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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 04.04.2022
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Asmalon in 5% Dextrose-Injektionen USP sind als Ergänzung zu inhalierten Beta-2-selektiven Agonisten und systemisch verabreichten Kortikosteroiden zur Behandlung akuter Exazerbationen der Symptome und reversibler Luftstromobstruktion im Zusammenhang mit Asthma und anderen chronischen Lungenerkrankungen indiziert, beispielweise., Emphysem und chronische bronchitis.
Allgemeine Überlegungen
Sterben Steady-State-Peak-Serum-Theophyllinkonzentration im Serum ist eine Funktion der Dosis, des Dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der Theophyllinabsorption und-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Theophyllin-Clearance-Rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale Serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/ml zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-Clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg/kg/Tag bei Kindern 1-9 Jahre alt). Für eine gegebene Bevölkerung gibt es keine einzelne Theophyllindosis, die sowohl sichere als auch wirksame Serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Sterben Verabreichung der medianen Theophyllindosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische Serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten Bevölkerung zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen Serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Beispielsweise beträgt sterben Steady-State-Peak-Serum-Theophyllinkonzentration bei einer Dosis von 900 mg/d bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg/kg/d bei Kindern 1-9 Jahre < 10 mcg/ml, bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg/ml, bei etwa 50% und 20-30 mcg/ml, bei etwa 20% der Patienten. Die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage von Messungen der Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration individualisiert werden, um eine Dosierung zu erreichen, die einen maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige Serumkonzentrationen bei langsamen Metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis, wenn sie als klinisch indiziert eingestuft wird, in kleinen Schritten langsam erhöht wird (siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die vorherige Dosierung gut vertragen und tritt in Abständen von nicht weniger als 3 Tagen, damit die Serum-Theophyllin-Konzentrationen den neuen Steady-State erreichen können. Sterben Dosisanpassung sollte durch Serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung erfolgen (siehe VORKEHRUNG, Laboruntersuchungen und DOSIERUNG UND VERWERTUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonen anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann sterben Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung wieder aufzunehmen (siehe UNWETTERWARNUNGEN).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert werden, gibt es keine offensichtlichen Nebenwirkungen und keine intervenierenden Faktoren, die den Dosierungsbedarf verändern könnten (siehe UNWETTERWARNUNGEN und VORKEHRUNG) sollten sterben Serum-Theophyllin-Konzentrationen in Abständen von 6 Wochen für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut kranken Patienten sollten sterben Serum-Theophyllin-Konzentrationen in häufigen Abständen, z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht im Körperfett, daher sollte mg / kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden.
Tabelle V enthält das Theophyllin-Dosistitrationsschema, das für Patienten verschiedener Altersgruppen und klinischer Umstände empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung auf der Grundlage der Serum-Theophyllin-Konzentrationen. Sterben Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für Dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der Serum-Theophyllinkonzentration zu verringern
Tabelle V: Dosierseinleitung und Titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Säuglinge < 1 Jahr alt.
1. Anfangsdose.
- Vorläufige Neugeborene:
- < 24 Tage postnatales Alter, 1,0 mg / kg alle 12 Stunden ≥ 24 Tage postnatales Alter, 1,5 mg / kg alle 12 Stunden
- Vollzeit-Säuglinge und Kleinkinder bis 52 Wochen:
- Tägliche Gesamtdosis (mg) = [(0,2 x Alter in Wochen) 5,0] x (Kg Körpergewicht).
- bis zum Alter von 26 Wochen, teilen Sie die Dosis in 3 gleiche Mengen im 8-Stunden-Intervallen verabreicht. > 26 Wochen alt, teilen Sie die Dosis in 4 gleiche Mengen, die im Abstand von 6 Stunden verabreicht werden.
2. Endgültige Dosierung.
Eingestellt, um eine maximale Steady-State-Serum-Theophyllin-Konzentration von 5-10 mg/ml bei Neugeborenen und 10-15 µg/ml bei älteren Säuglingen aufrechtzuerhalten (siehe Tabelle VI). Da die zum Erreichen des stationären Zustands erforderliche Zeit eine Funktion der Theophyllinhalbwertszeit ist, können bis zu 5 Tage erforderlich sein, um einen stationären Zustand bei einem Frühgeborenen zu erreichen, während bei einem 6 Monate alten Säugling ohne andere Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance in Abwesenheit einer Belastungsdosis nur 2-3 Tage erforderlich sein können. Wenn eine Serum-Theophyllin-Konzentration erhalten wird, bevor ein Steady-State erreicht wird, sollte die Erhaltungsdosis nicht erhöht werden, selbst wenn die Serum-Theophyllin-Konzentration < 10 mcg/ml beträgt.
B. Kinder (1-15 Jahre ) und Erwachsene (16-60 Jahre ) ohne Risiko-Faktoren für beeinträchtigte Clearance.
Titrationsschritt | Kinder < 45 kg | Kinder > 45 kg und Erwachsene |
1. Anfangsdosis | 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg / Tag, aufgeteilt auf 4-6 Stunden* | 300 mg / Tag geteilt Q6-8 Stunden* |
2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, erhöhen Sie die Dosis auf: | 16 mg / kg / Tag bis maximal 400 mg / Tag, aufgeteilt auf 4-6 Stunden* | 400 mg / Tag geteilt Q6-8 Stunden* |
3. Nach 3 weiteren Tagen, wenn toleriert, erhöhen Sie die Dosis auf: | 20 mg / kg / Tag bis zu einem Maximum o f 600 mg / Tag geteilt 1-6 Stunden* | 600 mg / Tag geteilt Q6-8 Stunden* |
C. Patienten Mit Risikofaktoren Für Eine Gestörte Clearance, Ältere Menschen (> 60 Jahre ) Und Personen, Bei Denen Eine Überwachung Der Serum-Theophyllinkonzentrationen Nicht Möglich Ist
Bei Kindern im Alter von 1 bis 15 Jahren sollte die endgültige Theophyllindosis bei Vorliegen von Risikofaktoren für eine reduzierte Theophyllin-Clearance 16 mg/kg/Tag bis maximal 400 mg/Tag nicht überschreiten (siehe UNWETTERWARNUNGEN) oder wenn es nicht möglich ist, die Serum-Theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
Bei Jugendlichen ≥ 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige Theophyllindosis bei Vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance 400 mg/Tag nicht überschreiten (siehe UNWETTERWARNUNGEN) oder wenn es nicht möglich ist, die Serum-Theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
D. Ladedosis für akut-Bronchodilatation
Ein inhalierter selektiver Beta-2-Agonisten allein oder in Kombination mit einem systemisch verabreichten Kortikosteroid ist die wirksamste Behandlung für akute Exazerbationen einer reversiblen Atemwegsobstruktion. Theophyllin ist ein relativ schwacher Bronchodilatator, ist weniger wirksam als ein inhalierter selektiver Beta-2-Agonisten und bietet keinen zusätzlichen Nutzen bei der Behandlung von akutem Bronchospasmus. Wenn ein inhalativer oder parenteraler Beta-Agonisten nicht verfügbar ist, kann eine Beladungsdosis eines oralen sofort freisetzenden Theophyllins als vorübergehende Maßnahme verwendet werden. Eine einzelne Dosis von 5 mg/kg Theophyllin bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Theophyllin erhalten hat, führt zu einer durchschnittlichen Peak-Serum-Theophyllinkonzentration von 10 mcg / ml (Bereich von 5-15 mcg / ml). Wenn die Dosierung mit Theophyllin über die Belastungsdosis hinaus fortgesetzt werden soll, gelten sterben Richtlinien in den Abschnitten A.1.B., B.3 oder C., oben, sollte verwendet werden und Serum-Theophyllin-Konzentration im 24-Stunden-Intervallen überwacht werden, um die endgültige Dosierung anzupassen
* Patienten mit schnellerem Metabolismus, klinisch identifiziert durch einen überdurchschnittlichen Dosisbedarf, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um Durchbruchsymptome zu verhindern, die aus niedrigen Trogkonzentrationen resultieren. Eine zuverlässig absorbierte Slow-Release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere Dosierintervalle.
Tabelle VI: Dosisanpassung nach Serum-Theophyllin-Konzentration
Höchste Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg/mL | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um etwa 25%. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach drei Tagen zur weiteren Dosisanpassung erneut. |
10 bis 14,9 MKG / ml | Wenn die Symptome kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die Serumkonzentration im Abstand von 6-12 Wochen erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg/mL | Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, selbst wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird¶ |
20-24.9 mcg/mL | Verringern Sie die Dosis um 25%, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. |
25-30 µg/mL | Überspringen Sie die nächste Dosis und verringern Sie die nachfolgenden Dosen um mindestens 25%, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine Überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische ÜBERDOSIERUNG). |
> 30 µg/mL | Überdosierung wie angegeben behandeln (siehe Empfehlungen für chronische Überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um eine weitere Dosisanpassung durchzuführen. |
¶ Dosisreduktion und / oder Serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien auftreten, die die Theophyllin-Clearance verringern können (z. B. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugesetzt oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Diese Lösungen sind nur zur auflösung Anwendung bestimmt.
Allgemeine Überlegungen
Sterben Steady-State-Serum-Asmalon-Konzentration ist eine Funktion der Infusionsrate und der Rate der Asmalon-Clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Rate der Asmalon-Clearance variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine Serum-Asmalon-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/ml zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Asmalon-Clearance verändern. Für eine gegebene Bevölkerung gibt es keine einzelne Asmalon-Dosis, die sowohl sichere als auch wirksame Serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Sterben Verabreichung der medianen Asmalon-Dosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische Serum-Asmalon-Konzentration in einer bestimmten Bevölkerung zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen Serum-Asmalon-Konzentrationen führen. Die Dosis von Asmalon muss auf der Grundlage von Serum-Asmalon-Konzentrationsmessungen individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko von Nebenwirkungen bietet.
Wenn Asmalon als akuter Bronchodilatator verwendet wird, wird das Ziel, eine therapeutische Serumkonzentration zu erhalten, am besten mit einer intravenösen Beladungsdosis erreicht. Aufgrund der schnellen Verteilung in Körperflüssigkeiten hängt sterben Serumkonzentration (C), die aus einer anfänglichen Beladungsdosis (LD) erhalten wird, hauptsächlich mit dem Verteilungsvolumen (V) zusammen, dem scheinbaren Raum, in den das Arzneimittel diffundiert:
C=LD/V
Wenn ein mittleres Verteilungsvolumen von etwa 0,5 l/kg angenommen wird (der tatsächliche Bereich beträgt 0,3 bis 0,7 l/kg), führt jede mg/kg ideales Körpergewicht) von Asmalon, die als Beladungsdosis über 30 Minuten verabreicht wird, zu einer durchschnittlichen Erhöhung der Serum-Asmalon-Konzentration um 2 µg / ml.
Daher wird bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Asmalon erhalten hat, eine Beladungsdosis von intravenösem Asmalon von 4, 6 mg/kg, berechnet auf der Grundlage des idealen Körpergewichts und verabreicht über 30 Minuten, im Durchschnitt eine maximale Serumkonzentration nach der Verteilung von 10 mcg/ml mit einem Bereich von 6-16 mcg/ml nach der Verteilung erzeugen. Wenn bei dem Patienten, der bereits Asmalon erhalten hat, eine Belastungsdosis erforderlich wird, ist eine Schätzung der Serumkonzentration basierend auf der Anamnese unzuverlässig und eine sofortige Bestimmung des Serumspiegels tritt angezeigt. Sterben Beladungsdosis kann dann wie folgt bestimmt werden:
D=(Gewünschte C-Gemessene C) (V)
Dabei D sterben Belastungsdosis, C sterben Serum-Asmalon-Konzentration und V das Verteilungsvolumen ist. Das mittlere Verteilungsvolumen kann mit 0,5 l/kg angenommen werden und die gewünschte Serumkonzentration sollte konservativ sein (beispielweise., 10 mcg / ml), um die Variabilität des Verteilungsvolumens zu ermöglichen. Eine Belastungsdosis sollte nicht vor Erhalt einer Serum-Asmalon-Konzentration verabreicht werden, wenn der Patient in den letzten 24 Stunden Asmalon erhalten hat.
Eine Serumkonzentration, die 30 Minuten nach einer intravenösen Beladungsdosis erhalten wird, wenn die Verteilung abgeschlossen ist, kann verwendet werden, um die Notwendigkeit und Größe nachfolgender Beladungsdosen, falls klinisch indiziert, zu beurteilen und die Fortsetzung der Therapie zu leiten. Sobald eine Serumkonzentration von 10 bis 15 µg / ml unter Verwendung einer / n Belastungsdosis(n) erreicht wurde, wird eine konstante intravenöse Infusion begonnen. Sterben Verabreichungsrate basiert auf mittleren pharmakokinetischen Parametern für die Bevölkerung und wird berechnet, um eine Zielserumkonzentration von 10 mcg/ml zu erreichen (siehe Tabelle V). Zum Beispiel bei rauchfreien Erwachsenen Beginnen einer konstanten größe Asmalon-Infusion von 0.4 mg / kg / h nach Abschluss der Beladungsdosis führen im Durchschnitt zu einer Steady-State-Konzentration von 10 µg/ml mit einem Bereich von 7-26 mcg/ml. Der Mittelwert und der Bereich der Steady-State-Serumkonzentrationen sind ähnlich, wenn dem durchschnittlichen Kind (Alter 1 bis 9 Jahre) eine Beladungsdosis von 4 verabreicht wird.6 mg / kg Asmalon gefolgt von einer konstanten intravenösen Infusion von 0.8 mg / kg / h. Da es eine große interpatiente Variabilität in der Asmalon-Clearance gibt, steigen oder gefallenen sterben Serumkonzentrationen, wenn sich die Clearance des Patienten signifikant von dem mittleren Populationswert unterscheidet, der zur Berechnung der anfänglichen Infusionsrate verwendet wird. Daher sollte eine zweite Serumkonzentration eine erwartete Halbwertszeit nach Beginn der konstanten Infusion erhalten werden (beispielweise., auch also ungefähr 4 Stunden für Kinder im Alter von 1 bis 9 und 8 Stunden für Nichtraucher, siehe Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen), um festzustellen, ob sich die Konzentration von der Post-Loading-Dosis ansammelt oder abnimmt. Wenn das Niveau infolge einer überdurchschnittlichen Clearance abnimmt, kann eine zusätzliche Beladungsdosis verabreicht und/oder die Infusionsrate erhöht werden. Im Gegensatz dazu kann, wenn die zweite Sonde, die ein höheres Niveau aufweist, eine Akkumulation des Arzneimittels angenommen werden, und die Infusionsrate sollte verringert werden, bevor sterben Konzentration 20 µg/ml überschreitet. Eine zusätzliche Sonde wird 12 bis 24 Stunden später erhalten, um festzustellen, ob weitere Anpassungen erforderlich sind, und dann in 24-Stunden-Intervallen, um sich auf Änderungen einzustellen, falls sie auftreten. Diese empirische Methode, die auf mittleren pharmakokinetischen Parametern basiert, verhindert große Schwankungen der Serumkonzentration während der kritischsten Phase des Patientenverlaufs
Bei Patienten mit Cor pulmonale, Herzdekompensation oder Leberfunktionsstörung oder bei König-Medikamenten, die die Asmalon-Clearance deutlich reduzieren (beispielweise., cimetidin) sollte die anfängliche Asmalon-Infusionsrate 17 mg/h nicht überschreiten, es sei denn, die Serumkonzentrationen können im Abstand von 24 Stunden überwacht werden. Bei diesen Patienten können 5 Tage erforderlich sein, bevor der Steady-State erreicht ist.
Asmalon verteilt sich schlecht im Körperfett, daher sollte mg / kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält anfängliche Asmalon-Infusionsraten nach einer geeigneten Belastungsdosis, die für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und unter klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen für die endgültige Asmalon Dosisanpassung basierend auf Serum-Asmalon Konzentrationen. Sterben Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für Dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Anstiegen der Serum-Asmalon-Konzentration zu verringern.
Tabelle V. Anfängliche Asmalon-Infusionsraten nach einer geeigneten Beladungsdosis.
Patientenpopulation | Verändern | Asmalon Infusionsrate (mg / kg/h)*† |
Neugeborene | Postnatales Alter bis zu 24 Tagen | 1 mg/kg q12h/‡ |
Postnatales Alter über 24 Tage hinaus | 1,5 mg/kg q12h/‡ | |
Säugling | 6-52 wir eks alt | mg/kg/h=(0.008) (Alter in Wochen) 0.21 |
Kleinkind | 1-9 Jahre | 0.8 |
Ältere Kinder | 9-12 jahre | 0.7 |
Jugendliche oder Marihuana | 12-16 Jahre | 0.7 |
Jugendliche | 12-16 Jahre | 0,5 § |
Erwachsene (ansonsten gesunde Nichtraucher) | 16-60 Jahre | 0.4§ |
Elderlykardiale Dekompensation, cor pulmonale, Leberfunktionsstörung, Sepsis mit Multiorganversagen oder Schock | > 60 Jahre | 0.3¶ 0.2¶ |
* Um eine Zielkonzentration von 10 mcg/ml zu erreichen. Aminophyllin = Asmalon/0.8. Verwenden Sie ideales Körpergewicht für übergewichtige Patienten. † Bei Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, die die Asmalon-Clearance verringern (z. B. Cimetidin), kann eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich sein. ‡ Um eine Zielkonzentration von 7,5 mcg/ml für neonatale Apnoe zu erreichen. § 900 mg / Tag nicht überschreiten, es sei denn, der Serumspiegel weist auf die Notwendigkeit einer größeren Dosis hin. ¶ 400 mg / Tag nicht überschreiten, es sei denn, der Serumspiegel weist auf die Notwendigkeit einer größeren Dosis hin. |
Tabelle VI. Endgültige Dosisanpassung anhand der Serum-Asmalon-Konzentration.
Höchste Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg/mL | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Infusionsrate um etwa 25%. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen zur weiteren Dosisanpassung. |
10 bis 14,9 MKG / ml | Wenn die Symptome kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, halten Sie die Infusionsrate aufrecht und überprüfen Sie die Serumkonzentration im Abstand von 24 Stunden erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg/m-L | Berücksichtigen Sie eine Verringerung der Infusionsrate um 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, selbst wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24, 9 mcg / m2 | Verringern Sie die Infusionsrate um 25%, auch wenn keine Nebenwirkungen auftreten. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. |
25-30 µg/mL | Stoppen Sie die Infusion für 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen und verringern Sie die nachfolgende Infusionsrate um mindestens 25%, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. Wenn symptomatisch, stoppen Sie die Infusion und prüfen Sie, ob eine Überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische Überdosierung). |
> 30 mc g/mL | Stoppen Sie die Infusion und behandeln Sie eine Überdosierung wie angegeben (siehe Empfehlungen für chronische Überdosierung). Wenn Asmalon anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Infusionsrate um mindestens 50% und überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. |
¶ Dosisreduktion und / oder Serum-Asmalon-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien auftreten, die die Asmalon-Clearance verringern können (z. B. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Asmalon interagiert, zugesetzt oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter stirbt zulassen, visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Allgemeine Überlegungen
Asmalon (Theophyllin waterprous Kapsel) ® ist wie andere Extended-Release-Theophyllin-Produkte für Patienten mit relativ kontinuierlichen oder wiederkehrenden Symptomen bestimmt, die einen therapeutischen Serumspiegel von Theophyllin aufrechterhalten müssen. Es ist nicht für Patienten mit einer akuten Episode von Bronchospasmus (verbunden mit Asthma, chronischer Bronchitis oder Emphysem) bestimmt. Solche Patienten erfordern eine schnelle Linderung der Symptome und sollten mit einem sofort freisetzenden oder intravenösen Theophyllinpräparat (oder anderen Bronchodilatatoren) und nicht mit Produkten mit verlängerter Freisetzung behandelt werden
Patienten, die Theophyllin mit normaler oder langsamer Geschwindigkeit metabolisieren, sind vernünftige Kandidaten für die einmal tägliche Dosierung mit Asmalon (Theophyllin waterprous Kapsel) ®. Patienten, die Theophyllin schnell metabolisieren (e.g., die jungen, Raucher und einige Nichtraucher Erwachsene) und die am Ende eines Dosierungsintervalls wiederholt Symptome haben, erfordern entweder erhöhte Dosen, die einmal täglich oder vorzugsweise verabreicht werden, werden wahrscheinlich besser durch einen Zeitplan der zweimal täglichen Dosierung kontrolliert. Patienten, die erhöhte Tagesdosen benötigen, weisen mit größerer Wahrscheinlichkeit relativ große Peak-Trog-Unterschiede auf und können Kandidaten für eine zweimal tägliche Dosierung mit Asmalon (Theophyllin waterprous Kapsel) ®sein
Sterben sterben Patienten sollten angewiesen werden, dieses Medikament jeden Morgen auch also ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen und die verschriebene Dosis nicht zu überschreiten.
Jüngste Studien legen nahe, dass die Dosierung von Theophyllinprodukten mit verlängerter Freisetzung nachts (nach dem Abendessen) zu Serumkonzentrationen von Theophyllin führt, die nicht mit denen identisch sind, die während der Wachzeiten aufgezeichnet wurden, und durch frühe Trog-und verzögerte Spitzenwerte gekennzeichnet sein können. Stirbt scheint unabhängig davon aufzutreten, ob das Arzneimittel als Produkt mit sofortiger Freisetzung, verlängerter Freisetzung oder intravenöser Verabreichung verabreicht wird. Um dieses Phänomen zu vermeiden, wenn zwei Dosen pro Tag verschrieben werden, wird empfohlen, die zweite Dosis 10 bis 12 Stunden nach der Morgendosis und vor dem Abendessen zu verabreichen
Nahrung und Haltung können zusammen mit Veränderungen im Zusammenhang mit dem zirkadianen Rhythmus sterben Absorptionen-und/oder Clearance-Rate von Theophyllin aus nachts verabreichten Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung beeinflussen. Sterben genaue Beziehung dieser und anderer Faktoren zu nächtlichen Serumkonzentrationen und die klinische Bedeutung solcher Befunde erfordern zusätzliche Studien. Daher wird nicht empfohlen, dass
Asmalon (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® (bei einmaliger Anwendung) kann nachts verabreicht werden.
Patienten, die eine relativ hohe Dosis von Theophyllin benötigen (d....... H. Eine Dosis von 900 mg oder 13 mg/kg, je nachdem, Krieg weniger ist), sollten Asmalon (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® nicht weniger als 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt einnehmen, da stirbt zu einem signifikanten Anstieg des Spitzenserumspiegels und des Resorptionsgrades von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Lebensmitteln).
Sterben Steady-State-Peak-Serum-Theophyllinkonzentration im Serum ist eine Funktion der Dosis, des Dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der Theophyllinabsorption und-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Theophyllin-Clearance-Rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale Serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/ml zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-Clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg/kg/Tag bei Kindern 1-9 Jahre alt). Für eine gegebene Bevölkerung gibt es keine einzelne Theophyllindosis, die sowohl sichere als auch wirksame Serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Sterben Verabreichung der medianen Theophyllindosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische Serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten Bevölkerung zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen Serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Beispielsweise beträgt sterben Steady-State-Peak-Serum-Theophyllinkonzentration bei einer Dosis von 900 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg/kg/Tag bei Kindern 1-9 Jahre < 10 mcg / ml, bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg/ml, bei etwa 50% und 20-30 mcg/ml, bei etwa 20% der Patienten. Die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage von Messungen der Peak-Serum-Theophyllinkonzentration individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko von Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige Serumkonzentrationen bei langsamen Metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis, wenn sie als klinisch indiziert eingestuft wird, in kleinen Schritten langsam erhöht wird (siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die vorherige Dosierung gut vertragen und tritt in Abständen von nicht weniger als 3 Tagen, damit die Serum-Theophyllin-Konzentrationen den neuen Steady-State erreichen können. Sterben Dosisanpassung sollte durch Serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung erfolgen (siehe Vorsichtige Maßnahmen, Labortests und DOSIERUNG UND BESTIMMUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonen anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann sterben Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung wieder aufzunehmen (siehe UNWETTERWARNUNGEN).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert werden, gibt es keine offensichtlichen Nebenwirkungen und keine intervenierenden Faktoren, die den Dosierungsbedarf verändern könnten (siehe UNWETTERWARNUNGEN und VORKEHRUNG) sollten sterben Serum-Theophyllin-Konzentrationen in Abständen von 6 Wochen für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut kranken Patienten sollten sterben Serum-Theophyllin-Konzentrationen in häufigen Abständen, z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht im Körperfett, daher sollte mg / kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält das Theophyllin-Dosistitrationsschema, das für Patienten verschiedener Altersgruppen und klinischer Umstände empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung auf der Grundlage der Serum-Theophyllin-Konzentrationen. Sterben Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für Dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der Serum-Theophyllinkonzentration zu verringern.
Tabelle V. Dosierseinleitung und Titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kinder (12-15 Jahre) und Erwachsene (16-60 Jahre) ohne Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance. | ||
Titrationsschritt | Kinder < 45 kg | Kinder > 45 kg und Erwachsene |
1. Anfangsdosis | 12-14 mg / kg/Tag bis maximal 300 mg / Tag, aufgeteilt nach 24 Stunden* | 300-400 mg / Tag1 geteilt durch 24 Stunden* |
2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, erhöhen Sie die Dosis auf: | 16 mg / kg/Tag bis maximal 400 mg / Tag, aufgeteilt nach 24 Stunden* | 400-600 mg / Tag1 geteilt durch 24 Stunden* |
3. Nach 3 weiteren Tagen, wenn toleriert und wenn nötig, die Dosis erhöhen: | 20 mg / kg/Tag bis maximal 600 mg / Tag, aufgeteilt nach 24 Stunden* | Wie bei allen Theophyllinprodukten sollten Dosen von mehr als 600 mg entsprechend dem Blutspiegel titriert werden (siehe Tabelle VI) |
1 Wenn koffeinähnliche Nebenwirkungen auftreten, sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen und die Dosis langsamer titriert werden (siehe NEBENWIRKUNGEN). |
B. Patienten mit Risikofaktoren für eine gestörte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre) und Personen, bei denen eine Überwachung der Serum-Theophyllinkonzentrationen nicht möglich ist:
Bei Kindern im Alter von 12-15 Jahren sollte die endgültige Theophyllindosis bei Vorliegen von Risikofaktoren für eine reduzierte Theophyllin-Clearance 16 mg/kg/Tag bis zu einem Maximum von 400 mg/Tag nicht überschreiten (siehe UNWETTERWARNUNGEN) oder wenn es nicht möglich ist, die Serum-Theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
Bei Jugendlichen ≥ 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige Theophyllindosis bei Vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance 400 mg/Tag nicht überschreiten (siehe UNWETTERWARNUNGEN) oder wenn es nicht möglich ist, die Serum-Theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
* Patienten mit schnellerem Metabolismus, klinisch identifiziert durch einen überdurchschnittlichen Dosisbedarf, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um Durchbruchsymptome zu verhindern, die aus niedrigen Trogkonzentrationen resultieren. Eine zuverlässig absorbierte Slow-Release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere Dosierintervalle.
Tabelle VI. Dosisanpassung nach Serum-Theophyllin-Konzentration.
Höchste Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg/mL | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um etwa 25%. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach drei Tagen zur weiteren Dosisanpassung erneut. |
10-14.9 mcg/mL | Wenn die Symptome kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die Serumkonzentration im Abstand von 6-12 Wochen erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg/mL | Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu bieten, selbst wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24.9 mcg/mL | Verringern Sie die Dosis um 25%, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. |
25-30 µg/mL | Überspringen Sie die nächste Dosis und verringern Sie die nachfolgenden Dosen um mindestens 25%, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine Überdosierungsbehandlung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische Überdosierung). |
> 30 µg/mL | Überdosierung wie angegeben behandeln (siehe Empfehlungen für chronische Überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um eine weitere Dosisanpassung durchzuführen. |
¶ Dosisreduktion und / oder Serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien auftreten, die die Theophyllin-Clearance verringern können (z. B. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugesetzt oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Asmalon Elixier ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Bestandteile des Produkte in der Vorgeschichte kontraindiziert.
Asmalon in 5% Dextrose-Injektionen, USP-sind bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Asmalon oder andere Bestandteile des Produkte in der Vorgeschichte kontraindiziert.
Traubenzucker enthaltende Lösungen können bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Mais-oder Maisprodukte kontraindiziert sein.
Asmalon (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Bestandteile des Produkte in der Vorgeschichte kontraindiziert.
UNWETTERWARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Theophyllin sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Magengeschwüre Krankheit
Anfallsstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne Bradyarrhythmien)
Bedingungen, die die Theophyllin-Clearance reduzieren
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theophyllin-Clearance. Wenn die gesamte Tagesdosis
wird bei Vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen Theophyllintoxizität kommen. Sterben Vorteile und Risiken der Anwendung von Theophyllin und die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Serum-Theophyllinkonzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren müssen sorgfältig berücksichtigt werden
Verändern
Neugeborene (Begriff und Vorzeit))
Kinder < 1 Jahr
Ältere Menschen ( > 60 Jahre)
Gleichzeitige Krankheiten
Akutes Lungenödem
Herzinsuffizienz
Cor pulmonale
Fieber, ≥ 102°F für 24 Stunden oder mehr oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume
Hypothyreose
Leberkrankung, Zirrhose, akute Hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate alt
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock
Raucherentwöhnung
Wechselwirkungen mit Medikamenten
Hinzufügen eines Arzneimittels, das den Theophyllinstoffwechsel hemmt Erythromycin, Tacrin) oder Stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Theophyllinstoffwechsel fördert (z. B. Carbamazepin, Rifampicin).
(sehen VORKEHRUNG: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN, Tabelle II).
Wenn Anzeichen Oder Symptome Einer Theophyllin-Toxizität Vorhanden Sind
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, Übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der Theophyllintoxizität in Einklang stehen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollten zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und die Asperum Theophyllinkonzentration sofort gemessen werden. Sterben sterben Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind, zu welchem Zeitpunkt der Kliniker den Patienten anweisen kann, das Medikament in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG, Dosier-Richtlinien, Tabelle VI).
Dosierung erhöht
Eine Dosiserhöhung von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen nur wenig zusätzlichen Nutzen für die inhalative betaselektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine maximale Steady-State-Serum-Theophyllin-Konzentration sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist. Bevor sterben Theophyllindosis auf der Grundlage einer niedrigen Serumkonzentration erhöht wird, sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem geeigneten Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der Patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORKEHRUNG, Laboruntersuchungen).
Da die Rate der Theophyllin-Clearance von dosisabhängig sein kann (d....... H. Sterben Steady-State-Serumkonzentrationen können überproportional zur Dosiserhöhung ansteigen), sollte eine Dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen Serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert sterben Begrenzung der Dosiserhöhung auf etwa 25% der gesamten vorherigen Tagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der Serum-Theophyllinkonzentration (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG, Tabelle VI).
VORKEHRUNG
Allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Theophyllin-Clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der Theophyllintherapie, vor einer Erhöhung der Theophyllindosis und während der Nachsorge erfolgen (siehe UNWETTERWARNUNGEN). Sterben zu Beginn der Therapie ausgewählte Theophyllindosis sollte niedrig sein und, wenn sie toleriert wird, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam erhöht werden, wobei sterben Enddosis unter Überwachung der Serum-Theophyllinkonzentrationen und des klinischen Ansprechens des Patienten (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG, Tabelle V).
Überwachung Der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Serum-Theophyllin-Konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die Serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Bei Beginn der Therapie, um die endgültige Dosisanpassung nach der Titration zu leiten.
- Bevor Sie eine Dosiserhöhung vornehmen, um festzustellen, ob die Serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch tritt.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllintoxizität vorliegen.
- Wann immer es eine neue Krankheit gibt, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine Änderung des Behandlungsschemas des Patienten, die die Theophyllin-Clearance verändern kann (z. B. Fieber > 102°F, das ≥ 24 Stunden anhält, Hepatitis oder Arzneimittel, die in Tabelle II aufgeführt sind, werden hinzugefügt oder abgesetzt).
Um eine Dosiserhöhung zu leiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration 1-2 Stunden nach einer Dosis im Steady-State erhalten werden. Bei den meisten Patienten wird der Steady State nach 3 Tagen erreicht, wenn keine Dosen übersehen wurden, keine zusätzlichen Dosen hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Ein durch Konzentration (ich.e. am Ende des Dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen Dosiserhöhung führen, da die Peak-Serum-Theophyllinkonzentration bei einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung (zwei-oder mehrmals größer sein kann als die Trogkonzentration. Wenn die Serumprobe mehr als zwei Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen sterben Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die Spitzenkonzentration widerspiegelt. Wenn dagegen Anzeichen oder Symptome einer Theophyllintoxizität vorliegen, sollte die Serumprobe so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Kliniker gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte Serumproteinbindung vermutet wird (e.g., Zirrhose, Frauen während des dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg/ml zu erreichen
Speichelkonzentrationen von Theophyllin können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Dosisanpassung verwendet werden.
Auswirkungen auf Labortests
Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10-20 mcg/ml sterben Plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dl auf 6 mg/dl), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 µeq/l auf 800 µeq/l), Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg/dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg/dl), HDL/LDL-Verhältnis (von einem Mittelwert von mittelwert von 0.5 0.7) und der freien Cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theophyllin bei Serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/ml-Bereichs kann auch die Serumkonzentrationen von Trijodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Theophyllin) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden
Karzinogene, Mutagen und Befruchtung der Fruchtbarkeit
Langfristige Karzinogenitätsstudien wurden eine Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde bei Ames-Salmonellen untersucht, in vivo und in-vitro - - - - zytogenetik, Mikronukleus und chinesische Hamster Eierstock-Testsysteme und hat sich nicht als genotoxisch Prins Prins erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen Zuchtstudie wurde Theophyllin Paarungspaaren von B6C3F verabreicht1 mäuse bei oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg / kg (also ungefähr das 1,0-3,0-fache der menschlichen Dosis auf mg/m2-Basis) beeinträchtigten sterben Fruchtbarkeit, wurde durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares Paar und eine Zunahme der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Abnahme des Anteils lebender Welpen bei der mittleren und hohen Dosis belegt wird.
In der 13-wöchigen Toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen, die in oralen Dosen von 40-300 mg/kg verabreicht (auch also ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg/m2-Basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des Hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C: Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Darüber hinaus gibt es keine Teratogenitätsstudien bei Nicht-Nagetieren (z. B. Kaninchen). Es wurde nicht gezeigt, dass Theophyllin bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 400 mg/kg, etwa dem 2,0-fachen der menschlichen Dosis auf mg/m-Basis, oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg/kg teratogen ist, auch Krieg also ungefähr dem 3,0-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg/m2-Basis entspricht. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine Embryotoxizität ohne mütterliche Toxizität beobachtet.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Sterben Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen Serumkonzentration. Ein Säugling, der einen Liter Muttermilch mit 10-20 µg/ml Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische Serum-Theophyllin-Konzentrationen.
Pädiatrische Verwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN UND VERWENDUNG). Sterben Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Theophyllin-Clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, UNWETTERWARNUNGEN, und DOSIERUNG UND VERWERTUNG, Tabelle V). Aufgrund der Unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist besondere Aufmerksamkeit bei der Dosierungsauswahl und häufigen Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn Theophyllin pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Verwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität durch Theophyllin als jüngere Patienten. Sterben Theophyllin-Clearance ist bei Patienten über 60 Jahren reduziert, was zu erhöhten Serum-Theophyllin-Konzentrationen als Reaktion auf eine gegebene Theophyllin-Dosis führt. Sterben Proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer Überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der Patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale Steady-State-Serum-Theophyllinkonzentration beträgt < 10 µg /ml (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
UNWETTERWARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Asmalon sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Ulkuskrankheit entwickeln entwickeln Krampfanfälle Herzrhythmusstörungen (ohne Bradyarrhythmien)
Bedingungen, die die Asmalon-Clearance reduzieren
Es gibt mehrere leicht erkennbare Ursachen für eine verringerte Asmalon-Clearance. Wenn die Infusionsrate in Gegenwart dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann eine schwere und potenziell tödliche Asmalon-Toxizität auftreten. Sterben Vorteile und Risiken der Anwendung von Asmalon sowie die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Serum-Asmalon-Konzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren sind sorgfältig zu berücksichtigen:
Verändern
Neugeborene (Begriff und vorzeitige) Kinder < 1 Jahr Ältere ( > 60 Jahre)
Gleichzeitige Krankheiten
Akutes Lungenödem Kongestive Herzinsuffizienz Cor-pulmonale Fieber, ≥ 102°F für 24 Stunden oder mehr oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeit Hypothyreose Lebererkrankung, Zirrhose, akute Hepatitis Eingeschränkte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate Sepsis mit Multiorganversagen Schock
Raucherentwöhnung
Wechselwirkungen mit Medikamenten
Hinzufügen eines Medikaments, das den Asmalon-Stoffwechsel hemmt (beispielweise., cimetidin, Erythromycin, Tacrin) oder Stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Asmalon-Stoffwechsel fördert (beispielweise., Carbamazepin, Rifampicin). (Sehen VORSICHTSMAßNAHMEN: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN, Tabelle ll.)
Wenn Anzeichen oder Symptome einer Asmalon-Toxizität vorliegen
Wenn ein Patient, der Asmalon erhält, Übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der Asmalon-Toxizität übereinstimmen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollte die intravenöse Infusion abgebrochen und eine Serum-Asmalon-Konzentration sofort gemessen werden.
Dosierung erhöht
Eine Erhöhung der Dosis von intravenösem Asmalon sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome erfolgen, es sei denn, die Steady-State-Serum-Asmalon-Konzentration beträgt < 10 µg/ml.
Da die Rate der Asmalon-Clearance von dosisabhängig sein kann (auch., steady-State-Serumkonzentrationen können überproportional zur Dosiserhöhung ansteigen), eine Dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen Serumkonzentrationsmessung sollte konservativ sein. Im Allgemeinen verringert sterben Begrenzung der Infusionsrate auf etwa 25% der vorherigen Infusionsrate das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der Serum-Asmalon-Konzentration (siehe DOSIERUNG UND BESTIMMUNG, Tabelle VI).
Lösungen, die Dextrose ohne Elektrolyte enthalten, sollten wegen der Möglichkeit der Agglomeration von Erythrozyten nicht gleichzeitig mit Blut durch das gleiche Infusionsset verabreicht werden.
Sterben intravenöse Verabreichung dieser Lösungen kann zu einer Überlastung der Flüssigkeit führen, was zu einer Verdünnung der Serumelektrolytkonzentrationen, einer Überhydratation, verstopften Zuständen oder Lungenödemen führt.
Weil Dosierungen dieser Medikamente zur Reaktion titriert werden (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG), es sollten keine Zusätze zu Asmalon in 5% Dextrose Injection USP hergestellt werden.
VORKEHRUNG
Allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Asmalon-Clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der Asmalon-Therapie und vor einer Erhöhung der Asmalon-Dosis erfolgen (siehe UNWETTERWARNUNGEN).
Überwachung der Serum-Asmalon-Konzentrationen
Serum-Asmalon-Konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die Serum-Asmalon-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Bevor Sie eine Dosiserhöhung vornehmen, um festzustellen, ob die Serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch tritt.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Asmalon-Toxizität vorliegen.
- Wann immer es eine neue Krankheit gibt, eine Verschlechterung einer bestehenden gleichzeitigen Krankheit oder eine Änderung des Behandlungsschemas des Patienten, die die Asmalon-Abstand verändern kann (beispielweise., fieber > 102°C für ≥ 24 Stunden, Hepatitis oder Arzneimittel, die in Ll Tabelle hinzugefügt oder eingestellt werden).
Bei Patienten, die in den letzten 24 Stunden kein Asmalon erhalten haben, sollte 30 Minuten nach Abschluss der intravenösen Beladungsdosis eine Serumkonzentration gemessen werden, um festzustellen, ob die Serumkonzentration von < 10 mcg/ml beträgt, wurde auf die Notwendigkeit einer zusätzlichen Beladungsdosis oder > 20 mcg/ml hinweist, dass der Beginn der konstanten IV-Infusion verzögert werden muss. Sobald sterben Infusion begonnen hat, sollte nach einer erwarteten Halbwertszeit eine zweite Messung durchgeführt werden (beispielweise., auch also ungefähr 4 Stunden bei Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren und 8 Stunden bei rauchfreien Erwachsenen, siehe Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen). Die zweite Messung sollte mit der ersten verglichen werden, um die Richtung zu bestimmen, in der sich die Serumkonzentration geändert hat. Sterben Infusionsrate kann dann vor Erreichen des Steady-State-angepasst werden, um zu verhindern, dass eine übermäßige oder subtherapeutische Asmalon-Konzentration erreicht wird.
Wenn ein Patient in den letzten 24 Stunden Asmalon erhalten hat, sollte die Serumkonzentration vor der Verabreichung einer intravenösen Belastungsdosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass stirbt sicher ist. Wenn eine Ladedosis nicht angegeben ist (auch., sterben Serum-Asmalon-Konzentration beträgt ≥ 10 mcg / ml), eine zweite Messung sollte wie oben zu dem geeigneten Zeitpunkt nach Beginn der intravenösen Infusion erhalten werden. Wenn andererseits eine Belastungsdosis angegeben ist (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG zur Orientierung bei der Auswahl der geeigneten Beladungsdosis) sollte nach der Beladungsdosis eine zweite Blutprobe und eine dritte Sonde eine erwartete Halbwertszeit nach Beginn der konstanten Infusion erhalten werden, um die Richtung zu bestimmen, in der sich die Serumkonzentration geändert hat.
Sobald sterben oben genannten Verfahren im Zusammenhang mit der Einleitung der intravenösen Asmalon-Infusion abgeschlossen sind, sollten nachfolgende Serumproben zur Bestimmung der Asmalon-Konzentration für die Dauer der Infusion im 24-Stunden-Intervallen erhalten werden. Sterben Asmalon-Infusionsrate sollte je nach Serum-Asmalon-Spiegel erhöht oder verringert werden.
Wenn Anzeichen oder Symptome einer Asmalon-Toxizität vorliegen, sollte die intravenöse Infusion abgebrochen und so schnell wie möglich eine Serumprobe für die Asmalon-Konzentration erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Kliniker gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte Serumproteinbindung vermutet wird (beispielweise., zirrhose, Frauen während des dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Asmalon gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg/ml zu erreichen.
Speichelkonzentrationen von Asmalon können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Dosisanpassung verwendet werden.
Klinische Bewertung und periodische Laborbestimmungen sind notwendig, um Änderungen des Flüssigkeitshaushalts, der Elektrolytkonzentrationen und des Säure-Basen-Gleichgewichts während einer längeren Therapie oder wann immer der Zustand des Patienten eine solche Bewertung rechtfertigt, zu überwachen.
Verwenden Sie keinen Kunststoffbehälter in Reihenschaltung.
Wenn die Verabreichung durch eine Pumpvorrichtung gesteuert wird, muss darauf geachtet werden, sterben Pumpwirkung abzubrechen, bevor der Behälter trocken ist oder eine Luftembolie auftreten kann.
Diese Lösungen sind für die lösung mit sterilisierten Geräten vorgesehen. Es wird empfohlen, das intravenöse Verabreichungsgerät mindestens alle 24 Stunden zu ersetzen.
Verwenden Sie nur, wenn die Lösung klar ist und Behälter und Dichtungen intakt sind.
Auswirkungen auf Labortests
Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Asmalon bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10-20 mcg/ml sterben Plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dl auf 6 mg/dl), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 mg / ml). µEq / L bis 800 µEq / L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg/dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg/dl), HDL/LDL-Verhältnis (von einem Mittelwert von 0,5 bis 0,7) und freie Cortisolausscheidung im Urin (von einem Mittelwert von 44 bis 63 mcg/24 h). Asmalon bei Serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/ml-Bereichs kann auch die Serumkonzentrationen von Trijodthyronin vorübergehend verringern (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Asmalon). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Asmalon bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogene, Mutagen und Befruchtung der Fruchtbarkeit
Langfristige Karzinogenitätsstudien wurden eine Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus. Asmalon wurde bei Ames-Salmonellen untersucht, in vivo und in-vitro - - - - zytogenetik, Mikronukleus und chinesische Hamster Eierstock-Testsysteme und hat sich nicht als genotoxisch Prins Prins erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen Zuchtstudie wurde Asmalon Paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen, die in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ca.0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m2-Basis) beeinträchtigte Fertilität, wurde durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares Paar und eine Zunahme der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Verringerung des Anteils der in der mittleren und hohen Dosis lebend geborenen Welpen belegt wird. In der 13-wöchigen Toxizitätsstudien wurde Asmalon F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen, die in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (ca.0-fache der menschlichen Dosis auf mg/m2-basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des Hodengewichts
Schwangerschaft
KATEGORIE C: Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Darüber hinaus gibt es keine Teratogenitätsstudien bei Nicht-Nagetieren (beispielweise., Kaninchen). Es wurde nicht gezeigt, dass Asmalon bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 400 mg/kg, etwa dem 2,0-fachen der menschlichen Dosis auf mg/m2-Basis, oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg/kg teratogen ist, auch Krieg also ungefähr dem 3,0-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg/m2-Basis entspricht. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine Embryotoxizität ohne mütterliche Toxizität beobachtet.
Stillende Mütter
Asmalon wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Sterben Konzentration von Asmalon in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen Serumkonzentration. Ein Säugling, der einen Liter Muttermilch mit 10-20 µg/ml Asmalon pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Asmalon pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische Serum-Asmalon-Konzentrationen.
Pädiatrische Verwendung
Asmalon ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN UND VERWENDUNG). Sterben konstante Infusionsrate von intravenösem Asmalon muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Rate der Asmalon-Clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND BESTIMMUNG, Tabelle V). Aufgrund der Unreife der Asmalon-Stoffwechselwege bei pädiatrischen Patienten unter einem Jahr ist besonderes Augenmerk auf die Dosierungsauswahl und häufige Überwachung der Serum-Asmalon-Konzentrationen erforderlich, wenn Asmalon pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Verwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität von Asmalon als jüngere Patienten. Sterben Asmalon-Clearance ist bei Patienten über 60 Jahren reduziert, was zu erhöhten Serum-Asmalon-Konzentrationen als Reaktion auf eine gegebene Asmalon-Infusionsrate führt. Sterben Proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Asmalon-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer Überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Asmalon zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale Infusionsrate von Asmalon bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 17 mg/h nicht überschreiten, es sei denn, der Patient ist weiterhin symptomatisch und die stationäre Serum-Asmalon-Konzentration beträgt < 10 µg /ml (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG). Bei älteren Patienten sollte eine Asmalon-Infusionsrate von mehr als 17 mg/h mit Vorsicht verschrieben werden.
UNWETTERWARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Theophyllin sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Magengeschwüre Krankheit
Anfallsstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne Bradyarrhythmien)
Bedingungen, die die Theophyllin-Clearance reduzieren
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theophyllin-Clearance. Wenn die tägliche Gesamtdosis bei Vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen Theophyllintoxizität kommen. Sterben Vorteile und Risiken der Anwendung von Theophyllin und die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Serum-Theophyllinkonzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren müssen sorgfältig berücksichtigt werden:
Verändern
Neugeborene (Begriff und Vorzeit))
Kinder < 1 Jahr
Ältere Menschen ( > 60 Jahre)
Gleichzeitige Krankheiten
Akutes Lungenödem
Herzinsuffizienz
Cor-pulmonale
Fieber, ≥ 102° F für 24 Stunden oder mehr oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume
Hypothyreose
Leberkrankung, Zirrhose, akute Hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate alt
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock
Raucherentwöhnung
Wechselwirkungen mit Medikamenten
Hinzufügen eines Arzneimittels, das den Theophyllinstoffwechsel hemmt (z. B. Cimetidin, Erythromycin, Tacrin) oder Stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Theophyllinstoffwechsel fördert (z. B. Carbamazepin, Rifampicin) (siehe Vorsorgemaßnahmen: ARZNEIMITTELWIRKUNGEN, Tabelle II).
Wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität Vorhanden Sind
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, Übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der Theophyllintoxizität übereinstimmen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollten zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und eine Serum-Theophyllinkonzentration sofort gemessen werden. Sterben sterben Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind, zu welchem Zeitpunkt der Arzt den Patienten anweisen kann, das Medikament in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG UND BESTIMMUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).
Dosierung erhöht
Eine Erhöhung der Theophyllindosis sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin dem inhalierten Beta-wenig zusätzlichen Nutzen bietet2 - selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide in diesem Umfang und erhöht das Risiko von Nebenwirkungen. Eine maximale Steady-State-Serum-Theophyllinkonzentration sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist. Bevor sterben Theophyllindosis auf der Grundlage einer niedrigen Serumkonzentration erhöht wird, sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem geeigneten Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der Patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe Vorsichtige Maßnahmen, Labortests).
Da die Rate der Theophyllin-Clearance von dosisabhängig sein kann (d....... H. Sterben Steady-State-Serumkonzentrationen können überproportional zur Dosiserhöhung ansteigen), sollte eine Dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen Serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert sterben Begrenzung der Dosiserhöhung auf etwa 25% der gesamten vorherigen Tagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der Serum-Theophyllinkonzentration (siehe DOSIERUNG UND BESTIMMUNG, Tabelle VI).
VORKEHRUNG
Allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Theophyllin-Clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der Theophyllintherapie, vor einer Erhöhung der Theophyllindosis und während der Nachsorge erfolgen (siehe UNWETTERWARNUNGEN). Die Dosis von Theophyllin, die zu Beginn der Therapie ausgewählt wurde, sollte niedrig sein und, wenn toleriert, langsam über einen Zeitraum von einer Woche oder länger erhöht, wobei sterben Enddosis durch Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen und des klinischen Ansprechens des Patienten geleitet wird (siehe DOSIERUNG UND BESTIMMUNG, Tabelle V).
Überwachung Der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Serum-Theophyllin-Konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die Serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Bei Beginn der Therapie, um die endgültige Dosisanpassung nach der Titration zu leiten.
- Bevor Sie eine Dosiserhöhung vornehmen, um festzustellen, ob die Serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch tritt.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllintoxizität vorliegen.
- Wann immer es eine neue Krankheit gibt, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine Änderung des Behandlungsschemas des Patienten, die die Theophyllin-Clearance verändern kann (z. B. Fieber > 102°F, das ≥ 24 Stunden anhält, Hepatitis oder Arzneimittel, die in Tabelle II aufgeführt sind, werden hinzugefügt oder abgesetzt).
Um eine Dosiserhöhung zu leiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration von 12 Stunden nach einer Dosis im stationären Zustand erhalten werden (der erwartete Peak-Serum-Theophyllin-Konzentrationsbereich liegt zwischen 5 und 15 µg / ml). Bei den meisten Patienten wird der Steady State nach 3 Tagen erreicht, wenn keine Dosen übersehen wurden, keine zusätzlichen Dosen hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Ein durch Konzentration (ich.e. am Ende des Dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen Dosiserhöhung führen, da die Peak-Serum-Theophyllinkonzentration bei einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung (zwei-oder mehrmals größer sein kann als die Trogkonzentration. Wenn die Serumprobe mehr oder weniger als zwölf (12) Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen sterben Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die Spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollte bei Anzeichen oder Symptomen einer Theophyllintoxizität sterben Serumprobe so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Arzt gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte Serumproteinbindung vermutet wird (e.g., Zirrhose, Frauen während des dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg/ml zu erreichen Speichelkonzentrationen von Theophyllin können nicht zuverlässig verwendet werden, um die Dosierung ohne spezielle Techniken anzupassen
Auswirkungen auf Labortests
Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Theophyllin bei Serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/ml sterben Plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dl auf 6 mg/dl), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 µEq/L auf 800 µEq/L), Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg/dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg/dl), HDL/LDL-Verhältnis (von einem Mittelwert von von 0.5 0.7) und der freien Cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theophyllin bei Serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/ml-Bereichs kann auch die Serumkonzentrationen von Tri-Iodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Theophyllin) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden
Karzinogene, Mutagen und Befruchtung der Fruchtbarkeit
Langfristige Karzinogenitätsstudien wurden eine Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde bei Ames-Salmonellen untersucht, in vivo und in-vitro - - - - zytogenetik, Mikronukleus und chinesische Hamster Eierstock-Testsysteme und hat sich nicht als genotoxisch Prins Prins erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen Zuchtstudie wurde Theophyllin Paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen, die in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg verabreicht (auch also ungefähr das 1,0-3,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m2 2) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, wie durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf belegt, nimmt sterben durchschnittliche Anzahl der Würfe pro fruchtbares Paar ab und nimmt in der Tragzeit bei der hohen Dosis zu sowie nimmt der Anteil der in der mittleren und hohen Dosis lebend geborenen Welpen ab. In der 13-wöchigen Toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen, die in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (also ungefähr dem 2, 0-fachen der menschlichen Dosis auf ein) verabreicht mg / m2 Grundlagen). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des Hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C
In Studien, in denen schwangere Mäuse, Ratten und Kaninchen während der Organogenese dosiert wurden, erzeugte Theophyllin teratogene Wirkungen.
In Studien mit Mäusen eine einzelne intraperitoneale Dosis bei und über 100 mg / kg (also ungefähr gleich der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf einer mg / m2 basis) während der Organogenen Produktion Gaumenspalte und digitale Anomalien. Mikromelie, Mikrognathie, Klumpfuß, subkutanes Hämatom, offene Augenlider und Embryoletalität wurden bei Dosen beobachtet, die auch also ungefähr das 2-fache der für Erwachsene empfohlenen maximalen oralen Dosis betragen mg / m2 Grundlage.
In einer Studie mit Ratten, die von der Empfängnis bis zur Organogenese dosiert wurden, eine orale Dosis von 150 mg / kg / Tag (auch also ungefähr das 2-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf einer mg / m2 basis) produzierte digitale Anomalien. Sterben Embryolethalie wurde mit einer subkutanen Dosis von 200 mg/kg/Tag beobachtet (auch also ungefähr das 4-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf einer mg / m2 Grundlagen).
In einer Studie, in der schwangere Kaninchen während der gesamten Organogenese dosiert wurden, eine intravenöse Dosis von 60 mg / kg / Tag (auch also ungefähr 2 mal die maximale empfohlene orale Dosis für Erwachsene auf einem mg / m2 basis), die den Tod eines Doe und klinische Zeichen in anderen verursacht, produziert Gaumenspalte und Krieg embryolethal. Dosen und bei über 15 mg / kg / Tag (weniger als die maximale empfohlene orale Dosis für Erwachsene auf einer mg / m2 basis) erhöhte Sterbeninzidenz von Skelettschwankungen.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Theophyllin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Sterben Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen Serumkonzentration. Ein Säugling, der einen Liter Muttermilch mit 10-20 µg/ml Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische Serum-Theophyllin-Konzentrationen.
Pädiatrische Verwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATION). Sterben Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Theophyllin-Clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND BESTIMMUNG, Tabelle V). Aufgrund der Unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist besondere Aufmerksamkeit bei der Dosierungsauswahl und häufigen Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn Theophyllin pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Verwendung
Ältere Patienten haben ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität durch Theophyllin als jüngere Patienten aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern. Sterben-Clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen ( > 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden jungen Erwachsenen um durchschnittlich 30% verringert. Sterben Theophyllin-Clearance kann durch bei älteren Menschen vorherrschende Begleiterkrankungen weiter verringert werden, die die Clearance dieses Arzneimittels weiter beeinträchtigen und das Potenzial haben, den Serumspiegel und die potenzielle Toxizität zu erhöhen. Zu diesen Zuständen gehören eingeschränkte Nierenfunktion, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, Lebererkrankungen und eine erhöhte Prävalenz bestimmter Medikamente (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN) mit dem Potenzial für pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen. Sterben Proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem erhöhten Anteil der gesamten Serum-Theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer Überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich (siehe Vorsichtige Maßnahmen, Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen, und DOSIERUNG UND VERWERTUNG). Sterben maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren sollte normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der Patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale Steady-State-Serum-Theophyllinkonzentration beträgt < 10 µg /ml (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
Nebenwirkungen, die mit Theophyllin in Verbindung gebracht werden, sind im Allgemeinen mild, wenn die Serum-Theophyllin-Spitzenkonzentrationen < 20 µg/ml betragen und hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit bestehen. Wenn die Peak-Serum-Theophyllinkonzentrationen 20 mcg/ml überschreiten, führt Theophyllin jedoch zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und hartnäckigen Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG). Sterben vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen treten bei etwa 50% der Patienten auf, wenn die Theophyllintherapie in Dosen begonnen wird, die über den empfohlenen Anfangsdosen liegen (z. B. > 300 mg/Tag bei Erwachsenen und > 12 mg/kg/Tag bei Kindern über > 1 Jahr). Während des Beginnt der Theophyllintherapie können koffeinähnliche Nebenwirkungen das Verhalten des Patienten vorübergehend verändern, insbesondere bei Kindern im schulpflichtigen Alter, aber diese Reaktion bleibt selten bestehen.
Sterben Einleitung der Theophyllintherapie in einer niedrigen Dosis mit anschließender langsamer Titration auf eine vorbestimmte agerelierte Höchstdosis verringert signifikant sterben Häufigkeit dieser vorübergehenden Nebenwirkungen (siehe Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (< 3% der Kinder und < 10% der Erwachsenen) Die koffeinähnlichen Nebenwirkungen bleiben während der Erhaltungstherapie bestehen, selbst bei Spitzen-Serum-Theophyllinkonzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs (ich.e., 10-20 mcg/mL). Eine Dosisreduktion kann die koffeinähnlichen Nebenwirkungen bei diesen Patienten lindern, Anhaltende Nebenwirkungen sollten jedoch zu einer Neubewertung der Notwendigkeit einer fortgesetzten Theophyllintherapie und des potenziellen therapeutischen Nutzens einer alternativen Behandlung führen
Andere Nebenwirkungen, die bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 µg/ml berichtet wurden, umfassen Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feines Zittern der Skelettmuskulatur und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie nach COPD wurden multifokale atriale Tachykardie und Flattern bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen ≥ 15 µg/ml berichtet. Es gab einige isolierte Berichte über Anfälle bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg / ml bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das Auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg / ml kann sekundär zu einer verminderten Proteinbindung sein, wurde zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Sterben klinischen Merkmale der Anfälle, über die bei Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg/ml berichtet wurde, waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen Serum-Theophyllin-Konzentrationen infolge einer Überdosierung einhergingen (ich.e., sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne antikonvulsive Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Residuen)
Tabelle IV: Manifestationen der Theophyllin-Toxizität führen.*
Zeichen/Symptom | Prozentsatz der Patienten mit Anzeichen oder Symptomen | |||
Akute Überdosierung (große einzelne Inges)) | Chronische Überdosierung (Mehrere exzessive Dosen ) | |||
Studie 1 (n=157) | Studie 2 (n=14) | Studie 1 (n=92) | Studie 2 (n=102) | |
Asymptomatische | NR** | 0 | NR** | 6 |
Magen | ||||
Erbrechen | 73 | 93 | 30 | 61 |
Bauchschmerzen | NR** | 21 | NR** | 12 |
Durchfall | NR** | 0 | NR** | 14 |
Hämatemese | NR** | 0 | NR** | 2 |
Stoffwechsel - /Andere | ||||
Hypokaliämie | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglykämie | 98 | NR** | 18 | NR** |
Säure/Basen-Störung | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolyse | NR** | 7 | NR** | 0 |
Kreislauf | ||||
Sinus-Tachykardie | 100 | 86 | 100 | 62 |
Andere supraventrikuläre Tachykardien | 2 | 21 | 12 | 14 |
Ventrikuläre vorzeitige Schläge | 3 | 21 | 10 | 19 |
Vorhofflimmern oder-flattern | 1 | NR** | 12 | NR** |
Multifokale atriale Tachykardie | 0 | NR** | 2 | NR** |
Ventrikuläre Arrhythmien mit hämodynamischer Instabilität | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hypotonie/Schock | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurologisch | ||||
Nervosität | NR** | 64 | NR** | 21 |
Zittern | 38 | 29 | 16 | 14 |
Desorientierung | NR** | 7 | NR** | 11 |
Anfall | 5 | 14 | 14 | 5 |
Tod | 3 | 21 | 10 | 4 |
*Diese Daten stammen aus zwei Studien eines Patienten mit Serum-Theophyllinkonzentrationen > 30 mcg / ml. In der ersten Studie (Studie #1-Shanon, Ann Intern Med 1993,119: 1161-67) wurden prospektiv Daten aus 249 aufeinanderfolgenden Fällen von Theophyllintoxizität gesammelt, die an ein regionales Giftzentrum zur Konsultation verwiesen wurden. In der zweiten Studie (Studie #2-Sessler, Am J Med 1990,88:567-76) wurden retrospektiv Daten aus 116 Fällen mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 drei Notaufnahmen gesammelt. Unterschiede in der Häufigkeit von Manifestationen der Theophyllintoxizität zwischen den beiden Studien können sterben Stichprobenauswahl als Ergebnis des Studiendesigns widerspiegeln (e.g. in der Studie #1 hatten 48% der Patienten akute Intoxikationen gegenüber nur 10% in der Studie #2) und verschiedene Methoden der Berichterstattung Ergebnisse. ** NR = Nicht in vergleichbarer Weise gemeldet |
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Asmalon sind im Allgemeinen mild, wenn die Serum-Asmalon-Konzentrationen < 20 µg/ml betragen und hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit bestehen. Wenn die Serum-Asmalon-Konzentrationen von 20 µg/ml überschreiten, führt Asmalon jedoch zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und hartnäckigen Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG).
Andere Nebenwirkungen, die bei Serum-Asmalon-Konzentrationen < 20 µg/ml berichtet wurden, umfassen Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feine Skelettmuskelzittern und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie nach COPD wurden multifokale atriale Tachykardie und Flattern bei Serum-Asmalon-Konzentrationen ¡Ý15 mcg/ml berichtet. Es gab einige isolierte Berichte über Anfälle bei Serum-Asmalon-Konzentrationen < 20 mcg / ml bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das Auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit Serum-Asmalon-Konzentrationen < 20 mcg / ml kann sekundär zu einer verminderten Proteinbindung sein, wurde zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Asmalon-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Sterben klinischen Merkmale der Anfälle, die bei Patienten mit Serum-Asmalon-Konzentrationen < 20 mcg/ml berichtet wurden, waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen Serum-Asmalon-Konzentrationen infolge einer Überdosierung einhergingen (auch., sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne antikonvulsive Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Residuen. Hyperkalzämie wurde bei einem Patienten mit Hyperthyreose in therapeutischen Asmalon-Konzentrationen berichtet (siehe ÜBERDOSIERUNG).
Tabelle IV. Manifestationen der Asmalon-Toxizität.*
Zeichen/Symptom | Prozentsatz der Patienten mit Anzeichen oder Symptomen | |||
Akute Überdosierung (große Einzelaufnahme) | Chronische Überdosierung (mehrere übermäßige Dosen) | |||
Studie 1 (n=157) | Studie 2 (n=14) | Studie 1 (n=92) | Studie 2 (n=102) | |
Asymptomatische | NR** | 0 | NR** | 6 |
Magen | ||||
Erbrechen | 73 | 93 | 30 | 61 |
Bauchschmerzen | NR** | 21 | NR** | 12 |
Durchfall | NR** | 0 | NR** | 14 |
Hämatemese | NR** | 0 | NR** | 2 |
Stoffwechsel - /Andere | ||||
Hypokaliämie | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglykämie | 98 | NR** | 18 | NR** |
Säure/Basen-Störung | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolyse | NR** | 7 | NR** | 0 |
Kreislauf | ||||
Sinus-Tachykardie | 100 | 86 | 100 | 62 |
Andere supraventrikuläre Tachykardien | 2 | 21 | 12 | 14 |
Ventrikuläre vorzeitige Schläge | 3 | 21 | 10 | 19 |
Vorhofflimmern oder-flattern | 1 | NR** | 12 | NR** |
Multifokale atriale Tachykardie | 0 | NR** | 2 | NR** |
Ventrikuläre Arrhythmien mit hämodynamischer Instabilität | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hypotonie/Schock | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurologisch | ||||
Nervosität | NR** | 64 | NR** | 21 |
Zittern | 38 | 29 | 16 | 14 |
Desorientierung | NR** | 7 | NR** | 11 |
Anfall | 5 | 14 | 14 | 5 |
Tod | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Diese Daten stammen aus zwei Studien eines Patienten mit Serum-Asmalon-Konzentrationen > 30 mcg / ml. In der ersten Studie (Studie #1-Shanon, Ann lntern Med 1993,119: 1161-67) wurden prospektiv Daten von 249 aufeinanderfolgenden Fällen von Asmalon-Toxizität gesammelt, die an ein regionales Giftzentrum zur Konsultation verwiesen wurden. In der zweiten Studie (Studie #2-Sessler, Am J Med 1990,88:567-76) wurden retrospektiv Daten aus 116 Fällen mit Serum-Asmalon-Konzentrationen > 30 mcg/ml unter 6000 Blutproben zur Messung der Serum-Asmalon-Konzentrationen in drei Notaufnahmen gesammelt. Unterschiede in der Häufigkeit von Manifestationen der Asmalon-Toxizität zwischen den beiden Studien können sterben Stichprobenauswahl als Ergebnis des Studiendesigns widerspiegeln (e.g. in der Studie #1 hatten 48% der Patienten akute Intoxikationen gegenüber nur 10% in der Studie #2) und verschiedene Methoden der Berichterstattung Ergebnisse. ** NR = Nicht in vergleichbarer Weise gemeldet |
Reaktionen, die aufgrund der Lösung oder der Verabreichungstechnik auftreten können, umfassen Fieberreaktion, Infektion an der Injektionsstelle, Venenthrombose oder Venenentzündung, die sich von der Injektionsstelle aus erstrecken, Extravasation und Hypervolämie.
Nebenwirkungen, die mit Theophyllin in Verbindung gebracht werden, sind im Allgemeinen mild, wenn die Serum-Theophyllin-Spitzenkonzentrationen < 20 µg/ ml betragen und hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit bestehen. Wenn die Peak-Serum-Theophyllinkonzentrationen 20 mcg/ml überschreiten, führt Theophyllin jedoch zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und hartnäckigen Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG). Sterben vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen treten bei etwa 50% der Patienten auf, wenn die Theophyllintherapie in Dosen begonnen wird, die über den empfohlenen Anfangsdosen liegen (z. B. > 300 mg/Tag bei Erwachsenen und > 12 mg/kg/Tag bei Kindern über 1 Jahr). Während des Beginnt der Theophyllintherapie können koffeinähnliche Nebenwirkungen das Verhalten des Patienten vorübergehend verändern, insbesondere bei Kindern im schulpflichtigen Alter, aber diese Reaktion bleibt selten bestehen. Sterben Einleitung der Theophyllintherapie in einer niedrigen Dosis mit anschließender langsamer Titration auf eine vorbestimmte altersbedingte Höchstdosis verringert sterben Häufigkeit dieser vorübergehenden Nebenwirkungen signifikant (siehe DOSIERUNG UND BESTIMMUNG, Tabelle V). Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (<3% der Kinder und < 10% der Erwachsenen) bleiben sterben koffeinähnlichen Nebenwirkungen während der Erhaltungstherapie bestehen, selbst bei Spitzen-Serum-Theophyllin-Konzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs (d....... H. 10-20 mcg/ml). Eine Dosisreduktion kann die koffeinähnlichen Nebenwirkungen bei diesen Patienten lindern, anhaltende Nebenwirkungen sollten jedoch zu einer Neubewertung der Notwendigkeit einer fortgesetzten Theophyllintherapie und des potenziellen therapeutischen Nutzens einer alternativen Behandlung führen.
Andere Nebenwirkungen, die bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 µg/ml berichtet wurden, umfassen Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feines Zittern der Skelettmuskulatur und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie nach COPD wurden multifokale atriale Tachykardie und Flattern bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen ≥ 15 µg/ml berichtet. Es gab einige isolierte Berichte über Anfälle bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg / ml bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das Auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg / ml kann sekundär zu einer verminderten Proteinbindung sein, wurde zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Sterben klinischen Merkmale der Anfälle, über die bei Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg/ml berichtet wurde, waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen Serum-Theophyllin-Konzentrationen infolge einer Überdosierung einhergingen (ich.e., sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne antikonvulsive Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Residuen)
Tabelle IV. Manifestationen der Theophyllin-Toxizität führen.*
Prozentsatz der Patienten mit Anzeichen oder Symptomen | ||||
Akute Überdosierung (große Einzelaufnahme) | Chronische Überdosierung (mehrere übermäßige Dosen) | |||
Zeichen/Symptom | Studie 1 (n=157) | Studie 2 (n=14) | Studie 1 (n=92) | Studie 2 (n=102) |
Asymptomatische | NR** | 0 | NR** | 6 |
Magen | ||||
Erbrechen | 73 | 93 | 30 | 61 |
Bauchschmerzen | NR** | 21 | NR** | 12 |
Durchfall | NR** | 0 | NR** | 14 |
Hämatemese | NR** | 0 | NR** | 2 |
Stoffwechsel - /Andere | ||||
Hypokaliämie | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglykämie | 98 | NR** | 18 | NR** |
Säure/Basen-Störung | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolyse | NR** | 7 | NR** | 0 |
Kreislauf | ||||
Sinus-Tachykardie | 100 | 86 | 100 | 62 |
Andere supraventrikuläre Tachykardien | 2 | 21 | 12 | 14 |
Ventrikuläre vorzeitige Schläge | 3 | 21 | 10 | 19 |
Vorhofflimmern oder-flattern | 1 | NR** | 12 | NR** |
Multifokale atriale Tachykardie | 0 | NR** | 2 | NR** |
Ventrikuläre Arrhythmien mit | ||||
hämodynamische Instabilität | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hypotonie/Schock | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurologisch | ||||
Nervosität | NR** | 64 | NR** | 21 |
Zittern | 38 | 29 | 16 | 14 |
Desorientierung | NR** | 7 | NR** | 11 |
Anfall | 5 | 14 | 14 | 5 |
Tod | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Diese Daten stammen aus zwei Studien eines Patienten mit Serum-Theophyllinkonzentrationen > 30 mcg / ml. In der ersten Studie (Studie #1-Shanon, Ann Intern Med 1993,119: 1161-67) wurden prospektiv Daten aus 249 aufeinanderfolgenden Fällen von Theophyllintoxizität gesammelt, die an ein regionales Giftzentrum zur Konsultation verwiesen wurden. In der zweiten Studie (Studie #2-Sessler, Am J Med 1990,88:567-76) wurden retrospektiv Daten aus 116 Fällen mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg/ml unter 6000 Blutproben zur Messung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen in drei Notaufnahmen gesammelt. Unterschiede in der Häufigkeit von Manifestationen der Theophyllintoxizität zwischen den beiden Studien können sterben Stichprobenauswahl als Ergebnis des Studiendesigns widerspiegeln (e.g. in der Studie #1 hatten 48% der Patienten akute Intoxikationen gegenüber nur 10% in der Studie #2) und verschiedene Methoden der Berichterstattung Ergebnisse. ** NR =Nicht in vergleichbarer Weise gemeldet. |
Allgemein
Sterben Chronizität und das Aufbringen der Überdosierung von Theophyllin beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, Management und Ergebnis. Es gibt zwei häufige Präsentationen: (1) akute Überdosierung, ich.e., einnahme einer einzelnen großen übermäßigen Dosis (> 10 mg/ kg), die im Zusammenhang mit einem Selbstmordversuch oder einem isolierten Medikamentenfehler auftritt, und (2) chronischer Überdosierung, ich.e., Einnahme von wiederholten Dosen, die für die Theophyllin-Clearance-Rate des Patienten zu hoch sind. Sterben häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-Überdosierung sind Patienten - oder Betreuerfehler bei der Dosierung, die Verschreibung einer übermäßigen Dosis durch einen Arzt oder eine normale Dosis bei Vorliegen von Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie die Theophyllin-Clearance verringern, und die Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor sterben Serum-Theophyllin-Konzentration zu messen, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist
Schwere Toxizität durch Überdosierung von Theophyllin ist ein relativ seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens betrug sterben Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei chronischer Überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie befanden sich unter 6000 Blutproben, die aus irgendeinem Grund zur Messung der Serum-Theophyllin-Konzentration von Patienten, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, erhalten wurden, 7% im Bereich von 20-30 mcg/ml und 3% waren > 30 mcg / ml. Auch also ungefähr zwei Drittel der Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20-30 mcg/ml wiesen eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität auf, während bei > 90% der Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30mcg/ml klinisch intoxiziert waren. In ähnlicher Weise wird in anderen Berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei Serumkonzentrationen > 30 µg/ml beobachtet
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer Überdosierung von Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität vorhersagen. Im Allgemeinen tritt es bei Patienten mit akuter Überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer Überdosierung, es sei denn, die maximale Serum-Theophyllin-Konzentration beträgt > 100 µg / ml. Nach einer chronischen Überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 µg/ml auftreten. Sterben Schwere der Toxizität nach chronischer Überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale Serum-Theophyllin-Konzentration, Patienten > 60 Jahre haben das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen Überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische Manifestation signifikant erhöhen, e.g., Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko für Anfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte Serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne Grunderkrankung sterben
Sterben Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer Überdosierung von Theophyllin gemäß der Art der Überdosierung tritt in Tabelle IV aufgeführt.
Andere Manifestationen der Theophyllintoxizität umfassen einen Anstieg von Serumkalzium, Kreatinkinase, Myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von Serumphosphat und Magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver Uropathie.
Anfälle im Zusammenhang mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 µg/ml sind häufig resistent gegen eine antikonvulsive Therapie und können zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn sie nicht schnell kontrolliert werden. Der Tod durch Theophyllintoxizität tritt meistens sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer Überdosierung von Theophyllin oder Serum
Theophyllinkonzentrationen > 30 µg / ml (Hinweis: Die Serum-Theophyllinkonzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung weiter ansteigen.)
- Wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung eine ein regionales Giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Unterstützende Versorgung des Instituts, einschließlich der Einrichtung eines intravenösen Zugangs, der Aufrechterhaltung der Atemwege und der elektrokardiographischen Überwachung.
- Behandlung von Fällen Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit theophyllininduzierten Fällen sollte die Behandlung schnell und aggressive sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg/kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle sind beendet. Wiederholte Fälle sollten mit einer Belastungsdosis Phenobarbital (20 mg / kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine Überdosierung von Theophyllin bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass Phenytoin bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Sterben Dosen von Benzodiazepinen und Phenobarbital, die erforderlich sind, um theophyllininduzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können, Der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder Status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit Überdosierung mit Theophyllin sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theophyllin freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne sterben Anfallsaktivität im Gehirn zu beenden
- Antizipieren Notwendigkeit von Antikonvulsiva bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung, die ein hohes Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle haben, e.g., Patienten mit akuten Überdosierungen und Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 100 mcg / ml chronische Überdosierung bei Patienten > 60 Jahre mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg/ ml sollte die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie erwartet werden. Ein Benzodiazepin wie Diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Krankenbett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (e.g., übertragung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance erheblich beeinträchtigen (e.g., ein Neugeborenes, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht durchführbar ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert, die Multipledose-Aktivkohle zum Einnehmen nicht vertragen). In Tierversuchen hat sich gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von Phenobarbital, jedoch nicht von Phenytoin, den Beginn von Theophyllin-induzierten generalisierten Anfällen verzögert und die Dosis von Theophyllin erhöht, die zur Induktion von Anfällen erforderlich ist (ich.e. deutlich erhöht sterblichkeit). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine Beladungsdosis von intravenösem Phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während sterben Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann Atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden Serum-Theophyllin-Konzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Gastrointestinale Dekontamination Orale Aktivkohle (0.5 g / kg bis zu 20 g und wiederholen Sie mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist äußerst wirksam bei der Blockierung der Absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt, auch wenn es mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der Patient Erbrechen hat, sollte die Kohle durch eine nasogastrische Röhre oder nach Verabreichung eines Antiemetikums verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie Prochlorperazin oder Perphenazin sollten vermieden werden, da sie die Anfallsschwelle senken und häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um den Stuhlgang zu fördern, um die Entfernung von Theophyllin, das eine Holzkohle gebunden ist, aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht dosiert werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen tiefe Flüssigkeits-und Elektrolytanomalien verursachen kann. Handelsübliche feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Holzkohle-und Sorbitdosierung ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei Überdosierungen mit Theophyllin vermieden werden. Obwohl Ipecacuanha Erbrechen induziert, verringert es nicht die Resorption von Theophyllin, es sei denn, es wird innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht und tritt selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die Ipecacuanha-induzierte Emesis nach einer Einzeldosis mehrere Stunden andauern und die Retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern
- Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentration Sterben Serum-Theophyllin-Konzentration sollte unmittelbar nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen, z. B. alle 4 Stunden, gemessen werden, um die Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Sterben Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Sterben serielle Überwachung der Serum-Theophyllin-Serumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf nicht toxische Werte zurückgekehrt ist
- Allgemeine Überwachungsverfahren Sterben elektrokardiographische Überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der Serum-Theophyllinspiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei Vorlage und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und Elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. Sterben Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Serumkonzentration unter 20 µg/ml abnimmt.
- Verbessern Sie die Clearance von Theophyllin-Mehrfachdosis-Aktivkohle zum Einnehmen (e.g., 0.5 mg / kg bis zu 20 g, alle zwei Stunden) erhöht sterben Clearance von Theophyllin durch Adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, um mindestens das Doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten werden und diesen passieren, um wirksam zu sein, Erbrechen sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die Clearance des adsorbierten Theophyllins aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht sterben Clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und Elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Holzkohle-und Sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der Theophyllinentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung
- Serumkonzentration > 20 < 30 µg / ml
- Verabreichen Sie eine Einmalige oraler Aktivkohle. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie eine Serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt.
- Serum-Konzentration > 30 < 100 mcg/mL
- Verabreichen Sie Mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der Emesis. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. Entfernen Sie die extrakorporale Entfernung, wenn Erbrechen, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, extrakorporale Entfernung).
- Serumkonzentration > 100 µg / ml
- Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Emesis. Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der Patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, extrakorporale Entfernung). Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Chronische Überdosierung
- Serum-Konzentration > 20 < 30 mcg/mL (mit Manifestationen von Theophyllin-Toxizität)
- Verabreichen Sie eine Einmalige oraler Aktivkohle. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie eine Serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt.
- Serumkonzentration > 30 µg / ml bei Patienten < 60 Jahre
- Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Emesis. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. Entfernen Sie die extrakorporale Entfernung, wenn Erbrechen, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, extrakorporale Entfernung).
- Serumkonzentration > 30 µg / ml bei Patienten ≥ 60 Jahren.
- Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Emesis. Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der Patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, extrakorporale Entfernung). Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theophyllin-Clearance durch extrakorporale Methoden kann die Serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden. Holzkohle-Hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin-Clearance um das Sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, Thrombozytenkonsum und Blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so Vorteile wie Mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle Hämoperfusion. Hämodialyse sollte als Alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle Hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen Erbrechen. Serum-Theophyllin-Konzentrationen können 5-10 mcg/ml nach Absetzen der Kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theophyllin aus dem Gewebekompartiment zurückprallen. Sterben Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam, Austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam
Allgemein
Sterben Chronik und das Aufbringen der Asmalon-Überdosierung beeinflussen signifikante klinische Manifestationen von Toxizität, Management und Ergebnis. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) akute überdosierung, d..........h., infusion einer übermäßigen Belastungsdosis oder einer übermäßigen Erhaltungsinfusionsrate für weniger als 24 Stunden und (2) chronische überdosierung, d..........h., übermäßige Wartung Infusionsrate für mehr als 24 Stunden. Sterben häufigsten Ursachen für eine chronische Asmalon-Überdosierung sind die Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch einen Arzt in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie die Rate der Asmalon-Clearance verringern, und die Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuerst sterben Serum-Asmalon-Konzentration zu messen, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist.
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer Asmalon-Überdosierung nach oraler Verabreichung beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität vorhersagen. Im Allgemeinen tritt es bei Patienten mit akuter Überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer Überdosierung, es sei denn, die maximale Serum-Asmalon-Konzentration beträgt > 100 µg / ml. Nach einer chronischen Überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei Serum-Asmalon-Konzentrationen > 30 µg/ml auftreten. Sterben Schwere der Toxizität nach chronischer Überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale Serum-Asmalon-Konzentration, Patienten > 60 Jahre haben das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen Überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische Manifestation signifikant erhöhen, beispielweise., patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Anfallsrisiko und Patienten mit Herzerkrankungen ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen bei einer bestimmten Serum-Asmalonkonzentration im Vergleich zu Patienten ohne Grunderkrankung.
Sterben Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer oralen Asmalon-Überdosierung entsprechend der Art der Überdosierung tritt aufgeführt in Tabelle IV.
Andere Manifestationen der Asmalon-Toxizität umfassen einen Anstieg von Serumkalzium, Kreatinkinase, Myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von Serumphosphat und Magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver Uropathie. Hyperkalzämie wurde bei einem Patienten mit Hyperthyreose in therapeutischen Asmalon-Konzentrationen berichtet.
Anfälle im Zusammenhang mit Serum-Asmalon-Konzentrationen > 30 µg/ml sind häufig resistent gegen eine antikonvulsive Therapie und können zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn sie nicht schnell kontrolliert werden. Der Tod durch Asmalon-Toxizität tritt meistens sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach längeren generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer Überdosierung von Asmalon oder Serum-Asmalon-Konzentrationen > 30 µg / ml während der intravenösen Einnahme von Asmalon.
- Stoppen Sie die Asmalon-Infusion.
- Wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung eine ein regionales Giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Unterstützende Versorgung des Instituts, einschließlich der Einrichtung eines intravenösen Zugangs, der Aufrechterhaltung der Atemwege und der elektrokardiographischen Überwachung.
- Behandlung von Anfällen. Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Asmalon-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressive erfolgen. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin eingeleitet werden, beispielweise., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg/kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle sind beendet. Wiederholte Anfälle sollten mit einer Beladungsdosis Phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine Überdosierung von Asmalon bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass Phenytoin bei der Beendigung von Asmalon-induzierten Anfällen unwirksam ist. Sterben Dosen von Benzodiazepinen und Phenobarbital, die erforderlich sind, um Asmalon-induzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können, Der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder Status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit Asmalon-Überdosierung sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Asmalon freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne sterben Anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Bedarf ein Antikonvulsiva antizipieren. Bei Patienten mit Asmalon-Überdosierung, bei denen ein hohes Risiko für Asmalon-induzierte Anfälle besteht, beispielweise., patienten mit akuten Überdosierungen und Serum-Asmalon-Konzentrationen > 100 mcg / ml oder chronischer Überdosierung Bei Patienten > 60 Jahren mit Serum-Asmalon-Konzentrationen > 30 mcg/ml sollte mit einer antikonvulsiven Therapie gerechnet werden. Ein Benzodiazepin wie Diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Krankenbett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Asmalon-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Asm. (beispielweise., übertragung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Asmalon-Clearance erheblich beeinträchtigen (beispielweise., ein Neugeborenes, bei dem eine Dialyse technisch nicht möglich ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert, die orale Aktivkohle mit mehreren Dosen nicht vertragen können). In Tierversuchen hat sich gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von Phenobarbital, jedoch nicht von Phenytoin, den Beginn von asmaloninduzierten generalisierten Anfällen verzögert und die Dosis von Asmalon erhöht, die erforderlich ist, um Anfälle auszulösen (auch., deutlich erhöht sterben LD50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine Beladungsdosis von intravenösem Phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während sterben Bemühungen zur Verbesserung der Asmalon-Clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD zu Atemdepressionen führen.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen.Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden Serum-Asmalon-Konzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Überwachung der Serum-Asmalon-Konzentration. Sterben Serum-Asmalon-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen gemessen werden, beispielweise., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Sterben Serum-Asmalon-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Asmalon aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Sterben serielle Überwachung der Asmalon-Serumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ungiftige Werte zurückgekehrt ist.
- Allgemeine Überwachungsverfahren. Sterben elektrokardiographische Überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der Serum-Asmalon-Spiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei Vorlage und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und Elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. Sterben Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Serumkonzentration unter 20 µg/ml abnimmt.
- Verbesserung der Abstand von Asmalon. Mehrfachdose oder Aktivkohle (beispielweise., 0.5 mg / kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht Schneidspalt von Asmalon um mindestens das Doppelte durch Adsorption von Asmalon, das in gastrointestinale Flüssigkeiten abgesondert wird. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten werden und diesen passieren, um wirksam zu sein, Erbrechen sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbitol kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die Clearance des adsorbierten Asmalons aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht Schneidspalt von Asmalon nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und Elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Holzkohle-und Sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der Asmalon-Entfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, extrakorporale Entfernung).
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung (beispielweise., übermäßige Belastungsdosis oder übermäßige Infusionsrate für < 24 Stunden)
- Serumkonzentration > 20 < 30 µg / ml
- Stoppen Sie die Asmalon-Infusion. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie eine Serum-Asmalon-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt.
- Serum-Konzentration > 30 < 100 mcg/mL
- Stoppen Sie die Asmalon-Infusion. Verabreichen Sie Mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der Emesis. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Asmalon-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. Entfernen Sie die extrakorporale Entfernung, wenn Erbrechen, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, extrakorporale Entfernung).
- Serumkonzentration > 100 µg / ml
- Stoppen Sie die Asmalon-Infusion. Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Emesis. Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der Patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, extrakorporale Entfernung). Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Asmalon-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Chronische Überdosierung (beispielweise., übermäßige Infusionsrate für mehr als 24 Stunden)
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / ml (mit Manifestationen der Asmalon-Toxizität)
- Stoppen Sie die Asmalon-Infusion. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie eine Serum-Asmalon-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt.
- Serumkonzentration > 30 µg / ml bei Patienten < 60 Jahre
- Stoppen Sie die Asmalon-Infusion. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Emesis. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Asmalon-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. Entfernen Sie die extrakorporale Entfernung, wenn Erbrechen, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, extrakorporale Entfernung).
- Serumkonzentration > 30 µg / ml bei Patienten ≥ 60 Jahre
- Stoppen Sie die Asmalon-Infusion. Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Emesis. Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der Patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, extrakorporale Entfernung). Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Asmalon-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Sterben Erhöhung der Asmalon-Clearance-Rate durch extrakorporale Methoden kann die Serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden. Holzkohle-Hämoperfusion ist die effektivste Methode zur extrakorporalen Entfernung, die die Asmalon-Clearance um das Sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, Thrombozytenkonsum und Blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so Vorteile wie Mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle Hämoperfusion. Hämodialyse sollte als Alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle Hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen Erbrechen. Serum-Asmalon-Konzentrationen können sich 5-10 mcg/ml nach Absetzen der Kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Asmalon aus dem Gewebekompartiment erholen. Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Asmalon unwirksam, Austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam
Allgemein
Sterben Chronizität und das Aufbringen der Überdosierung von Theophyllin beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, Management und Ergebnis. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) akute Überdosierung, d. h. Sterben Einnahme einer einzelnen großen übermäßigen Dosis (> 10 mg/ kg), wie sie im Zusammenhang mit einem Selbstmordversuch oder einem isolierten Medikamentenfehler auftritt, und (2) chronische Überdosierung, d....... H. Einnahme von wiederholten Dosen, die für die Theophyllin-Clearance-Rate des Patienten zu hoch sind. Sterben häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-Überdosierung sind Patienten-oder Betreuerfehler bei der Dosierung, Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch einen Arzt in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie die Theophyllin-Clearance verringern, und Erhöhen der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor sterben Serum-Theophyllin-Konzentration zu messen, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist.
Schwere Toxizität durch Überdosierung von Theophyllin ist ein relativ seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens betrug sterben Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei chronischer Überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie befanden sich unter 6000 Blutproben, die aus irgendeinem Grund zur Messung der Serum-Theophyllin-Konzentration von Patienten, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, erhalten wurden, 7% im Bereich von 20-30 mcg/ml und 3% waren > 30 mcg / ml. Auch also ungefähr zwei Drittel der Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20-30 mcg/ml wiesen eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität auf, während bei > 90% der Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg/ml klinisch intoxiziert waren. In ähnlicher Weise wird in anderen Berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei Serumkonzentrationen > 30 µg/ml beobachtet
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer Überdosierung von Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität vorhersagen. Im Allgemeinen tritt es bei Patienten mit akuter Überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer Überdosierung, es sei denn, die maximale Serum-Theophyllin-Konzentration beträgt > 100 µg / ml. Nach einer chronischen Überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 µg/ml auftreten. Sterben Schwere der Toxizität nach chronischer Überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale Serum-Theophyllin-Konzentration, Patienten > 60 Jahre haben das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen Überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische Manifestation signifikant erhöhen, e.g., Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko für Anfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte Serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne Grunderkrankung sterben
Sterben Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer Überdosierung von Theophyllin gemäß der Art der Überdosierung tritt in Tabelle IV aufgeführt.
Andere Manifestationen der Theophyllintoxizität umfassen einen Anstieg von Serumkalzium, Kreatinkinase, Myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von Serumphosphat und Magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver Uropathie. Anfälle im Zusammenhang mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 µg / ml sind häufig resistent gegen eine antikonvulsive Therapie und können zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn sie nicht schnell kontrolliert werden. Der Tod durch Theophyllintoxizität tritt meistens sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer Überdosierung von Theophyllin oder Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 µg / ml (Hinweis: Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung weiter ansteigen.)
- Wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung eine ein regionales Giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende pflege, abschließend einrichtung von räumen zugang, wartung der atemwege, und elektrokardiographische monitorin
- Behandlung von Anfällen Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Theophyllin-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressive sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg/kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle sind beendet. Wiederholte Anfälle sollten mit einer Beladungsdosis Phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine Überdosierung von Theophyllin bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass Phenytoin bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Sterben Dosen von Benzodiazepinen und Phenobarbital, die erforderlich sind, um Theophyllin-induzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können, Der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder Status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit Überdosierung mit Theophyllin sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theophyllin freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne sterben Anfallsaktivität im Gehirn zu beenden
- Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva. Bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung, bei denen ein hohes Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle besteht, e.g., Patienten mit akuten Überdosierungen und Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 100 mcg / ml oder chronischer Überdosierung bei Patienten > 60 Jahren mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg/ ml sollte die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie erwartet werden. Ein Benzodiazepin wie Diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Krankenbett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (e.g., übertragung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance erheblich beeinträchtigen (e.g., ein Neugeborenes, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht durchführbar ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert, die orale Aktivkohle mit mehreren Dosen nicht vertragen). In Tierversuchen hat sich gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von Phenobarbital, jedoch nicht von Phenytoin, den Beginn von Theophyllin-induzierten generalisierten Anfällen verzögert und die Dosis von Theophyllin erhöht, die zur Induktion von Anfällen erforderlich ist (ich.e. deutlich erhöht sterben50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine Beladungsdosis von intravenösem Phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während sterben Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD zu Atemdepressionen führen.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden Serum-Theophyllin-Konzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Magen-Darm-Dekontamination. Orale Aktivkohle (0.5 g / kg bis zu 20 g und wiederholen Sie mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist äußerst wirksam bei der Blockierung der Absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt, auch wenn es mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der Patient Erbrechen hat, sollte die Kohle durch eine nasogastrische Röhre oder nach Verabreichung eines Antiemetikums verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie Prochlorperazin oder Perphenazin sollten vermieden werden, da sie die Anfallsschwelle senken und häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um den Stuhlgang zu fördern, um die Entfernung von Theophyllin, das eine Holzkohle gebunden ist, aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht dosiert werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen tiefe Flüssigkeits-und Elektrolytanomalien verursachen kann. Handelsübliche feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Holzkohle-und Sorbitdosierung ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei Überdosierungen mit Theophyllin vermieden werden. Obwohl Ipecacuanha Erbrechen induziert, verringert es nicht die Resorption von Theophyllin, es sei denn, es wird innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht und tritt selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die Ipecacuanha-induzierte Emesis nach einer Einzeldosis mehrere Stunden andauern und die Retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern
- Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentration Sterben Serum-Theophyllin-Konzentration sollte unmittelbar nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen, z. B. alle 4 Stunden, gemessen werden, um die Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Sterben Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Sterben serielle Überwachung der Serum-Theophyllinkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ungiftige Werte zurückgekehrt ist
- Allgemeine Überwachungsverfahren. Sterben elektrokardiographische Überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der Serum-Theophyllinspiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei Vorlage und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und Elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. Sterben Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Serumkonzentration unter 20 µg/ml abnimmt.
- Verbesserung der Clearance von Theophyllin Mehrfachdose oder Aktivkohle (e.g., 0.5 g / kg bis zu 20 g, alle zwei Stunden) erhöht sterben Clearance von Theophyllin durch Adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, um mindestens das Doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten werden und diesen passieren, um wirksam zu sein, Erbrechen sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die Clearance des adsorbierten Theophyllins aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht sterben Clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und Elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Holzkohle-und Sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der Theophyllinentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, extrakorporale Entfernung).
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung
- Serumkonzentration > 20 < 30 µg / ml
- Verabreichen Sie eine Einmalige oraler Aktivkohle. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie eine Serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt.
- Serum-Konzentration > 30 < 100 mcg/mL
- Verabreichen Sie Mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der Emesis. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. Entfernen Sie die extrakorporale Entfernung, wenn Erbrechen, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, extrakorporale Entfernung).
- Serumkonzentration > 100 µg / ml
- Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Emesis. Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der Patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, extrakorporale Entfernung). Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Chronische Überdosierung
- Serum-Konzentration > 20 < 30 mcg/mL (mit Manifestationen von Theophyllin-Toxizität)
- Verabreichen Sie eine Einmalige oraler Aktivkohle. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie eine Serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt.
- Serumkonzentration > 30 µg / ml bei Patienten < 60 Jahre
- Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Emesis. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. Entfernen Sie die extrakorporale Entfernung, wenn Erbrechen, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, extrakorporale Entfernung).
- Serumkonzentration > 30 µg / ml bei Patienten Â3 60 Jahre alt.
- Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Emesis. Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der Patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, extrakorporale Entfernung). Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theophyllin-Clearance durch extrakorporale Methoden kann die Serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden. Holzkohle-Hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin-Clearance um das Sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, Thrombozytenkonsum und Blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so Vorteile wie Mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle Hämoperfusion. Hämodialyse sollte als Alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle Hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen Erbrechen. Serum-Theophyllin-Konzentrationen können 5-10 mcg/ml nach Absetzen der Kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theophyllin aus dem Gewebekompartiment zurückprallen. Sterben Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam, Austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam
Überblick
Theophyllin wird schnell und vollständig nach oraler Verabreichung in Lösung oder immediaterelease feste orale Dosierungsform absorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen Elimination, verteilt sich frei im fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Sterben Pharmakokinetik von Theophyllin variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaft von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die Serum-Theophyllin-Konzentrationen häufig bei akut kranken Patienten zu messen (e.g. im 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Wochen. Häufigere Messungen sollten bei Vorliegen eines Zustands durchgeführt werden, der die Theophyllin-Clearance erheblich verändern kann (siehe VORKEHRUNG, Laboruntersuchungen).
Tabelle I: Mittelwert und Bereich der Gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände¶
Bevölkerungsmerkmale | Gesamtkörperclearance * Mittelwert (Bereich)†† (mL / kg / min) | Halbwertszeit Mittel (Bereich)†† (hr) |
Verändern | ||
Vorzeitige Neugeborene postnatales Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatales Alter 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm Kleinkinder | ||
postnatale Veränderungen 1-2 Tage | NR† | 25.7 (25-26.5) |
postnatales Alter 3-30 Wochen | NR† | 11 (6-29) |
Blumenkinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
16-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsene (16-60 Jahre), ansonsten gesund | ||
nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Krankheit oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
C0PD- > 60 Jahre, stabil | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
nichtraucher > 1 Jahr | ||
COPD mit cor pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Lieber im Zusammenhang mit akuten Atemwegserkrankungen (Kinder 9-15 Jahre) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Lebererkrankung-Zirrhose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft-1. Trimester | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2. Trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. Trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüsenerkrankung-Hypothyreose | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus Literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche Eliminationsraten und daraus resultierende Dosierungsanforderungen beobachtet. * Abstand stellt das Blutvolumen dar, das von der Leber in einer Minute vollständig von Theophyllin befreit ist. Sterben aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg/ml bestimmt, die Abstand kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren Serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik zunehmen. ††Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD), wenn der tatsächliche Bereich nicht gemeldet wird. †NR = nicht gemeldet oder nicht in einem vergleichbaren Format gemeldet. **Mittelwert |
Hinweis: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-Clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und täglichen Verzehr von Rindfleisch mit Kohlebraten verringert. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern vor vor.
Absorption
Theophyllin wird schnell und vollständig nach oraler Verabreichung in Lösung oder immediaterelease feste orale Dosierungsform absorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere Spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/ml (Bereich von 5-15 mcg / ml) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Sterben gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich Albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt auch also ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen Serumkonzentrationen ein, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des Verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter Azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der Patient Anzeichen einer Toxizität bei den gesamten (gebundenen ungebundenen) Serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10 - 20 mcg/ml) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein Patient mit verminderter Theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während sterben pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte Serum-Theophyllinkonzentration gemessen wird, kanns stirbt zu einer unnötigen Fehlern Fehlern und potenziell gefährlichen Dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter Proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen Serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten sterben Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 µg/ml gehalten werden
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keiner messbaren First-Pass-Elimination unterzogen. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Sterben die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure. 1-Methylxanthin wird weiter durch Xanthinoxidase zu 1-Methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Theophyllindosis sind N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-Methylxanthin wird durch Cytochrom-P-450-1A2 katalysiert, während sterben Cytochrom-P-450 2E1 und P-450-3A3 sterben Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure katalysieren. Sterben Demethylierung zu 1-Methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom-P-450-1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom-katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während sterben Funktion des Schlichtungsweg deutlich mangelhaft ist. Sterben Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau ein
Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Theophyllinmetaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin hat auch also ungefähr ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg / ml. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-Methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, sterben, der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, sterben, der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben
Sowohl die N-Demethylierungs-als auch die Schlichtungswege der Theophyllinbiotransformation sind kapitalabgegrenzt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der Rate des Theophyllinstoffwechsels kann bei einigen Patienten bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 10 µg/ml eine Nichtlinearität der Beseitigung beginnen. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen Änderungen der Serum-Theophyllin-Konzentrationen mit Dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern ,um gewünschte Änderungen der Serum-Theophyllin-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der Dosisabhängigkeit des Theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen anfänglichen Clearance-Raten (d....... H. Niedrige Steady-State-Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, große Veränderungen der Serum-Theophyllin-Konzentration als Reaktion auf Dosisänderungen zu erfahren.
Entscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der Theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden auch also ungefähr 10% der Theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-Dimethylursäure (35-40%), 1-Methylursäure (20-25%) und 3-Methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theophyllin unverändert im Harn ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theophyllin (ich.e., Koffein -, 3-Methylxanthin) akkumulieren auch bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte, bei Erwachsenen und Kindern > 3 Monate ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der im Urin als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen ausgeschiedenen Theophyllindosis bei Neugeborenen eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige Überwachung der Serum-Theophyllinkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe UNWETTERWARNUNGEN).
Serumkonzentrationen im Steady-State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin wird der Steady-State in 30-65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) bei Erwachsenen erreicht. Im Steady-State beträgt sterben erwartete mittlere Trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen auch also ungefähr 60% der mittleren Spitzenkonzentration, wobei eine mittlere Theophyllin-Halbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und Trogkonzentrationen tritt bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-Clearance größer. Bei Patienten mit hohen Theophyllin-Clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-Serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen Dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres Dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren Peak - /Trog-Unterschied ermöglichen
Überblick
Sterben Pharmakokinetik von Asmalon variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen in der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) kann die pharmakokinetischen Eigenschaft von Asmalon signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die Serum-Asmalon-Konzentrationen häufig bei akut kranken Patienten zu messen, die intravenös Asmalon erhalten (beispielweise., in der 24-Stunden-Intervallen). Häufigere Messungen sollten zu Beginn der Therapie und bei Vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Asmalon-Clearance erheblich verändern kann (siehe VORKEHRUNG, Laboruntersuchungen).
Tabelle l. Mittelwert und Bereich der Gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Asmalon in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände.¶
Bevölkerungsmerkmale | Gesamtkörperclearance * Mittelwert (Bereich)†† (mL / kg / min) | Halbwertszeit Mittel (Bereich)†† (hr) |
Verändern | ||
Vorläufige Neugeborene | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatales Alter 3-15 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
postnatales Alter 25-57 Tage | NR† | 25.7 (25-26.5) |
Begriff Säuglinge | ||
postnatale Veränderungen 1-2 Tage | NR† | 11 (6-29) |
postnatales Alter 3-30 Wochen | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Blumenkinder | ||
1-4 Jahre | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
4-12 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
13-15 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 Jahre | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Erwachsene (16-60 Jahre) ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Ältere (>60 Jahre) - Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
Gleichzeitige Krankheit oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD - > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
COPD mit cor pulmonale Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit-akuter viraler Atemwegserkrankung (Kinder 9-15 Jahre) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Lebererkrankung-Zirrhose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft-1. Trimester | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2. Trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. Trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüsenerkrankung-Hypothyreose | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus Literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche Eliminationsraten und daraus resultierende Dosierungsanforderungen beobachtet. * Abstand stellt das Blutvolumen dar, das von der Leber in einer Minute vollständig von Asmalon befreit wurde. Sterben aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei Serum-Asmalon-Konzentrationen < 20 mcg/ml bestimmt, die Abstand kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren Serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † † Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD), wenn der tatsächliche Bereich nicht gemeldet wird. † NR = nicht gemeldet oder nicht in einem vergleichbaren Format gemeldet. ** Mittelwert |
Beachten: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Asmalon-Clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und täglichen Verzehr von Rindfleisch mit Kohlebraten verringert. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Asmalon verlängern vor vor.
Verteilung
Sobald Asmalon in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich Albumin, gebunden. Ungebundenes Asmalon verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Asmalon beträgt auch also ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Asmalon gelangt frei über die Plazenta in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Asmalon-Konzentrationen nähern sich ungebundenen Serumkonzentrationen ein, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des Verteilungsvolumens von Asmalon, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter Azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der Patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamtkonzentrationen (gebundenen ungebundenen) Seren von Asmalon im therapeutischen Bereich (10-20 mcg/ml) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein Patient mit verminderter Asmalon-Bindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während sterben pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die Gesamtserum-Asmalon-Konzentration gemessen wird, kanns stirbt zu einer unnötigen Fehlern Fehlern und potenziell gefährlichen Dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter Proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen Serum-Asmalon-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten Serum-Asmalon-Konzentration. Im Allgemeinen sollten sterben Konzentrationen von ungebundenem Asmalon im Bereich von 6-12 µg/ml gehalten werden
Stoffwechsel
Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Sterben die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure. 1-Methylxanthin wird weiter durch Xanthinoxidase zu 1-Methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Asmalon-Dosis tritt N-methyliert zu Koffein. Asmalon Demethylierung zu 3-Methylxanthin wird durch Cytochrom-P-450-1A2 katalysiert, während sterben Cytochrom-P-450 2E1 und P-450-3A3 sterben Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure katalysieren. Sterben Demethylierung zu 1-Methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom-P-450-1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom-katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während sterben Funktion des Schlichtungsweg deutlich mangelhaft ist. Sterben Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau ein
Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Asmalon-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin hat auch also ungefähr ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Asmalon und Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg / ml. Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium kann sich 3-Methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, sterben, der nicht metabolisierten Asmalon-Konzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, sterben, der nicht metabolisierten Asmalon-Konzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben
Sowohl die N-Demethylierungs-als auch die Schlichtungswege der Asmalon-Biotransformation sind begrenzt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der Rate des Asmalon-Metabolismus kann bei einigen Patienten bei Serum-Asmalon-Konzentrationen < 10 µg/ml eine Nichtlinearität der Beseitigung beginnen. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen Änderungen der Serum-Asmalon-Konzentrationen mit Dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern ,um gewünschte Änderungen der Serum-Asmalon-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG UND BESTIMMUNG, Tabelle VI). Genaue Vorhersage der Dosisabhängigkeit des Asmalon-Stoffwechsels bei Patienten Priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen anfänglichen Clearance-Raten (auch., niedrige Steady-State-Serum-Asmalon-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit großer Veränderungen der Serum-Asmalon-Konzentration als Reaktion auf Dosisänderungen.
Entscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der Asmalon-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden auch also ungefähr 10% der Asmalon-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-Dimethylursäure (35-40%), 1-Methylursäure (20-25%) und 3-Methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden. Da wenig Asmalon unverändert im Harn ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Asmalon (auch., koffein, 3-Methylxanthin) akkumulieren auch bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht klinisch signifikant, bei Erwachsenen und Kindern > 3 Monate ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der Asmalon-Dosis, die im Urin als unverändertes Asmalon und Koffein bei Neugeborenen ausgeschieden wird, eine sorgfältige Beachtung der Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Serum-Asmalon-Konzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe UNWETTERWARNUNGEN).
Serumkonzentrationen im Steady-State
Bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Asmalon erhalten hat, eine Beladungsdosis von intravenösem Asmalon von 4.6 mg / kg, berechnet auf der Grundlage des idealen Körpergewichts und im Durchschnitt über 30 Minuten verabreicht, erzeugen eine maximale Serumkonzentration nach der Verteilung von 10 mcg/ml mit einem Bereich von 6-16 mcg / ml. Bei rauchfreien Erwachsenen Beginnen einer konstanten größe Asmalon-Infusion von 0.4 mg / kg / h nach Abschluss der Beladungsdosis führen im Durchschnitt zu einer Steady-State-Konzentration von 10 µg/ml mit einem Bereich von 7-26 mcg/ml. Der Mittelwert und der Bereich der Steady-State-Serumkonzentrationen sind ähnlich, wenn dem durchschnittlichen Kind (Alter 1 bis 9 Jahre) eine Beladungsdosis von 4 verabreicht wird.6 mg / kg Asmalon gefolgt von einer konstanten intravenösen Infusion von 0.8 mg / kg / h. (Sehen DOSIERUNG UND VERWERTUNG.)
Überblick
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen Elimination, verteilt sich frei im fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Sterben Pharmakokinetik von Theophyllin variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen in der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) kann die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die Serum-Theophyllin-Konzentrationen häufig bei akut kranken Patienten (z. B. im 24-Stunden-Abstand) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, z. B. im Abstand von 6-12 Wochen, zu messen. Häufigere Messungen sollten bei Vorliegen eines Zustands durchgeführt werden, der die Theophyllin-Clearance erheblich verändern kann (siehe Vorsichtige Maßnahmen, Labortests).
Tabelle I. Mittelwert und Bereich der Gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände.¶
Bevölkerungsmerkmale | Gesamtkörperclearance * Mittelwert (Bereich)†† (mL / kg / min) | Halbwertszeit Mittel (Bereich)†† (hr) |
Verändern | ||
Vorläufige Neugeborene | ||
postnatales Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatales Alter 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Begriff Säuglinge | ||
postnatale Veränderungen 1-2 Tage | NR† | 25.7 (25-26.5) |
postnatales Alter 3-30 Wochen | NR† | 11 (6-29) |
Blumenkinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsene (16-60 Jahre) | ||
ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Krankheit oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
COPD > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD mit cor-pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Lieber im Zusammenhang mit akuten Atemwegserkrankungen (Kinder 9-15 Jahre) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Lebererkrankung-Zirrhose | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft-1. Trimester | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2. Trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. Trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüsenerkrankung-Hypothyreose | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus Literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche Eliminationsraten und daraus resultierende Dosierungsanforderungen beobachtet. * Abstand stellt das Blutvolumen dar, das von der Leber in einer Minute vollständig von Theophyllin befreit ist. Sterben aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg/ml bestimmt, die Abstand kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren Serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik zunehmen. †† Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD), wenn der tatsächliche Bereich nicht gemeldet wird. † NR =nicht gemeldet oder nicht in einem vergleichbaren Format gemeldet. ** MedianNote: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-Clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und täglichen Verzehr von Rindfleisch mit Kohlebraten verringert. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern vor vor vor vor |
Absorption
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer einmaligen Dosis mit sofortiger Freisetzung von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere Spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/ ml (Bereich von 5-15 mcg / ml) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Sterben gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Asmalon (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® Kapseln enthalten Hunderte von beschichteten Perlen von Theophyllin. Jede Perle ist ein Individuum extended-release Lieferung system. Nach Auflösung der Kapseln werden diese Perlen freigesetzt und im Magen-Darm-Trakt verteilt, wodurch sterben Wahrscheinlichkeit hoher lokaler Konzentrationen von Theophyllin an einer bestimmten Stelle minimiert wird.
In einer 6-tägigen Mehrfachdosis-Studie mit 18 Probanden (mit Theophyllin-Clearance-Raten zwischen 0.57 1.02 mL / kg / min), sterben über Nacht und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung gefastet hatten, Asmalon (Theophyllin wasserfreie Kapsel)®, das einmal täglich in einer Dosis von 1500 mg verabreicht wurde, erzeugte Serum-Theophyllinspiegel im Bereich zwischen 5.7 mcg/mL und 22 mcg/mL. Sterben mittleren Mindest - und Höchstwerte lagen bei 11.6 mcg/mL und 18.1 mcg / ml mit einer durchschnittlichen Peak-Trog-Differenz von 6.5 mcg/mL. Sterben mittlere prozentuale Schwankung [(Cmax-Cmin / Cmin) x 100] entspricht 80%. Eine 24-stündige Einzeldosis-Studie zeigte auch, also ungefähr einen proportionalen Anstieg der Serumspiegel, wenn die Dosis von 600 auf 1500 mg erhöht wurde
Sterben Einnahme von Asmalon (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt kann zu einem signifikanten Anstieg des Spitzenserumspiegels und des Resorptionsgrades von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Lebensmitteln).
Nach der Einzeldosis (8 mg/kg) von Asmalon (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® 20 normale Probanden, die über Nacht und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung gefastet hatten, wurden Spitzen-Serum-Theophyllinkonzentrationen von 4,8 ± 1,5 (SD) µg / ml bei 13,3 ± 4,7 (SD) Stunden erhalten. Die Menge der absorbierten Dosis betrug auch also ungefähr 13% nach 3 Stunden, 31% nach 6 Stunden, 55% nach 12 Stunden, 70% nach 16 Stunden und 88% nach 24 Stunden. Das Ausmaß der Theophyllin-Bioverfügbarkeit von Asmalon (Theophyllin waterprous Kapsel) ® Krieges vergleichbar mit dem am häufigsten verwendeten 12-Stunden-Produkt mit erweiterter Freisetzung, wenn beide Produkte alle 12 Stunden verabreicht wurden
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich Albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt auch also ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen Serumkonzentrationen ein, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des Verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter Azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der Patient Anzeichen einer Toxizität bei den gesamten (gebundenen ungebundenen) Serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 mcg/ml) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein Patient mit verminderter Theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während sterben pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte Serum-Theophyllinkonzentration gemessen wird, kanns stirbt zu einer unnötigen Fehlern Fehlern und potenziell gefährlichen Dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter Proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen Serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten sterben Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 µg/ml gehalten werden
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keiner messbaren First-Pass-Elimination unterzogen. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Sterben die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure. 1-Methylxanthin wird weiter durch Xanthinoxidase zu 1-Methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Theophyllindosis sind N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-Methylxanthin wird durch Cytochrom-P-450-1A2 katalysiert, während sterben Cytochrom-P-450 2E1 und P-450-3A3 sterben Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure katalysieren. Sterben Demethylierung zu 1-Methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom-P-450-1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom-katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während sterben Funktion des Schlichtungsweg deutlich mangelhaft ist. Sterben Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau ein
Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Theophyllinmetaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin hat auch also ungefähr ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg / ml. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-Methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, sterben, der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, sterben, der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben
Sowohl die N-Demethylierung und Hydroxylierung Wege der biotransformation von Theophyllin sind die Kapazitäten begrenzt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der Rate des Theophyllinstoffwechsels kann bei einigen Patienten bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 10 µg/ml eine Nichtlinearität der Beseitigung beginnen. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen Änderungen der Serum-Theophyllin-Konzentrationen mit Dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern ,um gewünschte Änderungen der Serum-Theophyllin-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG UND BESTIMMUNG, Tabelle VI). Genaue Vorhersage der Dosisabhängigkeit des Theophyllinstoffwechsels bei Patienten Priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen anfänglichen Clearance-Raten (d....... H. Niedrige Steady-State-Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, große Veränderungen der Serum-Theophyllin-Konzentration als Reaktion auf Dosisänderungen zu erfahren.
Entscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der Theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden auch also ungefähr 10% der Theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-Dimethylursäure (35-40%), 1-Methylursäure (20-25%) und 3-Methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theophyllin unverändert im Harn ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theophyllin (ich.e., Koffein -, 3-Methylxanthin) akkumulieren auch bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte, bei Erwachsenen und Kindern > 3 Monate ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der im Urin als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen ausgeschiedenen Theophyllindosis bei Neugeborenen eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige Überwachung der Serum-Theophyllinkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe UNWETTERWARNUNGEN).
Serumkonzentrationen im Steady-State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin wird der Steady-State in 30-65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) bei Erwachsenen erreicht. Im Steady-State beträgt sterben erwartete mittlere Trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen auch also ungefähr 60% der mittleren Spitzenkonzentration, wobei eine mittlere Theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und Trogkonzentrationen tritt bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-Clearance größer. Bei Patienten mit hohen Theophyllin-Clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-Serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen Dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres Dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren Peak - /Trog-Unterschied ermöglichen
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