Treanda

Dosierungsformen und Stärken

• TREANDA-Injektion: 45 mg / 0,5 ml oder 180 mg / 2 ml in einer Einzeldosis-Durchstechflasche.
• TREANDA zur Injektion: 25 mg oder 100 mg weißes bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver in einer Singledose Fläschchen zur Rekonstitution.

Lagerung und Handhabung

Sichere Handhabung und Entsorgung

TREANDA ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie die geltenden speziellen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren¹ Pflege. sollte bei der Handhabung und Vorbereitung von Lösungen aus TREANDA Injection ausgeübt werden und TREANDA zur Injektion. Die Verwendung von Handschuhen und Schutzbrillen wird empfohlen, um eine Exposition zu vermeiden im Falle eines Bruchs der Durchstechflasche oder eines anderen versehentlichen Verschüttens. Wenn Handschuhe mit TREANDA in Kontakt kommen Vor der Verdünnung injizieren, Handschuhe entfernen und Entsorgungsverfahren befolgen¹ Wenn eine Lösung von TREANDA. kontaktiert die Haut, wäscht die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife. Wenn TREANDA Kontakte knüpft die Schleimhäute gründlich mit Wasser spülen.

TREANDA-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) wird als 90 mg / ml klar farblos geliefert gelbe Lösung in einzelnen Kartons wie folgt:

• NDC 63459-395-02: 45 mg / 0,5 ml Lösung in einer bernsteinfarbenen Einzeldosis-Durchstechflasche
• NDC 63459-396-02: 180 mg / 2 ml Lösung in einer bernsteinfarbenen Einzeldosis-Durchstechflasche

TREANDA (Bendamustinhydrochlorid) zur Injektion wird in einzelnen Kartons wie folgt geliefert:

• NDC 63459-390-08: 25 mg weißes bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver in einer 8-ml-Bernstein-Einzeldosis Fläschchen
• NDC 63459-391-20: 100 mg weißes bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver in einer 20-ml-Bernstein-Singledose Fläschchen

Lagerung

TREANDA-Injektion (45 mg / 0,5 ml oder 180 mg / 2 ml Lösung)

Die TREANDA-Injektion muss gekühlt zwischen 2 und 8 ° C (36 bis 46 ° F) gelagert werden. In Originalverpackung aufbewahren bis zur Verwendung zum Schutz vor Licht.

TREANDA zur Injektion (25 mg / Fläschchen oder 100 mg / Fläschchen-Lyophilisiertpulver)

TREANDA zur Injektion kann bis zu 25 ° C (77 ° F) gelagert werden, wobei Ausflüge bis zu 30 ° C (86 ° F) zulässig sind (siehe USP Controlled Room Temperature). Zum Schutz in der Originalverpackung aufbewahren Licht.

Vertrieb durch: Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Nordwales, PA 19454. Überarbeitet: September 2017

Chronische lymphozytische Leukämie (CLL)

TREANDA^® ist zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphozytischer Leukämie indiziert. Wirksamkeit relativ zu anderen First-Line-Therapien als Chlorambucil wurde nicht nachgewiesen.

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

TREANDA ist zur Behandlung von Patienten mit einem trägen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom indiziert hat während oder innerhalb von sechs Monaten nach der Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Fortschritte gemacht Regime.

Auswahl der TREANDA-Formulierung zur Verwaltung

TREANDA ist in zwei Formulierungen erhältlich, einer Lösung (TREANDA Injection) und einer lyophilisierten Pulver (TREANDA zur Injektion).

Verwenden Sie TREANDA Injection nicht, wenn Sie CSTDs (Closed System Transfer Devices) verwenden möchten Adapter und Spritzen, die vorab Polycarbonat oder Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS) enthalten Verdünnung im Infusionsbeutel.

Wenn Sie eine Spritze zum Herausziehen verwenden und die TREANDA-Injektion aus dem Fläschchen in die Infusion übertragen Beutel, verwenden Sie nur eine Polypropylenspritze mit einer Metallnadel und einer Polypropylennabe zum Zurückziehen und Transfer TREANDA Injektion in den Infusionsbeutel. Polypropylenspritzen sind in durchscheinend Aussehen.

TREANDA Injection und die rekonstituierte TREANDA for Injection haben unterschiedliche Konzentrationen von Bendamustinhydrochlorid. Die Konzentration von Bendamustinhydrochlorid in der Lösung beträgt 90 mg / ml und die Konzentration von Bendamustinhydrochlorid in der rekonstituierten Lösung von Lyophilisiert Pulver ist 5 mg / ml . Mischen oder kombinieren Sie die beiden Formulierungen nicht.

Die TREANDA-Injektion muss zurückgezogen und zur Verdünnung in einem Biosicherheitsschrank (BSC) oder übertragen werden Eindämmungsisolator mit einer Polypropylenspritze mit einer Metallnadel und einer Polypropylennabe.

Wenn ein CSTD oder Adapter, der Polycarbonat oder ABS enthält, zuvor als zusätzlicher Schutz verwendet wird Verdünnung¹Verwenden Sie TREANDA nur zur Injektion, der lyophilisierten Pulverformulierung.

Dosierungsanweisungen für CLL

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg / m² intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1 und 2 von a verabreicht 28-Tage-Zyklus, bis zu 6 Zyklen.

Dosisverzögerungen, Dosisänderungen und Wiedereinführung der Therapie für CLL

Die Verabreichung von TREANDA sollte im Falle einer hämatologischen Toxizität 4. Grades oder klinisch verzögert werden signifikante ≥ nicht hämatologische Toxizität Grad 2. Sobald sich die nicht hämatologische Toxizität auf ≤ erholt hat Grad 1 und / oder das Blutbild haben sich verbessert [Absolute Neutrophile Anzahl (ANC) ≥ 1 x 10⁹/L, Blutplättchen ≥ 75 x 10⁹/ L] kann TREANDA nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden. Im Zusätzlich kann eine Dosisreduktion gerechtfertigt sein.

Dosisänderungen für hämatologische Toxizität: Reduzieren Sie die Dosis für eine Toxizität 3. Grades oder mehr auf 50 mg / m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus; Wenn die Toxizität 3. Grades oder höher erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 25 mg / m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.

Dosisänderungen für nicht hämatologische Toxizität: für klinisch signifikante Toxizität Grad 3 oder höher reduzieren Sie die Dosis auf 50 mg / m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.

Eine Dosisreeskalation in nachfolgenden Zyklen kann nach Ermessen des behandelnden Arztes in Betracht gezogen werden.

Dosierungsanweisungen für NHL

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg / m² intravenös über 60 Minuten an den Tagen 1 und 2 von a verabreicht 21-Tage-Zyklus, bis zu 8 Zyklen.

Dosisverzögerungen, Dosisänderungen und Wiedereinführung der Therapie für NHL

Die Verabreichung von TREANDA sollte im Falle einer hämatologischen Toxizität 4. Grades oder verzögert werden klinisch signifikante ≥ nicht hämatologische Toxizität Grad 2. Einmal nicht hämatologische Toxizität gewonnen auf ≤ Grad 1 und / oder das Blutbild hat sich verbessert [Absolute Neutrophile Anzahl (ANC) ≥ 1 x 10⁹/ L, Blutplättchen ≥ 75 x 10⁹/ L] kann TREANDA nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden. Darüber hinaus kann eine Dosisreduktion gerechtfertigt sein.

Dosisänderungen für hämatologische Toxizität: Reduzieren Sie bei Toxizität 4. Grades die Dosis auf 90 mg / m² auf Tage 1 und 2 jedes Zyklus; Wenn die Toxizität 4. Grades erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 60 mg / m² an den Tagen 1 und 2 von jeder Zyklus.

Dosisänderungen für nicht hämatologische Toxizität: Reduzieren Sie für Grad 3 oder mehr Toxizität die Dosis auf 90 mg / m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus; Wenn die Toxizität 3. Grades oder höher erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 60 mg / m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.

Vorbereitung zur intravenösen Verabreichung

TREANDA ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie die geltenden speziellen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.

TREANDA-Injektion (45 mg / 0,5 ml oder 180 mg / 2 ml Lösung)

Die TREANDA-Injektion muss in einem Biosicherheitsschrank (BSC) oder einem Sicherheitsisolator verdünnt werden.

• Bei der Herstellung und Übertragung der konzentrierten TREANDA-Injektionslösung in die Verwenden Sie keine Geräte, die Polycarbonat oder ABS enthalten. Nach der Verdünnung von TREANDA Injektion in den Infusionsbeutel, Geräte, die Polycarbonat oder ABS enthalten, einschließlich Infusionssets kann verwendet werden.
  Die TREANDA-Injektion enthält N, N-Dimethylacetamid (DMA), das nicht kompatibel ist Geräte, die Polycarbonat oder ABS enthalten. Geräte, einschließlich CSTDs, Adapter und Spritzen, die Es wurde gezeigt, dass sich Polycarbonat oder ABS auflösen, wenn sie mit DMA in Kontakt kommen welches im Produkt vorhanden ist. Diese Inkompatibilität führt zu einem Geräteausfall (z., undicht, Brechen oder Betriebsausfall von CSTD-Komponenten), mögliche Produktkontamination und mögliche schwerwiegende gesundheitsschädliche Folgen für den Arzt, einschließlich Hautreaktionen; oder zu der Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf das Risiko einer Blockierung kleiner Blutgefäße, wenn er erhält mit gelöstem ABS oder Polycarbonat kontaminiertes Produkt. Geräte, die für die Verwendung kompatibel sind in Verdünnung von TREANDA Injection sind verfügbar.
• Wenn Sie eine Spritze zum Herausziehen verwenden und die TREANDA-Injektion aus dem Fläschchen in das Fläschchen übertragen Infusionsbeutel, verwenden Sie nur eine Polypropylenspritze mit einer Metallnadel und einer Polypropylennabe TREANDA-Injektion zurückziehen und in den Infusionsbeutel übertragen.
• Jede Durchstechflasche mit TREANDA-Injektion ist nur für eine Einzeldosis vorgesehen.
• Ziehen Sie das für die erforderliche Dosis erforderliche Volumen aseptisch mit der 90 mg / ml-Lösung ab eine Polypropylenspritze mit einer Metallnadel und einer Polypropylennabe.
• Übertragen Sie die Lösung sofort in einen 500-ml-Infusionsbeutel mit 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion USP (normale Kochsalzlösung). Alternativ zu 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP (normale Kochsalzlösung), a Möglicherweise ist ein 500-ml-Infusionsbeutel mit 2,5% Dextrose / 0,45% Natriumchlorid-Injektion USP vorhanden berücksichtigt. Die resultierende Endkonzentration von Bendamustin-HCl im Infusionsbeutel sollte sein innerhalb von 0,2 - 0,7 mg / ml .
• Nach Verdünnung von TREANDA Injection in den Infusionsbeutel können Geräte verwendet werden, die Polycarbonat oder ABS enthalten, einschließlich Infusionssets.
• Überprüfen Sie die gefüllte Spritze und den vorbereiteten Infusionsbeutel visuell, um das Fehlen von Sicht zu gewährleisten Partikel vor der Verabreichung. Die Beimischung sollte klar farblos bis gelb sein Lösung.

Verwenden Sie entweder 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP, oder 2,5% Dextrose / 0,45% Natriumchlorid-Injektion USP zur Verdünnung, wie oben beschrieben. Es wurde nicht gezeigt, dass andere Verdünnungsmittel kompatibel sind.

TREANDA zur Injektion (25 mg / Durchstechflasche oder 100 mg / Durchstechflaschen-Lyophilisiertpulver)

Wenn ein geschlossenes Systemübertragungsgerät oder ein geschlossener Adapter, der Polycarbonat oder ABS enthält, während der Herstellung als zusätzlicher Schutz verwendet werden soll, verwenden Sie nur TREANDA für Injection, das lyophilisierte Formulierung.

• Jede Durchstechflasche mit TREANDA zur Injektion ist nur für eine Einzeldosis vorgesehen.
• Rekonstituieren Sie jede TREANDA für Injection-Durchstechflasche aseptisch wie folgt:
  • 25 mg TREANDA für Injektionsfläschchen: 5 ml nur steriles Wasser zur Injektion hinzufügen, USP .
  • 100 mg TREANDA für Injektionsfläschchen: 20 ml nur steriles Wasser zur Injektion hinzufügen, USP .
• Gut schütteln, um einer hellgelben Lösung mit einer Bendamustin-HCl eine klare, farblose Lösung zu verleihen Konzentration von 5 mg / ml. Das lyophilisierte Pulver sollte sich in 5 Minuten vollständig auflösen. Das Die rekonstituierte Lösung muss innerhalb von 30 Minuten nach der Rekonstitution in den Infusionsbeutel überführt werden. Wenn Partikel beobachtet werden, sollte das rekonstituierte Produkt nicht verwendet werden.
• Ziehen Sie das für die erforderliche Dosis erforderliche Volumen (basierend auf der Konzentration von 5 mg / ml) aseptisch zurück und sofort in einen 500-ml-Infusionsbeutel mit 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion, USP, überführen (normale Kochsalzlösung). Alternativ zu 0,9% Natriumchlorid-Injektion USP (normale Kochsalzlösung), a 500 Ein ml-Infusionsbeutel mit 2,5% Dextrose / 0,45% Natriumchlorid-Injektion, USP, kann in Betracht gezogen werden. Die resultierende Endkonzentration von Bendamustin-HCl im Infusionsbeutel sollte innerhalb von 0,2 liegen - 0,6 mg / ml. Mischen Sie nach dem Übertragen den Inhalt des Infusionsbeutels gründlich.
• Überprüfen Sie die gefüllte Spritze und den vorbereiteten Infusionsbeutel visuell, um das Fehlen von Sicht zu gewährleisten Partikel vor der Verabreichung. Die Beimischung sollte klar und farblos bis leicht sein gelbe Lösung.

Verwenden Sie steriles Wasser zur Injektion, USP, zur Rekonstitution und dann entweder 0,9% ige Natriumchlorid-Injektion USP oder 2,5% Dextrose / 0,45% Natriumchlorid-Injektion, USP, zur Verdünnung, wie oben beschrieben. Nein Es wurde gezeigt, dass andere Verdünnungsmittel kompatibel sind.

Allgemeine Informationen

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Inspektion visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden Verabreichung, wann immer Lösung und Behälter dies zulassen. Nicht verwendete Lösungen sollten verworfen werden gemäß institutionellen Verfahren für Antineoplaste.

Beimischungsstabilität

TREANDA Injection und TREANDA for Injection enthalten kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Die Mischung sollte so nahe wie möglich am Zeitpunkt der Patientenverabreichung vorbereitet werden.

TREANDA-Injektion (45 mg / 0,5 ml oder 180 mg / 2 ml Lösung)

Einmal mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP oder 2,5% Dextrose / 0,45% Natrium verdünnt Chlorid Injection, USP, die endgültige Beim Lagerung unter gekühlter Lagerung ist 24 Stunden lang stabil Bedingungen bei 2-8 ° C (36-46 ° F) oder für 2 Stunden bei Raumtemperatur (15-30 ° C oder 59-86 ° F) und Raumlicht. Verwaltung von Die verdünnte TREANDA-Injektion muss innerhalb dieser Frist abgeschlossen sein.

TREANDA zur Injektion (25 mg / Durchstechflasche oder 100 mg / Durchstechflaschen-Lyophilisiertpulver)

Einmal mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP oder 2,5% Dextrose / 0,45% Natrium verdünnt Chlorid Injection, USP, die endgültige Beim Lagerung unter gekühlter Lagerung ist 24 Stunden lang stabil Bedingungen bei 2-8 ° C (36-46 ° F) oder für 3 Stunden bei Raumtemperatur (15-30 ° C oder 59-86 ° F) und Raumlicht. Verwaltung von Rekonstituierte und verdünnte TREANDA für die Injektion muss innerhalb dieser Zeit abgeschlossen sein.

TREANDA ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit kontraindiziert (z., anaphylaktisch und anaphylaktoide Reaktionen) auf Bendamustin.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Myelosuppression

TREANDA verursachte bei 98% eine schwere Myelosuppression (Klasse 3-4) von Patienten in den beiden NHL-Studien (siehe Tabelle 4). Drei Patienten (2%) starben an Myelosuppressionsbedingte Nebenwirkungen; jeweils eine aus neutropenischer Sepsis diffuse Alveolarblutung mit Thrombozytopenie Grad 3 und Lungenentzündung von eine opportunistische Infektion (CMV).

Im Falle einer behandlungsbedingten Myelosuppression Überwachen Sie häufig Leukozyten, Blutplättchen, Hämoglobin (Hgb) und Neutrophile. Im In den klinischen Studien wurde das Blutbild zunächst jede Woche überwacht. Hämatologische Nadire wurden überwiegend in der dritten Therapiewoche beobachtet. Myelosuppression kann Dosisverzögerungen und / oder nachfolgende Dosisreduktionen erfordern, wenn Die Wiederherstellung der empfohlenen Werte erfolgte am ersten Tag des nächster geplanter Zyklus. Vor Beginn des nächsten Therapiezyklus wurde die ANC sollte ≥ 1 x 10 sein⁹/ L und die Thrombozytenzahl sollte sein ≥ 75 x 10⁹/L .

Infektionen

Infektion, einschließlich Lungenentzündung, Sepsis, septischer Schock, Hepatitis und Tod sind bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten in klinischen Fällen aufgetreten Versuche und in Postmarketing-Berichten. Patienten mit Myelosuppression folgen Die Behandlung mit TREANDA ist anfälliger für Infektionen. Beraten Sie Patienten mit Myelosuppression nach TREANDA-Behandlung, um einen Arzt zu kontaktieren, wenn sie Symptome oder Anzeichen einer Infektion haben.

Mit TREANDA behandelte Patienten sind gefährdet Reaktivierung von Infektionen einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Hepatitis B, Cytomegalovirus, Mycobacterium tuberculosis und Herpes zoster. Patienten sollten geeignete Maßnahmen ergreifen (einschließlich klinischer und Laborüberwachung) Prophylaxe und Behandlung) für Infektion und Infektionsreaktivierung vor Verwaltung.

Anaphylaxie- und Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen auf TREANDA traten häufig in auf klinische Studien. Zu den Symptomen gehören Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz und Hautausschlag. In seltenen Fällen Fälle schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen sind aufgetreten insbesondere im zweiten und den folgenden Therapiezyklen. Klinisch überwachen und das Medikament bei schweren Reaktionen absetzen. Fragen Sie die Patienten nach Symptomen suggestiv für Infusionsreaktionen nach ihrem ersten Therapiezyklus. Patienten Wer Grad 3 oder schlimmer allergische Reaktionen hat, sollte es nicht sein wieder herausgefordert. Erwägen Sie Maßnahmen zur Verhinderung schwerer Reaktionen, einschließlich Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroide in nachfolgenden Zyklen in Patienten mit Infusionsreaktionen 1. oder 2. Grades. Unterbrechen TREANDA für Patienten mit Infusionsreaktionen 4. Grades. Betrachten Sie die Einstellung für Infusionsreaktionen vom Grad 3, wie klinisch angemessen, wenn man bedenkt individueller Nutzen, Risiken und unterstützende Pflege.

Tumorlysesyndrom

Tumorlysesyndrom im Zusammenhang mit der Behandlung mit TREANDA ist bei Patienten in klinischen Studien und in Postmarketing-Berichten aufgetreten. Das Der Beginn liegt in der Regel innerhalb des ersten Behandlungszyklus von TREANDA und ohne Eingriffe können zu akutem Nierenversagen und zum Tod führen. Vorbeugende Maßnahmen umfassen kräftige Flüssigkeitszufuhr und genaue Überwachung der Blutchemie insbesondere Kalium- und Harnsäurespiegel. Allopurinol wurde ebenfalls verwendet zu Beginn der TREANDA-Therapie. Es kann jedoch eine Erhöhung geben Risiko einer schweren Hauttoxizität bei Verabreichung von TREANDA und Allopurinol gleichzeitig.

Hautreaktionen

Hautreaktionen wurden mit TREANDA-Behandlung berichtet in klinischen Studien und Sicherheitsberichten nach dem Inverkehrbringen, einschließlich Hautausschlag, giftiger Haut Reaktionen und bullöses Exanthem. Einige Ereignisse traten auf, als TREANDA abgegeben wurde Kombination mit anderen Krebsmitteln.

In einer Studie zu TREANDA (90 mg / m²) in Kombination mit Rituximab, einem Fall toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) aufgetreten. TEN wurde für Rituximab gemeldet (siehe Rituximab Packungsbeilage). Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und TEN, von denen einige tödlich sind, wurden gemeldet wenn TREANDA gleichzeitig mit Allopurinol und anderen verabreicht wurde Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie diese Syndrome verursachen. Die Beziehung zu TREANDA kann nicht bestimmt werden.

Wenn Hautreaktionen auftreten, können sie progressiv sein und Zunahme des Schweregrads mit weiterer Behandlung. Überwachen Sie Patienten mit Haut Reaktionen genau. Wenn die Hautreaktionen schwerwiegend oder fortschreitend sind, zurückhalten oder TREANDA einstellen .

Andere bösartige Erkrankungen

Es gibt Berichte über vormaligne und bösartige Krankheiten die sich bei Patienten entwickelt haben, die mit TREANDA behandelt wurden, einschließlich myelodysplastisches Syndrom, myeloproliferative Störungen, akute myeloische Leukämie und Bronchialkarzinom. Der Zusammenhang mit der TREANDA-Therapie war nicht bestimmt.

Extravasationsverletzung

TREANDA-Extravasationen wurden per Post gemeldet Marketing, das zu Krankenhausaufenthalten aufgrund von Erythemen, deutlicher Schwellung und führt Schmerzen. Sorgen Sie vor Beginn der TREANDA-Infusion und -Monitor für einen guten venösen Zugang die intravenöse Infusionsstelle für Rötung, Schwellung, Schmerzen, Infektion und Nekrose während und nach der Verabreichung von TREANDA .

Embryo-fetale Toxizität

TREANDA kann bei Verabreichung an a fetalen Schaden anrichten schwangere Frau. Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin bei Mäusen und Ratten während der Organogenese verabreicht, verursachte eine Zunahme der Resorptionen, des Skeletts und viszerale Missbildungen und verringerte das Körpergewicht des Fötus. [sehen Verwenden in Spezifische Populationen]

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bendamustin war bei Mäusen krebserregend. Nach intraperitoneale Injektionen bei 37,5 mg / m² / Tag (12,5 mg / kg / Tag, die niedrigste getestete Dosis) und 75 mg / m² / Tag (25 mg / kg / Tag) für vier Tage Peritoneal-Sarkome bei weiblichen AB / Jena-Mäusen wurden produziert. Orale Verabreichung bei 187,5 mg / m² / Tag (62,5 mg / kg / Tag, die einzige getestete Dosis) für vier Tage induzierten Brustkarzinome und Lungenadenome.

Bendamustin ist ein Mutagen und Klastogen. Umgekehrt Es wurde gezeigt, dass der bakterielle Mutationstest (Ames-Assay) Bendamustin zunimmt Revertantfrequenz in Abwesenheit und Vorhandensein einer metabolischen Aktivierung. Bendamustin war in menschlichen Lymphozyten klastogen in vitround in Rattenknochen Markzellen in vivo (Erhöhung der mikrokeimhaltigen polychromatischen Erythrozyten) von 37,5 mg / m² die niedrigste getestete Dosis.

Beeinträchtigte Spermatogenese, Azoospermie und Gesamtkeim Aplasie wurde bei männlichen Patienten berichtet, die mit Alkylierungsmitteln behandelt wurden vor allem in Kombination mit anderen Medikamenten. In einigen Fällen Spermatogenese kann bei Patienten in Remission zurückkehren, dies kann jedoch nur mehrere Jahre dauern nach Beendigung der intensiven Chemotherapie. Patienten sollten gewarnt werden des potenziellen Risikos für ihre Fortpflanzungskapazitäten.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D

Risikozusammenfassung

TREANDA kann fötalen Schaden anrichten bei Verabreichung an eine schwangere Frau. Bendamustin verursachte Missbildungen in Tiere, wenn schwangeren Tieren eine Einzeldosis verabreicht wurde. Frauen beraten um zu vermeiden, während der Einnahme von TREANDA und für 3 Monate danach schwanger zu werden Therapie hat aufgehört. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient wird schwanger, während das Medikament erhalten wird, über das die Patientin informiert werden sollte die potenzielle Gefahr für einen Fötus. Weisen Sie Männer, die TREANDA erhalten, an, zuverlässig zu verwenden Empfängnisverhütung für den gleichen Zeitraum.

Tierdaten

Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin von 210 mg / m² (70 mg / kg) bei Mäusen, die während verabreicht wurden Die Organogenese führte zu einer Zunahme von Resorptionen, Skelett und viszeralen Missbildungen (Exenzephalie, Gaumenspalten, Accessoire-Rippe und Wirbelsäule) Missbildungen) und verringerte das Körpergewicht des Fötus. Diese Dosis schien nicht zu sein maternaltoxische und niedrigere Dosen wurden nicht bewertet. Intraperitoneal wiederholen Die Dosierung bei Mäusen an den Trächtigkeitstagen 7-11 führte zu einer Zunahme der Resorptionen von 75 mg / m² (25 mg / kg) und eine Zunahme der Anomalien von 112,5 mg / m² (37,5 mg / kg) ähnlich denen, die nach einem einzelnen Intraperitoneal beobachtet wurden Verwaltung. Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin ab 120 mg / m² (20 mg / kg) bei Ratten, die an den Trächtigkeitstagen 4, 7, 9, 11 oder 13 verabreicht wurden verursachte Embryo- und fetale Letalität, wie durch erhöhte Resorptionen und a angezeigt Abnahme der lebenden Feten. Ein signifikanter Anstieg der äußeren [Wirkung auf den Schwanz, Kopf und Herniation von äußeren Organen (Exomphalos)] und inneren (Hydronephrose und Hydrozephalus) Bei dosierten Ratten wurden Missbildungen beobachtet. Dort sind keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament ist während der Schwangerschaft angewendet oder wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird Medikament, der Patient sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob dies Medikament wird in die Muttermilch ausgeschieden. Weil viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und wegen des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen und Tumorigenität für Bendamustin im Tierversuch sollte eine Entscheidung getroffen werden Es wird darauf hingewiesen, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll die Bedeutung der Droge für die Mutter berücksichtigen.

Pädiatrische Anwendung

Die Wirksamkeit von TREANDA in pädiatrische Patienten wurden nicht nachgewiesen. TREANDA wurde in einer Single bewertet Phase-½-Studie bei pädiatrischen Patienten mit Leukämie. Das Sicherheitsprofil für TREANDA bei pädiatrischen Patienten stimmte mit der bei Erwachsenen überein, und nein neue Sicherheitssignale wurden identifiziert.

Die Studie umfasste pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 19 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie, einschließlich 27 Patienten mit akuter lymphozytischer Leukämie (ALL) und 16 Patienten mit akuter myeloische Leukämie (AML). TREANDA wurde als intravenöse Infusion verabreicht über 60 Minuten an den Tagen 1 und 2 jedes 21-Tage-Zyklus. Dosen von 90 und 120 mg / m² wurden bewertet. Der Phase-1-Teil der Studie stellte fest, dass die Die empfohlene Phase-2-Dosis von TREANDA bei pädiatrischen Patienten betrug 120 mg / m².

Insgesamt 32 Patienten traten ein der Phase-2-Teil der Studie in der empfohlenen Dosis und wurden bewertet für Antwort. Bei keinem Patienten gab es ein Behandlungsverhalten (CR + CRp) Dosis. Es gab jedoch 2 Patienten mit ALL, die eine CR in einer Dosis von 90 erreichten mg / m² im Phase-1-Teil der Studie.

In dem oben genannten pädiatrische Studie, die Pharmakokinetik von TREANDA in Dosen von 90 und 120 mg / m² wurden bei 5 bzw. 38 Patienten im Alter von 1 bis 19 Jahren (Median) untersucht Alter von 10 Jahren).

Die geometrische mittlere Körperoberfläche Der angepasste Abstand von Bendamustin betrug 14,2 l / h / m². Die Expositionen (AUC0-24 und Cmax) zu Bendamustin bei pädiatrischen Patienten nach einer intravenösen Infusion von 120 mg / m² über 60 Minuten waren ähnlich wie bei Erwachsenen Patienten nach der gleichen Dosis von 120 mg / m².

Geriatrische Anwendung

In CLL- und NHL-Studien dort waren keine klinisch signifikanten Unterschiede im Nebenwirkungsprofil zwischen geriatrischen (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten.

Chronische lymphozytische Leukämie

In der randomisierten CLL-Klinik Studie, 153 Patienten erhielten TREANDA. Die Gesamtansprechrate für Patienten jünger als 65 Jahre waren 70% (n = 82) für TREANDA und 30% (n = 69) für Chlorambucil. Die Gesamtansprechrate für Patienten ab 65 Jahren betrug 47% (n = 71) für TREANDA und 22% (n = 79) für Chlorambucil. Bei Patienten unter 65 Jahren Im Alter von 19 Jahren betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der TREANDA 19 Monate Gruppe und 8 Monate in der Chlorambucil-Gruppe. Bei Patienten ab 65 Jahren Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 12 Monate in der TREANDA-Gruppe und 8 Monate Monate in der Chlorambucil-Gruppe.

Non-Hodgkin-Lymphom

Wirksamkeit (Gesamtantwortrate und Ansprechdauer) war bei Patienten <65 Jahre und ähnlich Patienten ≥ 65 Jahre. Unabhängig vom Alter alle 176 Patienten mindestens eine Nebenwirkung aufgetreten.

Nierenfunktionsstörung

Keine formalen Studien zur Bewertung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin waren durchgeführt. TREANDA sollte bei Patienten mit leichten oder leichten Patienten mit Vorsicht angewendet werden mäßige Nierenfunktionsstörung. TREANDA sollte bei Patienten mit CrCL nicht angewendet werden <40 ml / min.

Leberfunktionsstörung

Keine formalen Studien zur Bewertung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin waren durchgeführt. TREANDA sollte bei Patienten mit leichter Leber mit Vorsicht angewendet werden Beeinträchtigung. TREANDA sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer (AST oder ALT) angewendet werden 2,5-10 x ULN und Gesamtbilirubin 1,5-3 x ULN) oder schwer (Gesamtbilirubin> 3 X ULN) Leberfunktionsstörung.

Wirkung des Geschlechts

Kein klinisch signifikant Unterschiede zwischen den Geschlechtern wurden in der Gesamtvorkommen von nachteiligen beobachtet Reaktionen in CLL- oder NHL-Studien.

Chronische lymphozytische Leukämie

In der randomisierten klinischen CLL-Studie insgesamt Die Rücklaufquote (ORR) für Männer (n = 97) und Frauen (n = 56) in der TREANDA-Gruppe betrug 60% bzw. 57%. Die ORR für Männer (n = 90) und Frauen (n = 58) in der Die Chlorambucil-Gruppe betrug 24% bzw. 28%. In dieser Studie der Median Das progressionsfreie Überleben für Männer betrug 19 Monate in der TREANDA-Behandlungsgruppe und 6 Monate in der Chlorambucil-Behandlungsgruppe. Für Frauen der Median Das progressionsfreie Überleben betrug 13 Monate in der TREANDA-Behandlungsgruppe und 8 Monate Monate in der Chlorambucil-Behandlungsgruppe.

Non-Hodgkin-Lymphom

Die Pharmakokinetik von Bendamustin war bei männlichen und weiblichen Patienten mit träger NHL ähnlich. Nein klinisch relevante Unterschiede zwischen den Geschlechtern wurden in der Wirksamkeit beobachtet (ORR und DR).

SEITENWIRKUNGEN

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und mit TREANDA in Verbindung gebracht werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert.

• Myelosuppression
• Infektionen
• Anaphylaxie- und Infusionsreaktionen
• Tumorlysesyndrom
• Hautreaktionen
• Hepatotoxizität
• Andere bösartige Erkrankungen
• Extravasationsverletzung

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, werden Nebenwirkungen beobachtet in den klinischen Studien eines Arzneimittels kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten widerspiegeln.

Chronische lymphozytische Leukämie

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber TREANDA bei 153 Patienten mit CLL wider, die an einer aktiven Kontrolle untersucht wurden randomisierte Studie. Die Bevölkerung war 45-77 Jahre alt, 63% männlich, 100% weiß und war es Behandlung naiv. Alle Patienten begannen die Studie mit einer Dosis von 100 mg / m² intravenös über 30 Minuten auf Tage 1 und 2 alle 28 Tage.

Nebenwirkungen wurden gemäß NCI CTC v.2.0 gemeldet. Nicht hämatologische Nebenwirkungen (jede Klasse) in der TREANDA-Gruppe, die mit einer Frequenz von mehr als 15% auftrat, waren Pyrexie (24%), Übelkeit (20%) und Erbrechen (16%).

Andere Nebenwirkungen, die in einer oder mehreren Studien häufig beobachtet wurden, waren Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein und Schwäche; trockener Mund; Schläfrigkeit; Husten; Verstopfung; Kopfschmerzen; Schleimhautentzündung und Stomatitis.

Eine Verschlechterung der Hypertonie wurde bei 4 Patienten berichtet, die in der CLL-Studie mit TREANDA behandelt wurden, und bei keiner mit Chlorambucil behandelt. Drei dieser vier Nebenwirkungen wurden als hypertensive Krise beschrieben und wurden mit oralen Medikamenten behandelt und gelöst.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Studienentzug bei Patienten führen, die TREANDA erhalten waren Überempfindlichkeit (2%) und Pyrexie (1%).

Tabelle 1 enthält die behandelten Nebenwirkungen, unabhängig von der Zuschreibung, die gemeldet wurden bei ≥ 5% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen in der randomisierten klinischen CLL-Studie.

Tabelle 1: Nicht hämatologische Nebenwirkungen, die in einer randomisierten klinischen CLL-Studie in auftreten mindestens 5% der Patienten

Die hämatologischen Labortestwerte der Klassen 3 und 4 nach Behandlungsgruppen in der randomisierten klinischen CLL Studie sind in Tabelle 2 beschrieben. Diese Ergebnisse bestätigen die myelosuppressiven Wirkungen bei Patienten behandelt mit TREANDA. 20% der Patienten, die erhielten, wurden Transfusionen mit roten Blutkörperchen verabreicht TREANDA im Vergleich zu 6% der Patienten, die Chlorambucil erhalten.

Tabelle 2: Inzidenz von Hämatologie-Laboranomalien bei Patienten, die erhalten haben TREANDA oder Chlorambucil in der randomisierten klinischen CLL-Studie

In der CLL-Studie hatten 34% der Patienten Bilirubinanstiege, einige ohne damit verbundene signifikante Erhöhungen in AST und ALT. Grad 3 oder 4 erhöhtes Bilirubin trat bei 3% der Patienten auf. Erhöht AST und Die ALT vom Grad 3 oder 4 war auf 1% bzw. 3% der Patienten begrenzt. Mit behandelten Patienten TREANDA kann auch Änderungen in ihrem Kreatininspiegel aufweisen. Wenn Anomalien festgestellt werden, Überwachung dieser Parameter sollten fortgesetzt werden, um sicherzustellen, dass keine weitere Verschlechterung auftritt.

Non-Hodgkin-Lymphom

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber TREANDA bei 176 Patienten mit träger B-Zell-NHL wider in zwei einarmigen Studien behandelt. Die Bevölkerung war 31-84 Jahre alt, 60% männlich und 40% weiblich. Die Rennverteilung betrug 89% Weiße, 7% Schwarze, 3% Hispanoamerikaner, 1% andere und <1% Asiaten. Diese Patienten erhielten TREANDA in einer Dosis von 120 mg / m² intravenös an den Tagen 1 und 2 für bis zu acht 21- Tageszyklen.

Die Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der NHL-Patienten unabhängig von ihrer Schwere auftreten, werden gezeigt in Tabelle 3. Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen (≥ 30%) waren Übelkeit (75%), Müdigkeit (57%), Erbrechen (40%), Durchfall (37%) und Pyrexie (34%). Die häufigste nicht hämatologische Note 3 oder 4 Nebenwirkungen (≥ 5%) waren Müdigkeit (11%), fieberhafte Neutropenie (6%) und Lungenentzündung Hypokaliämie und Dehydration, jeweils berichtet bei 5% der Patienten.

Tabelle 3: Nicht hämatologische Nebenwirkungen, die mindestens bei 5% der NHL-Patienten auftreten Behandelt mit TREANDA nach Systemorganklasse und bevorzugter Laufzeit (N = 176)

Hämatologische Toxizitäten, basierend auf Laborwerten und CTC-Qualität, bei NHL-Patienten, die in beiden behandelt wurden Einarmstudien zusammen sind in Tabelle 4 beschrieben. Klinisch wichtige Chemielaborwerte die neu waren oder sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten und bei> 1% der Patienten in der 3. oder 4. Klasse in der NHL auftraten Patienten, die in beiden Einzelarmstudien zusammen behandelt wurden, waren Hyperglykämie (3%), erhöhtes Kreatinin (2%) Hyponatriämie (2%) und Hypokalzämie (2%).

Tabelle 4: Inzidenz von Hämatologie-Laboranomalien bei Patienten, die erhalten haben TREANDA in den NHL-Studien

In beiden Studien wurden bei 37% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität berichtet TREANDA erhalten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten waren fieberhafte Neutropenie und Lungenentzündung. Andere wichtige schwerwiegende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien berichtet und / oder Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen waren akutes Nierenversagen, Herzinsuffizienz, Überempfindlichkeit und Haut Reaktionen, Lungenfibrose und myelodysplastisches Syndrom.

Schwerwiegende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, waren Myelosuppression, Infektion usw Lungenentzündung, Tumorlysesyndrom und Infusionsreaktionen. Unerwünscht Reaktionen, die weniger häufig auftraten, aber möglicherweise mit der Behandlung mit TREANDA zusammenhängen, waren Hämolyse Dysgeusie / Geschmacksstörung, atypische Lungenentzündung, Sepsis, Herpes zoster, Erythem, Dermatitis und Haut Nekrose.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von TREANDA nach der Zulassung festgestellt Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist dies nicht immer der Fall möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Panzytopenie

Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz (etwas tödlich), Myokardinfarkt (einige tödlich), Herzklopfen

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Venenentzündung, Juckreiz) Reizung, Schmerzen, Schwellung), Reaktionen an der Infusionsstelle (einschließlich Venenentzündung, Juckreiz, Reizung, Schmerzen, Schwellung)

Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie

Infektionen und Befall: Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Pneumonitis

Haut- und Unterhautstörungen: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, KLEID (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).

Drogeninteraktionen

Keine formalen klinischen Bewertungen der pharmakokinetischen Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen zwischen TREANDA und andere Medikamente wurden durchgeführt.

Bendamustins aktive Metaboliten, Gamma-Hydroxybendamustin (M3) und N-Desmethylbendamustin (M4) werden über Cytochrom P450 CYP1A2 gebildet. Inhibitoren von CYP1A2 (z., Fluvoxamin, Ciprofloxacin) kann die Plasmakonzentration von Bendamustin erhöhen und das Plasma verringern Konzentrationen aktiver Metaboliten. Induktoren von CYP1A2 (z.Omeprazol, Rauchen) haben Potenzial dazu Verringern Sie die Plasmakonzentrationen von Bendamustin und erhöhen Sie die Plasmakonzentrationen seines Wirkstoffs Metaboliten. Bei gleichzeitiger Behandlung mit ist Vorsicht geboten oder alternative Behandlungen in Betracht zu ziehen CYP1A2-Inhibitoren oder Induktoren werden benötigt.

Die Rolle aktiver Verkehrssysteme bei der Bendamustinverteilung wurde nicht vollständig bewertet. In vitro Daten legen nahe, dass P-Glykoprotein, Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) und / oder andere Ausflüsse Transporter können eine Rolle beim Bendamustin-Transport spielen.

Basierend auf in vitro Daten, Bendamustin hemmt wahrscheinlich nicht den Metabolismus über humane CYP-Isoenzyme CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 oder 3A4 / 5 oder um den Metabolismus von Substraten des Cytochrom P450 zu induzieren Enzyme.

Schwangerschaftskategorie D

Risikozusammenfassung

TREANDA kann fötalen Schaden anrichten bei Verabreichung an eine schwangere Frau. Bendamustin verursachte Missbildungen in Tiere, wenn schwangeren Tieren eine Einzeldosis verabreicht wurde. Frauen beraten um zu vermeiden, während der Einnahme von TREANDA und für 3 Monate danach schwanger zu werden Therapie hat aufgehört. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient wird schwanger, während das Medikament erhalten wird, über das die Patientin informiert werden sollte die potenzielle Gefahr für einen Fötus. Weisen Sie Männer, die TREANDA erhalten, an, zuverlässig zu verwenden Empfängnisverhütung für den gleichen Zeitraum.

Tierdaten

Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin von 210 mg / m² (70 mg / kg) bei Mäusen, die während verabreicht wurden Die Organogenese führte zu einer Zunahme von Resorptionen, Skelett und viszeralen Missbildungen (Exenzephalie, Gaumenspalten, Accessoire-Rippe und Wirbelsäule) Missbildungen) und verringerte das Körpergewicht des Fötus. Diese Dosis schien nicht zu sein maternaltoxische und niedrigere Dosen wurden nicht bewertet. Intraperitoneal wiederholen Die Dosierung bei Mäusen an den Trächtigkeitstagen 7-11 führte zu einer Zunahme der Resorptionen von 75 mg / m² (25 mg / kg) und eine Zunahme der Anomalien von 112,5 mg / m² (37,5 mg / kg) ähnlich denen, die nach einem einzelnen Intraperitoneal beobachtet wurden Verwaltung. Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin ab 120 mg / m² (20 mg / kg) bei Ratten, die an den Trächtigkeitstagen 4, 7, 9, 11 oder 13 verabreicht wurden verursachte Embryo- und fetale Letalität, wie durch erhöhte Resorptionen und a angezeigt Abnahme der lebenden Feten. Ein signifikanter Anstieg der äußeren [Wirkung auf den Schwanz, Kopf und Herniation von äußeren Organen (Exomphalos)] und inneren (Hydronephrose und Hydrozephalus) Bei dosierten Ratten wurden Missbildungen beobachtet. Dort sind keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament ist während der Schwangerschaft angewendet oder wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird Medikament, der Patient sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und mit TREANDA in Verbindung gebracht werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert.

• Myelosuppression
• Infektionen
• Anaphylaxie- und Infusionsreaktionen
• Tumorlysesyndrom
• Hautreaktionen
• Hepatotoxizität
• Andere bösartige Erkrankungen
• Extravasationsverletzung

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, werden Nebenwirkungen beobachtet in den klinischen Studien eines Arzneimittels kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten widerspiegeln.

Chronische lymphozytische Leukämie

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber TREANDA bei 153 Patienten mit CLL wider, die an einer aktiven Kontrolle untersucht wurden randomisierte Studie. Die Bevölkerung war 45-77 Jahre alt, 63% männlich, 100% weiß und war es Behandlung naiv. Alle Patienten begannen die Studie mit einer Dosis von 100 mg / m² intravenös über 30 Minuten auf Tage 1 und 2 alle 28 Tage.

Nebenwirkungen wurden gemäß NCI CTC v.2.0 gemeldet. Nicht hämatologische Nebenwirkungen (jede Klasse) in der TREANDA-Gruppe, die mit einer Frequenz von mehr als 15% auftrat, waren Pyrexie (24%), Übelkeit (20%) und Erbrechen (16%).

Andere Nebenwirkungen, die in einer oder mehreren Studien häufig beobachtet wurden, waren Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein und Schwäche; trockener Mund; Schläfrigkeit; Husten; Verstopfung; Kopfschmerzen; Schleimhautentzündung und Stomatitis.

Eine Verschlechterung der Hypertonie wurde bei 4 Patienten berichtet, die in der CLL-Studie mit TREANDA behandelt wurden, und bei keiner mit Chlorambucil behandelt. Drei dieser vier Nebenwirkungen wurden als hypertensive Krise beschrieben und wurden mit oralen Medikamenten behandelt und gelöst.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Studienentzug bei Patienten führen, die TREANDA erhalten waren Überempfindlichkeit (2%) und Pyrexie (1%).

Tabelle 1 enthält die behandelten Nebenwirkungen, unabhängig von der Zuschreibung, die gemeldet wurden bei ≥ 5% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen in der randomisierten klinischen CLL-Studie.

Tabelle 1: Nicht hämatologische Nebenwirkungen, die in einer randomisierten klinischen CLL-Studie in auftreten mindestens 5% der Patienten

Die hämatologischen Labortestwerte der Klassen 3 und 4 nach Behandlungsgruppen in der randomisierten klinischen CLL Studie sind in Tabelle 2 beschrieben. Diese Ergebnisse bestätigen die myelosuppressiven Wirkungen bei Patienten behandelt mit TREANDA. 20% der Patienten, die erhielten, wurden Transfusionen mit roten Blutkörperchen verabreicht TREANDA im Vergleich zu 6% der Patienten, die Chlorambucil erhalten.

Tabelle 2: Inzidenz von Hämatologie-Laboranomalien bei Patienten, die erhalten haben TREANDA oder Chlorambucil in der randomisierten klinischen CLL-Studie

In der CLL-Studie hatten 34% der Patienten Bilirubinanstiege, einige ohne damit verbundene signifikante Erhöhungen in AST und ALT. Grad 3 oder 4 erhöhtes Bilirubin trat bei 3% der Patienten auf. Erhöht AST und Die ALT vom Grad 3 oder 4 war auf 1% bzw. 3% der Patienten begrenzt. Mit behandelten Patienten TREANDA kann auch Änderungen in ihrem Kreatininspiegel aufweisen. Wenn Anomalien festgestellt werden, Überwachung dieser Parameter sollten fortgesetzt werden, um sicherzustellen, dass keine weitere Verschlechterung auftritt.

Non-Hodgkin-Lymphom

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber TREANDA bei 176 Patienten mit träger B-Zell-NHL wider in zwei einarmigen Studien behandelt. Die Bevölkerung war 31-84 Jahre alt, 60% männlich und 40% weiblich. Die Rennverteilung betrug 89% Weiße, 7% Schwarze, 3% Hispanoamerikaner, 1% andere und <1% Asiaten. Diese Patienten erhielten TREANDA in einer Dosis von 120 mg / m² intravenös an den Tagen 1 und 2 für bis zu acht 21- Tageszyklen.

Die Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der NHL-Patienten unabhängig von ihrer Schwere auftreten, werden gezeigt in Tabelle 3. Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen (≥ 30%) waren Übelkeit (75%), Müdigkeit (57%), Erbrechen (40%), Durchfall (37%) und Pyrexie (34%). Die häufigste nicht hämatologische Note 3 oder 4 Nebenwirkungen (≥ 5%) waren Müdigkeit (11%), fieberhafte Neutropenie (6%) und Lungenentzündung Hypokaliämie und Dehydration, jeweils berichtet bei 5% der Patienten.

Tabelle 3: Nicht hämatologische Nebenwirkungen, die mindestens bei 5% der NHL-Patienten auftreten Behandelt mit TREANDA nach Systemorganklasse und bevorzugter Laufzeit (N = 176)

Hämatologische Toxizitäten, basierend auf Laborwerten und CTC-Qualität, bei NHL-Patienten, die in beiden behandelt wurden Einarmstudien zusammen sind in Tabelle 4 beschrieben. Klinisch wichtige Chemielaborwerte die neu waren oder sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten und bei> 1% der Patienten in der 3. oder 4. Klasse in der NHL auftraten Patienten, die in beiden Einzelarmstudien zusammen behandelt wurden, waren Hyperglykämie (3%), erhöhtes Kreatinin (2%) Hyponatriämie (2%) und Hypokalzämie (2%).

Tabelle 4: Inzidenz von Hämatologie-Laboranomalien bei Patienten, die erhalten haben TREANDA in den NHL-Studien

In beiden Studien wurden bei 37% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität berichtet TREANDA erhalten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten waren fieberhafte Neutropenie und Lungenentzündung. Andere wichtige schwerwiegende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien berichtet und / oder Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen waren akutes Nierenversagen, Herzinsuffizienz, Überempfindlichkeit und Haut Reaktionen, Lungenfibrose und myelodysplastisches Syndrom.

Schwerwiegende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, waren Myelosuppression, Infektion usw Lungenentzündung, Tumorlysesyndrom und Infusionsreaktionen. Unerwünscht Reaktionen, die weniger häufig auftraten, aber möglicherweise mit der Behandlung mit TREANDA zusammenhängen, waren Hämolyse Dysgeusie / Geschmacksstörung, atypische Lungenentzündung, Sepsis, Herpes zoster, Erythem, Dermatitis und Haut Nekrose.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von TREANDA nach der Zulassung festgestellt Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist dies nicht immer der Fall möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Panzytopenie

Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz (etwas tödlich), Myokardinfarkt (einige tödlich), Herzklopfen

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Venenentzündung, Juckreiz) Reizung, Schmerzen, Schwellung), Reaktionen an der Infusionsstelle (einschließlich Venenentzündung, Juckreiz, Reizung, Schmerzen, Schwellung)

Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie

Infektionen und Befall: Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Pneumonitis

Haut- und Unterhautstörungen: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, KLEID (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).

Die intravenöse LD von Bendamustin-HCl beträgt 240 mg / m² in Maus und Ratte. Toxizitäten enthalten Sedierung, Zittern, Ataxie, Krämpfe und Atemnot.

In allen klinischen Erfahrungen betrug die gemeldete maximale Einzeldosis 280 mg / m² Drei von. Vier mit dieser Dosis behandelte Patienten zeigten EKG-Änderungen, die 7 und 21 Tage nach der Dosierung als dosislimitierend angesehen wurden. Diese Änderungen umfassten QT-Verlängerung (ein Patient), Sinustachykardie (ein Patient), ST und T Wellenabweichungen (zwei Patienten) und linker fasziularer vorderer Block (ein Patient). Herzenzyme und Auswurffraktionen blieben bei allen Patienten normal.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit TREANDA bekannt. Das Management von Überdosierungen sollte umfassen allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich der Überwachung hämatologischer Parameter und EKGs.

Basierend auf den Pharmakokinetik- / Pharmakodynamikanalysen von Daten von erwachsenen NHL-Patienten, Übelkeit erhöht mit zunehmendem Bendamustin Cmax.

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von Bendamustin auf das QTc-Intervall wurde bei 53 Patienten mit träger NHL und bewertet Mantelzelllymphom am Tag 1 von Zyklus 1 nach Verabreichung von Rituximab bei 375 mg / m² intravenös Infusion, gefolgt von einer 30-minütigen intravenösen Infusion von Bendamustin bei 90 mg / m² / Tag. Nein gemein Änderungen von mehr als 20 Millisekunden wurden bis zu einer Stunde nach der Infusion festgestellt. Das Potenzial für Verzögerte Effekte auf das QT-Intervall nach einer Stunde wurden nicht bewertet.

Absorption

Nach einer intravenösen Einzeldosis Bendamustinhydrochlorid Cmax trat typischerweise am Ende von auf Infusion. Die Dosisproportionalität von Bendamustin wurde nicht untersucht.

Verteilung

In vitroDie Bindung von Bendamustin an Humanserumplasmaproteine lag zwischen 94 und 96% und lag Konzentration unabhängig von 1-50 μg / m²L. Daten legen nahe, dass Bendamustin wahrscheinlich nicht verdrängt wird oder durch hochproteingebundene Medikamente verdrängt zu werden. Das Verhältnis von Blut zu Plasmakonzentration im menschlichen Blut lag über einen Konzentrationsbereich von 10 bis 100 μg / m zwischen 0,84 und 0,86²L zeigt dieses Bendamustin an verteilt sich frei in menschlichen roten Blutkörperchen.

In einer Massenbilanzstudie wurden die Radioaktivitätswerte im Plasma über einen längeren Zeitraum als aufrechterhalten Plasmakonzentrationen von Bendamustin, γ-Hydroxybendamustin (M3) und N-Desmethylbendamustin (M4). Dies deutet darauf hin, dass es Bendamustin-abgeleitete Materialien (die über das radioaktive Etikett nachgewiesen wurden) gibt schnell geklärt und haben eine längere Halbwertszeit als Bendamustin und seine aktiven Metaboliten.

Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen (Vss) von Bendamustin betrug ungefähr 20-25 l. Steadystate Das Verteilungsvolumen für die gesamte Radioaktivität betrug ungefähr 50 l, was darauf hinweist, dass keine Bendamustin oder die gesamte Radioaktivität sind weitgehend im Gewebe verteilt.

Stoffwechsel

In vitro Daten zeigen, dass Bendamustin hauptsächlich durch Hydrolyse zu Monohydroxy (HP1) metabolisiert wird und Dihydroxybendamustin (HP2) -Metaboliten mit geringer zytotoxischer Aktivität. Zwei aktive Minderjährige Metaboliten M3 und M4 werden hauptsächlich über CYP1A2 gebildet. Konzentrationen davon Metaboliten im Plasma sind 1/10^th und 1/100^th die der Ausgangsverbindung, was darauf hindeutet Die zytotoxische Aktivität ist hauptsächlich auf Bendamustin zurückzuführen.

Die Ergebnisse einer Studie zur Massenbilanz beim Menschen bestätigen, dass Bendamustin über weitgehend metabolisiert wird hydrolytische, oxidative und konjugative Wege.

In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Bendamustin CYP1A2 nicht hemmt 2C9 / 10, 2D6, 2E1 oder 3A4 / 5. Bendamustin induzierte keinen Metabolismus von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6 CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2E1- oder CYP3A4 / 5-Enzyme in Primärkulturen menschlicher Hepatozyten.

Beseitigung

Mittlere Wiederfindung der gesamten Radioaktivität bei Krebspatienten nach IV-Infusion von [¹⁴C] Bendamustin Hydrochlorid betrug ungefähr 76% der Dosis. Ungefähr 50% der Dosis wurden in gewonnen Der Urin und ungefähr 25% der Dosis wurden im Kot gewonnen. Urinausscheidung war bestätigt als relativ kleiner Weg zur Elimination von Bendamustin mit ungefähr 3,3% der Dosis im Urin als Eltern gewonnen. Weniger als 1% der Dosis wurden als M3 und im Urin gewonnen M4 und weniger als 5% der Dosis wurden als HP2 im Urin gewonnen.

Die Bendamustin-Clearance beim Menschen beträgt ungefähr 700 ml / m²inute. Nach einer Einzeldosis von 120 mg / m² Bendamustin IV über 1 Stunde das Zwischenprodukt t_1/2 der Ausgangsverbindung beträgt ungefähr 40 Minuten. Die mittlere scheinbare terminale Elimination t_1/2 von M3 und M4 sind ungefähr 3 Stunden und 30 Minuten beziehungsweise. Für Bendamustin, das an Tagen 1 verabreicht wird, wird nur eine geringe oder keine Anreicherung im Plasma erwartet und 2 eines 28-Tage-Zyklus.

Nierenfunktionsstörung

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Bendamustin bei Patienten, die 120 mg / m erhielten² es gab kein sinnvolle Wirkung einer Nierenfunktionsstörung (CrCL 30 - 80 ml / m²in, N = 31) über die Pharmakokinetik von Bendamustin. Bendamustin wurde bei Patienten mit CrCL <30 ml / m nicht untersucht²in und sollte nicht sein bei diesen Patienten angewendet.

Leberfunktionsstörung

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Bendamustin bei Patienten, die 120 mg / m erhielten² es gab kein bedeutungsvolle Wirkung von mildem (Gesamtbilirubin ≤ ULN, AST ≥ ULN bis 2,5 x ULN und / oder ALP ≥ ULN bis 5,0 x ULN, N = 26) Leberfunktionsstörung der Pharmakokinetik von Bendamustin. Bendamustin war nicht untersucht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung.

Diese Ergebnisse sind jedoch begrenzt, weshalb Bendamustin bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden sollte mit leichter Leberfunktionsstörung. Bendamustin sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer (AST oder ALT) angewendet werden 2,5 - 10 x ULN und Gesamtbilirubin 1,5 - 3 x ULN) oder schwere (Gesamtbilirubin> 3 x ULN) Leber Beeinträchtigung.

Wirkung des Alters

Die Bendamustin-Exposition (gemessen durch AUC und Cmax) wurde bei erwachsenen Patienten im Alter von 31 Jahren untersucht bis 84 Jahre. Die Pharmakokinetik von Bendamustin (AUC und Cmax) war nicht signifikant unterschiedlich zwischen Patienten unter oder größer als / gleich 65 Jahren.

Wirkung des Geschlechts

Die Pharmakokinetik von Bendamustin war bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich.

Wirkung der Rasse

Die Auswirkung des Rennens auf die Sicherheit und / oder Wirksamkeit von TREANDA wurde nicht nachgewiesen. Basierend auf a Vergleich der Kreuzstudien: Japanische Probanden (n = 6) hatten im Durchschnitt Expositionen, die 40% höher waren als Nicht-japanische Probanden, die die gleiche Dosis erhalten. Die Bedeutung dieses Unterschieds für die Sicherheit und Die Wirksamkeit von TREANDA bei japanischen Probanden wurde nicht nachgewiesen.