BENDEKA

Bendeka

Darreichungsformen und Stärken

Injektion: 100 mg/4 mL (25 mg/m²L) als klare und farblose bis gelbe Fertiglösung in einer mehrfachdosis-Durchstechflasche.

Lagerung und Handhabung

Sichere Handhabung und Entsorgung

BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion ist ein zytotoxisches Medikament. Folgen Sie anwendbaren speziellen handhabungs-und Entsorgungsverfahren.¹ Bei der Handhabung und Vorbereitung von lösungen aus BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion hergestellt. Die Verwendung von Handschuhen und eine Schutzbrille wird empfohlen, um eine Exposition im Falle eines Bruchs der Durchstechflasche oder eines anderen versehentlichen verschütten. Wenn eine Lösung von BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion die Haut berührt, waschen Sie die haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife. Wenn BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) injektion kontaktiert die Schleimhäute, gründlich mit Wasser spülen.

Wie geliefert

BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion wird in einzelnen Kartons zu 5 ml klar geliefert mehrfachdosis-Fläschchen mit 100 mg Bendamustin-Hydrochlorid als klares und farbloses bis gelbe gebrauchsfertige Lösung.

• UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 63459-348-04, 100 mg/4 mL (25 mg/m²L)

Storage

Shop BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion im Kühlschrank, 2°-8°C (36°-46°F). Behalten original Karton bis zum Zeitpunkt der Verwendung vor Licht zu schützen.

VERWEIS

1. OSHA Gefährliche Drogen. OSHA. [Abgerufen am 09/09/2015, von http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html]

Vertrieben von: Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Nordwales, PA 19454. Überarbeitet Am: Nov 2017

Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

BENDEKA™ (Bendamustinhydrochlorid) Injektion ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit chronische lymphatische Leukämie. Wirksamkeit im Vergleich zu anderen First-Line-Therapien als Chlorambucil hat nicht gegründet worden.

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion ist für die Behandlung von Patienten mit indolentes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, das während oder innerhalb von sechs Monaten nach der Behandlung fortgeschritten ist mit rituximab oder einem rituximab-haltigen Regime.

Dosierungsanleitung für CLL

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m² intravenös über 10 Minuten an den Tagen 1 und 2 einer 28-Tage-Zyklus bis zu 6 Zyklen.

Dosisverzögerungen, Dosisänderungen Und Neuinitiierung Der Therapie für CLL

Die Verabreichung von BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) - Injektionen sollte sich verzögern, wenn Grad 4 hämatologische Toxizität oder klinisch signifikant größer oder gleich Grad 2 nicht hämatologisch Toxizität. Sobald sich die nicht-hämatologische Toxizität auf weniger als oder gleich Grad 1 und/oder das Blut erholt hat zählungen haben sich verbessert [Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1 x 10⁹ /L, Thrombozyten größer oder gleich 75 x 10⁹ / L], BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion kann sein neu initiiert nach Ermessen des behandelnden Arztes. Darüber hinaus kann eine Dosisreduktion gerechtfertigt sein.

Dosisänderungen bei hämatologischer Toxizität: Reduzieren Sie die Dosis bei Toxizität ab Grad 3 auf 50 mg/m² wenn an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus die Toxizität des Grades 3 oder höher erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 25 mg / m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.

Dosisänderungen bei nicht hämatologischer Toxizität: bei klinisch signifikanter Toxizität Grad 3 oder höher, reduzieren Sie die Dosis auf 50 mg/m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.

Eine Dosisreeskalation in nachfolgenden Zyklen kann nach Ermessen des behandelnden Arztes in Betracht gezogen werden.

Dosierungsanleitung für NHL

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg/m² intravenös über 10 Minuten an den Tagen 1 und 2 einer 21-Tage-Zyklus, bis zu 8 Zyklen.

Dosisverzögerungen, Dosisänderungen Und Neuinitiierung der Therapie für NHL

Die Verabreichung von BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) - Injektionen sollte im Falle einer Grad 4 hämatologische Toxizität oder klinisch signifikant größer oder gleich Grad 2 nicht hämatologisch Toxizität. Sobald sich die nicht-hämatologische Toxizität auf weniger als oder gleich Grad 1 und/oder das Blut erholt hat zählungen haben sich verbessert [Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1 x 10⁹ /L, Thrombozyten größer oder gleich 75 x 10⁹ / L], BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion kann sein neu initiiert nach Ermessen des behandelnden Arztes. Darüber hinaus kann eine Dosisreduktion gerechtfertigt sein.

Dosisänderungen bei hämatologischer Toxizität: Reduzieren Sie die Dosis bei Toxizität Grad 4 auf 90 mg / m² auf Tage 1 und 2 jedes Zyklus, wenn die Toxizität des Grades 4 erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 60 mg / m² an den Tagen 1 und 2 jeder Zyklus.

Dosisänderungen bei nicht hämatologischer Toxizität: Reduzieren Sie bei Toxizität ab Grad 3 die Dosis auf 90 mg/m² wenn an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus die Toxizität des Grades 3 oder höher erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 60 mg/m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.

Vorbereitung Für Die Intravenöse Verabreichung

BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion ist ein zytotoxisches Medikament. Folgen Sie anwendbaren speziellen handhabungs-und Entsorgungsverfahren.¹

BENDEKA ist in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche. Bei Raumtemperatur ist BENDEKA eine klare und farblose zu gelbe gebrauchsfertige Lösung. Lagern Sie BENDEKA bei empfohlenen Kühllagerbedingungen (2-8°C oder 36-46° F). Im Kühlschrank kann der Inhalt teilweise einfrieren. Lassen Sie das Fläschchen Raum erreichen temperatur (15-30°C oder 59-86°F) vor gebrauch. Wenn Partikel nach dem Erreichen des Raumes beobachtet werden temperatur, das produkt sollte nicht verwendet werden.

Intravenöse Infusion

• Aseptisch ziehen Sie das für die erforderliche Dosis benötigte Volumen von den 25 mg/m ab²L Lösung gemäß Tabelle A unten und übertragen Sie die Lösung sofort in einen 50-ml-Infusionsbeutel eines der folgende Verdünnungsmittel:
  • 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP, oder
  • 2,5% Dextrose/0,45% Natriumchlorid Injektion, USP, oder
  • 5% Dextrose-Injektion, USP.

Die resultierende Endkonzentration von Bendamustin-Hydrochlorid im Infusionsbeutel sollte innerhalb 1.85 mg/mL 5,6 mg/mL. Mischen Sie nach dem Übertragen den Inhalt des Infusionsbeutels gründlich. Der beimischung sollte eine klare und farblose bis gelbe Lösung sein.

Es wurde gezeigt, dass keine anderen Verdünnungsmittel kompatibel sind. Die 5% Dextrose Injektion, USP, bietet eine natriumfreie Verabreichungsmethode für Patienten mit bestimmten Erkrankungen, die eine eingeschränkte natriumaufnahme.

Tabelle A: Volumen (ml) von BENDEKA erforderlich für die Verdünnung in 50 ml 0,9% Kochsalzlösung oder 0,45% Kochsalzlösung / 2,5% Dextrose oder 5% Dextrose für eine gegebene Dosis (mg / m² ) und Körperoberflächen (m² )

Parenterale Arzneimittel sollten visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, bevor verwaltung wann immer Lösung und Container erlauben. Jede nicht verwendete Lösung sollte verworfen werden nach institutionellen Verfahren für Antineoplastika.

Beimischung Stabilität

BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Der die Beimischung sollte so nah wie möglich am Zeitpunkt der Verabreichung des Patienten hergestellt werden.

Wenn verdünnt mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP oder 2,5% Dextrose / 0,45% Natriumchlorid Injektion, USP, die endgültige Beimischung ist bei gekühlter Lagerung (2-8°C oder 36-46°F) 24 Stunden lang stabil) oder für 6 Stunden bei Raumtemperatur (15-30°C oder 59-86°F) und Raumlicht gelagert. Verwaltung von verdünnte BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion muss innerhalb dieser Frist abgeschlossen sein Zeit.

Für den Fall, dass 5% Dextrose-Injektion, USP verwendet wird, ist die endgültige Beimischung für 24 Stunden stabil, wenn kühl gelagert (2-8°C oder 36-46°F) oder nur 3 Stunden bei Raumtemperatur gelagert (15-30°C oder 59-86°F) und Raumbeleuchtung. Die Verabreichung von verdünntem BENDEKA muss innerhalb dieser Frist abgeschlossen sein der Zeit.

Bewahren Sie die teilweise verwendete Durchstechflasche in der Originalverpackung auf, um sie vor Licht zu schützen, und lagern Sie sie gekühlt (2-8°C oder 36-46°F), wenn ein zusätzlicher Dosisentzug aus derselben Durchstechflasche vorgesehen ist.

Stabilität Von teilweise verwendeten Fläschchen (Nadelgestanzte Fläschchen )

BENDEKA wird in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche geliefert. Obwohl es keine antimikrobiellen Substanzen enthält Konservierungsmittel, BENDEKA ist bakteriostatisch. Die teilweise verwendeten Fläschchen sind bis zu 28 Tage stabil, wenn lagerung im Originalkarton unter Kühlung (2-8°C oder 36-46°F). Jede Durchstechflasche wird nicht empfohlen für mehr als insgesamt sechs (6) Dosis die Auszahlungen.

Nach dem ersten Gebrauch sollte die teilweise verwendete Durchstechflasche im Kühlschrank im Originalkarton bei 2°C gelagert werden- 8°C oder 36-46°F und dann nach 28 Tagen verworfen.

BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion ist bei Patienten mit einem bekannten kontraindiziert überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen) gegen Bendamustin, Polyethylenglykol 400, Propylenglykol oder Monothioglycerin.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der "VORKEHRUNG" Abschnitt

VORKEHRUNG

Myelosuppression

Bendamustinhydrochlorid verursachte bei 98% der Patienten in den beiden Fällen eine schwere Myelosuppression (Grad 3-4) NHL-Studien (siehe Tabelle 4). Drei Patienten (2%) starben an myelosuppressionsbedingten Nebenwirkungen, jeweils eine von neutropenischer Sepsis, diffuser Alveolarblutung mit Thrombozytopenie Grad 3 und lungenentzündung durch eine opportunistische Infektion (CMV).

BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion verursacht Myelosuppression. Komplettes Blut überwachen zählt, einschließlich Leukozyten, Blutplättchen, Hämoglobin (Hgb) und Neutrophilen häufig. In der klinischen anfangs wurden die Blutwerte jede Woche überwacht. Hämatologische Nadirs traten vorwiegend auf in der Dritten Woche der Therapie. Myelosuppression kann Dosisverzögerungen und/oder nachfolgende Dosis erfordern reduktionen, wenn die Wiederherstellung auf die empfohlenen Werte bis zum ersten Tag des nächsten nicht erfolgt ist geplanter Zyklus. Vor Beginn des nächsten Therapiezyklus sollte der ANC ≥1 x 10 betragen⁹ /L und die Thrombozytenzahl sollte ≥ 75 x 10⁹ /L.

Infektion

Infektion, einschließlich Lungenentzündung, Sepsis, septischer Schock, Hepatitis und Tod ist bei Erwachsenen aufgetreten und pädiatrische Patienten in klinischen Studien und in Postmarketing-Berichten für Bendamustinhydrochlorid. Patient mit Myelosuppression nach der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sind anfälliger für Infektion. Beraten Sie Patienten mit Myelosuppression nach BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektionsbehandlung, um sofort einen Arzt zu kontaktieren, wenn sie Symptome oder Anzeichen einer Infektion haben.

Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt werden, haben ein Risiko für die Reaktivierung von Infektionen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) hepatitis B, cytomegalovirus, Mycobacterium Tuberkulose und herpes zoster. Patient geeignete Maßnahmen (einschließlich klinischer Überwachung und Laborüberwachung, Prophylaxe und behandlung) für Infektion und Infektionsreaktivierung vor der Verabreichung.

Anaphylaxie Und Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen auf Bendamustinhydrochlorid traten häufig in klinischen Studien auf. Problembeschreibung umfassen Fieber, Schüttelfrost, Pruritus und Hautausschlag. In seltenen Fällen, schwere anaphylaktische und anaphylaktoide reaktionen sind aufgetreten, insbesondere im zweiten und nachfolgenden Therapiezyklus. Klinisch überwachen und absetzen Medikament für schwere Reaktionen. Fragen Sie Patienten nach Symptomen, die auf eine Infusion hindeuten reaktionen nach ihrem ersten Therapiezyklus. Patienten mit Grad 3 oder schlechter allergischem Typ reaktionen wurden nicht erwartet. Erwägen Sie Maßnahmen zur Verhinderung schwerer Reaktionen, einschließlich Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroide in nachfolgenden Zyklen bei Patienten, die erlebt haben Infusionsreaktionen Grad 1 oder 2. Die Injektion von BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) für patienten mit Infusionsreaktionen Grad 4. Betrachten Sie das Absetzen für Infusionsreaktionen des Grades 3 als klinisch angemessen unter Berücksichtigung individueller Vorteile, Risiken und unterstützender Pflege

Tumor-Lyse-Syndrom

Tumor-Lyse-Syndrom im Zusammenhang mit Bendamustin-Hydrochlorid ist bei Patienten in klinischen aufgetreten versuche und in Postmarketing-Berichten. Der Beginn liegt in der Regel innerhalb des ersten Behandlungszyklus von Bendamustin hydrochlorid und, ohne Intervention, kann zu akutem Nierenversagen und Tod führen. Präventionsmaßnahmen umfassen Sie eine kräftige Flüssigkeitszufuhr und eine genaue Überwachung der Blutchemie, insbesondere Kalium und Harnsäure Säuregehalt. Allopurinol wurde auch während des Beginns von Bendamustinhydrochlorid verwendet Therapie. Bei Bendamustin kann jedoch ein erhöhtes Risiko für schwere Hauttoxizität bestehen hydrochlorid und Allopurinol werden gleichzeitig verabreicht

Hautreaktion

Tödliche und schwere Hautreaktionen wurden mit der Bendamustinhydrochlorid-Injektionsbehandlung berichtet in klinischen Studien und Postmarketing-Sicherheitsberichten, einschließlich toxischer Hautreaktionen [Stevens-Johnson Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischer symptome (KLEID)], bullöses Exanthem und Hautausschlag. Ereignisse traten auf, wenn Bendamustinhydrochlorid die Injektion wurde als einzelnes Mittel und in Kombination mit anderen Antikrebsmitteln oder Allopurinol verabreicht.

Wenn Hautreaktionen auftreten, können sie progressiv sein und mit weiterer Behandlung an Schweregrad zunehmen. Überwachen Sie Patienten mit Hautreaktionen genau. Wenn Hautreaktionen schwerwiegend oder progressiv sind, zurückhalten oder die Injektion von BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) abbrechen.

Hepatotoxizität

Tödliche und schwere Fälle von Leberverletzungen wurden mit Bendamustinhydrochlorid-Injektion berichtet. Kombinationstherapie, fortschreitende Erkrankung oder Reaktivierung von Hepatitis B waren verwirrende Faktoren in einige Patienten. Die meisten Fälle wurden innerhalb der ersten drei gemeldet monate des Beginns der Therapie. Überwachen Sie Leberchemie-Tests vor und während der Bendamustin-Therapie.

Andere Malignitäten

Es gibt Berichte über prä-maligne und maligne Erkrankungen, die sich bei Patienten entwickelt haben, die wurde mit Bendamustinhydrochlorid behandelt, einschließlich myelodysplastischem Syndrom, myeloproliferativ störungen, akute myeloische Leukämie und Bronchialkarzinom. Der Verein mit BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Die Injektionstherapie wurde nicht bestimmt.

Paravasaten Verletzungen

Bendamustinhydrochlorid-Extravasationen wurden im Postmarketing berichtet, was zu krankenhausaufenthalte von Erythem, ausgeprägter Schwellung und Schmerzen. Stellen Sie vor dem Start einen guten venösen Zugang sicher Arzneimittelinfusion und Überwachung der intravenösen Infusionsstelle auf Rötung, Schwellung, Schmerzen, Infektion und nekrose während und nach der Verabreichung von BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion.

Embryo-Fetale Toxizität

Bendamustinhydrochlorid kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Einzigen intraperitoneale Dosen von Bendamustin bei Mäusen und Ratten, die während der Organogenese verabreicht wurden, verursachten eine zunahme von Resorptionen, skelett-und viszeralen Fehlbildungen und vermindertem Körpergewicht des Fötus.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Bendamustin war bei Mäusen krebserregend. Nach intraperitonealen Injektionen bei 37,5 mg / m² /Tag (12.5 mg / kg / Tag, die niedrigste getestete Dosis) und 75 mg / m² / tag (25 mg / kg / Tag) für vier Tage, peritoneale Sarkome bei weiblichen AB/jena Mäusen produziert wurden. Die orale Verabreichung bei 187.5 mg/m² /Tag (62,5 mg/kg/Tag, die nur Dosis getestet) für vier Tage induzierte Brustkarzinome und Lungenadenome.

Bendamustin ist ein Mutagen und Clastogen. Reverse-bacterial mutation assay (Ames-assay), es wurde gezeigt, dass Bendamustin die Revertantenfrequenz in Abwesenheit und Anwesenheit von metabolischen erhöht Aktivierung. Bendamustin war in menschlichen Lymphozyten clastogen in-vitro - - und in Ratten-Knochenmark-Zellen in vivo (anstieg der mikronukleären polychromatischen Erythrozyten) von 37,5 mg / m² , die niedrigste Dosis getestet.

Bei männlichen Patienten wurde über eine beeinträchtigte Spermatogenese, Azoospermie und totale Keimaaplasie berichtet behandelt mit Alkylierungsmitteln, insbesondere in Kombination mit anderen Arzneimitteln. In einigen Fällen Spermatogenese kann bei Patienten in Remission zurückkehren, aber dies kann nur einige Jahre nach auftreten die intensive Chemotherapie wurde abgebrochen. Patienten sollten vor dem potenziellen Risiko für ihre reproduktive Fähigkeiten.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie D

Risiko-Zusammenfassung

Bendamustinhydrochlorid kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Bendamustin verursachte Missbildungen bei Tieren, wenn eine Einzeldosis an Schwangere verabreicht wurde Tier. Frauen raten, während der Einnahme von BENDEKA (Bendamustine) keine Schwangerschaft zu vermeiden hydrochlorid) Injektion und für 3 Monate nach Beendigung der Therapie. Wenn dieses Medikament verwendet wird, während schwangerschaft, oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, sollte der Patient apprised werden der potenziellen Gefahr für einen Fötus. Beraten Sie Männer, die BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) erhalten) injektion, um zuverlässige Empfängnisverhütung für den gleichen Zeitraum zu verwenden.

Tierdaten

Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin ab 210 mg/m² (70 mg / kg) bei Mäusen, die während organogenese verursachte eine Zunahme von Resorptionen, skelett-und viszeralen Fehlbildungen (Exencephalie, gaumenspalte, Zubehörrippe und Wirbelsäulendeformitäten) und verringerte fetale Körpergewichte. Diese Dosis nicht scheinen mütterlich toxisch zu sein und niedrigere Dosen wurden nicht bewertet. Wiederholen Sie die intraperitoneale Dosierung bei Mäusen an Trächtigkeitstagen führte dies zu einem Anstieg der Resorptionen von 75 mg / m² (25 mg/kg) und eine Zunahme Abweichungen von 112.5 mg/m² (37,5 mg/kg) ähnlich denen, die nach einem einzigen intraperitonealen Verwaltung. Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin ab 120 mg/m² (20 mg/kg) bei Ratten verabreicht an den Trächtigkeitstagen 4, 7, 9, 11 oder 13 verursachte Embryo und fetale Letalität, wie angegeben durch erhöhte Resorptionen und eine Abnahme der lebenden Föten. Eine signifikante Zunahme der externen [Wirkung auf Schwanz, kopf und Herniation der äußeren Organe (exomphalos)] und interne (Hydronephrose und Hydrocephalus) missbildungen wurden bei dosierten Ratten beobachtet. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frau. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, der Patient sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Weil viele Medikamente beim Menschen ausgeschieden werden milch und wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen und Tumorigenität für Bendamustin in Tierversuchen gezeigt, sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob die Pflege abgebrochen werden soll oder das Medikament absetzen, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Medikaments für die Mutter.

Pädiatrische Verwendung

Die Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Bendamustinhydrochlorid wurde in einer einphasigen 1/2-Studie bei pädiatrischen Patienten mit Leukämie untersucht. Das Sicherheitsprofil für Bendamustinhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten stimmte mit dem bei erwachsene, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

Die Studie umfasste pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer akuter Leukämie, einschließlich 27 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALLE) und 16 Patienten mit akutem Myeloid Leukämie (AML). Bendamustinhydrochlorid wurde als intravenöse Infusion über 60 verabreicht minuten an den Tagen 1 und 2 jedes 21-Tage-Zyklus. Dosen von 90 und 120 mg/m² bewertet wurden. Die Phase 1 teil der Studie festgestellt, dass die empfohlene Phase-2-Dosis von Bendamustinhydrochlorid in pädiatrische Patienten waren 120 mg / m².

Insgesamt 32 Patienten traten mit der empfohlenen Dosis in den Phase-2-Teil der Studie ein und waren ausgewertet für die Antwort. Es gab bei keinem Patienten in dieser Dosis ein Ansprechen auf die Behandlung (CR CRp). Es gab jedoch 2 Patienten mit ALLEN, die eine CR in einer Dosis von 90 mg/m erreichten² in der Phase 1 Teil der Studie.

In der oben erwähnten pädiatrischen Studie, die Pharmakokinetik von Bendamustinhydrochlorid bei 90 und 120 mg/m² die Dosen wurden bei 5 bzw. 38 Patienten im Alter von 1 bis 19 Jahren (Durchschnittsalter von 10 Jahre).

Die geometrische mittlere Körperoberfläche angepasste Clearance von Bendamustine betrug 14,2 l / h / m. Die Expositionen (AUC und C ) Bendamustin bei pädiatrischen Patienten nach einer 120 mg / m² intravenöse infusion über 60 Minuten waren ähnlich denen bei erwachsenen Patienten nach den gleichen 120 mg / m² Dosis.

Geriatrische Verwendung

In CLL - und NHL-Studien gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede im Nebenreaktionsprofil zwischen geriatrischen (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten.

Chronische lymphatische Leukämie

In der randomisierten klinischen CLL-Studie erhielten 153 Patienten Bendamustinhydrochlorid. Gesamt ansprechrate für Patienten jünger als 65 Jahre betrug 70% (n=82) für Bendamustin Hydrochlorid und 30% (n=69) für chlorambucil. Die Gesamtreaktionsrate für Patienten 65 Jahre oder älter war 47% (n=71) für Bendamustinhydrochlorid und 22% (n=79) für Chlorambucil. Bei Patienten jünger als 65 Jahre, Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 19 Monate in der Bendamustine Hydrochlorid-Gruppe und 8 Monate in der chlorambucil-Gruppe. Bei Patienten ab 65 Jahren beträgt der Median das progressionsfreie Überleben betrug 12 Monate in der Bendamustinhydrochlorid-Gruppe und 8 Monate in der chlorambucil-Gruppe

Non-Hodgkin-Lymphom

Die Wirksamkeit (Gesamtansprechrate und Reaktionsdauer) war bei Patienten < 65 Jahre ähnlich und Patienten ≥ 65 Jahre. Unabhängig vom Alter erlebten alle 176 Patienten mindestens eine nachteilige Reaktion.

Nierenfunktionsstörung

Keine formellen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin durchgeführt wurden. BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung. BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion sollte nicht verwendet werden bei Patienten mit CrCL < 40 mL/min.

Leberfunktionsstörung

Keine formellen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin durchgeführt wurden. BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung. BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion sollte nicht bei Patienten mit mäßigem (AST oder ALT 2,5-10 X ULN und Gesamtbilirubin 1,5-3 X ULN) oder schwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 X ULN).

Wirkung des Geschlechts

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern bei den Gesamtinzidenzen von unerwünschten Reaktionen in CLL-oder NHL-Studien.

Chronische lymphatische Leukämie

In der randomisierten klinischen CLL-Studie war die Gesamtreaktionsrate (ORR) für Männer (n=97) und Frauen (n=56) in der Bendamustinhydrochlorid-Gruppe betrug 60% bzw. Die ORR für Männer (n=90) und frauen (n=58) in der Chlorambucil-Gruppe waren 24% bzw. In dieser Studie ist der Median progressionsfreies Überleben für Männer betrug 19 Monate in der Bendamustinhydrochlorid-Behandlungsgruppe und 6 Monate in der Chlorambucil-Behandlungsgruppe. Für Frauen, das mittlere progressionsfreie Überleben war 13 Monate in der Bendamustinhydrochlorid-Behandlungsgruppe und 8 Monate in der Chlorambucil behandlungsgruppe.

Non-Hodgkin-Lymphom

Die Pharmakokinetik von Bendamustin war bei männlichen und weiblichen Patienten mit indolenter NHL ähnlich. Nein klinisch relevante Unterschiede zwischen den Geschlechtern wurden in der Wirksamkeit (Gesamtansprechrate und Dauer der Antwort).

SEITENEFFEKTE

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden mit Bendamustinhydrochlorid in Verbindung gebracht klinische Studien und werden ausführlicher in anderen Abschnitten der verschreibenden Informationen diskutiert.

• Myelosuppression
• Infektion
• Anaphylaxie und Infusionsreaktionen
• Tumor-Lyse-Syndrom
• Hautreaktion
• Hepatotoxizität
• Andere Malignitäten
• Paravasaten Verletzungen

Unerwünschte Ereignisse In Klinischen Studien

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 329 Patienten wider, die teilnahme an einer aktiv kontrollierten Studie (N=153) zur Behandlung von CLL und zwei einarmigen Studien (N=176) zur Behandlung von indolenter B-Zelle NHL. Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet wurden, können nicht direkt sein verglichen mit Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheit von BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion verabreicht IV als 50 ml Beimischung über eine 10-minütige Infusion wird durch klinische Studien mit verabreichtem Bendamustinhydrochlorid unterstützt IV als 500 ml Beimischung über 30-60 Minuten Infusionszeit sowie eine offene Crossover-Studie in 81 'End-of-life' Krebspatienten mit BENDEKA behandelt. Insgesamt sind Sicherheitsdaten aus klinischen Studien erhältlich bei über 400 Krebspatienten, die Bendamustinhydrochlorid in Dosen im Bereich ausgesetzt sind verwendet in der Behandlung von CLL und NHL.

Bei Bendamustin wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede im unerwünschten Ereignisprofil festgestellt hydrochlorid, verabreicht als 500 ml Beimischung über die Standardinfusionszeit (30-60 Minuten) und BENDEKA verabreicht als 50 ml Beimischung in einer "kurzzeitigen" Infusion über 10 Minuten.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von BENDEKA wurde in einer 8-wöchigen klinischen Studie von BENDEKA in 81 "End-of-Life" - Krebspatienten, bei denen solide Tumoren und hämatologische Malignome diagnostiziert wurden (ohne CLL). Die Bevölkerung war 40-82 Jahre alt, 58% weiblich, 84% weiß, 12,3% Schwarz, 1,2% asiatisch und 2,5% wurden als "sonstige" eingestuft. BENDEKA wurde IV bei 120 mg/m verabreicht² dosis als 50 ml Beimischung über 10 Minuten. Patienten in der Studie erhielten BENDEKA(50 mL IV, über 10 Minuten) oder Bendamustinhydrochlorid (500 ml IV, über 60 Minuten) an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage für zwei aufeinanderfolgende 2-Tage-Zyklen.

Nebenwirkungen (jeder Grad), die während der Schwangerschaft mit einer Häufigkeit von mehr als 5% auftraten. infusion und innerhalb einer Stunde nach der Infusion waren Übelkeit (8,2%) und Müdigkeit (5,5%).

Nebenwirkungen (beliebiger Grad), die innerhalb von 24 Stunden mit einer Häufigkeit von mehr als 5% auftraten BENDEKA waren übelkeit (10,9%) und Müdigkeit (8.2%).

Nebenwirkungen, die zu einem Studienentzug bei 4 Patienten führten, die BENDEKA erhielten, waren Pyrexie (1.2%), übelkeit (1,2%), Erbrechen (1,2%), Lungenentzündung (1,2%) und Müdigkeit (1,2%).

Klinische Studien Erfahrung in CLL

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 153 Patienten wider. Bendamustinhydrochlorid wurde in einer aktiv kontrollierten randomisierten Studie untersucht. Die Bevölkerung war 45-77 Jahre alt, 63% männlich, 100% weiß, und hatte Behandlung naÃve CLL. Alle Patienten begannen mit der Studie bei einer Dosis von 100 mg/m² intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage.

Nebenwirkungen wurden gemäß NCI CTC v. 2.0 berichtet. In der randomisierten klinischen CLL-Studie, nicht-hämatologische Nebenwirkungen (jeder Grad) in der Bendamustinhydrochlorid-Gruppe, die auftraten mit einer Häufigkeit von mehr als 15% waren Pyrexie (24%), Übelkeit (20%) und Erbrechen (16%).

Andere Nebenwirkungen, die in einer oder mehreren Studien häufig auftraten, waren Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein und schwäche, trockener Mund, Schläfrigkeit, Husten, Verstopfung, Kopfschmerzen, Schleimhautentzündungen und Stomatitis.

Eine Verschlechterung der Hypertonie wurde bei 4 Patienten berichtet, die mit Bendamustinhydrochlorid in der randomisierte klinische CLL-Studie und in keiner mit Chlorambucil behandelten Studie. Drei von diesen 4. reaktionen wurden als hypertensive Krise beschrieben und mit oralen Medikamenten behandelt und lösen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Studienentzug bei Patienten führen, die Bendamustin erhalten es gab Überempfindlichkeit (2%) und Pyrexie (1%).

Tabelle 1 enthält die Behandlung emergent Nebenwirkungen, unabhängig von der Zuordnung, die berichtet wurden in ≥ 5% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen in der randomisierten CLL klinische Studie.

Tabelle 1: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen, die in randomisierten klinischen CLL-Studien in der bei auftreten Mindestens 5% der Patienten

Die hämatologischen Laborwerte der Klassen 3 und 4 nach Behandlungsgruppe in der randomisierten klinischen CLL Studie sind in Tabelle 2 beschrieben. Diese Ergebnisse bestätigen die myelosuppressiven Wirkungen bei Patienten behandelt mit Bendamustinhydrochlorid. Transfusionen von roten Blutkörperchen wurden 20% der patienten, die Bendamustinhydrochlorid erhielten, verglichen mit 6% der Patienten, die Chlorambucil erhielten.

Tabelle 2: Inzidenz von hämatologischen Laboranomalien bei Patienten, die Bendamustinhydrochlorid oder Chlorambucil in der randomisierten klinischen CLL-Studie

In der randomisierten CLL-Studie hatten 34% der Patienten Bilirubinerhöhungen, einige ohne assoziierte signifikante Erhöhungen in AST und ALT. Grad 3 oder 4 erhöhtes Bilirubin trat bei 3% der Patienten auf. Der Anstieg von AST und ALT des Grades 3 oder 4 war auf 1% bzw. Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt werden, können auch Veränderungen ihres Kreatinin-Spiegels aufweisen. Wenn anomalien werden erkannt, die Überwachung dieser Parameter sollte fortgesetzt werden, um sicherzustellen, dass signifikante verschlechterung tritt nicht auf.

Erfahrung in klinischen Studien in der NHL

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 176 Patienten mit Indolent wider B-Zell-NHL in zwei einarmigen Studien behandelt. Die Bevölkerung war 31-84 Jahre alt, 60% männlich und 40% weiblich. Die Rassenverteilung war 89% Weiß, 7% Schwarz, 3% Hispanisch, 1% andere und <1% asiatisch.

Diese Patienten erhielten Bendamustinhydrochlorid in einer Dosis von 120 mg / m² intravenös an den Tagen 1 und 2 für bis zu acht 21-Tage-Zyklen.

Die Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der NHL-Patienten unabhängig vom Schweregrad auftreten, werden gezeigt in der Tabelle 3. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (≥30%) waren Übelkeit (75%), Müdigkeit (57%), Erbrechen (40%), Durchfall (37%) und Pyrexie (34%). Der häufigste nicht hämatologische Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen (≥5%) waren Müdigkeit (11%), fieberhafte Neutropenie (6%) und Lungenentzündung, hypokaliämie und Dehydratation, jeweils bei 5% der Patienten berichtet.

Tabelle 3: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der NHL-Patienten auftreten Behandelt mit Bendamustinhydrochlorid nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff (N=176)

Hämatologische Toxizitäten, basierend auf Laborwerten und CTC-Grad, bei NHL-Patienten, die in beiden kombinierte einarmige Studien sind in Tabelle 4 beschrieben. Klinisch wichtige Chemie-Labor-Werte diese waren neu oder verschlechterten sich gegenüber dem Ausgangswert und traten bei >1% der Patienten in Grad 3 oder 4 in NHL auf patienten, die in beiden einarmigen Studien kombiniert behandelt wurden, waren Hyperglykämie( 3%), erhöhtes Kreatinin (2%), Hyponatriämie (2%) und Hypokalzämie (2%).

Tabelle 4: Inzidenz von hämatologischen Laboranomalien bei Patienten, die Bendamustinhydrochlorid in den NHL-Studien

In beiden Studien wurden bei 37% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität berichtet empfangen von Bendamustinhydrochlorid. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei ≥5% von den Patienten waren fieberhafte Neutropenie und Lungenentzündung. Andere wichtige schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet in klinischen Studien und / oder Postmarketing-Erfahrung waren akutes Nierenversagen, Herzinsuffizienz, überempfindlichkeit, Hautreaktionen, Lungenfibrose und myelodysplastisches Syndrom.

Schwerwiegende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, umfassten Myelosuppression, Infektion, lungenentzündung, Tumorlysesyndrom und Infusionsreaktionen. Negativ reaktionen, die seltener auftraten, aber möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid standen, waren hämolyse, Dysgeusie / Geschmacksstörung, atypische Pneumonie, Sepsis, Herpes zoster, Erythem, Dermatitis und Hautnekrose.

Erfahrung nach dem Marketing

Bei der Anwendung von Bendamustin nach der Genehmigung wurden folgende Nebenwirkungen festgestellt hydrochlorid. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit Drogen herzustellen Exposition.

Störungen des Blut - und Lymphsystems: Panzytopenie.

Herz-Kreislauferkrankungen: Vorhofflimmern, kongestive Herzinsuffizienz (einige tödlich), Myokardinfarkt (einige tödlich), Herzklopfen.

Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Phlebitis, Pruritus, reizung, Schmerzen, Schwellungen), Reaktionen an der Infusionsstelle (einschließlich Venenentzündung, Pruritus, Reizung, Schmerzen, Schwellungen).

Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie.

Infektionen und Widerfahren: Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: Pneumonitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse, KLEID (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen)..

WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN

Keine formellen klinischen Bewertungen der pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Bendamustin und Arzneimitteln hydrochlorid und andere Medikamente wurden durchgeführt.

Aktive Metaboliten von Bendamustin, Gamma-Hydroxy-Bendamustin (M3) und N-Desmethyl-Bendamustin (M4), werden über Cytochrom P450 CYP1A2 gebildet. Inhibitoren von CYP1A2 (z.B., Fluvoxamin, Ciprofloxacin) können die Plasmakonzentrationen von Bendamustin erhöhen und das Plasma verringern konzentrationen von aktiven Metaboliten. Induktoren von CYP1A2 (z. B. Omeprazol, Rauchen) haben das Potenzial, verringern Sie die Plasmakonzentrationen von Bendamustin und erhöhen Sie die Plasmakonzentrationen seines Wirkstoffs Metabolit. Vorsicht ist geboten, oder alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit CYP1A2-Inhibitoren oder Induktoren werden benötigt.

Die Rolle aktiver Transportsysteme bei der Bendamustinverteilung wurde nicht vollständig bewertet. In-vitro - - daten deuten darauf hin, dass P-Glykoprotein, Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) und/oder andere Efflux transporter können eine Rolle im Bendamustintransport spielen.

Basierend auf in-vitro - - daten, es ist nicht wahrscheinlich, dass Bendamustin den Stoffwechsel über menschliche CYP-Isoenzyme hemmt CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 oder 3A4 / 5 oder um Metabolismus von Substraten von Cytochrom P450 zu induzieren lebensmittelenzyme.

Schwangerschaft Kategorie D

Risiko-Zusammenfassung

Bendamustinhydrochlorid kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Bendamustin verursachte Missbildungen bei Tieren, wenn eine Einzeldosis an Schwangere verabreicht wurde Tier. Frauen raten, während der Einnahme von BENDEKA (Bendamustine) keine Schwangerschaft zu vermeiden hydrochlorid) Injektion und für 3 Monate nach Beendigung der Therapie. Wenn dieses Medikament verwendet wird, während schwangerschaft, oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, sollte der Patient apprised werden der potenziellen Gefahr für einen Fötus. Beraten Sie Männer, die BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) erhalten) injektion, um zuverlässige Empfängnisverhütung für den gleichen Zeitraum zu verwenden.

Tierdaten

Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin ab 210 mg/m² (70 mg / kg) bei Mäusen, die während organogenese verursachte eine Zunahme von Resorptionen, skelett-und viszeralen Fehlbildungen (Exencephalie, gaumenspalte, Zubehörrippe und Wirbelsäulendeformitäten) und verringerte fetale Körpergewichte. Diese Dosis nicht scheinen mütterlich toxisch zu sein und niedrigere Dosen wurden nicht bewertet. Wiederholen Sie die intraperitoneale Dosierung bei Mäusen an Trächtigkeitstagen führte dies zu einem Anstieg der Resorptionen von 75 mg / m² (25 mg/kg) und eine Zunahme Abweichungen von 112.5 mg/m² (37,5 mg/kg) ähnlich denen, die nach einem einzigen intraperitonealen Verwaltung. Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin ab 120 mg/m² (20 mg/kg) bei Ratten verabreicht an den Trächtigkeitstagen 4, 7, 9, 11 oder 13 verursachte Embryo und fetale Letalität, wie angegeben durch erhöhte Resorptionen und eine Abnahme der lebenden Föten. Eine signifikante Zunahme der externen [Wirkung auf Schwanz, kopf und Herniation der äußeren Organe (exomphalos)] und interne (Hydronephrose und Hydrocephalus) missbildungen wurden bei dosierten Ratten beobachtet. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frau. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, der Patient sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden mit Bendamustinhydrochlorid in Verbindung gebracht klinische Studien und werden ausführlicher in anderen Abschnitten der verschreibenden Informationen diskutiert.

• Myelosuppression
• Infektion
• Anaphylaxie und Infusionsreaktionen
• Tumor-Lyse-Syndrom
• Hautreaktion
• Hepatotoxizität
• Andere Malignitäten
• Paravasaten Verletzungen

Unerwünschte Ereignisse In Klinischen Studien

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 329 Patienten wider, die teilnahme an einer aktiv kontrollierten Studie (N=153) zur Behandlung von CLL und zwei einarmigen Studien (N=176) zur Behandlung von indolenter B-Zelle NHL. Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet wurden, können nicht direkt sein verglichen mit Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheit von BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion verabreicht IV als 50 ml Beimischung über eine 10-minütige Infusion wird durch klinische Studien mit verabreichtem Bendamustinhydrochlorid unterstützt IV als 500 ml Beimischung über 30-60 Minuten Infusionszeit sowie eine offene Crossover-Studie in 81 'End-of-life' Krebspatienten mit BENDEKA behandelt. Insgesamt sind Sicherheitsdaten aus klinischen Studien erhältlich bei über 400 Krebspatienten, die Bendamustinhydrochlorid in Dosen im Bereich ausgesetzt sind verwendet in der Behandlung von CLL und NHL.

Bei Bendamustin wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede im unerwünschten Ereignisprofil festgestellt hydrochlorid, verabreicht als 500 ml Beimischung über die Standardinfusionszeit (30-60 Minuten) und BENDEKA verabreicht als 50 ml Beimischung in einer "kurzzeitigen" Infusion über 10 Minuten.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von BENDEKA wurde in einer 8-wöchigen klinischen Studie von BENDEKA in 81 "End-of-Life" - Krebspatienten, bei denen solide Tumoren und hämatologische Malignome diagnostiziert wurden (ohne CLL). Die Bevölkerung war 40-82 Jahre alt, 58% weiblich, 84% weiß, 12,3% Schwarz, 1,2% asiatisch und 2,5% wurden als "sonstige" eingestuft. BENDEKA wurde IV bei 120 mg/m verabreicht² dosis als 50 ml Beimischung über 10 Minuten. Patienten in der Studie erhielten BENDEKA(50 mL IV, über 10 Minuten) oder Bendamustinhydrochlorid (500 ml IV, über 60 Minuten) an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage für zwei aufeinanderfolgende 2-Tage-Zyklen.

Nebenwirkungen (jeder Grad), die während der Schwangerschaft mit einer Häufigkeit von mehr als 5% auftraten. infusion und innerhalb einer Stunde nach der Infusion waren Übelkeit (8,2%) und Müdigkeit (5,5%).

Nebenwirkungen (beliebiger Grad), die innerhalb von 24 Stunden mit einer Häufigkeit von mehr als 5% auftraten BENDEKA waren übelkeit (10,9%) und Müdigkeit (8.2%).

Nebenwirkungen, die zu einem Studienentzug bei 4 Patienten führten, die BENDEKA erhielten, waren Pyrexie (1.2%), übelkeit (1,2%), Erbrechen (1,2%), Lungenentzündung (1,2%) und Müdigkeit (1,2%).

Klinische Studien Erfahrung in CLL

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 153 Patienten wider. Bendamustinhydrochlorid wurde in einer aktiv kontrollierten randomisierten Studie untersucht. Die Bevölkerung war 45-77 Jahre alt, 63% männlich, 100% weiß, und hatte Behandlung naÃve CLL. Alle Patienten begannen mit der Studie bei einer Dosis von 100 mg/m² intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage.

Nebenwirkungen wurden gemäß NCI CTC v. 2.0 berichtet. In der randomisierten klinischen CLL-Studie, nicht-hämatologische Nebenwirkungen (jeder Grad) in der Bendamustinhydrochlorid-Gruppe, die auftraten mit einer Häufigkeit von mehr als 15% waren Pyrexie (24%), Übelkeit (20%) und Erbrechen (16%).

Andere Nebenwirkungen, die in einer oder mehreren Studien häufig auftraten, waren Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein und schwäche, trockener Mund, Schläfrigkeit, Husten, Verstopfung, Kopfschmerzen, Schleimhautentzündungen und Stomatitis.

Eine Verschlechterung der Hypertonie wurde bei 4 Patienten berichtet, die mit Bendamustinhydrochlorid in der randomisierte klinische CLL-Studie und in keiner mit Chlorambucil behandelten Studie. Drei von diesen 4. reaktionen wurden als hypertensive Krise beschrieben und mit oralen Medikamenten behandelt und lösen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Studienentzug bei Patienten führen, die Bendamustin erhalten es gab Überempfindlichkeit (2%) und Pyrexie (1%).

Tabelle 1 enthält die Behandlung emergent Nebenwirkungen, unabhängig von der Zuordnung, die berichtet wurden in ≥ 5% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen in der randomisierten CLL klinische Studie.

Tabelle 1: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen, die in randomisierten klinischen CLL-Studien in der bei auftreten Mindestens 5% der Patienten

Die hämatologischen Laborwerte der Klassen 3 und 4 nach Behandlungsgruppe in der randomisierten klinischen CLL Studie sind in Tabelle 2 beschrieben. Diese Ergebnisse bestätigen die myelosuppressiven Wirkungen bei Patienten behandelt mit Bendamustinhydrochlorid. Transfusionen von roten Blutkörperchen wurden 20% der patienten, die Bendamustinhydrochlorid erhielten, verglichen mit 6% der Patienten, die Chlorambucil erhielten.

Tabelle 2: Inzidenz von hämatologischen Laboranomalien bei Patienten, die Bendamustinhydrochlorid oder Chlorambucil in der randomisierten klinischen CLL-Studie

In der randomisierten CLL-Studie hatten 34% der Patienten Bilirubinerhöhungen, einige ohne assoziierte signifikante Erhöhungen in AST und ALT. Grad 3 oder 4 erhöhtes Bilirubin trat bei 3% der Patienten auf. Der Anstieg von AST und ALT des Grades 3 oder 4 war auf 1% bzw. Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt werden, können auch Veränderungen ihres Kreatinin-Spiegels aufweisen. Wenn anomalien werden erkannt, die Überwachung dieser Parameter sollte fortgesetzt werden, um sicherzustellen, dass signifikante verschlechterung tritt nicht auf.

Erfahrung in klinischen Studien in der NHL

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 176 Patienten mit Indolent wider B-Zell-NHL in zwei einarmigen Studien behandelt. Die Bevölkerung war 31-84 Jahre alt, 60% männlich und 40% weiblich. Die Rassenverteilung war 89% Weiß, 7% Schwarz, 3% Hispanisch, 1% andere und <1% asiatisch.

Diese Patienten erhielten Bendamustinhydrochlorid in einer Dosis von 120 mg / m² intravenös an den Tagen 1 und 2 für bis zu acht 21-Tage-Zyklen.

Die Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der NHL-Patienten unabhängig vom Schweregrad auftreten, werden gezeigt in der Tabelle 3. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (≥30%) waren Übelkeit (75%), Müdigkeit (57%), Erbrechen (40%), Durchfall (37%) und Pyrexie (34%). Der häufigste nicht hämatologische Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen (≥5%) waren Müdigkeit (11%), fieberhafte Neutropenie (6%) und Lungenentzündung, hypokaliämie und Dehydratation, jeweils bei 5% der Patienten berichtet.

Tabelle 3: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der NHL-Patienten auftreten Behandelt mit Bendamustinhydrochlorid nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff (N=176)

Hämatologische Toxizitäten, basierend auf Laborwerten und CTC-Grad, bei NHL-Patienten, die in beiden kombinierte einarmige Studien sind in Tabelle 4 beschrieben. Klinisch wichtige Chemie-Labor-Werte diese waren neu oder verschlechterten sich gegenüber dem Ausgangswert und traten bei >1% der Patienten in Grad 3 oder 4 in NHL auf patienten, die in beiden einarmigen Studien kombiniert behandelt wurden, waren Hyperglykämie( 3%), erhöhtes Kreatinin (2%), Hyponatriämie (2%) und Hypokalzämie (2%).

Tabelle 4: Inzidenz von hämatologischen Laboranomalien bei Patienten, die Bendamustinhydrochlorid in den NHL-Studien

In beiden Studien wurden bei 37% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität berichtet empfangen von Bendamustinhydrochlorid. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei ≥5% von den Patienten waren fieberhafte Neutropenie und Lungenentzündung. Andere wichtige schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet in klinischen Studien und / oder Postmarketing-Erfahrung waren akutes Nierenversagen, Herzinsuffizienz, überempfindlichkeit, Hautreaktionen, Lungenfibrose und myelodysplastisches Syndrom.

Schwerwiegende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, umfassten Myelosuppression, Infektion, lungenentzündung, Tumorlysesyndrom und Infusionsreaktionen. Negativ reaktionen, die seltener auftraten, aber möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid standen, waren hämolyse, Dysgeusie / Geschmacksstörung, atypische Pneumonie, Sepsis, Herpes zoster, Erythem, Dermatitis und Hautnekrose.

Erfahrung nach dem Marketing

Bei der Anwendung von Bendamustin nach der Genehmigung wurden folgende Nebenwirkungen festgestellt hydrochlorid. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit Drogen herzustellen Exposition.

Störungen des Blut - und Lymphsystems: Panzytopenie.

Herz-Kreislauferkrankungen: Vorhofflimmern, kongestive Herzinsuffizienz (einige tödlich), Myokardinfarkt (einige tödlich), Herzklopfen.

Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Phlebitis, Pruritus, reizung, Schmerzen, Schwellungen), Reaktionen an der Infusionsstelle (einschließlich Venenentzündung, Pruritus, Reizung, Schmerzen, Schwellungen).

Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie.

Infektionen und Widerfahren: Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: Pneumonitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse, KLEID (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen)..

Die intravenöse Dosis von Bendamustinhydrochlorid beträgt 240 mg / m² in der Maus und Ratte. Toxizität inklusive Sedierung, tremor, Ataxie, Krämpfe und Atemnot.

Über alle klinischen Erfahrungen hinweg betrug die angegebene maximale Einzeldosis 280 mg / m². Drei von vier Patienten, die mit dieser Dosis behandelt wurden, zeigten EKG-Veränderungen, die nach 7 und 21 Tagen nach der Diagnose als dosislimitierend galten. Diese Veränderungen umfassten QT-Verlängerung( ein Patient), Sinustachykardie( ein Patient), ST und T Wellenabweichungen (zwei Patienten) und linker vorderer faszikulärer Block (ein Patient). Kardiale Enzyme und Ejektionsfraktionen blieben bei allen Patienten normal.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung von Bendamustin-Hydrochlorid bekannt. Management von überdosierung sollte allgemeine unterstützende Maßnahmen umfassen, einschließlich der Überwachung der hämatologischen Parameter und EVGs.

Basierend auf den pharmakokinetischen / pharmakodynamischen Analysen von Daten von erwachsenen NHL-Patienten, erhöht mit Zunehmender bendamustine Cmax.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Bendamustin auf das QTc-Intervall wurde bei 53 Patienten mit indolentem NHL und Mantelzelllymphom am Tag 1 von Zyklus 1 nach Verabreichung von Rituximab bei 375 mg / m² intravenös infusion gefolgt von einer 30-minütigen intravenösen Infusion von Bendamustin bei 90 mg / m² /Tag. Kein Mittel veränderungen von mehr als 20 Millisekunden wurden bis zu einer Stunde nach der Infusion festgestellt. Das Potenzial für verzögerte Effekte auf das QT-Intervall nach einer Stunde wurde nicht ausgewertet.

Absorption

In einer pharmakokinetischen Studie, die bei Patienten mit Krebs (N=60) durchgeführt wurde, eine einzelne IV-Dosis von BENDEKA (Bendamustinhydrochlorid) Injektion (120 mg/m² , verabreicht als 10 Minuten Infusion), führte zu einem höhere maximale Plasmakonzentration (Cmax ) und äquivalente systemische Exposition (AUC) im Vergleich zu a einzeldosis Treanda^® (Bendamustin-Hydrochlorid) (120 mg/m² ) über 60 Minuten infundiert. Der Mittelwert Die erreichte Cmax betrug 35 µg/ml (Bereich 6 bis 49 µg / ml) und trat typischerweise am Ende der Infusion auf.

Verteilung

In-vitro - -, die Bindung von Bendamustin an humane Serumplasmaproteine reichte von 94-96% und war Konzentration unabhängig von 1-50 µg/mL. Daten deuten darauf hin, dass Bendamustin wahrscheinlich nicht verdrängt oder durch hoch proteingebundene Medikamente verdrängt werden. Die Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnisse im menschlichen Blut reichte von 0,84 bis 0,86 über einen Konzentrationsbereich von 10 bis 100 µg / ml, was darauf hinweist, dass Bendamustin verteilt sich frei in menschlichen roten Blutkörperchen.

In einem Massenbilanz-Studie, plasma-Radioaktivität bestätigt wurden, für einen größeren Zeitraum als Plasmakonzentrationen von Bendamustin, γ-Hydroxybendamustin (M3) und N-Desmethylbendamustin (M4). Dies deutet darauf hin, dass es Bendamustin-abgeleitete Materialien gibt (die über das Radiolabel detektiert werden), die sind schnell gelöscht und haben eine längere Halbwertszeit als Bendamustin und seine aktiven Metaboliten. Der Mittelwert das stationäre Verteilungsvolumen (Vss) von Bendamustin betrug ungefähr 20-25 L. Steady-state das Verteilungsvolumen für die gesamte Radioaktivität betrug ungefähr 50 L, was darauf hindeutet, dass weder bendamustin und totale Radioaktivität werden weitgehend in das Gewebe verteilt

Stoffwechsel

In-vitro - - daten zeigen, dass Bendamustin hauptsächlich über Hydrolyse zu Monohyrdroxy (HP1) metabolisiert wird) und Dihydroxybendamustin (HP2) Metaboliten mit geringer zytotoxischer Aktivität. In-vitro - - Studien zeigen, dass zwei aktive Nebenmetaboliten, M3 und M4, werden hauptsächlich über CYP1A2 gebildet. Konzentrationen von diesen Metaboliten im Plasma sind 1/10^th und 1/100^th das der Mutterverbindung, beziehungsweise, dies deutet darauf hin, dass die zytotoxische Aktivität hauptsächlich auf Bendamustin zurückzuführen ist.

Ergebnisse einer Human Mass Balance Studie bestätigen, dass Bendamustin weitgehend metabolisiert wird über hydrolytische, oxidative und konjugierende Wege. In-vitro - - studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen dass Bendamustin CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 oder 3A4/5 nicht hemmt. Bendamustine hat nicht induziert Stoffwechsel von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP3A4/5 enzyme in Primärkulturen menschlicher Hepatozyten.

Beseitigung

Mittlere Erholung der Gesamtradioaktivität bei Krebspatienten nach IV-Infusion von [¹⁴C] bendamustine hydrochlorid war ungefähr 76% der Dosis. Ungefähr 50% der Dosis wurden in der Urin und ungefähr 25% der Dosis wurden im Kot zurückgewonnen. Harnausscheidung war bestätigt als relativ geringer Eliminationsweg von Bendamustin mit etwa 3,3% der dosis im Urin als Elternteil zurückgewonnen. Weniger als 1% der Dosis wurde im Urin als M3 zurückgewonnen und M4, und weniger als 5% der Dosis wurde im Urin als HP2 zurückgewonnen.

Nach einer Einzeldosis von 120 mg / m² bendamustine IV über 1 Stunde die intermediäre t½ des Elternteils verbindung ist ungefähr 40 Minuten. Die mittlere scheinbare Klemmenbeseitigung t½ von M3 und M4 sind ungefähr 3 Stunden bzw. 30 Minuten. Wenig oder keine Akkumulation im Plasma wird erwartet für Bendamustin an den Tagen 1 und 2 eines 28-Tage-Zyklus verabreicht. Bendamustine-clearance beim Menschen ist ungefähr 700 mL/minute.

Nierenfunktionsstörung

In einer Population pharmakokinetische Analyse von Bendamustin bei Patienten, die 120 mg / m² , es gab keine aussagekräftige Wirkung von Nierenfunktionsstörungen (CrCl 40-80 mL / min, N=31) auf die Pharmakokinetik von bendamustine. Bendamustin wurde bei Patienten mit CrCl < 40 ml/min nicht untersucht.

Diese Ergebnisse sind jedoch begrenzt, und daher sollte Bendamustin bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung. Bendamustin sollte nicht bei Patienten mit CrCl < 40 angewendet werden mL/min.

Leberfunktionsstörung

In einer Population pharmakokinetische Analyse von Bendamustin bei Patienten, die 120 mg / m² , es gab keine aussagekräftige Wirkung von mildem (Gesamtbilirubin ≤ ULN, AST ≥ ULN bis 2,5 x ULN und / oder ALP ≥ ULN bis 5 x ULN, N=26) Leberfunktionsstörung bei der Pharmakokinetik von Bendamustin. Bendamustine wurde nicht untersucht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung.

Diese Ergebnisse sind jedoch begrenzt, und daher sollte Bendamustin bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden mit leichter Leberfunktionsstörung. Bendamustin sollte nicht bei Patienten mit mäßiger (AST oder ALT) angewendet werden 2,5-10 x ULN und Gesamtbilirubin 1,5-3 x ULN) oder schwer (Gesamtbilirubin > 3 x ULN) hepatisch Wertminderung.

Wirkung des Alters

Die Bendamustin-Exposition (gemessen durch AUC und Cmax ) wurde bei Patienten im Alter von 31 bis 84 Jahren. Die Pharmakokinetik von Bendamustin (AUC und Cmax ) war nicht signifikant unterschiedlich zwischen Patienten unter oder über 65 Jahren.

Wirkung des Geschlechts

Die Pharmakokinetik von Bendamustin war bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich.

Wirkung der Rasse

Die Wirkung von Race auf die Sicherheit und / oder Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid wurde nicht etablierten. Basierend auf einem studienübergreifenden Vergleich hatten japanische Probanden (n = 6) im Durchschnitt Expositionen das waren 40% mehr als nicht-japanische Probanden, die die gleiche Dosis erhielten. Die Bedeutung davon unterschied in der Sicherheit und Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid bei japanischen Probanden war nicht etablierten.

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Nov 2017