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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 06.04.2022
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Alemoxan
Clozapina
Esquizofrenia resistente al tratamiento
FAZACLO está indicado para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos con esquizofrenia que no responden adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar. Debido a los riesgos de neutropenia grave y de convulsiones asociadas a su uso, FAZACLO debe utilizarse únicamente en pacientes que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar.
La efectividad de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento se demostró en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por activos de 6 semanas que comparó clozapina y clorpromazina en pacientes que habían fallado otros antipsicóticos.
Reducción en el riesgo de comportamiento suicida recurrente en esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo
FAZACLO está indicado para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se consideran en riesgo crónico de reexperimentar comportamiento suicida, basado en la historia y el estado clínico reciente. El comportamiento suicida se refiere a las acciones de un paciente que se ponen en riesgo de muerte.
La eficacia de la clozapina en la reducción del riesgo de comportamiento suicida recurrente se demostró durante un período de tratamiento de dos años en el ensayo InterSePT™.
Esquizofrenia resistente al tratamiento
Alemoxan está indicado para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos con esquizofrenia que no responden adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar. Debido a los riesgos de neutropenia grave y de convulsiones asociadas con su uso, Alemoxan debe utilizarse solo en pacientes que no han respondido adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar.
La efectividad de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento se demostró en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por activos de 6 semanas que comparó clozapina y clorpromazina en pacientes que habían fallado otros antipsicóticos.
Reducción en el riesgo de comportamiento suicida recurrente en esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo
Alemoxan está indicado para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se consideran en riesgo crónico de volver a experimentar comportamiento suicida, basado en la historia y el estado clínico reciente. El comportamiento suicida se refiere a las acciones de un paciente que se ponen en riesgo de muerte.
La eficacia de la clozapina en la reducción del riesgo de comportamiento suicida recurrente se demostró durante un período de tratamiento de dos años en el ensayo InterSePT™.
Pruebas de laboratorio requeridas antes de la iniciación y durante la terapia
Antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO, se debe obtener un RAN basal. El RAN basal debe ser de al menos 1500/μL para la población general y de al menos 1000/μL para los pacientes con neutropenia étnica benigna (BEN) documentada. Para continuar el tratamiento, el ANC debe ser monitoreado regularmente.
Instrucciones importantes de administración
FAZACLO comprimidos de desintegración oral se deben introducir inmediatamente en la boca después de retirar el comprimido del blíster o frasco. La tableta se desintegra rápidamente después de la colocación en la boca. Se puede permitir que las tabletas se desintegren o se pueden masticar. Se pueden tragar con saliva. No se necesita agua para la administración.
Los comprimidos de desintegración oral en un blíster deben dejarse en el blíster sin abrir hasta el momento de su uso. Justo antes de usar, pele la lámina de la ampolla y retire suavemente la tableta de desintegración oral. No empuje las tabletas a través de la lámina, ya que esto podría dañar la tableta.
Información de dosificación
La dosis inicial es de 12,5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total puede aumentarse en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si se tolera bien, para lograr una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg por día (administrada en dosis divididas) al final de 2 semanas. Posteriormente, la dosis se puede aumentar una vez por semana o dos veces por semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg por día. Para minimizar el riesgo de hipotensión ortostática, bradicardia y síncope, es necesario usar esta dosis inicial baja, programa de valoración gradual y dosis divididas.
FAZACLO se puede tomar con o sin alimentos.
Tratamiento de mantenimiento
En general, los pacientes que responden a FAZACLO deben continuar el tratamiento de mantenimiento con su dosis efectiva más allá del episodio agudo.
Interrupción del tratamiento
El método de interrupción del tratamiento variará según el último ANC del paciente:
- Consulte las Tablas 2 o 3 para una monitorización adecuada del RAN basada en el nivel de neutropenia si es necesario interrumpir el tratamiento abruptamente debido a neutropenia moderada a grave.
- Reduzca la dosis gradualmente durante un período de 1 a 2 semanas si se prevé la interrupción del tratamiento con FAZACLO y no hay evidencia de neutropenia de moderada a grave.
- Para la interrupción abrupta de clozapina por una razón no relacionada con la neutropenia, se recomienda continuar el seguimiento del RAN existente para los pacientes de la población general hasta que su RAN sea ≥ 1500/μL y para los pacientes con BEN hasta que su RAN sea ≥ 1000/μL o por encima de su valor basal.
- Se requiere una monitorización adicional del RAN para cualquier paciente que notifique un inicio de fiebre (temperatura de 38,5 °C o 101,3 °F o superior) durante las 2 semanas posteriores a la interrupción.
- Controle cuidadosamente a todos los pacientes para detectar la recurrencia de síntomas psicóticos y síntomas relacionados con el rebote colinérgico, como sudoración profusa, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y diarrea.
Reiniciación del tratamiento
Al reiniciar FAZACLO en pacientes que hayan interrumpido FAZACLO (es decir, 2 días o más desde la última dosis), vuelva a iniciarse con 12,5 mg una vez al día o dos veces al día. Esto es necesario para minimizar el riesgo de hipotensión, bradicardia y síncope. Si esa dosis es bien tolerada, la dosis puede aumentarse a la dosis terapéutica previamente más rápidamente de lo recomendado para el tratamiento inicial.
Ajustes de dosis con el uso concomitante de inhibidores de CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 o inductores de CYP1A2, CYP3A4
Puede ser necesario ajustar la dosis en pacientes con el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino), inhibidores moderados o débiles del CYP1A2 (por ejemplo, anticonceptivos orales o cafeína), inhibidores del CYP2D6 o del CYP3A4 (por ejemplo, cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropión, fluoxetina,terbinafina, o sertralina), inductores de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, hierba de San Juan y rifampina) o inductores de CYP1A2 (p. ej., fumar tabaco) (Tabla 1).
Tabla 1: Ajuste de dosis en pacientes que toman medicamentos concomitantes
Co-medicamentos | Escenario | |
Iniciar FAZACLO mientras toma una co-medicación | Adición de una medicación conjunta mientras toma FAZACLO | Interrupción de una co-medicación mientras continúa con FAZACLO |
Inhibidores fuertes de CYP1A2 | Utilice un tercio de la dosis de FAZACLO. | Aumentar la dosis de FAZACLO en función de la respuesta clínica. |
Inhibidores moderados o débiles de CYP1A2 | Monitor de reacciones adversas. Considere la posibilidad de reducir la dosis de FAZACLO si es necesario. | Monitorear la falta de efectividad. Considere aumentar la dosis de FAZACLO si es necesario. |
Inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4 | ||
Inductores CYP3A4 fuertes | No se recomienda el uso concomitante. Sin embargo, si el inductor es necesario, puede ser necesario aumentar la dosis de FAZACLO. Monitoree la disminución de la efectividad. | Reducir la dosis de FAZACLO en función de la respuesta clínica. |
Inductores moderados o débiles de CYP1A2 o CYP3A4 | Monitoree la disminución de la efectividad. Considere aumentar la dosis de FAZACLO si es necesario. | Monitor de reacciones adversas. Considere la posibilidad de reducir la dosis de FAZACLO si es necesario. |
Deterioro renal o hepático o metabolizadores pobres CYP2D6
Puede ser necesario reducir la dosis de FAZACLO en pacientes con insuficiencia renal o hepática significativa, o en metabolizadores pobres de CYP2D6.
Pruebas de laboratorio requeridas antes de la iniciación y durante la terapia
Antes de iniciar el tratamiento con Alemoxan, se debe obtener un RAN basal. El RAN basal debe ser de al menos 1500/μL para la población general y de al menos 1000/μL para los pacientes con neutropenia étnica benigna (BEN) documentada. Para continuar el tratamiento, el ANC debe ser monitoreado regularmente.
Instrucciones importantes de administración
Los comprimidos de desintegración oral de Alemoxan se deben colocar inmediatamente en la boca después de retirar el comprimido del blíster o del frasco. La tableta se desintegra rápidamente después de la colocación en la boca. Se puede permitir que las tabletas se desintegren o se pueden masticar. Se pueden tragar con saliva. No se necesita agua para la administración.
Los comprimidos de desintegración oral en un blíster deben dejarse en el blíster sin abrir hasta el momento de su uso. Justo antes de usar, pele la lámina de la ampolla y retire suavemente la tableta de desintegración oral. No empuje las tabletas a través de la lámina, ya que esto podría dañar la tableta.
Información de dosificación
La dosis inicial es de 12,5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total puede aumentarse en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si se tolera bien, para lograr una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg por día (administrada en dosis divididas) al final de 2 semanas. Posteriormente, la dosis se puede aumentar una vez por semana o dos veces por semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg por día. Para minimizar el riesgo de hipotensión ortostática, bradicardia y síncope, es necesario usar esta dosis inicial baja, programa de valoración gradual y dosis divididas.
Alemoxan se puede tomar con o sin alimentos.
Tratamiento de mantenimiento
En general, los pacientes que respondan a Alemoxan deben continuar el tratamiento de mantenimiento con su dosis efectiva más allá del episodio agudo.
Interrupción del tratamiento
El método de interrupción del tratamiento variará según el último ANC del paciente:
- Consulte las Tablas 2 o 3 para una monitorización adecuada del RAN basada en el nivel de neutropenia si es necesario interrumpir el tratamiento abruptamente debido a neutropenia moderada a grave.
- Reduzca la dosis gradualmente durante un período de 1 a 2 semanas si se prevé la interrupción del tratamiento con Alemoxan y no hay evidencia de neutropenia de moderada a grave.
- Para la interrupción abrupta de clozapina por una razón no relacionada con la neutropenia, se recomienda continuar el seguimiento del RAN existente para los pacientes de la población general hasta que su RAN sea ≥ 1500/μL y para los pacientes con BEN hasta que su RAN sea ≥ 1000/μL o por encima de su valor basal.
- Se requiere una monitorización adicional del RAN para cualquier paciente que notifique un inicio de fiebre (temperatura de 38,5 °C o 101,3 °F o superior) durante las 2 semanas posteriores a la interrupción.
- Controle cuidadosamente a todos los pacientes para detectar la recurrencia de síntomas psicóticos y síntomas relacionados con el rebote colinérgico, como sudoración profusa, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y diarrea.
Reiniciación del tratamiento
Al reiniciar Alemoxan en pacientes que hayan interrumpido Alemoxan (es decir, 2 días o más desde la última dosis), vuelva a iniciarse con 12,5 mg una vez al día o dos veces al día. Esto es necesario para minimizar el riesgo de hipotensión, bradicardia y síncope. Si esa dosis es bien tolerada, la dosis puede aumentarse a la dosis terapéutica previamente más rápidamente de lo recomendado para el tratamiento inicial.
Ajustes de dosis con el uso concomitante de inhibidores de CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 o inductores de CYP1A2, CYP3A4
Puede ser necesario ajustar la dosis en pacientes con el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino), inhibidores moderados o débiles del CYP1A2 (por ejemplo, anticonceptivos orales o cafeína), inhibidores del CYP2D6 o del CYP3A4 (por ejemplo, cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropión, fluoxetina,terbinafina, o sertralina), inductores de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, hierba de San Juan y rifampina) o inductores de CYP1A2 (p. ej., fumar tabaco) (Tabla 1).
Tabla 1: Ajuste de dosis en pacientes que toman medicamentos concomitantes
Co-medicamentos | Escenario | |
Iniciar Alemoxan mientras toma una co-medicación | Adición de una co-medicación mientras toma Alemoxan | Interrumpir una co-medicación mientras continúa con Alemoxan |
Inhibidores fuertes de CYP1A2 | Use un tercio de la dosis de Alemoxan. | Aumentar la dosis de Alemoxan en función de la respuesta clínica. |
Inhibidores moderados o débiles de CYP1A2 | Monitor de reacciones adversas. Considere la posibilidad de reducir la dosis de Alemoxan si es necesario. | Monitorear la falta de efectividad. Considere aumentar la dosis de Alemoxan si es necesario. |
Inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4 | ||
Inductores CYP3A4 fuertes | No se recomienda el uso concomitante. Sin embargo, si el inductor es necesario, puede ser necesario aumentar la dosis de Alemoxan. Monitoree la disminución de la efectividad. | Reducir la dosis de Alemoxan en función de la respuesta clínica. |
Inductores moderados o débiles de CYP1A2 o CYP3A4 | Monitoree la disminución de la efectividad. Considere aumentar la dosis de Alemoxan si es necesario. | Monitor de reacciones adversas. Considere la posibilidad de reducir la dosis de Alemoxan si es necesario. |
Deterioro renal o hepático o metabolizadores pobres CYP2D6
Puede ser necesario reducir la dosis de Alemoxan en pacientes con insuficiencia renal o hepática significativa, o en metabolizadores pobres de CYP2D6.
Hipersensibilidad
FAZACLO está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave a clozapina (p. ej., fotosensibilidad, vasculitis, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson) o cualquier otro componente de FAZACLO.
Hipersensibilidad
Alemoxan está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave a la clozapina (por ejemplo, fotosensibilidad, vasculitis, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson) o cualquier otro componente de Alemoxan.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Neutropenia Severa
Fondo
FAZACLO puede causar neutropenia (un recuento absoluto bajo de neutrófilos [ANC]), definido como una reducción por debajo de los niveles normales de neutrófilos en sangre previos al tratamiento. El RAN generalmente está disponible como un componente del hemograma completo (CBC), incluido el diferencial, y es más relevante para la neutropenia inducida por fármacos que el recuento de glóbulos blancos (WBC). El ANC también se puede calcular utilizando la siguiente fórmula: ANC es igual al recuento total de glóbulos blancos multiplicado por el porcentaje total de neutrófilos obtenidos del diferencial (neutrófilos “segs” más “bandas de neutrófilos”). Otros granulocitos (basófilos y eosinófilos) contribuyen mínimamente a la neutropenia y su medición no es necesaria. La neutropenia puede ser leve, moderada o grave (ver Tablas 2 y 3). Para mejorar y estandarizar la comprensión, la "neutropenia grave" reemplaza a los términos anteriores leucopenia grave, granulocitopenia grave o agranulocitosis.
En un pequeño porcentaje de pacientes que toman FAZACLO se produce neutropenia grave, RAN inferior a ( < ) 500/μL, y se asocia con un aumento del riesgo de infecciones graves y potencialmente mortales. El riesgo de neutropenia aparece mayor durante las primeras 18 semanas de tratamiento y luego disminuye. El mecanismo por el cual FAZACLO causa neutropenia es desconocido y no depende de la dosis.
A continuación se proporcionan dos algoritmos de manejo independientes, el primero para los pacientes de la población general y el segundo para los pacientes identificados como neutropenia basal.
Tratamiento y seguimiento de FAZACLO en la población general del paciente (ver Tabla 2)
Obtener un CBC, incluyendo el valor del RAN, antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO para asegurar la presencia de un recuento basal normal de neutrófilos (igual o superior a 1500/μL) y para permitir comparaciones posteriores. Los pacientes de la población general con un RAN igual o superior a ( ≥ )1500/μL se consideran dentro del rango normal (Tabla 2) y son elegibles para iniciar el tratamiento. Se requiere monitorización semanal de la ANC para todos los pacientes durante los primeros 6 meses de tratamiento. Si el RAN de un paciente sigue siendo igual o superior a 1500/μL durante los primeros 6 meses de tratamiento, la frecuencia de monitoreo puede reducirse a cada 2 semanas durante los próximos 6 meses. Si el RAN sigue siendo igual o superior a 1500/μL durante los segundos 6 meses de tratamiento continuo, la frecuencia de monitoreo del RAN puede reducirse a una vez cada 4 semanas a partir de entonces
Tabla 2: Recomendaciones de tratamiento con FAZACLO basadas en el seguimiento absoluto del recuento de neutrófilos (ANC) para la población general del paciente
Nivel ANC | Recomendaciones de tratamiento de FAZACLO | Monitoreo ANC |
Gama normal (≥ 1500/μL) | Si el tratamiento se interrumpe: < 30 días, continuar el monitoreo como antes ≥ 30 días, monitorear como si el paciente nuevo | Semanalmente desde el inicio hasta los 6 meses Cada 2 semanas de 6 a 12 meses Mensualmente después de 12 meses |
Interrupción por razones distintas a la neutropenia | Ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Tratamiento de mantenimiento | |
Neutropenia suave (1000 a 1499/μL)* | Continuar el tratamiento | Tres veces a la semana hasta RAN ≥ 1500/μL Una vez RAN ≥ 1500/μL, regrese al último intervalo de monitoreo RAN de “Rango Normal” del paciente** |
Neutropenia moderada (500 a 999/μL)* | Recomendar consulta hematológica Interrumpir el tratamiento para la sospecha de neutropenia inducida por clozapina Reanudar el tratamiento una vez ANC > 1000/μL | Diariamente hasta RAN ≥ 1000/μL, luego Tres veces por semana hasta RAN ≥ 1500/μL Una vez RAN ≥ 1500/μL, revisar RAN semanalmente durante 4 semanas, luego regrese al último intervalo de monitoreo RAN del paciente “Rango Normal”** |
Neutropenia severa (menos de 500/μL)* | Recomendar consulta hematológica Interrumpir el tratamiento para la sospecha de neutropenia inducida por clozapina No reexigir a menos que el médico determine que los beneficios superan los riesgos | Todos los días hasta RAN ≥ 1000/μL, luego Tres veces por semana hasta RAN ≥ 1500/μL Si el paciente es reexpedido, reanude el tratamiento como paciente nuevo bajo el monitoreo de “Rango Normal” una vez RAN ≥ 1500/μL |
* Confirme todos los informes iniciales de RAN menos de 1500/μL con una medición de RAN repetida dentro de las 24 horas ** Si es clínicamente apropiado |
Tratamiento y seguimiento de FAZACLO en pacientes con neutropenia étnica benigna (ver Tabla 3)
La neutropenia étnica benigna (BEN) es una condición observada en ciertos grupos étnicos cuyos valores medios de ANC son inferiores a los rangos de laboratorio "estándar" para los neutrófilos. Se observa con mayor frecuencia en individuos de ascendencia africana (prevalencia aproximada de 25-50%), algunos grupos étnicos de Oriente Medio y en otros grupos étnicos no caucásicos con piel más oscura. BEN es más común en los hombres. Los pacientes con BEN tienen un número normal de células madre hematopoyéticas y maduración mieloide, están sanos y no sufren infecciones repetidas o graves. No tienen un mayor riesgo de desarrollar neutropenia inducida por FAZACLO. Puede ser necesaria una evaluación adicional para determinar si la neutropenia basal se debe a BEN. Considere la consulta hematológica antes de iniciar o durante el tratamiento con FAZACLO, según sea necesario
Los pacientes con BEN requieren un algoritmo ANC diferente para el tratamiento de FAZACLO debido a sus niveles de ANC iniciales más bajos. La Tabla 3 proporciona pautas para el manejo del tratamiento con FAZACLO y el seguimiento del RAN en pacientes con BEN.
Tabla 3: Pacientes con neutropenia étnica benigna (BEN), recomendaciones de tratamiento con FAZACLO basadas en el seguimiento del recuento absoluto de neutrófilos (ANC)
Nivel ANC | Recomendaciones de tratamiento | Monitoreo ANC |
Gama normal del BEN (línea base establecida del ANC > 1000/μL ) | Obtener al menos dos niveles basales de RAN antes de iniciar el tratamiento Si el tratamiento se interrumpe < 30 días, continuar el monitoreo como antes ≥ 30 días, monitorear como si el paciente nuevo | Semanalmente desde el inicio hasta los 6 meses Cada 2 semanas de 6 a 12 meses Mensualmente después de 12 meses |
Interrupción del tratamiento por razones distintas a la neutropenia | Ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Tratamiento de mantenimiento | |
BEN Neutropenia (500 a 999/μL)* | Recomendar consulta hematológica Continuar el tratamiento | Tres veces a la semana hasta el RAN ≥ 1000/μL o ≥ el valor basal conocido del paciente Una vez que el RAN ≥ 1000/μL o al valor basal conocido del paciente, revisar el RAN semanalmente durante 4 semanas, luego regrese al último intervalo de monitorización del RAN del “Rango Normal de BEN” del paciente.** |
BEN Neutropenia severa (menos de 500/μL)* | Recomendar consulta hematológica Interrumpir el tratamiento para la sospecha de neutropenia inducida por clozapina No reexigir a menos que el médico determine que los beneficios superan los riesgos | Si el paciente reexiona, reanude el tratamiento como paciente nuevo bajo la monitorización de “Rango Normal” una vez RAN ≥ 1000/μL o al valor basal del paciente o al valor basal del paciente. |
* Confirme todos los informes iniciales de RAN menos de 1500/μL con una medición de RAN repetida dentro de las 24 horas ** Si es clínicamente apropiado |
Pautas generales para el tratamiento de todos los pacientes con fiebre o con neutropenia
- Fiebre: Interrumpir FAZACLO como medida de precaución en cualquier paciente que desarrolle fiebre, definida como una temperatura de 38,5°C [101,3°F] o superior, y obtener un nivel de RAN. La fiebre es a menudo el primer signo de infección neutropénica.
- RAN inferior a 1000/μL: Si se produce fiebre en cualquier paciente con RAN inferior a 1000/μL, inicie el tratamiento y el tratamiento adecuados para la infección y consulte las Tablas 2 o 3 para el tratamiento.
- Considere la consulta de hematología.
- Ver Síndrome neuroléptico maligno (NMS) y fiebre bajo ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Instrucciones para pacientes, bajo INFORMACIÓN DEL PACIENTE).
Repetición después de un RAN inferior a 500/μL (Neutropenia grave)
Para algunos pacientes que experimentan neutropenia grave relacionada con FAZACLO, el riesgo de enfermedad psiquiátrica grave al suspender el tratamiento con FAZACLO puede ser mayor que el riesgo de reexposición (p. ej., pacientes con enfermedad esquizofrénica grave que no tienen opciones de tratamiento que no sean FAZACLO). Una consulta de hematología puede ser útil para decidir volver a desafiar a un paciente. En general, sin embargo, no reexamine a los pacientes que desarrollen neutropenia grave con FAZACLO o un producto de clozapina.
Si un paciente va a ser reexpedido, el médico debe considerar los umbrales proporcionados en las Tablas 2 y 3, los antecedentes médicos y psiquiátricos del paciente, una discusión con el paciente y su cuidador sobre los beneficios y riesgos de la reexpedición de FAZACLO, y la gravedad y las características del episodio neutropénico.
Uso de FAZACLO con otros medicamentos asociados con Neutropenia
No está claro si el uso concurrente de otros fármacos conocidos por causar neutropenia aumenta el riesgo o la gravedad de la neutropenia inducida por FAZACLO. No existe un fundamento científico sólido para evitar el tratamiento con FAZACLO en pacientes tratados simultáneamente con estos fármacos. Si FAZACLO se usa simultáneamente con un agente que se sabe que causa neutropenia (p. ej., algunos agentes quimioterapéuticos), considere la posibilidad de controlar a los pacientes más de cerca que las pautas de tratamiento proporcionadas en las Tablas 2 y 3. Consulte con el oncólogo tratante en pacientes que reciben quimioterapia concomitante.
Programa REMS de clozapina
FAZACLO solo está disponible a través de un programa restringido bajo un REMS llamado Clozapine REMS Program debido al riesgo de neutropenia grave.
Los requisitos notables del Programa REMS de Clozapine incluyen:
- Los profesionales de la salud que recetan FAZACLO deben estar certificados con el programa al inscribirse y completar la capacitación.
- Los pacientes que reciben FAZACLO deben estar inscritos en el programa y cumplir con los requisitos de pruebas y monitoreo ANC.
- Las farmacias que dispensan FAZACLO deben estar certificadas con el programa al inscribirse y completar la capacitación y solo deben dispensar a los pacientes que son elegibles para recibir FAZACLO.
Más información está disponible en www.clozapinerems.com o 1-844-267-8678.
Hipotensión ortostática, bradicardia y síncope
Se ha producido hipotensión, bradicardia, síncope y paro cardíaco con el tratamiento con clozapina. El riesgo es más alto durante el período de valoración inicial, particularmente con un aumento rápido de la dosis. Estas reacciones pueden ocurrir con la primera dosis, a dosis tan bajas como 12.5 mg. Estas reacciones pueden ser fatales. El síndrome es consistente con bradicardia refleja mediada neuralmente (NMRB).
El tratamiento debe comenzar con una dosis máxima de 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total puede aumentarse en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si se tolera bien, a una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg por día (administrada en dosis divididas) al final de 2 semanas. Posteriormente, la dosis se puede aumentar semanalmente o dos veces por semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg por día. Use una valoración cautelosa y un programa de dosificación dividido para minimizar el riesgo de reacciones cardiovasculares graves. Considere reducir la dosis si ocurre hipotensión. Al reiniciar pacientes que han tenido incluso un breve intervalo de FAZACLO (i.e.2 días o más desde la última dosis), reiniciar el tratamiento a las 12.5 mg una vez al día o dos veces al día
Utilice FAZACLO con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular (historial de infarto de miocardio o isquemia, insuficiencia cardíaca o anomalías de la conducción), enfermedad cerebrovascular y afecciones que predispongan a los pacientes a sufrir hipotensión (p. ej., uso concomitante de antihipertensivos, deshidratación e hipovolemia).
Convulsiones
Se ha estimado que las convulsiones ocurren en asociación con el uso de clozapina a una incidencia acumulada en un año de aproximadamente 5%, basada en la ocurrencia de una o más convulsiones en 61 de 1743 pacientes expuestos a clozapina durante sus pruebas clínicas antes de la comercialización interna (es decir, una tasa bruta del 3,5%). El riesgo de convulsiones está relacionado con la dosis. Inicie el tratamiento con una dosis baja (12,5 mg), valore lentamente y use una dosis dividida.
Tenga precaución al administrar FAZACLO a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores de riesgo predisponentes de convulsiones (por ejemplo, traumatismo craneoencefálico u otra patología del SNC, uso de medicamentos que reduzcan el umbral de convulsiones o abuso de alcohol). Debido al riesgo sustancial de convulsiones asociadas con el uso de FAZACLO, tenga cuidado con los pacientes acerca de la participación en cualquier actividad en la que la pérdida repentina del conocimiento pueda causar un riesgo grave para ellos mismos o para otros (por ejemplo, conducir un automóvil, operar maquinaria compleja, nadar, escalar).
Miocarditis y miocardiopatía
La miocarditis y la miocardiopatía se han producido con el uso de clozapina. Estas reacciones pueden ser fatales. Interrumpir FAZACLO y obtener una evaluación cardíaca ante sospecha de miocarditis o miocardiopatía. En general, los pacientes con antecedentes de miocarditis o miocardiopatía asociada a clozapina no deben ser reexaminados con FAZACLO. Sin embargo, si se considera que el beneficio del tratamiento con FAZACLO supera los riesgos potenciales de miocarditis o miocardiopatía recurrentes, el médico puede considerar la posibilidad de reexaminar el tratamiento con FAZACLO en consulta con un cardiólogo, después de una evaluación cardíaca completa y bajo una estrecha supervisión
Considere la posibilidad de miocarditis o miocardiopatía en pacientes que reciben FAZACLO que presentan dolor en el pecho, disnea, taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, fiebre, síntomas similares a la gripe, hipotensión, otros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca, o hallazgos electrocardiográficos (bajos voltajes,AnalíasST-T, arritmias, desviación del eje derecho y pobre progresión de la onda R). La miocarditis se presenta con mayor frecuencia en los primeros dos meses de tratamiento con clozapina. Los síntomas de la miocardiopatía generalmente ocurren más tarde que la miocarditis asociada a clozapina y generalmente después de 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, la miocarditis y la miocardiopatía pueden ocurrir en cualquier período durante el tratamiento con FAZACLO. Es común que los síntomas inespecíficos similares a la gripe, como malestar general, mialgia, dolor pleurítico en el pecho y fiebres de bajo grado, precedan a los signos más evidentes de insuficiencia cardíaca. Los hallazgos típicos de laboratorio incluyen troponina I o T elevada, creatinina quinasa-MB elevada, eosinofilia periférica y proteína C reactiva elevada (PCR). La radiografía de tórax puede demostrar agrandamiento de la silueta cardíaca, y las imágenes cardíacas (ecocardiograma, estudios de radionucleótidos o cateterismo cardíaco) pueden revelar evidencia de disfunción ventricular izquierda
Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia
Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia tratados con fármacos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que toman fármacos antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con fármacos de entre 1.6 a 1.7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo controlado típico de 10 semanas, la tasa de muerte en pacientes tratados con medicamentos fue de aproximadamente 4.5%, en comparación con una tasa de aproximadamente 2.6% en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecían ser cardiovasculares (e.g., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (e.g., neumonía) en la naturaleza. Los estudios observacionales sugieren que, de forma similar a los antipsicóticos atípicos, el tratamiento con antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad en esta población. No está claro en qué medida los hallazgos del aumento de la mortalidad en los estudios observacionales pueden atribuirse al fármaco antipsicótico en comparación con algunas características de los pacientes. FAZACLO no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia
Eosinofilia
La eosinofilia, definida como un recuento de eosinófilos en sangre superior a 700/μL, se ha producido con el tratamiento con clozapina. En ensayos clínicos, aproximadamente el 1% de los pacientes desarrollaron eosinofilia. La eosinofilia relacionada con la clozapina generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento. En algunos pacientes, se ha asociado con miocarditis, pancreatitis, hepatitis, colitis y nefritis. Tal afectación de órganos podría ser consistente con una reacción farmacológica con eosinofilia y síndrome de síntomas sistémicos (DRESS), también conocido como síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DIHS).
Si la eosinofilia se desarrolla durante el tratamiento con FAZACLO, evalúe rápidamente para detectar signos y síntomas de reacciones sistémicas, como erupción cutánea u otros síntomas alérgicos, miocarditis u otra enfermedad específica de órgano asociada con eosinofilia. Si se sospecha una enfermedad sistémica relacionada con clozapina, suspenda FAZACLO inmediatamente.
Si se identifica una causa de eosinofilia no relacionada con la clozapina (por ejemplo, asma, alergias, enfermedad vascular del colágeno, infecciones parasitarias y neoplasmas específicos), trate la causa subyacente y continúe con FAZACLO.
La eosinofilia relacionada con clozapina también se ha producido en ausencia de afectación de órganos y puede resolverse sin intervención. Hay informes de reexposición exitosa después de la interrupción de la clozapina, sin recurrencia de eosinofilia. En ausencia de participación de órganos, continuar con FAZACLO bajo una cuidadosa supervisión. Si el recuento total de eosinófilos continúa aumentando a lo largo de varias semanas en ausencia de enfermedad sistémica, la decisión de interrumpir el tratamiento con FAZACLO y la reexposición después de que el recuento de eosinófilos disminuya debe basarse en la evaluación clínica global, en consulta con un internista o hematólogo
Prolongación del intervalo QT
Se ha producido prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes y otras arritmias ventriculares potencialmente mortales, paro cardíaco y muerte súbita con el tratamiento con clozapina. Al prescribir FAZACLO, considere la presencia de factores de riesgo adicionales para la prolongación del intervalo QT y reacciones cardiovasculares graves. Las afecciones que aumentan estos riesgos incluyen las siguientes: antecedentes de prolongación del intervalo QT, síndrome de QT largo, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita cardíaca, arritmia cardíaca significativa, infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca no compensada, tratamiento con otros medicamentos quecausanprolongación del intervalo QT, tratamiento con medicamentos que inhiben el metabolismo de FAZACLO y anomalías electrolíticas
Antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO, realice un examen físico cuidadoso, un historial médico y un historial de medicación concomitante. Considere la posibilidad de obtener un ECG basal y un panel de química sérica. Corregir anomalías electrolíticas. Interrumpa FAZACLO si el intervalo QTc excede los 500 ms. Si los pacientes experimentan síntomas consistentes con Torsades de Pointes u otras arritmias (por ejemplo, síncope, presíncope, mareos o palpitaciones), obtenga una evaluación cardíaca y suspenda FAZACLO.
Tenga cuidado al administrar medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT o inhiban el metabolismo de FAZACLO. Los medicamentos que causan la prolongación del intervalo QT incluyen: antipsicóticos específicos (e.g., ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), antibióticos específicos (e.g., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de clase 1A (e.g., quinidina, procainamida) o antiarrítmicos de clase III (e.g., amiodarona, sotalol), y otros (e.g. pentamidina, como acetato, metadona, halofantrina, mefloquina, dolasetrón mesilato, probucol o tacrolimus). FAZACLO se metaboliza principalmente por las isoenzimas CYP 1A2, 2D6 y 3A4. El tratamiento concomitante con inhibidores de estas enzimas puede aumentar la concentración de FAZACLO
La hipocalemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT. La hipopotasemia puede ser el resultado de la terapia diurética, la diarrea y otras causas. Tenga precaución cuando trate a pacientes con riesgo de alteración significativa del electrólito, particularmente hipocalemia. Obtenga mediciones basales de los niveles séricos de potasio y magnesio, y monitoree periódicamente los electrolitos. Corregir anomalías electrolíticas antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO.
Cambios metabólicos
Los fármacos antipsicóticos atípicos, incluido FAZACLO, se han asociado con cambios metabólicos que pueden aumentar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Estos cambios metabólicos incluyen hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso corporal. Si bien los fármacos antipsicóticos atípicos pueden producir algunos cambios metabólicos, cada fármaco de la clase tiene su propio perfil de riesgo específico.
Hiperglucemia y Diabetes Mellitus
Se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada a cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos incluyendo FAZACLO. La evaluación de la relación entre el uso antipsicótico atípico y las anomalías de la glucosa se complica por la posibilidad de un mayor riesgo de fondo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la creciente incidencia de diabetes mellitus en la población general. Teniendo en cuenta estos factores de confusión, la relación entre el uso antipsicótico atípico y las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia no se comprende completamente. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento y la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. No se dispone de estimaciones de riesgo precisas para las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos
Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que se inician con FAZACLO deben ser monitoreados regularmente para detectar el empeoramiento del control de la glucosa. Pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (e.g., obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están comenzando el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas al comienzo del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado para detectar síntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se ha resuelto cuando se suspendió el antipsicótico atípico, sin embargo, algunos pacientes requirieron la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la interrupción del fármaco sospechoso
En un análisis de datos agrupados de 8 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, los cambios medios en la concentración de glucosa en ayunas en los grupos de clozapina y clorpromazina fueron de 11 mg/dl y de 4 mg/dl, respectivamente. Una mayor proporción del grupo de clozapina demostró aumentos categóricos desde el inicio en las concentraciones de glucosa en ayunas, en comparación con el grupo de clorpromazina (Tabla 4). Las dosis de clozapina fueron de 100-900 mg por día (dosis modal media: 512 mg por día). La dosis máxima de clorpromazina fue de 1800 mg al día (dosis modal media: 1029 mg al día). La mediana de duración de la exposición fue de 42 días para clozapina y clorpromazina
Tabla 4: Cambios categóricos en el nivel de glucosa en ayuno en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Parámetro de laboratorio | Cambio de categoría (al menos una vez) desde la línea de base | Brazo de tratamiento | Y | y (%) |
Glucosa en ayunas | Normal ( < 100 mg/dL) a Alta ( ≥ 126 mg/dL) | Clozapina | 198 | 53 (27) |
Clorpromazina | 135 | 14 (10) | ||
Límite (100 a 125 mg/dL) a Alto ( ≥ 126 mg/dL) | Clozapina | 57 | 24 (42) | |
Clorpromazina | 43 | 12 (28) |
Dislipidemia
Se han producido alteraciones indeseables en los lípidos en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido FAZACLO. Se recomienda la monitorización clínica, incluidas las evaluaciones de lípidos iniciales y de seguimiento periódico en pacientes que utilizan FAZACLO.
En un análisis de datos agrupados de 10 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos en el colesterol total sérico. No se recopilaron datos sobre el colesterol LDL y HDL. El aumento medio del colesterol total fue de 13 mg/dL en el grupo de clozapina y de 15 mg/dL en el grupo de clorpromazina. En un análisis de datos agrupados de 2 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos en el triglicérido sérico en ayunas. El aumento medio del triglicérido en ayunas fue de 71 mg/dL (54%) en el grupo de clozapina y de 39 mg/dL (35%) en el grupo de clorpromazina (Tabla 5). Además, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos categóricos en el colesterol total sérico y los triglicéridos, como se ilustra en la Tabla 6. La proporción de pacientes con aumentos categóricos en el colesterol total o triglicéridos en ayunas aumentó con la duración de la exposición. La mediana de duración de la exposición a clozapina y clorpromazina fue de 45 días y 38 días, respectivamente. El rango de dosis de clozapina fue de 100 mg a 900 mg al día, la dosis máxima de clorpromazina fue de 1800 mg al día
Tabla 5: Cambios medios en la concentración total de colesterol y triglicéridos en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Brazo de tratamiento | Concentración de colesterol total de referencia (mg/dL) | Cambio de la línea de base mg/dL (%) |
Clozapina (N=334) | 184 | 13 (7) |
Clorpromazina (N=185) | 182 | 15 (8) |
Concentración de triglicéridos de referencia (mg/dL) | Cambio de la línea de base mg/dL (%) | |
Clozapine (N=6) | 130 | 71 (54) |
Clorpromazina (N = 7) | 110 | 39 (35) |
Tabla 6: Cambios categóricos en las concentraciones de lípidos en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Parámetro de laboratorio | Cambio de categoría (al menos una vez) desde la línea de base | Brazo de tratamiento | Y | y (%) |
Colesterol total (aleatorio o en ayunas) | Aumento en ≥ 40 mg/dL | Clozapina | 334 | 111 (33) |
Clorpromazina | 185 | 46 (25) | ||
Normal ( < 200 mg/dL) a Alta ( ≥ 240 mg/dL) | Clozapina | 222 | 18 (8) | |
Clorpromazina | 132 | 3 (2) | ||
Límite (200 - 239 mg/dL) a Alto ( ≥ 240 mg/dL) | Clozapina | 79 | 30 (38) | |
Clorpromazina | 34 | 14 (41) | ||
Triglicéridos (ayuno) | Aumento en ≥ 50 mg/dL | Clozapina | 6 | 3 (50) |
Clorpromazina | 7 | 3 (43) | ||
Normal ( < 150 mg/dL) a Alta ( ≥ 200 mg/dL) | Clozapina | 4 | 0 (0) | |
Clorpromazina | 6 | 2 (33) | ||
Límite ( ≥ 150 mg/dL y < 200 mg/dL) a Alto ( ≥ 200 mg/dL) | Clozapina | 1 | 1 (100) | |
Clorpromazina | 1 | 0 (0) |
Aumento de peso
Se ha producido un aumento de peso con el uso de antipsicóticos, incluido FAZACLO. Controlar el peso durante el tratamiento con FAZACLO. La Tabla 7 resume los datos sobre el aumento de peso por la duración de la exposición agrupada de 11 estudios con clozapina y comparadores activos. La mediana de duración de la exposición fue de 609, 728 y 42 días, en el grupo de clozapina, olanzapina y clorpromazina, respectivamente.
Tabla 7: Cambio medio en el peso corporal (kg) según la duración de la exposición de los estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Parámetro metabólico | Duración de la exposición | Clozapine (N=669) | Olanzapine (N=442) | Clorpromazina N = 155) | |||
y | Significar | y | Significar | y | Significar | ||
Cambio de peso desde la línea de base | 2 semanas (Día 11 - 17) | 6 | 0.9 | 3 | 0.7 | 2 | -0.5 |
4 semanas (Día 21 - 35) | 23 | 0.7 | 8 | 0.8 | 17 | 0.6 | |
8 semanas (Día 49 - 63) | 12 | 1.9 | 13 | 1.8 | 16 | 0.9 | |
12 semanas (Día 70 - 98) | 17 | 2.8 | 5 | 3.1 | 0 | 0 | |
24 semanas (Día 154 - 182) | 42 | -0.6 | 12 | 5.7 | 0 | 0 | |
48 semanas (Día 322 - 350) | 3 | 3.7 | 3 | 13.7 | 0 | 0 |
La Tabla 8 resume los datos agrupados de 11 estudios en
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Neutropenia Severa
Fondo
Alemoxan puede causar neutropenia (un recuento absoluto bajo de neutrófilos [ANC]), definido como una reducción por debajo de los niveles normales de neutrófilos en sangre previos al tratamiento. El RAN generalmente está disponible como un componente del hemograma completo (CBC), incluido el diferencial, y es más relevante para la neutropenia inducida por fármacos que el recuento de glóbulos blancos (WBC). El ANC también se puede calcular utilizando la siguiente fórmula: ANC es igual al recuento total de glóbulos blancos multiplicado por el porcentaje total de neutrófilos obtenidos del diferencial (neutrófilos “segs” más “bandas de neutrófilos”). Otros granulocitos (basófilos y eosinófilos) contribuyen mínimamente a la neutropenia y su medición no es necesaria. La neutropenia puede ser leve, moderada o grave (ver Tablas 2 y 3). Para mejorar y estandarizar la comprensión, la "neutropenia grave" reemplaza a los términos anteriores leucopenia grave, granulocitopenia grave o agranulocitosis.
En un pequeño porcentaje de pacientes que toman Alemoxan se produce neutropenia grave, RAN inferior a ( < ) 500/μL, y se asocia con un aumento del riesgo de infecciones graves y potencialmente mortales. El riesgo de neutropenia aparece mayor durante las primeras 18 semanas de tratamiento y luego disminuye. El mecanismo por el cual Alemoxan causa neutropenia es desconocido y no es dependiente de la dosis.
A continuación se proporcionan dos algoritmos de manejo independientes, el primero para los pacientes de la población general y el segundo para los pacientes identificados como neutropenia basal.
Tratamiento y seguimiento de Alemoxan en la población general del paciente (ver Tabla 2)
Obtener un CBC, incluido el valor del RAN, antes de iniciar el tratamiento con Alemoxan para asegurar la presencia de un recuento basal normal de neutrófilos (igual o superior a 1500/μL) y para permitir comparaciones posteriores. Los pacientes de la población general con un RAN igual o superior a ( ≥ )1500/μL se consideran dentro del rango normal (Tabla 2) y son elegibles para iniciar el tratamiento. Se requiere monitorización semanal de la ANC para todos los pacientes durante los primeros 6 meses de tratamiento. Si el RAN de un paciente sigue siendo igual o superior a 1500/μL durante los primeros 6 meses de tratamiento, la frecuencia de monitoreo puede reducirse a cada 2 semanas durante los próximos 6 meses. Si el RAN sigue siendo igual o superior a 1500/μL durante los segundos 6 meses de tratamiento continuo, la frecuencia de monitoreo del RAN puede reducirse a una vez cada 4 semanas a partir de entonces
Tabla 2: Recomendaciones de tratamiento con Alemoxan basadas en el seguimiento absoluto del recuento de neutrófilos (ANC) para la población general del paciente
Nivel ANC | Recomendaciones de tratamiento de Alemoxan | Monitoreo ANC |
Gama normal (≥ 1500/μL) | Si el tratamiento se interrumpe: < 30 días, continuar el monitoreo como antes ≥ 30 días, monitorear como si el paciente nuevo | Semanalmente desde el inicio hasta los 6 meses Cada 2 semanas de 6 a 12 meses Mensualmente después de 12 meses |
Interrupción por razones distintas a la neutropenia | Ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Tratamiento de mantenimiento | |
Neutropenia suave (1000 a 1499/μL)* | Continuar el tratamiento | Tres veces a la semana hasta RAN ≥ 1500/μL Una vez RAN ≥ 1500/μL, regrese al último intervalo de monitoreo RAN de “Rango Normal” del paciente** |
Neutropenia moderada (500 a 999/μL)* | Recomendar consulta hematológica Interrumpir el tratamiento para la sospecha de neutropenia inducida por clozapina Reanudar el tratamiento una vez ANC > 1000/μL | Diariamente hasta RAN ≥ 1000/μL, luego Tres veces por semana hasta RAN ≥ 1500/μL Una vez RAN ≥ 1500/μL, revisar RAN semanalmente durante 4 semanas, luego regrese al último intervalo de monitoreo RAN del paciente “Rango Normal”** |
Neutropenia severa (menos de 500/μL)* | Recomendar consulta hematológica Interrumpir el tratamiento para la sospecha de neutropenia inducida por clozapina No reexigir a menos que el médico determine que los beneficios superan los riesgos | Todos los días hasta RAN ≥ 1000/μL, luego Tres veces por semana hasta RAN ≥ 1500/μL Si el paciente es reexpedido, reanude el tratamiento como paciente nuevo bajo el monitoreo de “Rango Normal” una vez RAN ≥ 1500/μL |
* Confirme todos los informes iniciales de RAN menos de 1500/μL con una medición de RAN repetida dentro de las 24 horas ** Si es clínicamente apropiado |
Tratamiento y seguimiento de Alemoxan en pacientes con neutropenia étnica benigna (ver Tabla 3)
La neutropenia étnica benigna (BEN) es una condición observada en ciertos grupos étnicos cuyos valores medios de ANC son inferiores a los rangos de laboratorio "estándar" para los neutrófilos. Se observa con mayor frecuencia en individuos de ascendencia africana (prevalencia aproximada de 25-50%), algunos grupos étnicos de Oriente Medio y en otros grupos étnicos no caucásicos con piel más oscura. BEN es más común en los hombres. Los pacientes con BEN tienen un número normal de células madre hematopoyéticas y maduración mieloide, están sanos y no sufren infecciones repetidas o graves. No tienen un mayor riesgo de desarrollar neutropenia inducida por Alemoxan. Puede ser necesaria una evaluación adicional para determinar si la neutropenia basal se debe a BEN. Considere la consulta hematológica antes de iniciar o durante el tratamiento con Alemoxan según sea necesario
Los pacientes con BEN requieren un algoritmo ANC diferente para el tratamiento con Alemoxan debido a sus niveles de ANC iniciales más bajos. La Tabla 3 proporciona directrices para el manejo del tratamiento con Alemoxan y el seguimiento del RAN en pacientes con BEN.
Tabla 3: Pacientes con neutropenia étnica benigna (BEN), recomendaciones de tratamiento con Alemoxan basadas en el seguimiento del recuento absoluto de neutrófilos (ANC)
Nivel ANC | Recomendaciones de tratamiento | Monitoreo ANC |
Gama normal del BEN (línea base establecida del ANC > 1000/μL ) | Obtener al menos dos niveles basales de RAN antes de iniciar el tratamiento Si el tratamiento se interrumpe < 30 días, continuar el monitoreo como antes ≥ 30 días, monitorear como si el paciente nuevo | Semanalmente desde el inicio hasta los 6 meses Cada 2 semanas de 6 a 12 meses Mensualmente después de 12 meses |
Interrupción del tratamiento por razones distintas a la neutropenia | Ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Tratamiento de mantenimiento | |
BEN Neutropenia (500 a 999/μL)* | Recomendar consulta hematológica Continuar el tratamiento | Tres veces a la semana hasta el RAN ≥ 1000/μL o ≥ el valor basal conocido del paciente Una vez que el RAN ≥ 1000/μL o al valor basal conocido del paciente, revisar el RAN semanalmente durante 4 semanas, luego regrese al último intervalo de monitorización del RAN del “Rango Normal de BEN” del paciente.** |
BEN Neutropenia severa (menos de 500/μL)* | Recomendar consulta hematológica Interrumpir el tratamiento para la sospecha de neutropenia inducida por clozapina No reexigir a menos que el médico determine que los beneficios superan los riesgos | Si el paciente reexiona, reanude el tratamiento como paciente nuevo bajo la monitorización de “Rango Normal” una vez RAN ≥ 1000/μL o al valor basal del paciente o al valor basal del paciente. |
* Confirme todos los informes iniciales de RAN menos de 1500/μL con una medición de RAN repetida dentro de las 24 horas ** Si es clínicamente apropiado |
Pautas generales para el tratamiento de todos los pacientes con fiebre o con neutropenia
- Fiebre: Interrumpir Alemoxan como medida de precaución en cualquier paciente que desarrolle fiebre, definida como una temperatura de 38,5°C [101,3°F] o superior, y obtener un nivel de RAN. La fiebre es a menudo el primer signo de infección neutropénica.
- RAN inferior a 1000/μL: Si se produce fiebre en cualquier paciente con RAN inferior a 1000/μL, inicie el tratamiento y el tratamiento adecuados para la infección y consulte las Tablas 2 o 3 para el tratamiento.
- Considere la consulta de hematología.
- Ver Síndrome neuroléptico maligno (NMS) y fiebre bajo ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Instrucciones para pacientes, bajo INFORMACIÓN DEL PACIENTE).
Repetición después de un RAN inferior a 500/μL (Neutropenia grave)
En algunos pacientes que experimentan neutropenia grave relacionada con Alemoxan, el riesgo de enfermedad psiquiátrica grave al interrumpir el tratamiento con Alemoxan puede ser mayor que el riesgo de reexacción (p. ej., pacientes con enfermedad esquizofrénica grave que no tienen opciones de tratamiento distintas de Alemoxan). Una consulta de hematología puede ser útil para decidir volver a desafiar a un paciente. En general, sin embargo, no reexamine a los pacientes que desarrollen neutropenia grave con Alemoxan o un producto de clozapina.
Si un paciente va a ser reexpedido, el médico debe considerar los umbrales proporcionados en las Tablas 2 y 3, los antecedentes médicos y psiquiátricos del paciente, una discusión con el paciente y su cuidador acerca de los beneficios y riesgos de la reexpedición con Alemoxan, y la gravedad y las características del episodio neutropénico.
Uso de Alemoxan con otras drogas asociadas con Neutropenia
No está claro si el uso concurrente de otros fármacos conocidos por causar neutropenia aumenta el riesgo o la gravedad de la neutropenia inducida por Alemoxan. No existe un fundamento científico sólido para evitar el tratamiento con Alemoxan en pacientes tratados simultáneamente con estos fármacos. Si Alemoxan se usa simultáneamente con un agente que se sabe que causa neutropenia (p. ej., algunos agentes quimioterapéuticos), considere la posibilidad de controlar a los pacientes más de cerca que las pautas de tratamiento proporcionadas en las Tablas 2 y 3. Consulte con el oncólogo tratante en pacientes que reciben quimioterapia concomitante.
Programa REMS de clozapina
Alemoxan solo está disponible a través de un programa restringido bajo un REMS llamado Clozapine REMS Program debido al riesgo de neutropenia grave.
Los requisitos notables del Programa REMS de Clozapine incluyen:
- Los profesionales de la salud que recetan Alemoxan deben estar certificados con el programa al inscribirse y completar la capacitación.
- Los pacientes que reciben Alemoxan deben estar inscritos en el programa y cumplir con los requisitos de supervisión y pruebas ANC.
- Las farmacias que dispensan Alemoxan deben estar certificadas con el programa al inscribirse y completar la capacitación y solo deben dispensar a los pacientes que son elegibles para recibir Alemoxan.
Más información está disponible en www.clozapinerems.com o 1-844-267-8678.
Hipotensión ortostática, bradicardia y síncope
Se ha producido hipotensión, bradicardia, síncope y paro cardíaco con el tratamiento con clozapina. El riesgo es más alto durante el período de valoración inicial, particularmente con un aumento rápido de la dosis. Estas reacciones pueden ocurrir con la primera dosis, a dosis tan bajas como 12.5 mg. Estas reacciones pueden ser fatales. El síndrome es consistente con bradicardia refleja mediada neuralmente (NMRB).
El tratamiento debe comenzar con una dosis máxima de 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total puede aumentarse en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si se tolera bien, a una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg por día (administrada en dosis divididas) al final de 2 semanas. Posteriormente, la dosis se puede aumentar semanalmente o dos veces por semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg por día. Use una valoración cautelosa y un programa de dosificación dividido para minimizar el riesgo de reacciones cardiovasculares graves. Considere reducir la dosis si ocurre hipotensión. Al reiniciar pacientes que han tenido incluso un breve intervalo fuera de Alemoxan (i.e.2 días o más desde la última dosis), reiniciar el tratamiento a las 12.5 mg una vez al día o dos veces al día
Utilice Alemoxan con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular (historia de infarto de miocardio o isquemia, insuficiencia cardíaca o anomalías de la conducción), enfermedad cerebrovascular y afecciones que predispongan a los pacientes a hipotensión (por ejemplo, uso concomitante de antihipertensivos, deshidratación e hipovolemia).
Convulsiones
Se ha estimado que las convulsiones ocurren en asociación con el uso de clozapina a una incidencia acumulada en un año de aproximadamente 5%, basada en la ocurrencia de una o más convulsiones en 61 de 1743 pacientes expuestos a clozapina durante sus pruebas clínicas antes de la comercialización interna (es decir, una tasa bruta del 3,5%). El riesgo de convulsiones está relacionado con la dosis. Inicie el tratamiento con una dosis baja (12,5 mg), valore lentamente y use una dosis dividida.
Tenga precaución al administrar Alemoxan a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores de riesgo predisponentes para convulsiones (por ejemplo, traumatismo craneoencefálico u otra patología del SNC, uso de medicamentos que reduzcan el umbral convulsivo o abuso de alcohol). Debido al riesgo sustancial de convulsiones asociadas con el uso de Alemoxan, advierta a los pacientes acerca de participar en cualquier actividad en la que la pérdida repentina de la conciencia pueda causar un riesgo grave para ellos mismos o para otros (por ejemplo, conducir un automóvil, operar maquinaria compleja, nadar, escalar).
Miocarditis y miocardiopatía
La miocarditis y la miocardiopatía se han producido con el uso de clozapina. Estas reacciones pueden ser fatales. Interrumpa Alemoxan y obtenga una evaluación cardíaca ante sospecha de miocarditis o miocardiopatía. En general, los pacientes con antecedentes de miocarditis o miocardiopatía asociada a clozapina no deben ser reexaminados con Alemoxan. Sin embargo, si se considera que el beneficio del tratamiento con Alemoxan supera los riesgos potenciales de miocarditis o miocardiopatía recurrentes, el médico puede considerar la posibilidad de reexaminar Alemoxan en consulta con un cardiólogo, después de una evaluación cardíaca completa y bajo una estrecha supervisión
Considere la posibilidad de miocarditis o miocardiopatía en pacientes que reciben Alemoxan que presentan dolor en el pecho, disnea, taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, fiebre, síntomas similares a la gripe, hipotensión, otros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca o hallazgos electrocardiográficos (voltajes bajos,AnalíasST-T, arritmias, desviación del eje derecho y progresión de la onda R deficiente). La miocarditis se presenta con mayor frecuencia en los primeros dos meses de tratamiento con clozapina. Los síntomas de la miocardiopatía generalmente ocurren más tarde que la miocarditis asociada a clozapina y generalmente después de 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, la miocarditis y la miocardiopatía pueden ocurrir en cualquier período durante el tratamiento con Alemoxan. Es común que los síntomas inespecíficos similares a la gripe, como malestar general, mialgia, dolor pleurítico en el pecho y fiebres de bajo grado, precedan a los signos más evidentes de insuficiencia cardíaca. Los hallazgos típicos de laboratorio incluyen troponina I o T elevada, creatinina quinasa-MB elevada, eosinofilia periférica y proteína C reactiva elevada (PCR). La radiografía de tórax puede demostrar agrandamiento de la silueta cardíaca, y las imágenes cardíacas (ecocardiograma, estudios de radionucleótidos o cateterismo cardíaco) pueden revelar evidencia de disfunción ventricular izquierda
Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia
Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia tratados con fármacos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que toman fármacos antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con fármacos de entre 1.6 a 1.7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo controlado típico de 10 semanas, la tasa de muerte en pacientes tratados con medicamentos fue de aproximadamente 4.5%, en comparación con una tasa de aproximadamente 2.6% en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecían ser cardiovasculares (e.g., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (e.g., neumonía) en la naturaleza. Los estudios observacionales sugieren que, de forma similar a los antipsicóticos atípicos, el tratamiento con antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad en esta población. No está claro en qué medida los hallazgos del aumento de la mortalidad en los estudios observacionales pueden atribuirse al fármaco antipsicótico en comparación con algunas características de los pacientes. Alemoxan no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia
Eosinofilia
La eosinofilia, definida como un recuento de eosinófilos en sangre superior a 700/μL, se ha producido con el tratamiento con clozapina. En ensayos clínicos, aproximadamente el 1% de los pacientes desarrollaron eosinofilia. La eosinofilia relacionada con la clozapina generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento. En algunos pacientes, se ha asociado con miocarditis, pancreatitis, hepatitis, colitis y nefritis. Tal afectación de órganos podría ser consistente con una reacción farmacológica con eosinofilia y síndrome de síntomas sistémicos (DRESS), también conocido como síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DIHS).
Si la eosinofilia se desarrolla durante el tratamiento con Alemoxan, evalúe rápidamente para detectar signos y síntomas de reacciones sistémicas, como erupción cutánea u otros síntomas alérgicos, miocarditis u otra enfermedad específica de órgano asociada con eosinofilia. Si se sospecha una enfermedad sistémica relacionada con la clozapina, suspenda inmediatamente Alemoxan.
Si se identifica una causa de eosinofilia no relacionada con la clozapina (por ejemplo, asma, alergias, enfermedad vascular del colágeno, infecciones parasitarias y neoplasmas específicos), trate la causa subyacente y continúe con Alemoxan.
La eosinofilia relacionada con clozapina también se ha producido en ausencia de afectación de órganos y puede resolverse sin intervención. Hay informes de reexposición exitosa después de la interrupción de la clozapina, sin recurrencia de eosinofilia. En ausencia de implicación de órganos, continuar Alemoxan bajo una cuidadosa supervisión. Si el recuento total de eosinófilos continúa aumentando a lo largo de varias semanas en ausencia de enfermedad sistémica, la decisión de interrumpir el tratamiento con Alemoxan y la reexposición después de que el recuento de eosinófilos disminuya debe basarse en la evaluación clínica general, en consulta con un internista o hematólogo
Prolongación del intervalo QT
Se ha producido prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes y otras arritmias ventriculares potencialmente mortales, paro cardíaco y muerte súbita con el tratamiento con clozapina. Al prescribir Alemoxan, considere la presencia de factores de riesgo adicionales para la prolongación del intervalo QT y reacciones cardiovasculares graves. Las afecciones que aumentan estos riesgos incluyen las siguientes: antecedentes de prolongación del intervalo QT, síndrome de QT largo, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita cardíaca, arritmia cardíaca significativa, infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca no compensada, tratamiento con otros medicamentos quecausanprolongación del intervalo QT, tratamiento con medicamentos que inhiben el metabolismo de Alemoxan y anomalías electrolíticas
Antes de iniciar el tratamiento con Alemoxan, realice un examen físico cuidadoso, un historial médico y un historial de medicación concomitante. Considere la posibilidad de obtener un ECG basal y un panel de química sérica. Corregir anomalías electrolíticas. Interrumpa Alemoxan si el intervalo QTc supera los 500 mseg. Si los pacientes experimentan síntomas consistentes con Torsades de Pointes u otras arritmias (por ejemplo, síncope, presíncope, mareos o palpitaciones), obtenga una evaluación cardíaca y suspenda Alemoxan.
Tenga cuidado al administrar medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT o inhiban el metabolismo de Alemoxan. Los medicamentos que causan la prolongación del intervalo QT incluyen: antipsicóticos específicos (e.g., ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), antibióticos específicos (e.g., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de clase 1A (e.g., quinidina, procainamida) o antiarrítmicos de clase III (e.g., amiodarona, sotalol), y otros (e.g. pentamidina, como acetato, metadona, halofantrina, mefloquina, dolasetrón mesilato, probucol o tacrolimus). Alemoxan se metaboliza principalmente por las isoenzimas CYP 1A2, 2D6 y 3A4. El tratamiento concomitante con inhibidores de estas enzimas puede aumentar la concentración de Alemoxan
La hipocalemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT. La hipopotasemia puede ser el resultado de la terapia diurética, la diarrea y otras causas. Tenga precaución cuando trate a pacientes con riesgo de alteración significativa del electrólito, particularmente hipocalemia. Obtenga mediciones basales de los niveles séricos de potasio y magnesio, y monitoree periódicamente los electrolitos. Corrija las anomalías electrolíticas antes de iniciar el tratamiento con Alemoxan.
Cambios metabólicos
Los fármacos antipsicóticos atípicos, incluido Alemoxan, se han asociado con cambios metabólicos que pueden aumentar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Estos cambios metabólicos incluyen hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso corporal. Si bien los fármacos antipsicóticos atípicos pueden producir algunos cambios metabólicos, cada fármaco de la clase tiene su propio perfil de riesgo específico.
Hiperglucemia y Diabetes Mellitus
Se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada a cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido Alemoxan. La evaluación de la relación entre el uso antipsicótico atípico y las anomalías de la glucosa se complica por la posibilidad de un mayor riesgo de fondo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la creciente incidencia de diabetes mellitus en la población general. Teniendo en cuenta estos factores de confusión, la relación entre el uso antipsicótico atípico y las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia no se comprende completamente. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento y la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. No se dispone de estimaciones de riesgo precisas para las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos
Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que se inician con Alemoxan deben ser monitoreados regularmente para detectar el empeoramiento del control de la glucosa. Pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (e.g., obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están comenzando el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas al comienzo del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado para detectar síntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se ha resuelto cuando se suspendió el antipsicótico atípico, sin embargo, algunos pacientes requirieron la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la interrupción del fármaco sospechoso
En un análisis de datos agrupados de 8 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, los cambios medios en la concentración de glucosa en ayunas en los grupos de clozapina y clorpromazina fueron de 11 mg/dl y de 4 mg/dl, respectivamente. Una mayor proporción del grupo de clozapina demostró aumentos categóricos desde el inicio en las concentraciones de glucosa en ayunas, en comparación con el grupo de clorpromazina (Tabla 4). Las dosis de clozapina fueron de 100-900 mg por día (dosis modal media: 512 mg por día). La dosis máxima de clorpromazina fue de 1800 mg al día (dosis modal media: 1029 mg al día). La mediana de duración de la exposición fue de 42 días para clozapina y clorpromazina
Tabla 4: Cambios categóricos en el nivel de glucosa
Las siguientes reacciones adversas se analizan con más detalle en otras secciones del etiquetado:
- Neutropenia Severa.
- Hipotensión ortostática, bradicardia y síncope.
- Convulsiones.
- Miocarditis y miocardiopatía.
- Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia.
- Eosinofilia.
- Prolongación del intervalo QT.
- Cambios metabólicos (hiperglucemia y diabetes mellitus, dislipidemia y aumento de peso).
- Síndrome neuroléptico maligno.
- Fiebre.
- Embolia pulmonar.
- Toxicidad anticolinérgica.
- Interferencia con el rendimiento cognitivo y motor.
- Discinesia tardía.
- Pacientes con fenilcetonuria.
- Reacciones adversas cerebrovasculares.
- Recurrencia de psicosis y rebote colinérgico después de la interrupción brusca.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente (≥ 5%) en los ensayos clínicos de clozapina fueron: reacciones del SNC, incluyendo sedación, mareos/vértigo, dolor de cabeza y temblor, reacciones cardiovasculares, incluyendo taquicardia, hipotensión y síncope, reacciones del sistema nervioso autónomo, incluyendo hipersalivación, sudoración, sequedad de boca y alteraciones visuales, reacciones gastrointestinales, incluyendo estreñimiento y náuseas, y fiebre. La Tabla 9 resume las reacciones adversas notificadas más frecuentemente (≥ 5%) en pacientes tratados con clozapina (en comparación con pacientes tratados con clorpromazina) en el ensayo pivotal, controlado de 6 semanas de duración en esquizofrenia resistente al tratamiento
Tabla 9: Reacciones adversas frecuentes ( ≥ 5%) en el ensayo de 6 semanas, aleatorizado, controlado por clorpromazina en esquizofrenia resistente al tratamiento
Reacción adversa | Clozapina (N=126) (%) | Clorpromazina (N=142) (%) |
Sedación | 21 | 13 |
Taquicardia | 17 | 11 |
Estreñimiento | 16 | 12 |
Mareos | 14 | 16 |
Hipotensión | 13 | 38 |
Fiebre (hipertermia) | 13 | 4 |
Hipersalivación | 13 | 1 |
Hipertensión | 12 | 5 |
Dolor | 10 | 10 |
Náuseas/vómitos | 10 | 12 |
Boca seca | 5 | 20 |
La Tabla 10 resume las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con clozapina a una frecuencia del 2% o superior en todos los estudios con clozapina (excluyendo el estudio InterSePT™ de dos años). Estas tasas no se ajustan para la duración de la exposición.
Tabla 10: Reacciones adversas ( ≥ 2%) notificadas en pacientes tratados con clozapina (N=842) en todos los estudios con clozapina (excluyendo el estudio InterSePT™ de 2 años)
Sistema del cuerpo Reacción adversa | Clozapina N=842 Porcentaje de pacientes |
Sistema Nervioso Central | |
Somnolencia/Sedación | 39 |
Mareos/Vértigo | 19 |
Dolor | 7 |
Temblor | 6 |
Síncope | 6 |
Sueño perturbado/pesadillas | 4 |
Inquietud | 4 |
Hipocinesia/Akinesia | 4 |
Agitación | 4 |
Convulsiones (convulsiones) | 3† |
Rigidez | 3 |
Akathisia | 3 |
Confusión | 3 |
Nosotros | 2 |
Inicio | 2 |
Cardiovascular | |
Taquicardia | 25† |
Hipotensión | 9 |
Hipertensión | 4 |
Digestivo | |
Estreñimiento | 14 |
Náuseas | 5 |
Incomodidad abdominal/acidez estomacal | 4 |
Náuseas/Vómitos | 3 |
Vomitar | 3 |
Diarrea | 2 |
Urogenital | |
Anormalidades urinarias | 2 |
Sistema Nervioso Autonómico | |
Salivación | 31 |
Sudoración | 6 |
Boca Seca | 6 |
Disturbios visuales | 5 |
Piel | |
Erupción | 2 |
Hemic/Lymphatic | |
Leucopenia/Disminución de WBC/Neutropenia | 3 |
Diverso | |
Fiebre | 5 |
Aumento de peso | 4 |
† Tasa basada en la población de aproximadamente 1700 expuesta durante la evaluación clínica previa a la comercialización de clozapina. |
La Tabla 11 resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥ 10% del grupo de clozapina u olanzapina) en el estudio InterSePT™. Este fue un estudio adecuado y bien controlado de dos años que evaluó la eficacia de la clozapina en relación con la olanzapina para reducir el riesgo de comportamiento suicida en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Las tasas no se ajustan para la duración de la exposición.
Tabla 11: Incidencia de reacciones adversas en pacientes tratados con clozapina u olanzapina en el estudio InterSePT™ (≥ 10% en el grupo de clozapina u olanzapina)
Reacciones adversas | Clozapina N=479 % Informes | Olanzapine N=477 % Informes |
Hipersecreción salival | 48% | 6% |
Somnolencia | 46% | 25% |
Peso aumentado | 31% | 56% |
Mareos (excluido el vértigo) | 27% | 12% |
Estreñimiento | 25% | 10% |
Inicio | 20% | 33% |
Náuseas | 17% | 10% |
Vomitar | 17% | 9% |
Dispepsia | 14% | 8% |
Distonía
Efecto de clase: Los síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de grupos musculares, pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen: espasmo de los músculos del cuello, que a veces progresa a opresión de la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y / o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y con mayor gravedad con alta potencia y en dosis más altas de fármacos antipsicóticos de primera generación. Se observa un riesgo elevado de distonía aguda en hombres y grupos de edad más jóvenes.
Experiencia de Postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de clozapina. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Sistema Nervioso Central
Delirio, EEG anormal, mioclono, parestesia, posible cataplejía, estado epiléptico, síntomas obsesivos compulsivos y reacciones adversas de rebote colinérgico posterior a la interrupción.
Sistema Cardiovascular
Fibrilación auricular o ventricular, taquicardia ventricular, prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes, infarto de miocardio, paro cardíaco y edema periorbital.
Sistema endocrino
Pseudoferocromocitoma.
Sistema Gastrointestinal
Pancreatitis aguda, disfagia, hinchazón de las glándulas salivales.
Sistema hepatobiliar
Colestasis, hepatitis, ictericia, hepatotoxicidad, esteatosis hepática, necrosis hepática, fibrosis hepática, cirrosis hepática, lesión hepática (hepática, colestásica y mixta) e insuficiencia hepática.
Trastornos del sistema inmunológico
Angioedema, vasculitis leucocitoclástica.
Sistema Urogenital
Nefritis intersticial aguda, enuresis nocturna, priapismo e insuficiencia renal.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Reacciones de hipersensibilidad: fotosensibilidad, vasculitis, eritema multiforme, trastorno de la pigmentación de la piel y síndrome de Stevens-Johnson.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
Síndrome miasténico, rabdomiólisis y lupus eritematoso sistémico.
Sistema respiratorio
Aspiración, derrame pleural, neumonía, infección del tracto respiratorio inferior.
Sistema hemático y linfático
Leucopenia leve, moderada o grave, agranulocitosis, granulocitopenia, disminución del glóbulo blanco, trombosis venosa profunda, aumento de la hemoglobina/hematocrito, aumento de la tasa de sedimentación globular (ESR), sepsis, trombocitosis y trombocitopenia.
Trastornos de la visión
Glaucoma de ángulo estrecho.
Diverso
Elevación de la creatina fosfoquinasa, hiperuricemia, hiponatremia y pérdida de peso.
Experiencia de sobredosis
Los signos y síntomas más frecuentemente notificados asociados con la sobredosis de clozapina son: sedación, delirio, coma, taquicardia, hipotensión, depresión respiratoria o fallo e hipersalivación. Hay informes de neumonía por aspiración, arritmias cardíacas y convulsiones. Se han notificado sobredosis fatales con clozapina, generalmente a dosis superiores a 2500 mg. También ha habido informes de pacientes que se recuperan de sobredosis superiores a 4 g.
Gestión de sobredosis
Para obtener la información más actualizada sobre el manejo de la sobredosis de FAZACLO, comuníquese con un Centro Regional de Control de Envenenamientos certificado (1-800-222-1222). Los números de teléfono de los Centros Regionales de Control de Envenenamientos certificados están listados en Physicians' Desk Reference®, una marca registrada de PDR Network. Establecer y mantener una vía respiratoria, asegurar una oxigenación y ventilación adecuadas. Controle el estado cardíaco y los signos vitales. Utilizar medidas generales sintomáticas y de apoyo. No hay antídotos específicos para FAZACLO.
En el manejo de la sobredosis, considere la posibilidad de participación de múltiples medicamentos.
Experiencia de sobredosis
Los signos y síntomas más frecuentemente notificados asociados con la sobredosis de clozapina son: sedación, delirio, coma, taquicardia, hipotensión, depresión respiratoria o fallo e hipersalivación. Hay informes de neumonía por aspiración, arritmias cardíacas y convulsiones. Se han notificado sobredosis fatales con clozapina, generalmente a dosis superiores a 2500 mg. También ha habido informes de pacientes que se recuperan de sobredosis superiores a 4 g.
Gestión de sobredosis
Para obtener la información más actualizada sobre el manejo de la sobredosis de Alemoxan, comuníquese con un Centro Regional de Control de Envenenamientos certificado (1-800-222-1222). Los números de teléfono de los Centros Regionales de Control de Envenenamientos certificados están listados en Physicians' Desk Reference®, una marca registrada de PDR Network. Establecer y mantener una vía respiratoria, asegurar una oxigenación y ventilación adecuadas. Controle el estado cardíaco y los signos vitales. Utilizar medidas generales sintomáticas y de apoyo. No hay antídotos específicos para Alemoxan.
En el manejo de la sobredosis, considere la posibilidad de participación de múltiples medicamentos.
Clozapine demostró afinidad obligatoria a los receptores siguientes: histamina H1 (Ki 1.1 nM), α1A adrenérgico (Ki 1.6 nM), serotonin 5-HT6 (Ki 4 nM), serotonin 5-HT2A (Ki 5.4 nM), muscarinic M1 (Ki 6.2 nM), serotonin 5-HT7 (Ki 6.3 nM), serotonin 5-HT2C (Ki 9.4(Ki 90 nM), serotonin 5-HT3 (Ki 95 nM), serotonin 5HT1A (Ki 120 nM), dopamine D2 (Ki 160 nM), dopamine D1 (Ki 270 nM), dopamine D5 (Ki 454 nM), y dopamine D3 (Ki 555 nM).
La clozapina causa poca o ninguna elevación de prolactina.
Los estudios clínicos de electroencefalograma (EEG) demostraron que la clozapina aumenta la actividad delta y theta y ralentiza las frecuencias alfa dominantes. Se produce una sincronización mejorada. También pueden desarrollarse actividad de onda aguda y complejos de espiga y onda. Los pacientes han informado una intensificación de la actividad de los sueños durante la terapia con clozapina. Se encontró que el sueño REM aumentó al 85% del tiempo total de sueño. En estos pacientes, el inicio del sueño REM ocurrió casi inmediatamente después de quedarse dormido.
Absorción
En el hombre, las tabletas de clozapina (25 mg y 100 mg) son igualmente biodisponibles en relación con una solución de clozapina. Los comprimidos de desintegración oral FAZACLO® (clozapina) son bioequivalentes a los comprimidos de Clozaril® (clozapina), una marca registrada de Novartis Pharmaceuticals Corporation. Después de una dosis de 100 mg b.me.d., la concentración plasmática máxima promedio en estado estacionario fue de 413 ng/mL (rango: 132-854 ng/mL), que se produjo a un promedio de 2,3 horas (rango: 1-6 horas) después de la dosis. La concentración mínima media en estado estacionario fue de 168 ng/ml (intervalo: 45-574 ng/ml), después de una dosis de 100 mg b.me.d
Se realizó un estudio comparativo de bioequivalencia/biodisponibilidad en 32 pacientes (con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo) comparando FAZACLO 200 mg comprimidos con 2 × FAZACLO 100 mg comprimidos (el producto de referencia aprobado) en ayunas. El estudio también evaluó el efecto de los alimentos y la masticación en la farmacocinética de la tableta de 200 mg. En ayunas, la media de AUCss y Cmin,ss de clozapina para los comprimidos de 200 mg fueron equivalentes a los de los comprimidos de 2 x 100 mg. La media de Cmax, ss de clozapina para FAZACLO 200 mg comprimidos fue del 85% que para 2 x 100 mg comprimidos de FAZACLO. Esta disminución de la Cmax,ss para FAZACLO 200 mg comprimidos no es clínicamente significativa
Para las tabletas de FAZACLO 200 mg, los alimentos aumentaron significativamente la Cmin,ss de clozapina en un 21%. Sin embargo, este aumento no es clínicamente significativo. La media de AUCss y Cmax,ss de clozapina en condiciones de alimentación fueron equivalentes a aquellas en condiciones de ayuno. Los alimentos retrasaron la absorción de clozapina en 1,5 horas, desde una mediana de Tmax de 2,5 horas en ayunas hasta 4 horas en condiciones de alimentación.
La media de Cmax,ss de clozapina en condiciones masticadas para FAZACLO 200 mg comprimidos fue de aproximadamente 86% que para 2 x 100 mg comprimidos de FAZACLO en condiciones no masticadas, mientras que los valores de AUCss y Cmin,ss fueron similares entre las condiciones masticadas y no masticadas.
En un estudio de efecto alimentario, se administró una dosis única de FAZACLO (clozapina) comprimidos de desintegración oral de 12,5 mg a voluntarios sanos en condiciones de ayuno y después de una comida alta en grasas. Cuando se administró FAZACLO después de una comida alta en grasas, la Cmax tanto de clozapina como de su metabolito activo, la desmetilclozapina, disminuyó en aproximadamente un 20%, en comparación con la administración en ayunas, mientras que los valores de AUC no se modificaron. Esta disminución en Cmax no es clínicamente significativa. Por lo tanto, las tabletas de desintegración oral FAZACLO (clozapina) se pueden tomar sin tener en cuenta las comidas
Distribución
La clozapina está aproximadamente unida al 97% a las proteínas séricas. La interacción entre la clozapina y otros fármacos altamente unidos a proteínas no se ha evaluado completamente, pero puede ser importante.
Metabolismo y excreción
La clozapina se metaboliza casi por completo antes de la excreción, y solo se detectan cantidades traza de fármaco inalterado en la orina y las heces. La clozapina es un sustrato para muchas isozimas del citocromo P450, en particular CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4. Aproximadamente el 50% de la dosis administrada se excreta en la orina y el 30% en las heces. Los derivados desmetilados, hidroxilados y N-óxido son componentes tanto en la orina como en las heces. Las pruebas farmacológicas han demostrado que el metabolito desmetilo (norclozapina) tiene una actividad limitada, mientras que los derivados hidroxilados y N-óxido estaban inactivos. La semivida de eliminación media de clozapina después de una dosis única de 75 mg fue de 8 horas (intervalo: 4-12 horas), en comparación con una semivida de eliminación media de 12 horas (intervalo: 4-66 horas), después de alcanzar el estado estacionario con 100 mg dos veces al día
Una comparación de la administración de dosis única y dosis múltiple de clozapina demostró que la vida media de eliminación aumentó significativamente después de la administración múltiple en relación con la administración de dosis única, lo que sugiere la posibilidad de farmacocinética dependiente de la concentración. Sin embargo, en el estado estacionario, se observaron cambios aproximadamente proporcionales a la dosis con respecto a las concentraciones plasmáticas de AUC (área bajo la curva), pico y mínimo de clozapina después de la administración de 37,5, 75 y 150 mg dos veces al día.
Absorción
En el hombre, las tabletas de clozapina (25 mg y 100 mg) son igualmente biodisponibles en relación con una solución de clozapina. Alemoxan® (clozapina) comprimidos de desintegración oral son bioequivalentes a Clozaril® (clozapina) comprimidos, una marca registrada de Novartis Pharmaceuticals Corporation. Después de una dosis de 100 mg b.me.d., la concentración plasmática máxima promedio en estado estacionario fue de 413 ng/mL (rango: 132-854 ng/mL), que se produjo a un promedio de 2,3 horas (rango: 1-6 horas) después de la dosis. La concentración mínima media en estado estacionario fue de 168 ng/ml (intervalo: 45-574 ng/ml), después de una dosis de 100 mg b.me.d
Se realizó un estudio comparativo de bioequivalencia/biodisponibilidad en 32 pacientes (con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo) comparando Alemoxan 200 mg comprimidos con 2 × Alemoxan 100 mg comprimidos (el producto de referencia aprobado) en ayunas. El estudio también evaluó el efecto de los alimentos y la masticación en la farmacocinética de la tableta de 200 mg. En ayunas, la media de AUCss y Cmin,ss de clozapina para los comprimidos de 200 mg fueron equivalentes a los de los comprimidos de 2 x 100 mg. La Cmax, ss media de clozapina para Alemoxan 200 mg comprimidos fue del 85% que para 2 x 100 mg comprimidos de Alemoxan. Esta disminución en Cmax,ss para Alemoxan 200 mg comprimidos no es clínicamente significativa
Para las tabletas de Alemoxan 200 mg, los alimentos aumentaron significativamente la Cmin,ss de clozapina en un 21%. Sin embargo, este aumento no es clínicamente significativo. La media de AUCss y Cmax,ss de clozapina en condiciones de alimentación fueron equivalentes a aquellas en condiciones de ayuno. Los alimentos retrasaron la absorción de clozapina en 1,5 horas, desde una mediana de Tmax de 2,5 horas en ayunas hasta 4 horas en condiciones de alimentación.
La media de Cmax,ss de clozapina en condiciones masticadas para Alemoxan 200 mg comprimidos fue de aproximadamente 86% que para 2 x 100 mg comprimidos de Alemoxan en condiciones no masticadas, mientras que los valores de AUCss y Cmin,ss fueron similares entre las condiciones masticadas y no masticadas.
En un estudio con efecto alimentario, se administró una dosis única de Alemoxan (clozapina) tabletas de desintegración oral de 12,5 mg a voluntarios sanos en condiciones de ayuno y después de una comida alta en grasas. Cuando se administró Alemoxan después de una comida alta en grasas, la Cmax tanto de clozapina como de su metabolito activo, la desmetilclozapina, disminuyó en aproximadamente un 20%, en comparación con la administración en condiciones de ayuno, mientras que los valores de AUC no se modificaron. Esta disminución en Cmax no es clínicamente significativa. Por lo tanto, Alemoxan (clozapina) tabletas de desintegración oral se pueden tomar sin tener en cuenta las comidas
Distribución
La clozapina está aproximadamente unida al 97% a las proteínas séricas. La interacción entre la clozapina y otros fármacos altamente unidos a proteínas no se ha evaluado completamente, pero puede ser importante.
Metabolismo y excreción
La clozapina se metaboliza casi por completo antes de la excreción, y solo se detectan cantidades traza de fármaco inalterado en la orina y las heces. La clozapina es un sustrato para muchas isozimas del citocromo P450, en particular CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4. Aproximadamente el 50% de la dosis administrada se excreta en la orina y el 30% en las heces. Los derivados desmetilados, hidroxilados y N-óxido son componentes tanto en la orina como en las heces. Las pruebas farmacológicas han demostrado que el metabolito desmetilo (norclozapina) tiene una actividad limitada, mientras que los derivados hidroxilados y N-óxido estaban inactivos. La semivida de eliminación media de clozapina después de una dosis única de 75 mg fue de 8 horas (intervalo: 4-12 horas), en comparación con una semivida de eliminación media de 12 horas (intervalo: 4-66 horas), después de alcanzar el estado estacionario con 100 mg dos veces al día
Una comparación de la administración de dosis única y dosis múltiple de clozapina demostró que la vida media de eliminación aumentó significativamente después de la administración múltiple en relación con la administración de dosis única, lo que sugiere la posibilidad de farmacocinética dependiente de la concentración. Sin embargo, en el estado estacionario, se observaron cambios aproximadamente proporcionales a la dosis con respecto a las concentraciones plasmáticas de AUC (área bajo la curva), pico y mínimo de clozapina después de la administración de 37,5, 75 y 150 mg dos veces al día.
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