Unicon

Allgemeine Überlegungen

Die Steady-State-Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration ist eine Funktion der Dosis, des Dosierungsintervalls und der Rate der Theophyllin-Absorption und -Clearance beim einzelnen Patienten. Aufgrund der deutlichen individuellen Unterschiede in der Rate der Theophyllin-Clearance variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale Serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10 bis 20 µg / ml zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-Clearance verändern (z.400-1600 mg / Tag bei Erwachsenen <60 Jahre und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern im Alter von 1-9 Jahren). Für eine bestimmte Population gibt es keine einzelne Theophyllin-Dosis, die für alle Patienten sowohl sichere als auch wirksame Serumkonzentrationen bietet. Die Verabreichung der mittleren Theophyllin-Dosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische Serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten Population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen Serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel, in einer Dosis von 900 mg / d bei Erwachsenen <60 Jahre oder 22 mg / kg / d bei Kindern von 1-9 Jahren, Die Steady-State-Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration beträgt bei etwa 30% der Patienten <10 µg / ml, 10-20 µg / ml bei etwa 50% und 20-30 µg / ml bei etwa 20% der Patienten. Die Dosis von Theophyllin muss auf der Basis von Peak-Serum-Theophyllin-Konzentrationsmessungen individualisiert werden, um ein Dos e zu erreichen, das einen maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.

Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige Serumkonzentrationen bei langsamen Metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis langsam erhöht wird, wenn dies als klinisch angezeigt beurteilt wird, und zwar in kleinen Schritten (siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die vorherige Dosierung gut vertragen wird und in Abständen von mindestens 3 Tagen, damit die Theophyllinkonzentrationen im Serum den neuen Steady-State erreichen können. Die Dosisanpassung sollte durch eine Messung der Theophyllinkonzentration im Serum geleitet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegekräfte anweisen, jede Dosierung, die nachteilige Auswirkungen hat, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und die Therapie dann in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).

Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert werden, gibt es keine offensichtlichen nachteiligen Auswirkungen und keine dazwischenliegenden Faktoren, die die Dosierungsanforderungen verändern könnten (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN) sollten die Theophyllinkonzentrationen im Serum in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut kranken Patienten sollten die Serum-Theophyllin-Konzentrationen in regelmäßigen Abständen überwacht werden, z.alle 24 Stunden.

Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte die mg / kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden.

Tabelle V enthält das Theophyllin-Dosierungstitrationsschema, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosis basierend auf den Theophyllin-Konzentrationen im Serum. Die Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für die Anpassung des Dos-Alters dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit einem unerwartet starken Anstieg der Serum-Theophyllin-Konzentration zu verringern.

Tabelle V: Dosierungsinitiierung und Titration (als wasserfreies Theophyllin).*

A. Kleinkinder <1 Jahr alt.

1. Erstdosierung.

1. Vorzeitige Neugeborene:
   1. <24 Tage nach dem Geburtsalter; 1,0 mg / kg alle 12 Stunden
   2. ≥ 24 Tage nach dem Geburtsalter; 1,5 mg / kg alle 12 Stunden
2. Vollzeit Säuglinge und Säuglinge bis 52 Wochen:
3. Tägliche Gesamtdosis (mg) = [(0,2 x Alter in Wochen) + 5,0] x (kg Körper Wt).
   1. bis zum Alter von 26 Wochen; Teilen Sie die Dosis in 3 gleiche Mengen, die in Intervallen von 8 Stunden verabreicht werden.
   2. > 26 Wochen alt; Teilen Sie die Dosis in 4 gleiche Mengen, die in Intervallen von 6 Stunden verabreicht werden.

2. Endgültige Dosierung.

Angepasst, um eine maximale Theophyllinkonzentration im Steady-State-Serum von 5-10 µg / ml bei Neugeborenen und 10-15 µg / ml bei älteren Säuglingen aufrechtzuerhalten (siehe Tabelle VI). Da die Zeit, die erforderlich ist, um den stationären Zustand zu erreichen, eine Funktion der theophyllinischen Halbwertszeit ist, Es können bis zu 5 Tage erforderlich sein, um bei einem vorzeitigen Neugeborenen einen stationären Zustand zu erreichen, während bei einem 6 Monate alten Säugling nur 2-3 Tage erforderlich sein können, ohne dass andere Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance vorliegen, wenn keine Ladedosis vorliegt. Wenn eine Serum-Theophyllin-Konzentration erhalten wird, bevor der stationäre Zustand erreicht ist, sollte die Erhaltungsdosis nicht erhöht werden, selbst wenn die Serum-Theophyllin-Konzentration <10 µg / ml beträgt

B. Kinder (1-15 Jahre) und Erwachsene (16-60 Jahre) ohne riskante Faktoren für eine beeinträchtigte Clearance.

C. Patienten mit Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre) und Patienten, bei denen es nicht machbar ist, Serum-Theophyllin-Konzentrationen zu überwachen

Bei Kindern im Alter von 1 bis 15 Jahren sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 16 mg / kg / Tag bis maximal 400 mg / Tag nicht überschreiten, wenn Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance vorliegen (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.

Bei Jugendlichen ≥ 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 400 mg / Tag in Gegenwart von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.

D. Ladedosis für akute Bronchodilatation

Ein inhalativer Beta-2-selektiver Agonist, allein oder in Kombination mit einem systemisch verabreichten Kortikosteroid, ist die wirksamste Behandlung für akute Exazerbationen reversibler Atemwegsobstruktion. Theophyllin ist ein relativ schwacher Bronchodilatator, weniger wirksam als ein inhalierter Beta-2-selektiver Agonist und bietet keinen zusätzlichen Nutzen bei der Behandlung von akutem Bronchospasmus. Wenn kein inhalativer oder parenteraler Beta-Agonist verfügbar ist, kann eine Ladedosis eines oralen Theophyllins mit sofortiger Freisetzung als vorübergehende Maßnahme verwendet werden. Eine einzelne Dosis von 5 mg / kg Theophyllin bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Theophyllin erhalten hat, erzeugt eine durchschnittliche maximale Theophyllinkonzentration im Serum von 10 µg / ml (Bereich 5-15 µg / ml). Wenn die Dosierung von Theophyllin über die Ladedosis hinaus fortgesetzt werden soll, gelten die Richtlinien in den Abschnitten A.1.b.B.3 oder C. oben sollten verwendet und die Theophyllinkonzentration im Serum in Intervallen von 24 Stunden überwacht werden, um die endgültige Dosierung anzupassen.

* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, die klinisch durch höhere als die durchschnittliche Dosisanforderungen identifiziert wurden, sollten häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um Durchbruchssymptome aufgrund niedriger Talspiegel vor der nächsten Dosis zu vermeiden. Eine zuverlässig absorbierte Formulierung mit langsamer Freisetzung verringert Schwankungen und ermöglicht längere Dosierungsintervalle.

Tabelle VI: Dosisanpassung unter Führung der Serum-Theophyllin-Konzentration

Diese Lösungen sind nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Allgemeine Überlegungen

Die Steady-State-Serum-Unicon-Konzentration ist eine Funktion der Infusionsrate und der Unicon-Clearance-Rate beim einzelnen Patienten. Aufgrund der deutlichen individuellen Unterschiede in der Unicon-Clearance-Rate variiert die zur Erzielung einer Serum-Unicon-Konzentration im Bereich von 10 bis 20 µg / ml erforderliche Dosis bei ansonsten ähnlichen Patienten, da keine Faktoren bekannt sind, die die Unicon-Clearance verändern. Für eine bestimmte Population gibt es keine Einzeldosis Unicon, die für alle Patienten sowohl sichere als auch wirksame Serumkonzentrationen bietet. Die Verabreichung der mittleren Unicon-Dosis, die zur Erzielung einer therapeutischen Serum-Unicon-Konzentration in einer bestimmten Population erforderlich ist, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen Serum-Unicon-Konzentrationen führen. Die Unicon-Dosis muss auf der Grundlage von Unicon-Konzentrationsmessungen im Serum individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.

Wenn Unicon als akuter Bronchodilatator verwendet wird, wird das Ziel, eine therapeutische Serumkonzentration zu erhalten, am besten mit einer intravenösen Ladedosis erreicht. Aufgrund der schnellen Verteilung in Körperflüssigkeiten hängt die Serumkonzentration (C), die aus einer anfänglichen Beladungsdosis (LD) erhalten wird, hauptsächlich mit dem Verteilungsvolumen (V) zusammen, dem scheinbaren Raum, in den das Arzneimittel diffundiert:

C = LD / V

Wenn ein mittleres Verteilungsvolumen von etwa 0,5 l / kg angenommen wird (tatsächlicher Bereich beträgt 0,3 bis 0,7 l / kg), führt jede mg / kg (ideales Körpergewicht) von Unicon, die als Beladungsdosis über 30 Minuten verabreicht wird, zu durchschnittlich 2 µg / ml Anstieg der Serum-Unicon-Konzentration.

Deshalb, bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Unicon erhalten hat, eine Beladungsdosis von intravenösem Unicon von 4,6 mg / kg, berechnet auf Basis des idealen Körpergewichts und über 30 Minuten verabreicht, im Durchschnitt, erzeugt eine maximale Serumkonzentration nach der Verteilung von 10 µg / ml mit einem Bereich von 6-16 µg / ml. Wenn eine Ladedosis bei dem Patienten erforderlich wird, der bereits Unicon erhalten hat, Eine Schätzung der Serumkonzentration basierend auf der Geschichte ist unzuverlässig, und eine sofortige Bestimmung des Serumspiegels ist angezeigt. Die Ladedosis kann dann wie folgt bestimmt werden:

D = (gewünschtes C-gemessenes C) (V)

Wobei D die Beladungsdosis ist, C die Serum-Unicon-Konzentration und V das Verteilungsvolumen ist. Das mittlere Verteilungsvolumen kann mit 0,5 l / kg angenommen werden und die gewünschte Serumkonzentration sollte konservativ sein (z.B., 10 µg / ml), um die Variabilität des Verteilungsvolumens zu berücksichtigen. Eine Ladedosis sollte nicht vor Erhalt einer Serum-Unicon-Konzentration verabreicht werden, wenn der Patient in den letzten 24 Stunden Unicon erhalten hat.

Eine Serumkonzentration, die 30 Minuten nach einer intravenösen Beladungsdosis erhalten wird, kann nach Abschluss der Verteilung verwendet werden, um die Notwendigkeit und Größe nachfolgender Beladungsdosen zu bewerten, sofern dies klinisch angezeigt ist, und um die weitere Therapie voranzutreiben. Sobald mit einer Beladungsdosis (en) eine Serumkonzentration von 10 bis 15 µg / ml erreicht wurde, wird eine konstante intravenöse Infusion gestartet. Die Verabreichungsrate basiert auf mittleren pharmakokinetischen Parametern für die Population und wird berechnet, um eine Zielserumkonzentration von 10 µg / ml zu erreichen (siehe Tabelle V). Zum Beispiel, bei rauchfreien Erwachsenen, Einleitung einer konstanten intravenösen Unicon-Infusion von 0,4 mg / kg / h nach Abschluss der Ladedosis, im Durchschnitt, führt zu einer stationären Konzentration von 10 µg / ml mit einem Bereich von 7-26 µg / ml. Der Mittelwert und der Bereich der Steady-State-Serumkonzentrationen sind beim durchschnittlichen Kind ähnlich (Alter 1 bis 9 Jahre) erhält eine Beladungsdosis von 4,6 mg / kg Unicon, gefolgt von einer konstanten intravenösen Infusion von 0,8 mg / kg / h. Da die Unicon-Clearance zwischen den Patienten sehr unterschiedlich ist, steigen oder fallen die Serumkonzentrationen, wenn sich die Clearance des Patienten signifikant vom mittleren Populationswert unterscheidet, der zur Berechnung der anfänglichen Infusionsrate verwendet wird. Daher sollte eine zweite Serumkonzentration eine erwartete Halbwertszeit nach Beginn der konstanten Infusion erhalten werden (z.B., ungefähr 4 Stunden für Kinder im Alter von 1 bis 9 und 8 Stunden für nicht rauchende Erwachsene; sehen Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen), um festzustellen, ob sich die Konzentration von der Dosis nach dem Laden ansammelt oder abnimmt. Wenn der Pegel infolge einer überdurchschnittlichen Clearance abnimmt, kann eine zusätzliche Ladedosis verabreicht und / oder die Infusionsrate erhöht werden. Im Gegensatz dazu, wenn die zweite Stichprobe ein höheres Niveau zeigt, Eine Akkumulation des Arzneimittels kann angenommen werden, und die Infusionsrate sollte verringert werden, bevor die Konzentration 20 µg / ml überschreitet. Eine zusätzliche Probe wird 12 bis 24 Stunden später entnommen, um festzustellen, ob weitere Anpassungen erforderlich sind, und dann in Intervallen von 24 Stunden, um Änderungen auszugleichen, wenn sie auftreten. Diese empirische Methode, die auf mittleren pharmakokinetischen Parametern basiert, verhindert große Schwankungen der Serumkonzentration während der kritischsten Phase des Verlaufs des Patienten.

Bei Patienten mit Cor pulmonale, Herzdekompensation oder Leberfunktionsstörung oder bei Patienten, die die Unicon-Clearance deutlich reduzieren (z.B., Cimetidin) sollte die anfängliche Unicon-Infusionsrate 17 mg / h nicht überschreiten, es sei denn, die Serumkonzentrationen können in Abständen von 24 Stunden überwacht werden. Bei diesen Patienten können 5 Tage erforderlich sein, bevor der stationäre Zustand erreicht ist.

Unicon verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte die mg / kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält anfängliche Unicon-Infusionsraten nach einer geeigneten Beladungsdosis, die für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen für die endgültige Anpassung der Unicon-Dosierung basierend auf den Unicon-Serumkonzentrationen. Die Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für Dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwartet starken Erhöhungen der Serum-Unicon-Konzentration zu verringern.

Tabelle V. Anfängliche Unicon-Infusionsraten nach einer geeigneten Beladungsdosis.

Tabelle VI. Enddosierungsanpassung unter der Leitung der Serum-Unicon-Konzentration.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Allgemeine Überlegungen

Unicon (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® ist wie andere Theophyllin-Produkte mit verlängerter Freisetzung für Patienten mit relativ kontinuierlichen oder wiederkehrenden Symptomen gedacht, die therapeutische Serumspiegel von Theophyllin aufrechterhalten müssen. Es ist nicht für Patienten gedacht, bei denen eine akute Episode von Bronchospasmus (im Zusammenhang mit Asthma, chronischer Bronchitis oder Emphysem) auftritt. Solche Patienten erfordern eine rasche Linderung der Symptome und sollten mit einer sofortigen Freisetzung oder intravenösen Theophyllinpräparation (oder anderen Bronchodilatatoren) und nicht mit Produkten mit verlängerter Freisetzung behandelt werden.

Patienten, die Theophyllin normal oder langsam metabolisieren, sind vernünftige Kandidaten für die einmal tägliche Dosierung von Unicon (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ®. Patienten, die Theophyllin schnell metabolisieren (z.Die jungen, rauchenden und einigen nicht rauchenden Erwachsenen, die am Ende eines Dosierungsintervalls wiederholt Symptome haben, benötigen entweder erhöhte Dosen, die einmal täglich oder vorzugsweise verabreicht werden, und werden wahrscheinlich besser durch einen Zeitplan mit zweimal täglicher Dosierung kontrolliert . Bei Patienten, die erhöhte Tagesdosen benötigen, treten mit größerer Wahrscheinlichkeit relativ große Unterschiede in Bezug auf Spitzenströme auf und können Kandidaten für eine zweimal tägliche Dosierung mit Unicon (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® sein.

Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Medikament jeden Morgen ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen und die verschriebene Dosis nicht zu überschreiten.

Jüngste Studien legen nahe, dass die Dosierung von Theophyllinprodukten mit verlängerter Freisetzung in der Nacht (nach dem Abendessen) zu Serumkonzentrationen von Theophyllin führt, die nicht mit denen identisch sind, die während der Wachstunden aufgezeichnet wurden, und durch frühe Trog- und verzögerte Spitzenwerte gekennzeichnet sein können. Dies scheint aufzutreten, ob das Arzneimittel als Produkt mit sofortiger Freisetzung, verlängerter Freisetzung oder intravenös verabreicht wird. Um dieses Phänomen zu vermeiden, wenn zwei Dosen pro Tag verschrieben werden, wird empfohlen, die zweite Dosis 10 bis 12 Stunden nach der Morgendosis und vor dem Abendessen zu verabreichen.

Nahrung und Haltung können zusammen mit Veränderungen im Zusammenhang mit dem zirkadianen Rhythmus die Absorptions- und / oder Clearance-Raten von Theophyllin aus nachts verabreichten Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung beeinflussen. Die genaue Beziehung dieser und anderer Faktoren zu den nächtlichen Serumkonzentrationen und die klinische Bedeutung solcher Befunde erfordern zusätzliche Untersuchungen. Daher wird dies nicht empfohlen

Unicon (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® (bei Verwendung als einmal tägliches Produkt) wird nachts verabreicht.

Patienten, die eine relativ hohe Dosis von Theophyllin benötigen (d. H. eine Dosis von 900 mg oder mehr oder 13 mg / kg, was auch immer weniger ist) sollte Unicon nicht nehmen (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® weniger als 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt, da dies zu einem signifikanten Anstieg des maximalen Serumspiegels und des Ausmaßes der Absorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen kann (sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen zwischen Drogen und Lebensmitteln).

Die Steady-State-Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration ist eine Funktion der Dosis, des Dosierungsintervalls und der Rate der Theophyllin-Absorption und -Clearance beim einzelnen Patienten. Aufgrund der deutlichen individuellen Unterschiede in der Rate der Theophyllin-Clearance variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale Serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10 bis 20 µg / ml zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-Clearance verändern (z.400-1600 mg / Tag bei Erwachsenen <60 Jahre und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern im Alter von 1-9 Jahren). Für eine bestimmte Population gibt es keine einzelne Theophyllin-Dosis, die für alle Patienten sowohl sichere als auch wirksame Serumkonzentrationen bietet. Die Verabreichung der mittleren Theophyllin-Dosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische Serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten Population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen Serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel, in einer Dosis von 900 mg / Tag bei Erwachsenen <60 Jahre oder 22 mg / kg / Tag bei Kindern von 1-9 Jahren, Die Steady-State-Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration beträgt bei etwa 30% der Patienten <10 µg / ml, 10-20 µg / ml bei etwa 50% und 20-30 µg / ml bei etwa 20% der Patienten. Die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage von Theophyllin-Konzentrationsmessungen im Serum individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko von Nebenwirkungen bietet.

Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige Serumkonzentrationen bei langsamen Metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis langsam erhöht wird, wenn dies als klinisch angezeigt beurteilt wird, und zwar in kleinen Schritten (siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die vorherige Dosierung gut vertragen wird und in Abständen von mindestens 3 Tagen, damit die Theophyllinkonzentrationen im Serum den neuen Steady-State erreichen können. Die Dosisanpassung sollte durch eine Messung der Theophyllinkonzentration im Serum geleitet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegekräfte anweisen, jede Dosierung, die nachteilige Auswirkungen hat, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und die Therapie dann in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).

Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert werden, gibt es keine offensichtlichen nachteiligen Auswirkungen und keine dazwischenliegenden Faktoren, die die Dosierungsanforderungen verändern könnten (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN) sollten die Theophyllinkonzentrationen im Serum in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut kranken Patienten sollten die Serum-Theophyllin-Konzentrationen in regelmäßigen Abständen überwacht werden, z.alle 24 Stunden.

Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte die mg / kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält das Theophyllin-Dosierungstitrationsschema, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosis basierend auf den Theophyllin-Konzentrationen im Serum. Die Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für Dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwartet starken Erhöhungen der Serum-Theophyllin-Konzentration zu verringern.

Tabelle V. Dosierungsinitiierung und Titration (als wasserfreies Theophyllin).*

B. Patienten mit Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre) und Patienten, bei denen es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen:

Bei Kindern im Alter von 12 bis 15 Jahren sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 16 mg / kg / Tag bis maximal 400 mg / Tag nicht überschreiten, wenn Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance vorliegen (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.

Bei Jugendlichen ≥ 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 400 mg / Tag in Gegenwart von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.

* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, die klinisch durch höhere als die durchschnittliche Dosisanforderungen identifiziert wurden, sollten häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um Durchbruchssymptome aufgrund niedriger Talspiegel vor der nächsten Dosis zu vermeiden. Eine zuverlässig absorbierte Formulierung mit langsamer Freisetzung verringert Schwankungen und ermöglicht längere Dosierungsintervalle.

Tabelle VI. Dosisanpassung durch Serum-Theophyllin-Konzentration.

Unicon Elixir ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Bestandteile des Produkts in der Vorgeschichte kontraindiziert.

Unicon in 5% Dextrose-Injektionen USP ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Unicon oder andere Komponenten im Produkt in der Vorgeschichte kontraindiziert.

Lösungen, die Dextrose enthalten, können bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Mais oder Maisprodukte kontraindiziert sein.

Unicon (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Bestandteile des Produkts in der Vorgeschichte kontraindiziert.

WARNINGS

Concurrent Illness

Theophylline should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

Active peptic ulcer disease
Seizure disorders
Cardiac arrhythmias (not including bradyarrhythmias)

Conditions That Reduce Theophylline Clearance

There are several readily identifiable causes of reduced theophylline clearance. If the total daily dose

is not appropriately reduced in the presence of these risk factors, severe and potentially fatal theophylline toxicity can occur. Careful consideration must be given to the benefits and risks of theophylline use and the need for more intensive monitoring of serum theophylline concentrations in patients with the following risk factors

Age
Neonates (term and premature)
Children < 1 year
Elderly ( > 60 years)
Concurrent Diseases
Acute pulmonary edema
Congestive heart failure
Cor pulmonale
Fever; ≥ 102°F for 24 hours or more; or lesser temperature elevations for longer periods
Hypothyroidism
Liver disease; cirrhosis, acute hepatitis
Reduced renal function in infants < 3 months of age
Sepsis with multi-organ failure
Shock
Cessation of Smoking
Drug Interactions
Adding a drug that inhibits theophylline metabolism erythromycin, tacrine) or stopping a concurrently administered drug that enhances theophylline metabolism (e.g., carbamazepine, rifampin).
(see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Table II).

When Signs Or Symptoms Of Theophylline Toxicity Are Present

Whenever a patient receiving theophylline develops nausea or vomiting, particularly repetitive vomiting, or other signs or symptoms consistent with theophylline toxicity (even if another cause may be suspected), additional doses of theophylline should be withheld and aserum theophylline concentration measured immediately. Patients should be instructed not to continue any dosage that causes adverse effects and to withhold subsequent doses until the symptoms have resolved, at which time the clinician may instruct the patient to resume the drug at a lower dosage (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Dosing Guidelines, Table VI).

Dosage Increases

Increases in the dose of theophylline should not be made in response to an acute exacerbation of symptoms of chronic lung disease since theophylline provides little added benefit to inhaled beta - selective agonists and systemically administered corticosteroids in this circumstance and increases the risk of adverse effects. A peak steady state serum theophylline concentration should be measured before increasing the dose in response to persistent chronic symptoms to ascertain whether an increase in dose is safe. Before increasing the theophylline dose on the basis of a low serum concentration, the clinician should consider whether the blood sample was obtained at an appropriate time in relationship to the dose and whether the patient has adhered to the prescribed regimen (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests).

As the rate of theophylline clearance may be dose-dependent (i.e., steady-state serum concentrations may increase disproportionately to the increase in dose), an increase in dose based upon a subtherapeutic serum concentration measurement should be conservative. In general, limiting dose increases to about 25% of the previous total daily dose will reduce the risk of unintended excessive increases in serum theophylline concentration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI).

PRECAUTIONS

General

Careful consideration of the various interacting drugs and physiologic conditions that can alter theophylline clearance and require dosage adjustment should occur prior to initiation of theophylline therapy, prior to increases in theophylline dose, and during follow up (see WARNINGS). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low and, if tolerated, increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations and the patient's clinical response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V).

Monitoring Serum Theophylline Concentrations

Serum theophylline concentration measurements are readily available and should be used to determine whether the dosage is appropriate. Specifically, the serum theophylline concentration should be measured as follows:

1. When initiating therapy to guide final dosage adjustment after titration.
2. Before making a dose increase to determine whether the serum concentration is sub-therapeutic in a patient who continues to be symptomatic.
3. Whenever signs or symptoms of theophylline toxicity are present.
4. Whenever there is a new illness, worsening of a chronic illness or a change in the patient's treatment regimen that may alter theophylline clearance (e.g., fever > 102°F sustained for ≥ 24 hours, hepatitis, or drugs listed in Table II are added or discontinued).

To guide a dose increase, the blood sample should be obtained at the time of the expected peak serum theophylline concentration; 1-2 hours after a dose at steady-state. For most patients, steady-state will be reached after 3 days of dosing when no doses have been missed, no extra doses have been added, and none of the doses have been taken at unequal intervals. A trough concentration (i.e., at the end of the dosing interval) provides no additional useful information and may lead to an inappropriate dose increase since the peak serum theophylline concentration can be two or more times greater than the trough concentration with an immediate-release formulation. If the serum sample is drawn more than two hours after the dose, the results must be interpreted with caution since the concentration may not be reflective of the peak concentration. In contrast, when signs or symptoms of theophylline toxicity are present, the serum sample should be obtained as soon as possible, analyzed immediately, and the result reported to the clinician without delay. In patients in whom decreased serum protein binding is suspected (e.g., cirrhosis, women during the third trimester of pregnancy), the concentration of unbound theophylline should be measured and the dosage adjusted to achieve an unbound concentration of 6-12 mcg/mL.

Saliva concentrations of theophylline cannot be used reliably to adjust dosage without special techniques.

Effects On Laboratory Tests

As a result of its pharmacological effects, theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%), uric acid (from a mean of 4 mg/dl to 6 mg/dl), free fatty acids (from a mean of 451 μeq/l to 800 μeq/l), total cholesterol (from a mean of 140 vs 160 mg/dl), HDL (from a mean of 36 to 50 mg/dl), HDL/LDL ratio (from a mean of 0.5 to 0.7), and urinary free cortisol excretion (from a mean of 44 to 63 mcg/24 hr). Theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range may also transiently decrease serum concentrations of triiodothyronine (144 before, 131 after one week and 142 ng/dl after 4 weeks of theophylline). The clinical importance of these changes should be weighed against the potential therapeutic benefit of theophylline in individual patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment Of Fertility

Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg) and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending.

Theophylline has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.

In a 14 week continuous breeding study, theophylline, administered to mating pairs of B6C3F₁ mice at oral doses of 120, 270 and 500 mg/kg (approximately 1.0-3.0 times the human dose on a mg/m² basis) impaired fertility, as evidenced by decreases in the number of live pups per litter, decreases in the mean number of litters per fertile pair, and increases in the gestation period at the high dose as well as decreases in the proportion of pups born alive at the mid and high dose.

In 13 week toxicity studies, theophylline was administered to F344 rats and B6C3F1 mice at oral doses of 40-300 mg/kg (approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis). At the high dose, systemic toxicity was observed in both species including decreases in testicular weight.

Pregnancy

Category C: There are no adequate and well controlled studies in pregnant women. Additionally, there are no teratogenicity studies in non-rodents (e.g., rabbits). Theophylline was not shown to be teratogenic in CD-1 mice at oral doses up to 400 mg/kg, approximately 2.0 times the human dose on a mg/m basis or in CD-1 rats at oral doses up to 260 mg/kg, approximately 3.0 times the recommended human dose on a mg/m² basis. At a dose of 220 mg/kg, embryotoxicity was observed in rats in the absence of maternal toxicity.

Nursing Mothers

Theophylline is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of theophylline in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of theophylline per day is likely to receive 10-20 mg of theophylline per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum theophylline concentrations.

Pediatric Use

Theophylline is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (See INDICATIONS AND USAGE). The maintenance dose of theophylline must be selected with caution in pediatric patients since the rate of theophylline clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of theophylline metabolic pathways in infants under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required when theophylline is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatric Use

Elderly patients are at significantly greater risk of experiencing serious toxicity from theophylline than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. Theophylline clearance is reduced in patients greater than 60 years of age, resulting in increased serum theophylline concentrations in response to a given theophylline dose. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of theophylline after chronic overdosage than younger patients. For these reasons, the maximum daily dose of theophylline in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless the patient continues to be symptomatic and the peak steady state serum theophylline concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Theophylline doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

WARNINGS

Concurrent Illness

Unicon should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

Active peptic ulcer disease Seizure disorders Cardiac arrhythmias (not including bradyarrhythmias)

Conditions That Reduce Unicon Clearance

There are several readily identifiable causes of reduced Unicon clearance. If the infusion rate is not appropriately reduced in the presence of these risk factors, severe and potentially fatal Unicon toxicity can occur. Careful consideration must be given to the benefits and risks of Unicon use and the need for more intensive monitoring of serum Unicon concentrations in patients with the following risk factors:

Age

Neonates (term and premature) Children < 1 year Elderly ( > 60 years)

Concurrent Diseases

Acute pulmonary edema Congestive heart failure Cor-pulmonale Fever; ≥ 102°F for 24 hours or more; or lesser temperature elevations for longer periods Hypothyroidism Liver disease; cirrhosis, acute hepatitis Reduced renal function in infants < 3 months of age Sepsis with multi-organ failure Shock

Cessation of Smoking

Drug Interactions

Adding a drug that inhibits Unicon metabolism (e.g., cimetidine, erythromycin, tacrine) or stopping a concurrently administered drug that enhances Unicon metabolism (e.g., carbamazepine, rifampin). (See PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Table ll.)

When Signs or Symptoms of Unicon Toxicity are Present

Whenever a patient receiving Unicon develops nausea or vomiting, particularly repetitive vomiting, or other signs or symptoms consistent with Unicon toxicity (even if another cause may be suspected), the intravenous infusion should be stopped and a serum Unicon concentration measured immediately.

Dosage Increases

Increases in the dose of intravenous Unicon should not be made in response to an acute exacerbation of symptoms unless the steady-state serum Unicon concentration is < 10 mcg/mL.

As the rate of Unicon clearance may be dose-dependent (i.e., steady-state serum concentrations may increase disproportionately to the increase in dose), an increase in dose based upon a sub-therapeutic serum concentration measurement should be conservative. In general, limiting infusion rate increases to about 25% of the previous infusion rate will reduce the risk of unintended excessive increases in serum Unicon concentration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI).

Solutions containing dextrose without electrolytes should not be administered simultaneously with blood through the same infusion set because of the possibility of agglomeration of erythrocytes.

The intravenous administration of these solutions may cause fluid overloading resulting in dilution of serum electrolyte concentrations, overhydration, congested states or pulmonary edema.

Because dosages of these drugs are titrated to response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION), no additives should be made to Unicon in 5% Dextrose Injection USP.

PRECAUTIONS

General

Careful consideration of the various interacting drugs and physiologic conditions that can alter Unicon clearance and require dosage adjustment should occur prior to initiation of Unicon therapy and prior to increases in Unicon dose (see WARNINGS).

Monitoring Serum Unicon Concentrations

Serum Unicon concentration measurements are readily available and should be used to determine whether the dosage is appropriate. Specifically, the serum Unicon concentration should be measured as follows:

1. Before making a dose increase to determine whether the serum concentration is sub-therapeutic in a patient who continues to be symptomatic.
2. Whenever signs or symptoms of Unicon toxicity are present.
3. Whenever there is a new illness, worsening of an existing concurrent illness or a change in the patient's treatment regimen that may alter Unicon clearance (e.g., fever > 102°F sustained for ≥ 24 hours, hepatitis, or drugs listed in Table ll are added or discontinued).

In patients who have received no Unicon in the previous 24 hours, a serum concentration should be measured 30 minutes after completion of the intravenous loading dose to determine whether the serum concentration is < 10 mcg/mL indicating the need for an additional loading dose or > 20 mcg/mL indicating the need to delay starting the constant IV infusion. Once the infusion has begun, a second measurement should be obtained after one expected half life (e.g., approximately 4 hours in children age 1 to 9 years and 8 hours in non-smoking adults; see Table I for the expected half life in additional patient populations). The second measurement should be compared to the first to determine the direction in which the serum concentration has changed. The infusion rate can then be adjusted before steady state is reached in an attempt to prevent an excessive or sub-therapeutic Unicon concentration from being achieved.

If a patient has received Unicon in the previous 24 hours, the serum concentration should be measured before administering an intravenous loading dose to make sure that it is safe to do so. If a loading dose is not indicated (i.e., the serum Unicon concentration is ≥ 10 mcg/mL), a second measurement should be obtained as above at the appropriate time after starting the intravenous infusion. If, on the other hand, a loading dose is indicated (see DOSAGE AND ADMINISTRATION for guidance on selection of the appropriate loading dose), a second blood sample should be obtained after the loading dose and a third sample should be obtained one expected half-life after starting the constant infusion to determine the direction in which the serum concentration has changed.

Once the above procedures related to initiation of intravenous Unicon infusion have been completed, subsequent serum samples for determination of Unicon concentration should be obtained at 24-hour intervals for the duration of the infusion. The Unicon infusion rate should be increased or decreased as appropriate based on the serum Unicon levels.

When signs or symptoms of Unicon toxicity are present, the intravenous infusion should be stopped and a serum sample for Unicon concentration should be obtained as soon as possible, analyzed immediately, and the result reported to the clinician without delay. In patients in whom decreased serum protein binding is suspected (e.g., cirrhosis, women during the third trimester of pregnancy), the concentration of unbound Unicon should be measured and the dosage adjusted to achieve an unbound concentration of 6-12 mcg/mL.

Saliva concentrations of Unicon cannot be used reliably to adjust dosage without special techniques.

Clinical evaluation and periodic laboratory determinations are necessary to monitor changes in fluid balance, electrolyte concentrations, and acid-base balance during prolonged therapy or whenever the condition of the patient warrants such evaluation.

Do not use plastic container in series connection.

If administration is controlled by a pumping device, care must be taken to discontinue pumping action before the container runs dry or air embolism may result.

These solutions are intended for intravenous administration using sterile equipment. It is recommended that intravenous administration apparatus be replaced at least once every 24 hours.

Use only if solution is clear and container and seals are intact.

Effects on Laboratory Tests

As a result of its pharmacological effects, Unicon at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%), uric acid (from a mean of 4 mg/dl to 6 mg/dl), free fatty acids (from a mean of 451 µEq/L to 800 µEq/L, total cholesterol (from a mean of 140 vs 160 mg/dl), HDL (from a mean of 36 to 50 mg/dl), HDL/LDL ratio (from a mean of 0.5 to 0.7), and urinary free cortisol excretion (from a mean of 44 to 63 mcg/24 hr). Unicon at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range may also transiently decrease serum concentrations of triiodothyronine (144 before, 131 after one week and 142 ng/dl after 4 weeks of Unicon). The clinical importance of these changes should be weighed against the potential therapeutic benefit of Unicon in individual patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment of Fertility

Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg) and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending. Unicon has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.

Pregnancy

CATEGORY C: There are no adequate and well controlled studies in pregnant women. Additionally, there are no teratogenicity studies in non-rodents (e.g., rabbits). Unicon was not shown to be teratogenic in CD-1 mice at oral doses up to 400 mg/kg, approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis or in CD-1 rats at oral doses up to 260 mg/kg, approximately 3.0 times the recommended human dose on a mg/m² basis. At a dose of 220 mg/kg, embryotoxicity was observed in rats in the absence of maternal toxicity.

Nursing Mothers

Unicon is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of Unicon in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of Unicon per day is likely to receive 10-20 mg of Unicon per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum Unicon concentrations.

Pediatric Use

Unicon is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (see INDICATIONS AND USAGE). The constant infusion rate of intravenous Unicon must be selected with caution in pediatric patients since the rate of Unicon clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of Unicon metabolic pathways in pediatric patients under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum Unicon concentrations are required when Unicon is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatric Use

Elderly patients are at significantly greater risk of experiencing serious toxicity from Unicon than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. Unicon clearance is reduced in patients greater than 60 years of age, resulting in increased serum Unicon concentrations in response to a given Unicon infusion rate. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in a larger proportion of the total serum Unicon concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of Unicon after chronic overdosage than younger patients. For these reasons, the maximum infusion rate of Unicon in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 17 mg/hr unless the patient continues to be symptomatic and the steady state serum Unicon concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Unicon infusion rate greater than 17 mg/hr should be prescribed with caution in elderly patients.

WARNINGS

Concurrent Illness

Theophylline should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

Active peptic ulcer disease
Seizure disorders
Cardiac arrhythmias (not including bradyarrhythmias)

Conditions That Reduce Theophylline Clearance

There are several readily identifiable causes of reduced theophylline clearance. If the total daily dose is not appropriately reduced in the presence of these risk factors, severe and potentially fatal theophylline toxicity can occur. Careful consideration must be given to the benefits and risks of theophylline use and the need for more intensive monitoring of serum theophylline concentrations in patients with the following risk factors:

Age

Neonates (term and premature)
Children < 1 year
Elderly ( > 60 years)

Concurrent Diseases

Acute pulmonary edema
Congestive heart failure
Cor-pulmonale
Fever; ≥ 102° F for 24 hours or more; or lesser temperature elevations for longer periods
Hypothyroidism
Liver disease; cirrhosis, acute hepatitis
Reduced renal function in infants < 3 months of age
Sepsis with multi-organ failure
Shock

Cessation of Smoking

Drug Interactions

Adding a drug that inhibits theophylline metabolism (e.g., cimetidine, erythromycin, tacrine) or stopping a concurrently administered drug that enhances theophylline metabolism (e.g., carbamazepine, rifampin) (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Table II).

When Signs or Symptoms of Theophylline Toxicity Are Present

Whenever a patient receiving theophylline develops nausea or vomiting, particularly repetitive vomiting, or other signs or symptoms consistent with theophylline toxicity (even if another cause may be suspected), additional doses of theophylline should be withheld and a serum theophylline concentration measured immediately. Patients should be instructed not to continue any dosage that causes adverse effects and to withhold subsequent doses until the symptoms have resolved, at which time the healthcare professional may instruct the patient to resume the drug at a lower dosage (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Dosing Guidelines, Table VI).

Dosage Increases

Increases in the dose of theophylline should not be made in response to an acute exacerbation of symptoms of chronic lung disease since theophylline provides little added benefit to inhaled Beta₂ -selective agonists and systemically administered corticosteroids in this circumstance and increases the risk of adverse effects. A peak steady-state serum theophylline concentration should be measured before increasing the dose in response to persistent chronic symptoms to ascertain whether an increase in dose is safe. Before increasing the theophylline dose on the basis of a low serum concentration, the healthcare professional should consider whether the blood sample was obtained at an appropriate time in relationship to the dose and whether the patient has adhered to the prescribed regimen (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests).

As the rate of theophylline clearance may be dose-dependent (i.e., steady-state serum concentrations may increase disproportionately to the increase in dose), an increase in dose based upon a sub-therapeutic serum concentration measurement should be conservative. In general, limiting dose increases to about 25% of the previous total daily dose will reduce the risk of unintended excessive increases in serum theophylline concentration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI).

PRECAUTIONS

General

Careful consideration of the various interacting drugs and physiologic conditions that can alter theophylline clearance and require dosage adjustment should occur prior to initiation of theophylline therapy, prior to increases in theophylline dose, and during follow up (see WARNINGS). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low and, if tolerated, increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations and the patient's clinical response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V).

Monitoring Serum Theophylline Concentrations

Serum theophylline concentration measurements are readily available and should be used to determine whether the dosage is appropriate. Specifically, the serum theophylline concentration should be measured as follows:

1. When initiating therapy to guide final dosage adjustment after titration.
2. Before making a dose increase to determine whether the serum concentration is sub-therapeutic in a patient who continues to be symptomatic.
3. Whenever signs or symptoms of theophylline toxicity are present.
4. Whenever there is a new illness, worsening of a chronic illness or a change in the patient's treatment regimen that may alter theophylline clearance (e.g., fever > 102°F sustained for ≥ 24 hours, hepatitis, or drugs listed in Table II are added or discontinued).

To guide a dose increase, the blood sample should be obtained at the time of the expected peak serum theophylline concentration; 12 hours after a dose at steady-state (expected peak serum theophylline concentration range is between 5 –15 mcg/mL). For most patients, steady-state will be reached after 3 days of dosing when no doses have been missed, no extra doses have been added, and none of the doses have been taken at unequal intervals. A trough concentration (i.e., at the end of the dosing interval) provides no additional useful information and may lead to an inappropriate dose increase since the peak serum theophylline concentration can be two or more times greater than the trough concentration with an extended-release formulation. If the serum sample is drawn more or less than twelve (12) hours after the dose, the results must be interpreted with caution since the concentration may not be reflective of the peak concentration. In contrast, when signs or symptoms of theophylline toxicity are present, the serum sample should be obtained as soon as possible, analyzed immediately, and the result reported to the healthcare professional without delay. In patients in whom decreased serum protein binding is suspected (e.g., cirrhosis, women during the third trimester of pregnancy), the concentration of unbound theophylline should be measured and the dosage adjusted to achieve an unbound concentration of 6-12 mcg/mL Saliva concentrations of theophylline cannot be used reliably to adjust dosage without special techniques.

Effects on Laboratory Tests

As a result of its pharmacological effects, theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%), uric acid (from a mean of 4 mg/dL to 6 mg/dL), free fatty acids (from a mean of 451 µEq/L to 800 µEq/L, total cholesterol (from a mean of 140 vs 160 mg/dL), HDL (from a mean of 36 to 50 mg/dL), HDL/LDL ratio (from a mean of 0.5 to 0.7), and urinary free cortisol excretion (from a mean of 44 to 63 mcg/24 hr). Theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range may also transiently decrease serum concentrations of tri-iodothyronine (144 before, 131 after one week and 142 ng/dL after 4 weeks of theophylline). The clinical importance of these changes should be weighed against the potential therapeutic benefit of theophylline in individual patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment of Fertility

Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg) and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending.

Theophylline has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.

In a 14 week continuous breeding study, theophylline, administered to mating pairs of B6C3F1 mice at oral doses of 120, 270 and 500 mg/kg (approximately 1.0-3.0 times the human dose on a mg/m² basis) impaired fertility, as evidenced by decreases in the number of live pups per litter, decreases in the mean number of litters per fertile pair, and increases in the gestation period at the high dose as well as decreases in the proportion of pups born alive at the mid and high dose. In 13 week toxicity studies, theophylline was administered to F344 rats and B6C3F1 mice at oral doses of 40-300 mg/kg (approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis). At the high dose, systemic toxicity was observed in both species including decreases in testicular weight.

Pregnancy

Category C

In studies in which pregnant mice, rats and rabbits were dosed during the period of organogenesis, theophylline produced teratogenic effects.

In studies with mice, a single intraperitoneal dose at and above 100 mg/kg (approximately equal to the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) during organogenesis produced cleft palate and digital abnormalities. Micromelia, micrognathia, clubfoot, subcutaneous hematoma, open eyelids, and embryolethality were observed at doses that are approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis.

In a study with rats dosed from conception through organogenesis, an oral dose of 150 mg/kg/day (approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) produced digital abnormalities. Embryolethality was observed with a subcutaneous dose of 200 mg/kg/day (approximately 4 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis).

In a study in which pregnant rabbits were dosed throughout organogenesis, an intravenous dose of 60 mg/kg/day (approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis), which caused the death of one doe and clinical signs in others, produced cleft palate and was embryolethal. Doses at and above 15 mg/kg/day (less than the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) increased the incidence of skeletal variations.

There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Theophylline should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Nursing Mothers

Theophylline is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of theophylline in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of theophylline per day is likely to receive 10-20 mg of theophylline per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum theophylline concentrations.

Pediatric Use

Theophylline is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (see INDICATIONS). The maintenance dose of theophylline must be selected with caution in pediatric patients since the rate of theophylline clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of theophylline metabolic pathways in infants under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required when theophylline is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatric Use

Elderly patients are at a significantly greater risk of experiencing serious toxicity from theophylline than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. The clearance of theophylline is decreased by an average of 30% in healthy elderly adults ( > 60 yrs) compared to healthy young adults. Theophylline clearance may be further reduced by concomitant diseases prevalent in the elderly, which further impair clearance of this drug and have the potential to increase serum levels and potential toxicity. These conditions include impaired renal function, chronic obstructive pulmonary disease, congestive heart failure, hepatic disease and an increased prevalence of use of certain medications (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS) with the potential for pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in an increased proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of theophylline after chronic overdosage than younger patients. Careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in elderly patients (see PRECAUTIONS, Monitoring Serum Theophylline Concentrations, and DOSAGE AND ADMINISTRATION). The maximum daily dose of theophylline in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless the patient continues to be symptomatic and the peak steady-state serum theophylline concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Theophylline doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

Mit Theophyllin assoziierte Nebenwirkungen sind im Allgemeinen mild, wenn die maximalen Theophyllinkonzentrationen im Serum <20 µg / ml betragen und hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit bestehen. Wenn die maximalen Theophyllinkonzentrationen im Serum jedoch 20 µg / ml überschreiten, führt Theophyllin zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und unlösbaren Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG). Die vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen treten bei etwa 50% der Patienten auf, wenn die Theophyllin-Therapie bei Dosen eingeleitet wird, die höher sind als die empfohlenen Anfangsdosen (z.,> 300 mg / Tag bei Erwachsenen und> 12 mg / kg / Tag bei Kindern über> 1 Jahr). Während des Beginns der Theophyllin-Therapie können koffeinähnliche Nebenwirkungen das Verhalten des Patienten vorübergehend verändern, insbesondere bei Kindern im schulpflichtigen Alter. Dieses Ansprechen bleibt jedoch selten bestehen.

Der Beginn der Theophyllin-Therapie bei einer niedrigen Dosis mit anschließender langsamer Titration auf eine vorbestimmte altersbedingte Maximaldosis verringert die Häufigkeit dieser vorübergehenden Nebenwirkungen signifikant (siehe Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten ( <3% der Kinder und <10% der Erwachsenen) Die koffeinähnlichen Nebenwirkungen bleiben während der Erhaltungstherapie bestehen, selbst bei Spitzen-Serum-Theophyllin-Konzentrationen im therapeutischen Bereich (d.h.10-20 µg / ml). Eine Dosisreduktion kann die koffeinartigen Nebenwirkungen bei diesen Patienten lindern. Anhaltende Nebenwirkungen sollten jedoch zu einer Neubewertung der Notwendigkeit einer fortgesetzten Theophyllin-Therapie und des potenziellen therapeutischen Nutzens einer alternativen Behandlung führen.

Andere Nebenwirkungen, über die bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml berichtet wurde, sind Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feines Skelettmuskelzittern und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie infolge von COPD, Multifokale atriale Tachykardie und Flattern wurden bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen ≥ 15 µg / ml berichtet. Es gab einige vereinzelte Berichte über Anfälle bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das Auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml kann sekundär zu einer verringerten Proteinbindung sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Die klinischen Eigenschaften der Anfälle, die bei Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml berichtet wurden, waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen Theophyllin-Konzentrationen im Serum infolge einer Überdosierung verbunden waren (d. H.Sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne Antikonvulsivum-Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Rückständen.

Tabelle IV: Manifestationen der Theophyllin-Toxizität.*

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Unicon sind im Allgemeinen mild, wenn die Unicon-Konzentrationen im Serum <20 µg / ml betragen und hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit bestehen. Wenn die Serum-Unicon-Konzentrationen jedoch 20 µg / ml überschreiten, führt Unicon eine Vielzahl von Nebenwirkungen durch, darunter anhaltendes Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und unlösbare Anfälle, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG).

Andere Nebenwirkungen, über die bei Serum-Unicon-Konzentrationen <20 µg / ml berichtet wurde, sind Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feines Skelettmuskelzittern und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie infolge von COPD wurde über multifokale atriale Tachykardie und Flattern bei Serum-Unicon-Konzentrationen berichtet. Es gab einige vereinzelte Berichte über Anfälle bei Serum-Unicon-Konzentrationen <20 µg / ml bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das Auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit Serum-Unicon-Konzentrationen <20 µg / ml kann sekundär zu einer verringerten Proteinbindung sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Unicon-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Die klinischen Merkmale der bei Patienten mit Serum-Unicon-Konzentrationen <20 µg / ml berichteten Anfälle waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen Serum-Unicon-Konzentrationen infolge einer Überdosierung verbunden waren (d.h., Sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne Antikonvulsivum-Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Rückständen. Bei einem Patienten mit Hyperthyreose bei therapeutischen Unicon-Konzentrationen wurde über Hyperkalzämie berichtet (siehe ÜBERDOSIERUNG).

Tabelle IV. Manifestationen der Unicon-Toxizität.*

Zu den Reaktionen, die aufgrund der Lösung oder der Verabreichungstechnik auftreten können, gehören fieberhafte Reaktionen, Infektionen an der Injektionsstelle, venöse Thrombosen oder Venenentzündungen, die sich von der Injektionsstelle aus erstrecken, Extravasation und Hypervolämie.

Mit Theophyllin assoziierte Nebenwirkungen sind im Allgemeinen mild, wenn die maximalen Theophyllinkonzentrationen im Serum <20 µg / ml betragen und hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit bestehen. Wenn die maximalen Theophyllinkonzentrationen im Serum jedoch 20 µg / ml überschreiten, führt Theophyllin zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und unlösbaren Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG). Die vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen treten bei etwa 50% der Patienten auf, wenn die Theophyllin-Therapie bei Dosen eingeleitet wird, die höher sind als die empfohlenen Anfangsdosen (z.,> 300 mg / Tag bei Erwachsenen und> 12 mg / kg / Tag bei Kindern über 1 Jahr). Während des Beginns der Theophyllin-Therapie können koffeinähnliche Nebenwirkungen das Verhalten des Patienten vorübergehend verändern, insbesondere bei Kindern im schulpflichtigen Alter. Dieses Ansprechen bleibt jedoch selten bestehen. Der Beginn der Theophyllin-Therapie bei einer niedrigen Dosis mit anschließender langsamer Titration auf eine vorbestimmte altersbedingte Maximaldosis verringert die Häufigkeit dieser vorübergehenden Nebenwirkungen signifikant (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V). Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (<3% der Kinder und <10% der Erwachsenen) bleiben die koffeinähnlichen Nebenwirkungen während der Erhaltungstherapie bestehen, selbst bei maximalen Theophyllinkonzentrationen im Serum im therapeutischen Bereich (d. H.10-20 µg / ml). Eine Dosisreduktion kann die koffeinartigen Nebenwirkungen bei diesen Patienten lindern. Anhaltende Nebenwirkungen sollten jedoch zu einer Neubewertung der Notwendigkeit einer fortgesetzten Theophyllin-Therapie und des potenziellen therapeutischen Nutzens einer alternativen Behandlung führen.

Andere Nebenwirkungen, über die bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml berichtet wurde, sind Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feines Skelettmuskelzittern und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie infolge von COPD, Multifokale atriale Tachykardie und Flattern wurden bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen ≥ 15 µg / ml berichtet. Es gab einige vereinzelte Berichte über Anfälle bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das Auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml kann sekundär zu einer verringerten Proteinbindung sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Die klinischen Eigenschaften der Anfälle, die bei Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml berichtet wurden, waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen Theophyllin-Konzentrationen im Serum infolge einer Überdosierung verbunden waren (d. H.Sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne Antikonvulsivum-Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Rückständen.

Tabelle IV. Manifestationen der Theophyllin-Toxizität.*

Allgemeines

Die Chronizität und das Muster der Theophyllin-Überdosierung beeinflussen die klinischen Manifestationen von Toxizität, Management und Ergebnis erheblich. Es gibt zwei häufige Präsentationen: (1) akute Überdosierung, d.h.Einnahme einer einzelnen großen übermäßigen Dosis (> 10 mg / kg) im Zusammenhang mit einem Selbstmordversuch oder einem isolierten Medikationsfehler und (2) chronischer Überdosierung, d.h.Einnahme wiederholter Dosen, die für die Theophyllin-Clearance-Rate des Patienten übermäßig hoch sind. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-Überdosierung sind Patienten- oder Pflegekräftefehler bei der Dosierung, Kliniker, der eine übermäßige Dosis oder eine normale Dosis in Gegenwart von Faktoren verschreibt, von denen bekannt ist, dass sie die Rate der Theophyllin-Clearance verringern, und Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die Serum-Theophyllin-Konzentration zu messen, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist.

Eine schwere Toxizität aufgrund einer Überdosierung mit Theophyllin ist ein relativ seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens betrug die Häufigkeit der Krankenhauseinweisungen bei chronischer Überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie, unter 6000 Blutproben, die zur Messung der Serum-Theophyllin-Konzentration erhalten wurden, aus irgendeinem Grund, von Patienten, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% lagen im Bereich von 20 bis 30 µg / ml und 3% waren> 30 µg / ml. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit Serumtheophyllinkonzentrationen im Bereich von 20 bis 30 µg / ml zeigten eine oder mehrere Manifestationen von Toxizität, während> 90% der Patienten mit Serumtheophyllinkonzentrationen> 30 mcg / mxical waren. In anderen Berichten wird eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei Serumkonzentrationen> 30 µg / ml beobachtet

Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer Überdosierung mit Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität vorhersagen. Im Allgemeinen, Bei Patienten mit akuter Überdosierung treten weniger Anfälle auf als bei Patienten mit chronischer Überdosierung, es sei denn, die maximale Theophyllinkonzentration im Serum beträgt> 100 µg / ml. Nach einer chronischen Überdosierung, generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, und der Tod kann bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 µg / ml auftreten. Die Schwere der Toxizität nach chronischer Überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale Theophyllinkonzentration im Serum; Patienten> 60 Jahre haben nach einer chronischen Überdosierung das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität. Eine bereits bestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische Manifestation, z.Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Anfallsrisiko, und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte Serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne Grunderkrankung.

Die Häufigkeit verschiedener gemeldeter Manifestationen einer Theophyllin-Überdosierung gemäß der Art der Überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt

Andere Manifestationen der Theophyllin-Toxizität sind ein Anstieg des Serumcalciums, der Kreatinkinase, der Myoglobin- und Leukozytenzahl, ein Rückgang des Serumphosphats und -magnesiums, ein akuter Myokardinfarkt und eine Harnverhaltung bei Männern mit obstruktiver Uropathie.

Krampfanfälle im Zusammenhang mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 µg / ml sind häufig resistent gegen eine Antikonvulsivum-Therapie und können bei nicht schneller Kontrolle zu irreversiblen Hirnverletzungen führen. Der Tod durch Theophyllin-Toxizität ist am häufigsten sekundär zu einem Herzstillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach längeren generalisierten Anfällen oder unlösbaren Herzrhythmusstörungen, die einen hämodynamischen Kompromiss verursachen.

Überdosierungsmanagement

Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer Theophyllin-Überdosis oder eines Serums

Theophyllinkonzentrationen> 30 µg / ml (Hinweis: Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter ansteigen.)

1. Wenden Sie sich bei gleichzeitiger Behandlung an ein regionales Giftzentrum, um aktualisierte Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
2. Unterstützung des Instituts, einschließlich Einrichtung des intravenösen Zugangs, Wartung der Atemwege und elektrokardiographische Überwachung.
3. Behandlung von Anfällen Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität, die mit Theophyllin-induzierten Anfällen verbunden sind, sollte die Behandlung schnell und aggressiv erfolgen. Die antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin eingeleitet werden, z., Diazepam, in Schritten von 0,1-0,2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer Beladungsdosis Phenobarbital behandelt werden (20 mg / kg infundiert über 30-60 Minuten). Fallberichte über eine Überdosierung von Theophyllin beim Menschen und Tierstudien legen nahe, dass Phenytoin beim Abbruch von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und Phenobarbital, die zur Beendigung der durch Theophyllin induzierten Anfälle erforderlich sind, liegen nahe an den Dosen, die eine schwere Atemdepression oder einen Atemstillstand verursachen können. Der Kliniker sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung zu gewährleisten. Ältere Patienten und Patienten mit COPD sind möglicherweise anfälliger für die respirationsdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva. Ein durch Barbiturat induziertes Koma oder die Verabreichung einer Vollnarkose kann erforderlich sein, um wiederholte Anfälle oder den Status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für durch Theophyllin freigesetzte endogene Katecholamine sensibilisieren können. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierungsmittel allein sollten nicht zur Beendigung von Anfällen verwendet werden, da sie die Manifestationen des Bewegungsapparates abschaffen, ohne die Anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
4. Antizipieren Sie den Bedarf an Antikonvulsiva Bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung, bei denen ein hohes Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle besteht, z.Bei Patienten mit akuten Überdosierungen und Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 100 µg / ml chronischer Überdosierung bei Patienten> 60 Jahre mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 µg / ml sollte die Notwendigkeit einer Antikonvulsivumtherapie vorweggenommen werden. Ein Benzodiazepin wie Diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Bett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen Antikonvulsivumtherapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (z., Transfer eines Patienten mit hohem Risiko von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance erheblich beeinträchtigen (z.ein Neugeborenes, bei dem eine Dialyse technisch möglicherweise nicht durchführbar ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert und keine multipledose orale Aktivkohle tolerieren kann). In Tierversuchen wurde gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von Phenobarbital, jedoch nicht von Phenytoin, das Auftreten von Theophyllin-induzierten generalisierten Anfällen verzögert und die zur Induktion von Anfällen erforderliche Dosis von Theophyllin erhöht (d. H.erhöht deutlich die LD50). Obwohl es beim Menschen keine kontrollierten Studien gibt, kann eine Beladungsdosis von intravenösem Phenobarbital (20 mg / kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann Atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD
5. Behandlung von Herzrhythmusstörungen Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Beats sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, sie müssen ohne hämodynamischen Kompromiss nicht behandelt werden und sie klingen mit sinkenden Theophyllinkonzentrationen im Serum ab. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit einem hämodynamischen Kompromiss verbunden sind, sollten mit einer für die Art der Arrhythmie geeigneten antiarrhythmischen Therapie behandelt werden.
6. Gastrointestinale Dekontamination Orale Aktivkohle (0,5 g / kg bis zu 20 g und mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis wiederholen) blockiert die Absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt äußerst wirksam, selbst wenn es einige Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn sich der Patient erbricht, sollte die Holzkohle über ein Nasogastric-Röhrchen oder nach Verabreichung eines Antiemetikers verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie Prochlorperazin oder Perphenazin sollten vermieden werden, da sie die Anfallsschwelle senken und häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um das Stuhlgang zu fördern und die Entfernung von an Holzkohle gebundenem Theophyllin aus dem Magen-Darm-Trakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht behandelt werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen tiefgreifende Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien verursachen kann. Kommerziell verfügbare feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Dosierung von Holzkohle und Sorbit ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei Theophyllin-Überdosierungen vermieden werden. Obwohl Ipecac Erbrechen induziert, reduziert es die Absorption von Theophyllin nur, wenn es innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht wird, und ist selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die durch Ipecac induzierte Erbrechen nach einer Einzeldosis mehrere Stunden anhalten und die Retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.
7. Serum Theophyllin Konzentrationsüberwachung Die Serum-Theophyllin-Konzentration sollte unmittelbar nach der Präsentation 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen, z.alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu bewerten. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Absorption von Theophyllin aus dem Magen-Darm-Trakt weiter ansteigen. Die serielle Überwachung der Theophyllin-Serumkonzentrationen im Serum sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und wieder auf ungiftige Werte zurückgekehrt ist.
8. Allgemeine Überwachungsverfahren Die elektrokardiographische Überwachung sollte bei der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der Theophyllinspiegel im Serum wieder auf ein ungiftiges Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glucose sollten bei der Präsentation und in angemessenen Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt werden. Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien sollten unverzüglich korrigiert werden. Die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Serumkonzentration unter 20 µg / ml abnimmt
9. Verbessern Sie die Clearance von Theophyllin Mehrfachdosis-Aktivkohle (z.0,5 mg / kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die Clearance von Theophyllin durch Adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, mindestens um das Zweifache. Holzkohle muss im Magen-Darm-Trakt aufbewahrt werden und diesen passieren, um wirksam zu sein. Die Erbrechen sollten daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Holzkohle kontinuierlich durch ein Nasogastric-Röhrchen in Verbindung mit geeigneten Antiemetika verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann mit der Aktivkohle verabreicht werden, um das Stuhlgang zu fördern und die Clearance des adsorbierten Theophyllins aus dem Magen-Darm-Trakt zu erleichtern. Sorbit allein verbessert die Clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, der zu schweren Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen führen kann. Kommerziell verfügbare feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Dosierung von Holzkohle und Sorbit ermöglichen. Bei Patienten mit schwerem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden zur Entfernung von Theophyllin eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).

Spezifische Empfehlungen

Akute Überdosierung

1. Serumkonzentration> 20 <30 µg / ml
   1. Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie innerhalb von 2-4 Stunden eine Serum-Theophyllin-Konzentration, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht ansteigt.
2. Serumkonzentration> 30 <100 µg / ml
   1. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Erbrechen.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
   3. Extrakorporale Entfernung des Instituts, wenn Erbrechen, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
3. Serumkonzentration> 100 µg / ml
   1. Betrachten Sie eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie.
   2. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   3. Erwägen Sie eine extrakorporale Entfernung, auch wenn bei dem Patienten kein Anfall aufgetreten ist (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
   4. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

Chronische Überdosierung

1. Serumkonzentration> 20 <30 µg / ml (mit Manifestationen der Theophyllin-Toxizität)
   1. Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie innerhalb von 2-4 Stunden eine Serum-Theophyllin-Konzentration, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht ansteigt.
2. Serumkonzentration> 30 µg / ml bei Patienten <60 Jahre
   1. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
   3. Extrakorporale Entfernung des Instituts, wenn Erbrechen, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
3. Serumkonzentration> 30 µg / ml bei Patienten ≥ 60 Jahre.
   1. Betrachten Sie eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie.
   2. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   3. Erwägen Sie eine extrakorporale Entfernung, auch wenn bei dem Patienten kein Anfall aufgetreten ist (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
   4. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

Extrakorporale Entfernung

Eine Erhöhung der Rate der Theophyllin-Clearance durch extrakorporale Methoden kann die Serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden. Die Holzkohle-Hämoperfusion ist die wirksamste Methode zur extrakorporalen Entfernung und erhöht die Theophyllin-Clearance auf das Sechsfache. Es können jedoch schwerwiegende Komplikationen auftreten, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, Thrombozytenkonsum und Blutungsdiathesen. Die Hämodialyse ist ungefähr so effizient wie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und birgt ein geringeres Risiko für schwerwiegende Komplikationen als die Hämoperfusion von Holzkohle. Eine Hämodialyse sollte als Alternative in Betracht gezogen werden, wenn eine Holzkohle-Hämoperfusion nicht möglich ist und eine orale Holzkohle mit mehreren Dosen aufgrund einer unlösbaren Erbrechen unwirksam ist. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Absetzen der Holzkohle-Hämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund der Umverteilung von Theophyllin aus dem Gewebeabteil 5-10 µg / ml zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Theophyllinentfernung unwirksam. Der Austausch von Transfusionen in Neugeborenen war minimal wirksam.

Allgemeines

Die Chronizität und das Muster der Unicon-Überdosierung beeinflussen die klinischen Manifestationen von Toxizität, Management und Ergebnis erheblich. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) akute Überdosierung, d.h.Infusion einer übermäßigen Beladungsdosis oder einer übermäßigen Erhaltungsinfusionsrate für weniger als 24 Stunden und (2) chronische Überdosierung, d.h., übermäßige Erhaltungsinfusionsrate für mehr als 24 Stunden. Die häufigsten Ursachen für chronische Unicon-Überdosierung sind die Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch den Arzt in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie die Unicon-Clearance-Rate verringern, und die Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor das Serum-Unicon zu messen Konzentration, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist.

Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer Unicon-Überdosierung nach oraler Verabreichung beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität vorhersagen. Im Allgemeinen, Bei Patienten mit akuter Überdosierung treten weniger Anfälle auf als bei Patienten mit chronischer Überdosierung, es sei denn, die maximale Serum-Unicon-Konzentration beträgt> 100 µg / ml. Nach einer chronischen Überdosierung, generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, und der Tod kann bei Serum-Unicon-Konzentrationen> 30 µg / ml auftreten. Die Schwere der Toxizität nach chronischer Überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale Serum-Unicon-Konzentration; Patienten> 60 Jahre haben nach einer chronischen Überdosierung das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität. Vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankungen können auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische Manifestation signifikant erhöhen z.B., Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Anfallsrisiko und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte Serumunikonkonzentration im Vergleich zu Patienten ohne Grunderkrankung.

Die Häufigkeit verschiedener gemeldeter Manifestationen einer oralen Unicon-Überdosierung gemäß der Art der Überdosierung ist in aufgeführt Tabelle IV.

Andere Manifestationen der Unicon-Toxizität sind ein Anstieg des Serumcalciums, der Kreatinkinase, der Myoglobin- und Leukozytenzahl, ein Rückgang des Serumphosphats und des Magnesiums, ein akuter Myokardinfarkt und eine Harnverhaltung bei Männern mit obstruktiver Uropathie. Bei einem Patienten mit Hyperthyreose bei therapeutischen Unicon-Konzentrationen wurde über Hyperkalzämie berichtet.

Krampfanfälle im Zusammenhang mit Serum-Unicon-Konzentrationen> 30 µg / ml sind häufig resistent gegen eine Antikonvulsivumtherapie und können bei nicht schneller Kontrolle zu irreversiblen Hirnverletzungen führen. Der Tod durch Unicon-Toxizität ist am häufigsten sekundär zu einem Herzstillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach längeren generalisierten Anfällen oder unlösbaren Herzrhythmusstörungen, die einen hämodynamischen Kompromiss verursachen.

Überdosierungsmanagement

Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer Unicon-Überdosierung oder Serum-Unicon-Konzentrationen> 30 µg / ml bei intravenösem Unicon.

1. Stoppen Sie die Unicon-Infusion.
2. Wenden Sie sich bei gleichzeitiger Behandlung an ein regionales Giftzentrum, um aktualisierte Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
3. Unterstützung des Instituts, einschließlich Einrichtung des intravenösen Zugangs, Wartung der Atemwege und elektrokardiographische Überwachung.
4. Behandlung von Anfällen Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität, die mit Unicon-induzierten Anfällen verbunden sind, sollte die Behandlung schnell und aggressiv erfolgen. Die Antikonvulsivumtherapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin eingeleitet werden. z.B., Diazepam in Schritten von 0,1-0,2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer Beladungsdosis Phenobarbital (20 mg / kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden. Fallberichte über eine Überdosierung von Unicon beim Menschen und Tierstudien legen nahe, dass Phenytoin beim Abbruch von Unicon-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die zur Beendigung von Unicon-induzierten Anfällen erforderlichen Dosen von Benzodiazepinen und Phenobarbital liegen nahe an den Dosen, die eine schwere Atemdepression oder einen Atemstillstand verursachen können. Der Kliniker sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung zu gewährleisten. Ältere Patienten und Patienten mit COPD sind möglicherweise anfälliger für die respirationsdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva. Ein durch Barbiturat induziertes Koma oder die Verabreichung einer Vollnarkose kann erforderlich sein, um wiederholte Anfälle oder den Status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit Unicon-Überdosierung sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für von Unicon freigesetzte endogene Katecholamine sensibilisieren können. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierungsmittel allein sollten nicht zur Beendigung von Anfällen verwendet werden, da sie die Manifestationen des Bewegungsapparates abschaffen, ohne die Anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
5. Erwarten Sie die Notwendigkeit von Antikonvulsiva Bei Patienten mit Unicon-Überdosierung, bei denen ein hohes Risiko für Unicon-induzierte Anfälle besteht,. z.B., Patienten mit akuten Überdosierungen und Serum-Unicon-Konzentrationen> 100 µg / ml oder chronischer Überdosierung bei Patienten> 60 Jahre mit Serum-Unicon-Konzentrationen> 30 µg / ml sollten mit der Notwendigkeit einer Antikonvulsivumtherapie rechnen. Ein Benzodiazepin wie Diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Bett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für uniconinduzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen Antikonvulsivumtherapie in Betracht gezogen werden. Zu den Situationen, in denen eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, gehören erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Unicon (z.B., Transfer eines Patienten mit hohem Risiko von einer Gesundheitseinrichtung zu einer anderen zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Unicon-Clearance erheblich beeinträchtigen (z.B., ein Neugeborener, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht durchführbar ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert und keine orale Aktivkohle mit mehreren Dosen tolerieren kann). In Tierstudien wurde gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von Phenobarbital, jedoch nicht von Phenytoin, das Auftreten von uniconinduzierten generalisierten Anfällen verzögert und die zur Auslösung von Anfällen erforderliche Unicon-Dosis erhöht (d.h., erhöht deutlich die LD50). Obwohl es beim Menschen keine kontrollierten Studien gibt, kann eine Beladungsdosis von intravenösem Phenobarbital (20 mg / kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Unicon-Clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann Atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD
6. Behandlung von HerzrhythmusstörungenSinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Beats sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, sie müssen ohne hämodynamischen Kompromiss nicht behandelt werden und sie klingen mit sinkenden Unicon-Serumkonzentrationen ab. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit einem hämodynamischen Kompromiss verbunden sind, sollten mit einer für die Art der Arrhythmie geeigneten antiarrhythmischen Therapie behandelt werden.
7. Überwachung der Serum-Unicon-Konzentration Die Serum-Unicon-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Abständen gemessen werden. z.B., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu treffen und die Wirksamkeit der Therapie zu bewerten. Die Serum-Unicon-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung aufgrund der fortgesetzten Absorption von Unicon aus dem Magen-Darm-Trakt weiter ansteigen. Die serielle Überwachung der Unicon-Serumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und wieder auf ungiftige Werte zurückgekehrt ist.
8. Allgemeine Überwachungsverfahren Die elektrokardiographische Überwachung sollte bei der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der Unicon-Spiegel im Serum wieder auf ein ungiftiges Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glucose sollten bei der Präsentation und in angemessenen Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt werden. Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien sollten unverzüglich korrigiert werden. Die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Serumkonzentration unter 20 µg / ml abnimmt
9. Verbessern Sie die Freigabe von Unicon. Orale Aktivkohle mit mehreren Dosen (z.B., 0,5 mg / kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die Clearance von Unicon durch Adsorption von Unicon, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, mindestens um das Zweifache. Holzkohle muss im Magen-Darm-Trakt aufbewahrt werden und diesen passieren, um wirksam zu sein. Die Erbrechen sollten daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Holzkohle kontinuierlich durch ein Nasogastric-Röhrchen in Verbindung mit geeigneten Antiemetika verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann mit der Aktivkohle verabreicht werden, um das Stuhlgang zu fördern und die Clearance des adsorbierten Unicons aus dem Magen-Darm-Trakt zu erleichtern. Sorbit allein verbessert die Clearance von Unicon nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, der zu schweren Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen führen kann. Kommerziell verfügbare feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Dosierung von Holzkohle und Sorbit ermöglichen. Bei Patienten mit schwerem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden zur Unicon-Entfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).

Spezifische Empfehlungen

Akute Überdosierung (z.B., übermäßige Beladungsdosis oder übermäßige Infusionsrate für <24 Stunden)

1. Serumkonzentration> 20 <30 µg / ml
   1. Stoppen Sie die Unicon-Infusion.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie innerhalb von 2-4 Stunden eine Serum-Unicon-Konzentration, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt.
2. Serumkonzentration> 30 <100 µg / ml
   1. Stoppen Sie die Unicon-Infusion.
   2. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Erbrechen.
   3. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Unicon-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
   4. Extrakorporale Entfernung des Instituts, wenn Erbrechen, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
3. Serumkonzentration> 100 µg / ml
   1. Stoppen Sie die Unicon-Infusion.
   2. Betrachten Sie eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie.
   3. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   4. Erwägen Sie eine extrakorporale Entfernung, auch wenn bei dem Patienten kein Anfall aufgetreten ist (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
   5. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Unicon-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

Chronische Überdosierung (z.B., übermäßige Infusionsrate für mehr als 24 Stunden)

1. Serumkonzentration> 20 <30 µg / ml (mit Manifestationen der Unicon-Toxizität)
   1. Stoppen Sie die Unicon-Infusion.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie innerhalb von 2-4 Stunden eine Serum-Unicon-Konzentration, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt.
2. Serumkonzentration> 30 µg / ml bei Patienten <60 Jahre
   1. Stoppen Sie die Unicon-Infusion.
   2. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   3. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Unicon-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
   4. Extrakorporale Entfernung des Instituts, wenn Erbrechen, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
3. Serumkonzentration> 30 µg / ml bei Patienten ≥ 60 Jahre
   1. Stoppen Sie die Unicon-Infusion.
   2. Betrachten Sie eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie.
   3. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   4. Erwägen Sie eine extrakorporale Entfernung, auch wenn bei dem Patienten kein Anfall aufgetreten ist (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
   5. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Unicon-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

Extrakorporale Entfernung

Eine Erhöhung der Unicon-Clearance-Rate durch extrakorporale Methoden kann die Serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden. Die Holzkohle-Hämoperfusion ist die effektivste Methode zur extrakorporalen Entfernung und erhöht die Unicon-Clearance auf das Sechsfache. Es können jedoch schwerwiegende Komplikationen auftreten, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, Thrombozytenkonsum und Blutungsdiathesen. Die Hämodialyse ist ungefähr so effizient wie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und birgt ein geringeres Risiko für schwerwiegende Komplikationen als die Hämoperfusion von Holzkohle. Eine Hämodialyse sollte als Alternative in Betracht gezogen werden, wenn eine Holzkohle-Hämoperfusion nicht möglich ist und eine orale Holzkohle mit mehreren Dosen aufgrund einer unlösbaren Erbrechen unwirksam ist. Die Serum-Unicon-Konzentrationen können nach Absetzen der Holzkohle-Hämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund der Umverteilung von Unicon aus dem Gewebeabteil um 5 bis 10 µg / ml zurückprallen. Peritonealdialyse ist bei der Unicon-Entfernung unwirksam. Der Austausch von Transfusionen in Neugeborenen war minimal wirksam.

Allgemeines

Die Chronizität und das Muster der Theophyllin-Überdosierung beeinflussen die klinischen Manifestationen von Toxizität, Management und Ergebnis erheblich. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) akute Überdosis, d.h.Einnahme einer einzelnen großen übermäßigen Dosis (> 10 mg / kg) im Zusammenhang mit einem Selbstmordversuch oder einem isolierten Medikationsfehler und (2) chronische Überdosierung d.h.Einnahme wiederholter Dosen, die für die Theophyllin-Clearance-Rate des Patienten übermäßig hoch sind. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-Überdosierung sind Patienten- oder Pflegekräftefehler bei der Dosierung, Angehöriger des Gesundheitswesens, der eine übermäßige Dosis oder eine normale Dosis in Gegenwart von Faktoren verschreibt, von denen bekannt ist, dass sie die Rate der Theophyllin-Clearance verringern, und Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die Serum-Theophyllin-Konzentration zu messen, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist.

Eine schwere Toxizität aufgrund einer Überdosierung mit Theophyllin ist ein relativ seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens betrug die Häufigkeit der Krankenhauseinweisungen bei chronischer Überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie, unter 6000 Blutproben, die zur Messung der Serum-Theophyllin-Konzentration erhalten wurden, aus irgendeinem Grund, von Patienten, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% lagen im Bereich von 20 bis 30 µg / ml und 3% waren> 30 µg / ml. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit Serumtheophyllinkonzentrationen im Bereich von 20 bis 30 µg / ml zeigten eine oder mehrere Manifestationen von Toxizität, während> 90% der Patienten mit Serumtheophyllinkonzentrationen> 30 mcg / mxical waren. In anderen Berichten wird eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei Serumkonzentrationen> 30 µg / ml beobachtet

Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer Überdosierung mit Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität vorhersagen. Im Allgemeinen, Bei Patienten mit akuter Überdosierung treten weniger Anfälle auf als bei Patienten mit chronischer Überdosierung, es sei denn, die maximale Theophyllinkonzentration im Serum beträgt> 100 µg / ml. Nach einer chronischen Überdosierung, generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, und der Tod kann bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 µg / ml auftreten. Die Schwere der Toxizität nach chronischer Überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale Theophyllinkonzentration im Serum; Patienten> 60 Jahre haben nach einer chronischen Überdosierung das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität. Eine bereits bestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische Manifestation, z.Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Anfallsrisiko, und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte Serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne Grunderkrankung.

Die Häufigkeit verschiedener gemeldeter Manifestationen einer Theophyllin-Überdosierung gemäß der Art der Überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt

Andere Manifestationen der Theophyllin-Toxizität sind ein Anstieg des Serumcalciums, der Kreatinkinase, der Myoglobin- und Leukozytenzahl, ein Rückgang des Serumphosphats und -magnesiums, ein akuter Myokardinfarkt und eine Harnverhaltung bei Männern mit obstruktiver Uropathie. Krampfanfälle im Zusammenhang mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 µg / ml sind häufig resistent gegen eine Antikonvulsivum-Therapie und können bei nicht schneller Kontrolle zu irreversiblen Hirnverletzungen führen. Der Tod durch Theophyllin-Toxizität ist am häufigsten sekundär zu einem Herzstillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach längeren generalisierten Anfällen oder unlösbaren Herzrhythmusstörungen, die einen hämodynamischen Kompromiss verursachen.

Überdosierungsmanagement

Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer Theophyllin-Überdosierung oder Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 µg / ml (Hinweis: Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter ansteigen.)

1. Wenden Sie sich bei gleichzeitiger Behandlung an ein regionales Giftzentrum, um aktualisierte Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
2. Unterstützung des Instituts, einschließlich Einrichtung des intravenösen Zugangs, Wartung der Atemwege und elektrokardiographisches Monitorin
3. Behandlung von Anfällen Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität, die mit Theophyllin-induzierten Anfällen verbunden sind, sollte die Behandlung schnell und aggressiv erfolgen. Die antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin eingeleitet werden, z., Diazepam, in Schritten von 0,1-0,2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer Beladungsdosis Phenobarbital (20 mg / kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden. Fallberichte über eine Überdosierung von Theophyllin beim Menschen und Tierstudien legen nahe, dass Phenytoin beim Abbruch von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und Phenobarbital, die zur Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen erforderlich sind, liegen nahe an den Dosen, die eine schwere Atemdepression oder einen Atemstillstand verursachen können. Der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung zu gewährleisten. Ältere Patienten und Patienten mit COPD sind möglicherweise anfälliger für die respirationsdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva. Ein durch Barbiturat induziertes Koma oder die Verabreichung einer Vollnarkose kann erforderlich sein, um wiederholte Anfälle oder den Status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für durch Theophyllin freigesetzte endogene Katecholamine sensibilisieren können. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierungsmittel allein sollten nicht zur Beendigung von Anfällen verwendet werden, da sie die Manifestationen des Bewegungsapparates abschaffen, ohne die Anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
4. Antikonvulsiva benötigen. Bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung, bei denen ein hohes Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle besteht, z.Bei Patienten mit akuten Überdosierungen und Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 100 µg / ml oder chronischer Überdosierung bei Patienten> 60 Jahre mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 µg / ml ist die Notwendigkeit einer Antikonvulsivumtherapie zu erwarten. Ein Benzodiazepin wie Diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Bett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen Antikonvulsivumtherapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (z., Transfer eines Patienten mit hohem Risiko von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance erheblich beeinträchtigen (z.ein Neugeborener, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht durchführbar ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert und keine orale Aktivkohle mit mehreren Dosen tolerieren kann). In Tierversuchen wurde gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von Phenobarbital, jedoch nicht von Phenytoin, das Auftreten von Theophyllin-induzierten generalisierten Anfällen verzögert und die zur Auslösung von Anfällen erforderliche Dosis von Theophyllin erhöht (d. H.erhöht deutlich die LD₅₀). Obwohl es beim Menschen keine kontrollierten Studien gibt, kann eine Beladungsdosis von intravenösem Phenobarbital (20 mg / kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann Atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD
5. Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Beats sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, sie müssen ohne hämodynamischen Kompromiss nicht behandelt werden und sie klingen mit sinkenden Theophyllinkonzentrationen im Serum ab. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit einem hämodynamischen Kompromiss verbunden sind, sollten mit einer für die Art der Arrhythmie geeigneten antiarrhythmischen Therapie behandelt werden.
6. Gastrointestinale Dekontamination. Orale Aktivkohle (0,5 g / kg bis zu 20 g und mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis wiederholen) blockiert die Absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt äußerst wirksam, selbst wenn es einige Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn sich der Patient erbricht, sollte die Holzkohle über ein Nasogastric-Röhrchen oder nach Verabreichung eines Antiemetikers verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie Prochlorperazin oder Perphenazin sollten vermieden werden, da sie die Anfallsschwelle senken und häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um das Stuhlgang zu fördern und die Entfernung von an Holzkohle gebundenem Theophyllin aus dem Magen-Darm-Trakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht behandelt werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen tiefgreifende Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien verursachen kann. Kommerziell verfügbare feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Dosierung von Holzkohle und Sorbit ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei Theophyllin-Überdosierungen vermieden werden. Obwohl Ipecac Erbrechen induziert, reduziert es die Absorption von Theophyllin nur, wenn es innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht wird, und ist selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die durch Ipecac induzierte Erbrechen nach einer Einzeldosis mehrere Stunden anhalten und die Retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.
7. Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentration Die Serum-Theophyllin-Konzentration sollte unmittelbar nach der Präsentation 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen, z.alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu bewerten. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Absorption von Theophyllin aus dem Magen-Darm-Trakt weiter ansteigen. Die serielle Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und wieder auf ungiftige Werte zurückgekehrt ist.
8. Allgemeine Überwachungsverfahren. Die elektrokardiographische Überwachung sollte bei der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der Theophyllinspiegel im Serum wieder auf ein ungiftiges Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glucose sollten bei der Präsentation und in angemessenen Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt werden. Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien sollten unverzüglich korrigiert werden. Die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Serumkonzentration unter 20 µg / ml abnimmt
9. Verbessern Sie die Clearance von Theophyllin Orale Aktivkohle mit mehreren Dosen (z.0,5 g / kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die Clearance von Theophyllin durch Adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, mindestens um das Zweifache. Holzkohle muss im Magen-Darm-Trakt aufbewahrt werden und diesen passieren, um wirksam zu sein. Die Erbrechen sollten daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Holzkohle kontinuierlich durch ein Nasogastric-Röhrchen in Verbindung mit geeigneten Antiemetika verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann mit der Aktivkohle verabreicht werden, um das Stuhlgang zu fördern und die Clearance des adsorbierten Theophyllins aus dem Magen-Darm-Trakt zu erleichtern. Sorbit allein verbessert die Clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, der zu schweren Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen führen kann. Kommerziell verfügbare feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Dosierung von Holzkohle und Sorbit ermöglichen. Bei Patienten mit schwerem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden zur Entfernung von Theophyllin eingeführt werden (siehe. ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).

Spezifische Empfehlungen

Akute Überdosierung

1. Serumkonzentration> 20 <30 µg / ml
   1. Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie innerhalb von 2-4 Stunden eine Serum-Theophyllin-Konzentration, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht ansteigt.
2. Serumkonzentration> 30 <100 µg / ml
   1. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Erbrechen.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
   3. Extrakorporale Entfernung des Instituts, wenn Erbrechen, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
3. Serumkonzentration> 100 µg / ml
   1. Betrachten Sie eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie.
   2. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   3. Erwägen Sie eine extrakorporale Entfernung, auch wenn bei dem Patienten kein Anfall aufgetreten ist (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
   4. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

Chronische Überdosierung

1. Serumkonzentration> 20 <30 µg / ml (mit Manifestationen der Theophyllin-Toxizität)
   1. Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie innerhalb von 2-4 Stunden eine Serum-Theophyllin-Konzentration, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht ansteigt.
2. Serumkonzentration> 30 µg / ml bei Patienten <60 Jahre
   1. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
   3. Extrakorporale Entfernung des Instituts, wenn Erbrechen, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
3. Serumkonzentration> 30 µg / ml bei Patienten im Alter von 60 Jahren.
   1. Betrachten Sie eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie.
   2. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   3. Erwägen Sie eine extrakorporale Entfernung, auch wenn bei dem Patienten kein Anfall aufgetreten ist (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
   4. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

Extrakorporale Entfernung

Eine Erhöhung der Rate der Theophyllin-Clearance durch extrakorporale Methoden kann die Serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden. Die Holzkohle-Hämoperfusion ist die wirksamste Methode zur extrakorporalen Entfernung und erhöht die Theophyllin-Clearance auf das Sechsfache. Es können jedoch schwerwiegende Komplikationen auftreten, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, Thrombozytenkonsum und Blutungsdiathesen. Die Hämodialyse ist ungefähr so effizient wie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und birgt ein geringeres Risiko für schwerwiegende Komplikationen als die Hämoperfusion von Holzkohle. Eine Hämodialyse sollte als Alternative in Betracht gezogen werden, wenn eine Holzkohle-Hämoperfusion nicht möglich ist und eine orale Holzkohle mit mehreren Dosen aufgrund einer unlösbaren Erbrechen unwirksam ist. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Absetzen der Holzkohle-Hämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund der Umverteilung von Theophyllin aus dem Gewebeabteil 5-10 µg / ml zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Theophyllinentfernung unwirksam. Der Austausch von Transfusionen in Neugeborenen war minimal wirksam.

Übersicht

Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder sofortiger oraler Darreichungsform schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen Elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.

Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert stark bei ähnlichen Patienten und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Krankheiten und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Probanden berichtet, insbesondere bei akut kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei akut kranken Patienten (z.in Intervallen von 24 Stunden) und in regelmäßigen Abständen bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, z.im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten in Gegenwart von Erkrankungen durchgeführt werden, die die Theophyllin-Clearance erheblich verändern können (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).

Tabelle I: Mittelwert und Bereich der gesamten Körperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf das Alter und veränderte physiologische Zustände¶

Hinweis: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-Clearance durch kohlenhydratarme / proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von Rindfleisch mit Holzkohle-Rohöl erhöht und die Halbwertszeit verringert. Eine Diät mit hohem Kohlenhydratgehalt / niedrigem Proteingehalt kann die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern.

Absorption

Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder sofortiger oraler Darreichungsform schnell und vollständig resorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg / kg bei Erwachsenen ist 1-2 Stunden nach der Dosis eine mittlere maximale Serumkonzentration von etwa 10 µg / ml (Bereich 5-15 µg / ml) zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida führt zu keinen klinisch signifikanten Veränderungen der Absorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.

Verteilung

Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich Albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich jedoch schlecht im Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0,45 l / kg (Bereich 0,3-0,7 l / kg), basierend auf dem idealen Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Die Saliva-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich den ungebundenen Serumkonzentrationen, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, es werden spezielle Techniken angewendet. Ein Anstieg des Verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter Acidämie, älteren Menschen und Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der Patient aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels Anzeichen einer Toxizität bei den gesamten (gebundenen + ungebundenen) Serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10 bis 20 µg / ml) aufweisen. In ähnlicher Weise kann ein Patient mit verringerter Theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtmedikamentkonzentration aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die Gesamtkonzentration an Serum-Theophyllin gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen Dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter Proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen Serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der Gesamt-Serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 µg / ml gehalten werden

Stoffwechsel

Nach oraler Dosierung wird Theophyllin nicht messbar im ersten Durchgang eliminiert. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden ungefähr 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure. 1-Methylxanthin wird durch Xanthinoxidase weiter zu 1-Methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Theophyllin-Dosis sind N-methyliert mit Koffein. Die Theophyllin-Demethylierung zu 3-Methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während die Cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung auf 1,3-Dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-Methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt im Alter von einem Jahr langsam auf das maximale Niveau.

Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin hat ungefähr ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität der Theophyllin- und Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion <1 µg / ml. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-Methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration nahe kommen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion normalerweise nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein zu Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration nahe kommen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.

Sowohl die N-Demethylierungs- als auch die Hydroxylierungswege der Theophyllin-Biotransformation sind kapazitätsbeschränkt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der Rate des Theophyllin-Metabolismus, Bei einigen Patienten kann die Nichtlinearität der Elimination bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <10 µg / ml beginnen. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen Änderungen der Theophyllin-Konzentrationen im Serum mit Dosisänderungen führt, Es ist ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um die gewünschten Änderungen der Theophyllinkonzentrationen im Serum zu erreichen (sehen DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der Dosisabhängigkeit des Theophyllin-Metabolismus bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen anfänglichen Clearance-Raten (d. H.Niedrige Theophyllinkonzentrationen im Steady-State-Serum bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass sich die Theophyllinkonzentration im Serum als Reaktion auf Dosisänderungen stark verändert.

Ausscheidung

Bei Neugeborenen werden ungefähr 50% der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Nach den ersten drei Lebensmonaten werden ungefähr 10% der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-Dimethylursäure (35-40%), 1-Methylursäure (20-25%) und 3-Methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden. Da wenig Theophyllin unverändert im Urin und seit aktiven Metaboliten von Theophyllin ausgeschieden wird (d. H.Koffein, 3-Methylxanthin) reichern sich selbst bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte an. Bei Erwachsenen und Kindern im Alter von> 3 Monaten ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der Theophyllin-Dosis, der als unverändertes Theophyllin und Koffein in Neugeborenen im Urin ausgeschieden wird, sorgfältige Aufmerksamkeit für die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Neugeborenen mit reduzierter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).

Serumkonzentrationen im stationären Zustand

Nach mehreren Dosen von Theophyllin wird bei Erwachsenen ein stationärer Zustand in 30-65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) erreicht. Im Steady-State beträgt die erwartete mittlere Talspiegelkonzentration bei einem Dosierungsschema mit Intervallen von 6 Stunden ungefähr 60% der mittleren Spitzenkonzentration, vorausgesetzt, eine mittlere Theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden. Der Unterschied zwischen Spitzen- und Talspiegel ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-Clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-Clearance und Halbwertszeiten von etwa 4 bis 5 Stunden, wie z. B. Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, darf die Talspiegel-Theophyllin-Konzentration im Serum nur 30% des Peaks mit einem Dosierungsintervall von 6 Stunden betragen. Bei diesen Patienten würde eine langsame Freisetzungformulierung ein längeres Dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren Peak / Trog-Unterschied ermöglichen.

Übersicht

Die Pharmakokinetik von Unicon variiert stark bei ähnlichen Patienten und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus bestimmte gleichzeitige Krankheiten und Veränderungen in der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) kann die pharmakokinetischen Eigenschaften von Unicon signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Probanden berichtet, insbesondere bei akut kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die Serum-Unicon-Konzentrationen bei akut kranken Patienten, die intravenöses Unicon erhalten, häufig zu messen (z.B., in Intervallen von 24 Stunden). Während des Therapiebeginns und in Gegenwart von Erkrankungen, die die Unicon-Clearance erheblich verändern können, sollten häufigere Messungen durchgeführt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).

Tabelle l. Mittelwert und Bereich der gesamten Körperclearance und Halbwertszeit von Unicon bezogen auf das Alter und veränderte physiologische Zustände.¶

Hinweis: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Unicon-Clearance durch kohlenhydratarme / proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von Rindfleisch mit Holzkohlebrüchen erhöht und die Halbwertszeit verringert. Eine Diät mit hohem Kohlenhydratgehalt / niedrigem Proteingehalt kann die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Unicon verlängern.

Verteilung

Sobald Unicon in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich Albumin, gebunden. Ungebundenes Unicon verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich jedoch schlecht im Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Unicon beträgt ungefähr 0,45 l / kg (Bereich 0,3-0,7 l / kg), basierend auf dem idealen Körpergewicht. Unicon gelangt frei über die Plazenta in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Die Saliva Unicon-Konzentrationen nähern sich ungefähr den ungebundenen Serumkonzentrationen, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, es werden spezielle Techniken verwendet. Ein Anstieg des Verteilungsvolumens von Unicon, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter Acinämie, älteren Menschen und Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der Patient aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels Anzeichen einer Toxizität bei den Gesamtkonzentrationen (gebunden + ungebunden) von Unicon im therapeutischen Bereich (10-20 µg / ml) aufweisen. In ähnlicher Weise kann ein Patient mit verringerter Unicon-Bindung eine subtherapeutische Gesamtarzneimittelkonzentration aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die Gesamt-Serum-Unicon-Konzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen Dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter Proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen Serum-Unicon-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten Serum-Unicon-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Unicon im Bereich von 6-12 µg / ml gehalten werden

Stoffwechsel

Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden ungefähr 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure. 1-Methylxanthin wird durch Xanthinoxidase weiter zu 1-Methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Unicon-Dosis sind N-methyliert mit Koffein. Die Uniciumdemethylierung zu 3-Methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während die Cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung auf 1,3-Dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-Methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt im Alter von einem Jahr langsam auf das maximale Niveau.

Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Unicon-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin hat ungefähr ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Unicon und die Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion betragen <1 µg / ml. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-Methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Unicon-Konzentration nahe kommen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion normalerweise nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein zu Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Unicon-Konzentration nahe kommen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.

Sowohl die N-Demethylierungs- als auch die Hydroxylierungswege der Unicon-Biotransformation sind kapazitätsbeschränkt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der Geschwindigkeit des Unicon-Metabolismus, Bei einigen Patienten kann die Nichtlinearität der Elimination bei Serum-Unicon-Konzentrationen <10 µg / ml beginnen. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen Änderungen der Serum-Unicon-Konzentrationen mit Dosisänderungen führt, Es ist ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um die gewünschten Änderungen der Unicon-Serumkonzentrationen zu erreichen (sehen DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Genaue Vorhersage der dosierten Abhängigkeit des Unicon-Metabolismus bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen anfänglichen Clearance-Raten (d.h., Serum-Unicon-Konzentrationen im niedrigen Steady-State bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass sich die Serum-Unicon-Konzentration als Reaktion auf Dosierungsänderungen stark verändert.

Ausscheidung

Bei Neugeborenen werden ungefähr 50% der Unicon-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der Unicon-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-Dimethylursäure (35-40%), 1-Methylursäure (20-25%) und 3-Methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden. Da wenig Unicon unverändert im Urin und seit aktiven Metaboliten von Unicon ausgeschieden wird (d.h., Koffein, 3-Methylxanthin) reichern sich selbst bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte an. Bei Erwachsenen und Kindern im Alter von> 3 Monaten ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der Unicon-Dosis, der als unverändertes Unicon und Koffein bei Neugeborenen im Urin ausgeschieden wird, sorgfältige Aufmerksamkeit für die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Unicon-Serumkonzentrationen bei Neugeborenen mit reduzierter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).

Serumkonzentrationen im stationären Zustand

Bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Unicon erhalten hat, eine Beladungsdosis von intravenösem Unicon von 4,6 mg / kg, berechnet auf Basis des idealen Körpergewichts und über 30 Minuten verabreicht, im Durchschnitt, erzeugt eine maximale Serumkonzentration nach der Verteilung von 10 µg / ml mit einem Bereich von 6-16 µg / ml. Bei nicht rauchenden Erwachsenen, Einleitung einer konstanten intravenösen Unicon-Infusion von 0,4 mg / kg / h nach Abschluss der Ladedosis, im Durchschnitt, führt zu einer stationären Konzentration von 10 µg / ml mit einem Bereich von 7-26 µg / ml. Der Mittelwert und der Bereich der Steady-State-Serumkonzentrationen sind beim durchschnittlichen Kind ähnlich (Alter 1 bis 9 Jahre) erhält eine Beladungsdosis von 4,6 mg / kg Unicon, gefolgt von einer konstanten intravenösen Infusion von 0,8 mg / kg / h. (Sehen DOSIERUNG UND VERWALTUNG.)

Übersicht

Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen Elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.

Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert stark bei ähnlichen Patienten und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus bestimmte gleichzeitige Krankheiten und Veränderungen in der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) kann die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Probanden berichtet, insbesondere bei akut kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei akut kranken Patienten (z.in Intervallen von 24 Stunden) und in regelmäßigen Abständen bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, z.im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten in Gegenwart von Erkrankungen durchgeführt werden, die die Theophyllin-Clearance erheblich verändern können (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).

Tabelle I. Mittelwert und Bereich der gesamten Körperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf das Alter und veränderte physiologische Zustände.^¶

Absorption

Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg / kg bei Erwachsenen ist 1-2 Stunden nach der Dosis eine mittlere maximale Serumkonzentration von etwa 10 µg / ml (Bereich 5-15 µg / ml) zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida führt zu keinen klinisch signifikanten Veränderungen der Absorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.

Unicon (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® -Kapseln enthalten Hunderte von beschichteten Theophyllinperlen. Jede Perle ist ein individuelles Zustellsystem mit verlängerter Freigabe. Nach dem Auflösen der Kapseln werden diese Perlen freigesetzt und im Magen-Darm-Trakt verteilt, wodurch die Wahrscheinlichkeit hoher lokaler Konzentrationen von Theophyllin an einer bestimmten Stelle minimiert wird.

In einer 6-tägigen Mehrfachdosisstudie mit 18 Probanden (mit Theophyllin-Clearance-Raten zwischen 0,57 und 1,02 ml / kg / min) der über Nacht und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung gefastet hatte, Unicon (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® einmal täglich in einer Dosis von 1500 mg verabreicht, erzeugte Serum-Theophyllin-Spiegel, die zwischen 5,7 µg / ml und 22 µg / ml lagen. Die mittleren Mindest- und Höchstwerte betrugen 11,6 µg / ml und 18,1 µg / ml, beziehungsweise, mit einer durchschnittlichen Peak-Trough-Differenz von 6,5 µg / ml. Die mittlere prozentuale Schwankung [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] entspricht 80%. Eine 24-Stunden-Einzeldosisstudie zeigte einen ungefähr proportionalen Anstieg der Serumspiegel, da die Dosis von 600 auf 1500 mg erhöht wurde.

Die Einnahme von Unicon (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt kann zu einem signifikanten Anstieg des Spitzenserumspiegels und des Absorptionsgrades von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen zwischen Drogen und Lebensmitteln).

Nach einmaliger Verabreichung (8 mg / kg) von Unicon (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® an 20 normale Probanden, die über Nacht und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung gefastet hatten, wurden maximale Serum-Theophyllin-Konzentrationen von 4,8 ± 1,5 (SD) mcg / ml erhalten bei 13,3 ± 4,7 (SD) Stunden. Die Menge der absorbierten Dosis betrug ungefähr 13% nach 3 Stunden, 31% nach 6 Stunden, 55% nach 12 Stunden, 70% nach 16 Stunden und 88% nach 24 Stunden. Das Ausmaß der Bioverfügbarkeit von Theophyllin aus Unicon (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® war vergleichbar mit dem am häufigsten verwendeten 12-Stunden-Produkt mit verlängerter Freisetzung, wenn beide Produkte alle 12 Stunden verabreicht wurden.

Verteilung

Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich Albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich jedoch schlecht im Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0,45 l / kg (Bereich 0,3-0,7 l / kg), basierend auf dem idealen Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Die Saliva-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich den ungebundenen Serumkonzentrationen, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, es werden spezielle Techniken angewendet. Ein Anstieg des Verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter Acidämie, älteren Menschen und Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der Patient aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels Anzeichen einer Toxizität bei den gesamten (gebundenen + ungebundenen) Serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 µg / ml) aufweisen. In ähnlicher Weise kann ein Patient mit verringerter Theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtarzneimittelkonzentration aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die Gesamtkonzentration an Serum-Theophyllin gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen Dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter Proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen Serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der Gesamt-Serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 µg / ml gehalten werden

Stoffwechsel

Nach oraler Dosierung wird Theophyllin nicht messbar im ersten Durchgang eliminiert. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden ungefähr 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure. 1-Methylxanthin wird durch Xanthinoxidase weiter zu 1-Methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Theophyllin-Dosis sind N-methyliert mit Koffein. Die Theophyllin-Demethylierung zu 3-Methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während die Cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung auf 1,3-Dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-Methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt im Alter von einem Jahr langsam auf das maximale Niveau.

Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin hat ungefähr ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität der Theophyllin- und Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion <1 µg / ml. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-Methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration nahe kommen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion normalerweise nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein zu Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration nahe kommen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.

Sowohl die N-Demethylierungs- als auch die Hydroxylierungswege der Theophyllin-Biotransformation sind kapazitätsbeschränkt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der Rate des Theophyllin-Metabolismus, Bei einigen Patienten kann die Nichtlinearität der Elimination bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <10 µg / ml beginnen. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen Änderungen der Theophyllin-Konzentrationen im Serum mit Dosisänderungen führt, Es ist ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um die gewünschten Änderungen der Theophyllinkonzentrationen im Serum zu erreichen (sehen DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Genaue Vorhersage der Dosisabhängigkeit des Theophyllin-Metabolismus bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen anfänglichen Clearance-Raten (d.h.Niedrige Theophyllinkonzentrationen im Steady-State-Serum bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass sich die Theophyllinkonzentration im Serum als Reaktion auf Dosisänderungen stark verändert.

Ausscheidung

Bei Neugeborenen werden ungefähr 50% der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Nach den ersten drei Lebensmonaten werden ungefähr 10% der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-Dimethylursäure (35-40%), 1-Methylursäure (20-25%) und 3-Methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden. Da wenig Theophyllin unverändert im Urin und seit aktiven Metaboliten von Theophyllin ausgeschieden wird (d. H.Koffein, 3-Methylxanthin) reichern sich selbst bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte an. Bei Erwachsenen und Kindern im Alter von> 3 Monaten ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der Theophyllin-Dosis, der als unverändertes Theophyllin und Koffein in Neugeborenen im Urin ausgeschieden wird, sorgfältige Aufmerksamkeit für die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).

Serumkonzentrationen im stationären Zustand

Nach mehreren Dosen von Theophyllin wird bei Erwachsenen ein stationärer Zustand in 30–65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) erreicht. Im Steady-State beträgt die erwartete mittlere Talspiegelkonzentration bei einem Dosierungsschema mit Intervallen von 6 Stunden ungefähr 60% der mittleren Spitzenkonzentration, vorausgesetzt, eine mittlere Theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden. Der Unterschied zwischen Spitzen- und Talspiegel ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-Clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-Clearance und Halbwertszeiten von etwa 4 bis 5 Stunden, wie z. B. Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, darf die Talspiegel-Theophyllin-Konzentration im Serum nur 30% des Peaks mit einem Dosierungsintervall von 6 Stunden betragen. Bei diesen Patienten würde eine langsame Freisetzungformulierung ein längeres Dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren Peak / Trog-Unterschied ermöglichen.