor, pesadillas, pérdida de memoria a corto plazo, trastorno del habla, ataque isquémico transitorio, temblor, contracción, vértigo.
Sistema respiratorio: epistaxis, congestión nasal, trastorno respiratorio, bostezo. Piel y Apéndices alopecia, dermatitis, fotosensibilidad (piel), urticaria.
Sentidos especiales: visión anormal, visión borrosa , ojo seco, dolor en los ojos, aumento de la presión intraocular, otitisexterna, otitis media, fotosensibilidad (ojos), tinnitus.
Sistema Urogenital: eyaculación anormal, hematuria, impotencia, aumento de la frecuencia urinaria, dificultad de micción, retención urinaria.
Dependencia y abuso de drogas
Sustancia controlada
Aderan (sibutramina hidrocloruro monohidrato) está controlado en el Anexo IV de la Ley de Sustancias Controladas (CSA).
Abuso y Dependencia Física y Psicológica
Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes para detectar antecedentes de abuso de drogas y seguirlos de cerca, observándolos para detectar signos de mal uso o abuso (por ejemplo, desarrollo de tolerancia a los medicamentos, aumento de dosis, comportamiento de búsqueda de drogas).
Manejo de sobredosis
Existe una experiencia limitada de sobredosis con sibutramina. Los eventos adversos más frecuentemente observados asociados con la sobredosis son taquicardia, hipertensión, dolor de cabeza y mareos. El tratamiento debe consistir en medidas generales empleadas en el tratamiento de la sobredosis: se debe establecer una vía aérea según sea necesario, se recomienda la monitorización de los signos cardíacos y vitales, se deben establecer medidas generales sintomáticas y de apoyo. El uso prudente de β-bloqueantes puede estar indicado para controlar la presión arterial elevada o la taquicardia. Los resultados de un estudio en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis mostraron que los metabolitos de sibutramina no se eliminaron en un grado significativo con la hemodiálisis. (ver Farmacocinética - Poblaciones Especiales - Insuficiencia Renal).
La sibutramina ejerce sus acciones farmacológicas predominantemente a través de su secundaria (M1) y primaria (M2) metabolitos de amina. El compuesto original, la sibutramina, es un potente inhibidor de la serotonina (5Âhydroxytryptamine, 5-HT) y la recaptación de norepinefrina en vivo, pero no Inicio . Sin embargo, metabolitos M1 y M2 inhibir la recaptación de estos neurotransmisores tanto Inicio y en vivo.
En el tejido cerebral humano, M1 y M2 también inhiben la recaptación de dopamina Inicio , pero con ~ 3-fold menor potencia que para la inhibición de la recaptación de serotonina o norepinefrina.
Potencias de Sibutramina, M1 y M2 como In Vitro Inhibidores de la recaptación de monoamina en la potencia del cerebro humano para inhibir la recaptación de monoamina (Ki, nM)
Serotonina | Norepinefrina | Dopamina | |
Sibutramina | 298 | 5451 | 943 |
M1 | 15 | 20 | 49 |
M2 | 20 | 15 | 45 |
Un estudio con muestras de plasma tomadas de voluntarios tratados con sibutramina mostró inhibición de la recaptación de monoamina de norepinefrina > serotonina > dopamina, las inhibiciones máximas fueron norepinefrina = 73%, serotonina = 54% y dopamina = 16%.
Sibutramina y sus metabolitos (M1 y M2) no son serotonina, norepinefrina o agentes liberadores de dopamina. Después de la administración crónica de sibutramina a ratas, no se ha observado agotamiento de las monoaminas cerebrales.
Sibutramina, M1 y M2 no muestran evidencia de acciones anticolinérgicas o antihistaminérgicas. Además, los perfiles de unión al receptor muestran que la sibutramina, M1 y M2 tiene baja afinidad por la serotonina (5-HT1Método de codificación de datos:1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HTBienvenido), norepinefrina (β, β1, β3, α1 y α2), dopamina (D1 y D2), benzodiazepina y glutamato (NMDA) receptores. Estos compuestos también carecen de actividad inhibitoria de la monoaminooxidasa Inicio y en vivo.
Absorción
La sibutramina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal (Tmax de 1,2 horas) después de la administración oral y se somete a un amplio metabolismo de primer paso en el hígado (aclaramiento oral de 1750 L / hy semivida de 1,1 h) para formar los metabolitos mono y di-desmetilo farmacológicamente activos M1 y M2. Concentraciones plasmáticas máximas de M1 y M2 se alcanzan en el plazo de 3 a 4 horas. Sobre la base de estudios de balance de masas, en promedio, se absorbe al menos el 77% de una dosis oral única de sibutramina. La biodisponibilidad absoluta de sibutramina no ha sido determinada.
Distribución
Los estudios radiomarcados en animales indicaron una distribución rápida y extensa en los tejidos: las concentraciones más altas de material radiomarcado se encontraron en los órganos eliminadores, el hígado y el riñón. In vitro, sibutramina, M1 y M2 están ampliamente unidas (97%, 94% y 94%, respectivamente) a proteínas plasmáticas humanas a concentraciones plasmáticas observadas después de dosis terapéuticas.
Metabolismo
La sibutramina se metaboliza en el hígado principalmente por la isoenzima del citocromo P450 (3A4), a metabolitos de desmetilo, M1 y M2. Estos metabolitos activos se metabolizan aún más por hidroxilación y conjugación a metabolitos farmacológicamente inactivos, M5 y M6. Después de la administración oral de sibutramina radiomarcada, esencialmente todo el material radiomarcado máximo en plasma se explicó por sibutramina inalterada (3%), M1 (6%), M2 (12%), M5 (52%), y M6 (27%).
M1 y M2 Las concentraciones plasmáticas alcanzaron el estado estacionario dentro de los cuatro días de la administración y fueron aproximadamente dos veces mayores que después de una dosis única. Las semividas de eliminación de M1 y M2, 14 y 16 horas, respectivamente, se mantuvieron sin cambios después de la administración repetida.
Excreción
Aproximadamente el 85% (rango 68-95%) de una sola dosis radiomarcada administrada por vía oral se excretó en orina y heces durante un período de recolección de 15 días con la mayoría de la dosis (77%) excretada en la orina. Los principales metabolitos en la orina fueron M5 y M6, sibutramina sin cambios, M1 y M2 no se detectaron. La ruta principal de excreción para M1 y M2 es el metabolismo hepático y para M5 y M6 es la excreción renal.
Resumen de los parámetros farmacocinéticos
Media (% CV) y 95% Intervalos de confianza de los parámetros farmacocinéticos (Dosis = 15mg)
Población del estudio | Cmax (ng/mL)))) | Tmax (h) | AUC† (ng*h/mL)))) | T½ (h) |
Metabolito M1 | ||||
Población objetivo: | ||||
Sujetos obesos (n = 18) | 4.0 (42) | 3.6 (28) | 25.5 (63) | – – |
3.2 - 4.8 | 3.1 - 4.1 | 18.1 - 32.9 | ||
Población especial: | ||||
Deterioro Hepático Moderado (n = 12) | 2.2 (36) | 3.3 (33) | 18.7 (65) | – – |
1.8 - 2.7 | 2.7 - 3.9 | 11.9 - 25.5 | ||
Metabolito M2 | ||||
Población objetivo: | ||||
Sujetos obesos (n = 18) | 6.4 (28) | 3.5 (17) | 92.1 (26) | 17.2 (58) |
5.6 - 7.2 | 3.2 - 3.8 | 81.2 - 103 | 12.5 - 21.8 | |
Población especial: | ||||
Deterioro Hepático Moderado (n = 12) | 4.3 (37) | 3.8 (34) | 90.5 (27) | 22.7 (30) |
3.4 - 5.2 | 3.1 - 4.5 | 76.9 - 104 | 18.9 - 26.5 | |
† Calculado sólo hasta 24 horas para M1. |
Efecto de los alimentos
La administración de una dosis única de 20 mg de sibutramina con un desayuno estándar dio como resultado una reducción del pico M1 y M2 concentraciones (en un 27% y 32%, respectivamente) y retrasó el tiempo al máximo en aproximadamente tres horas. Sin embargo, los AUC de M1 y M2 no fueron alterados significativamente.
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