Levact

Chronische lymphozytische Leukämie (CLL)

Die Levact ™ -Injektion (Bendamustinhydrochlorid) ist zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphozytischer Leukämie indiziert. Die Wirksamkeit in Bezug auf andere First-Line-Therapien als Chlorambucil wurde nicht nachgewiesen.

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

Die Levact-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) ist zur Behandlung von Patienten mit einem trägen B-Zell-Nicht-Hodgkin-Lymphom indiziert, das während oder innerhalb von sechs Monaten nach der Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime fortgeschritten ist.

Dosierungsanweisungen für CLL

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg / m² intravenös über 10 Minuten an den Tagen 1 und 2 eines 28-Tage-Zyklus bis zu 6 Zyklen verabreicht.

Dosisverzögerungen, Dosisänderungen und Wiedereinführung der Therapie für CLL

Die Verabreichung der Levact-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) sollte im Falle einer hämatologischen Toxizität 4. Grades verzögert werden oder klinisch signifikant größer oder gleich der nicht hämatologischen Toxizität 2. Grades sein. Sobald sich die nicht hämatologische Toxizität auf kleiner oder gleich Grad 1 erholt hat und / oder sich das Blutbild verbessert hat [Absolute Neutrophile Anzahl (ANC) größer oder gleich 1 x 10⁹ / L, Blutplättchen größer oder gleich 75 x 10⁹ / L], Levact (Bendamustinhydrochlorid) -Injektion kann nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden. Darüber hinaus kann eine Dosisreduktion gerechtfertigt sein.

Dosisänderungen für hämatologische Toxizität: Reduzieren Sie die Dosis für eine Toxizität 3. Grades oder mehr auf 50 mg / m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus; Wenn die Toxizität 3. Grades oder höher erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 25 mg / m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.

Dosisänderungen für nicht hämatologische Toxizität: Reduzieren Sie die Dosis für klinisch signifikante Toxizität 3. Grades oder mehr auf 50 mg / m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.

Eine Dosisreeskalation in nachfolgenden Zyklen kann nach Ermessen des behandelnden Arztes in Betracht gezogen werden.

Dosierungsanweisungen für NHL

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg / m² intravenös über 10 Minuten an den Tagen 1 und 2 eines 21-Tage-Zyklus bis zu 8 Zyklen verabreicht.

Dosisverzögerungen, Dosisänderungen und Wiedereinführung der Therapie für NHL

Die Verabreichung der Levact-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) sollte im Falle einer hämatologischen Toxizität 4. Grades verzögert werden oder klinisch signifikant größer oder gleich der nicht hämatologischen Toxizität 2. Grades sein. Sobald sich die nicht hämatologische Toxizität auf kleiner oder gleich Grad 1 erholt hat und / oder sich das Blutbild verbessert hat [Absolute Neutrophile Anzahl (ANC) größer oder gleich 1 x 10⁹ / L, Blutplättchen größer oder gleich 75 x 10⁹ / L], Levact (Bendamustinhydrochlorid) -Injektion kann nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden. Darüber hinaus kann eine Dosisreduktion gerechtfertigt sein.

Dosisänderungen für hämatologische Toxizität: Reduzieren Sie bei Toxizität 4. Grades die Dosis auf 90 mg / m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus; Wenn die Toxizität 4. Grades erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 60 mg / m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.

Dosisänderungen für nicht hämatologische Toxizität: Reduzieren Sie die Dosis für eine Toxizität 3. Grades oder mehr auf 90 mg / m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus; Wenn die Toxizität 3. Grades oder höher erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 60 mg / m² an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.

Vorbereitung zur intravenösen Verabreichung

Die Levact-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie die geltenden speziellen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.¹

Levact befindet sich in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche. Bei Raumtemperatur ist Levact eine klare und farblose bis gelbe, verdünnungsfertige Lösung. Lagern Sie Levact unter empfohlenen Kühlbedingungen (2-8 ° C oder 36-46 ° F). Im Kühlschrank kann der Inhalt teilweise gefrieren. Lassen Sie das Fläschchen vor der Verwendung Raumtemperatur (15-30 ° C oder 59-86 ° F) erreichen. Wenn nach Erreichen der Raumtemperatur Partikel beobachtet werden, sollte das Produkt nicht verwendet werden.

Intravenöse Infusion

• Ziehen Sie das für die erforderliche Dosis erforderliche Volumen aseptisch von 25 mg / m ab²L-Lösung gemäß Tabelle A unten und sofort die Lösung in einen 50-ml-Infusionsbeutel mit einem der folgenden Verdünnungsmittel überführen:
  • 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP; oder
  • 2,5% Dextrose / 0,45% Natriumchlorid-Injektion, USP; oder
  • 5% Dextrose Injection, USP .

Die resultierende Endkonzentration an Bendamustinhydrochlorid im Infusionsbeutel sollte innerhalb von 1,85 mg / ml - 5,6 mg / ml liegen. Mischen Sie nach dem Übertragen den Inhalt des Infusionsbeutels gründlich. Die Beimischung sollte eine klare und farblose bis gelbe Lösung sein.

Es wurde nicht gezeigt, dass andere Verdünnungsmittel kompatibel sind. Die 5% ige Dextrose-Injektion USP bietet eine natriumfreie Verabreichungsmethode für Patienten mit bestimmten Erkrankungen, die eine eingeschränkte Natriumaufnahme erfordern.

Tabelle A: Volumen (ml) von Levact, das für die Verdünnung von 0,9% Kochsalzlösung in 50 ml oder 0,45% Kochsalzlösung / 2,5% Dextrose oder 5% Dextrose für eine bestimmte Dosis (mg / m) erforderlich ist² ) und Körperoberfläche (m² )

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Nicht verwendete Lösungen sollten gemäß den institutionellen Verfahren für Antineoplaste verworfen werden.

Beimischungsstabilität

Die Levact-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Die Beimischung sollte so nahe wie möglich am Zeitpunkt der Patientenverabreichung hergestellt werden.

Bei Verdünnung mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP oder 2,5% Dextrose / 0,45% Natriumchlorid-Injektion, USP, ist die endgültige Beim gekühlten Lagern (2-8 ° C oder 36-46 ° F) 24 Stunden lang stabil. oder für 6 Stunden bei Raumtemperatur (15-30 ° C oder 5. Die Verabreichung der verdünnten Levact-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) muss innerhalb dieses Zeitraums abgeschlossen sein.

Für den Fall, dass 5% Dextrose-Injektion, USP, verwendet wird, ist die endgültige Beimischung 24 Stunden lang stabil, wenn sie gekühlt gelagert wird (2-8 ° C oder 36-46 ° F), oder nur 3 Stunden, wenn sie bei Raumtemperatur gelagert wird (15-) 30 ° C oder 59-86 ° F) und Raumlicht. Die Verabreichung von verdünntem Levact muss innerhalb dieses Zeitraums abgeschlossen sein.

Bewahren Sie das teilweise verwendete Fläschchen zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung auf und lagern Sie es gekühlt (2-8 ° C oder 36-46 ° F), wenn ein zusätzlicher Dosisentzug aus derselben Durchstechflasche vorgesehen ist.

Stabilität teilweise gebrauchter Fläschchen (Nadel gestanzte Fläschchen)

Levact wird in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche geliefert. Obwohl es kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist Levact bakteriostatisch. Die teilweise verwendeten Fläschchen sind bis zu 28 Tage stabil, wenn sie in ihrem Originalkarton unter Kühlung (2-8 ° C oder 36-46 ° F) gelagert werden. Jede Durchstechflasche wird nicht für mehr als sechs (6) Dosisentnahmen empfohlen.

Nach dem ersten Gebrauch sollte das teilweise verwendete Fläschchen im Kühlschrank im Originalkarton bei 2 ° -8 ° C oder 36-46 ° F gelagert und nach 28 Tagen entsorgt werden.

Die Levact-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit (z.anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen) auf Bendamustin, Polyethylenglykol 400, Propylenglykol oder Monothioglycerol.

WARNINGS

Included as part of the "PRECAUTIONS" Section

PRECAUTIONS

Myelosuppression

Bendamustine hydrochloride caused severe myelosuppression (Grade 3-4) in 98% of patients in the two NHL studies (see Table 4). Three patients (2%) died from myelosuppression-related adverse reactions; one each from neutropenic sepsis, diffuse alveolar hemorrhage with Grade 3 thrombocytopenia, and pneumonia from an opportunistic infection (CMV).

Levact (bendamustine hydrochloride) injection causes myelosuppression. Monitor complete blood counts, including leukocytes, platelets, hemoglobin (Hgb), and neutrophils frequently. In the clinical trials, blood counts were monitored every week initially. Hematologic nadirs occurred predominantly in the third week of therapy. Myelosuppression may require dose delays and/or subsequent dose reductions if recovery to the recommended values has not occurred by the first day of the next scheduled cycle. Prior to the initiation of the next cycle of therapy, the ANC should be ≥1 x 10⁹ /L and the platelet count should be ≥ 75 x 10⁹ /L.

Infections

Infection, including pneumonia, sepsis, septic shock, hepatitis and death has occurred in adult and pediatric patients in clinical trials and in postmarketing reports for bendamustine hydrochloride. Patients with myelosuppression following treatment with bendamustine hydrochloride are more susceptible to infections. Advise patients with myelosuppression following Levact (bendamustine hydrochloride) injection treatment to contact a physician immediately if they have symptoms or signs of infection.

Patients treated with bendamustine hydrochloride are at risk for reactivation of infections including (but not limited to) hepatitis B, cytomegalovirus, Mycobacterium tuberculosis, and herpes zoster. Patients should undergo appropriate measures (including clinical and laboratory monitoring, prophylaxis, and treatment) for infection and infection reactivation prior to administration.

Anaphylaxis And Infusion Reactions

Infusion reactions to bendamustine hydrochloride have occurred commonly in clinical trials. Symptoms include fever, chills, pruritus and rash. In rare instances, severe anaphylactic and anaphylactoid reactions have occurred, particularly in the second and subsequent cycles of therapy. Monitor clinically and discontinue drug for severe reactions. Ask patients about symptoms suggestive of infusion reactions after their first cycle of therapy. Patients who experienced Grade 3 or worse allergic-type reactions were not typically rechallenged. Consider measures to prevent severe reactions, including antihistamines, antipyretics and corticosteroids in subsequent cycles in patients who have experienced Grade 1 or 2 infusion reactions. Discontinue Levact (bendamustine hydrochloride) injection for patients with Grade 4 infusion reactions. Consider discontinuation for Grade 3 infusion reactions as clinically appropriate considering individual benefits, risks, and supportive care.

Tumor Lysis Syndrome

Tumor lysis syndrome associated with bendamustine hydrochloride has occurred in patients in clinical trials and in postmarketing reports. The onset tends to be within the first treatment cycle of bendamustine hydrochloride and, without intervention, may lead to acute renal failure and death. Preventive measures include vigorous hydration and close monitoring of blood chemistry, particularly potassium and uric acid levels. Allopurinol has also been used during the beginning of bendamustine hydrochloride therapy. However, there may be an increased risk of severe skin toxicity when bendamustine hydrochloride and allopurinol are administered concomitantly.

Skin Reactions

Fatal and serious skin reactions have been reported with bendamustine hydrochloride injection treatment in clinical trials and postmarketing safety reports, including toxic skin reactions [Stevens-Johnson Syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)], bullous exanthema, and rash. Events occurred when bendamustine hydrochloride injection was given as a single agent and in combination with other anticancer agents or allopurinol.

Where skin reactions occur, they may be progressive and increase in severity with further treatment. Monitor patients with skin reactions closely. If skin reactions are severe or progressive, withhold or discontinue Levact (bendamustine hydrochloride) injection.

Hepatotoxicity

Fatal and serious cases of liver injury have been reported with bendamustine hydrochloride injection. Combination therapy, progressive disease or reactivation of hepatitis B were confounding factors in some patients. Most cases were reported within the first three months of starting therapy. Monitor liver chemistry tests prior to and during bendamustine therapy.

Other Malignancies

There are reports of pre-malignant and malignant diseases that have developed in patients who have been treated with bendamustine hydrochloride, including myelodysplastic syndrome, myeloproliferative disorders, acute myeloid leukemia and bronchial carcinoma. The association with Levact (bendamustine hydrochloride) injection therapy has not been determined.

Extravasation Injury

Bendamustine hydrochloride extravasations have been reported in postmarketing resulting in hospitalizations from erythema, marked swelling, and pain. Assure good venous access prior to starting drug infusion and monitor the intravenous infusion site for redness, swelling, pain, infection, and necrosis during and after administration of Levact (bendamustine hydrochloride) injection.

Embryo-Fetal Toxicity

Bendamustine hydrochloride can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Single intraperitoneal doses of bendamustine in mice and rats administered during organogenesis caused an increase in resorptions, skeletal and visceral malformations, and decreased fetal body weights.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Bendamustine was carcinogenic in mice. After intraperitoneal injections at 37.5 mg/m² /day (12.5 mg/kg/day, the lowest dose tested) and 75 mg/m² /day (25 mg/kg/day) for four days, peritoneal sarcomas in female AB/jena mice were produced. Oral administration at 187.5 mg/m² /day (62.5 mg/kg/day, the only dose tested) for four days induced mammary carcinomas and pulmonary adenomas.

Bendamustine is a mutagen and clastogen. In a reverse bacterial mutation assay (Ames assay), bendamustine was shown to increase revertant frequency in the absence and presence of metabolic activation. Bendamustine was clastogenic in human lymphocytes in vitro, and in rat bone marrow cells in vivo (increase in micronucleated polychromatic erythrocytes) from 37.5 mg/m² , the lowest dose tested.

Impaired spermatogenesis, azoospermia, and total germinal aplasia have been reported in male patients treated with alkylating agents, especially in combination with other drugs. In some instances spermatogenesis may return in patients in remission, but this may occur only several years after intensive chemotherapy has been discontinued. Patients should be warned of the potential risk to their reproductive capacities.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category D

Risk Summary

Bendamustine hydrochloride can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Bendamustine caused malformations in animals, when a single dose was administered to pregnant animals. Advise women to avoid becoming pregnant while receiving Levact (bendamustine hydrochloride) injection and for 3 months after therapy has stopped. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while receiving this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to a fetus. Advise men receiving Levact (bendamustine hydrochloride) injection to use reliable contraception for the same time period.

Animal Data

Single intraperitoneal doses of bendamustine from 210 mg/m² (70 mg/kg) in mice administered during organogenesis caused an increase in resorptions, skeletal and visceral malformations (exencephaly, cleft palates, accessory rib, and spinal deformities) and decreased fetal body weights. This dose did not appear to be maternally toxic and lower doses were not evaluated. Repeat intraperitoneal dosing in mice on gestation days 7-11 resulted in an increase in resorptions from 75 mg/m² (25 mg/kg) and an increase in abnormalities from 112.5 mg/m² (37.5 mg/kg) similar to those seen after a single intraperitoneal administration. Single intraperitoneal doses of bendamustine from 120 mg/m² (20 mg/kg) in rats administered on gestation days 4, 7, 9, 11, or 13 caused embryo and fetal lethality as indicated by increased resorptions and a decrease in live fetuses. A significant increase in external [effect on tail, head, and herniation of external organs (exomphalos)] and internal (hydronephrosis and hydrocephalus) malformations were seen in dosed rats. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.

Nursing Mothers

It is not known whether this drug is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants and tumorigenicity shown for bendamustine in animal studies, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

Pediatric Use

The effectiveness of bendamustine hydrochloride in pediatric patients has not been established. Bendamustine hydrochloride was evaluated in a single Phase 1/2 trial in pediatric patients with leukemia. The safety profile for bendamustine hydrochloride in pediatric patients was consistent with that seen in adults, and no new safety signals were identified.

The trial included pediatric patients from 1-19 years of age with relapsed or refractory acute leukemia, including 27 patients with acute lymphocytic leukemia (ALL) and 16 patients with acute myeloid leukemia (AML). Bendamustine hydrochloride was administered as an intravenous infusion over 60 minutes on Days 1 and 2 of each 21-day cycle. Doses of 90 and 120 mg/m² were evaluated. The Phase 1 portion of the study determined that the recommended Phase 2 dose of bendamustine hydrochloride in pediatric patients was 120 mg/m².

A total of 32 patients entered the Phase 2 portion of the study at the recommended dose and were evaluated for response. There was no treatment response (CR+ CRp) in any patient at this dose. However, there were 2 patients with ALL who achieved a CR at a dose of 90 mg/m² in the Phase 1 portion of the study.

In the above-mentioned pediatric trial, the pharmacokinetics of bendamustine hydrochloride at 90 and 120 mg/m² doses were evaluated in 5 and 38 patients, respectively, aged 1 to 19 years (median age of 10 years).

The geometric mean body surface adjusted clearance of bendamustine was 14.2 L/h/m. The exposures (AUC and C ) to bendamustine in pediatric patients following a 120 mg/m² intravenous infusion over 60 minutes were similar to those in adult patients following the same 120 mg/m² dose.

Geriatric Use

In CLL and NHL studies, there were no clinically significant differences in the adverse reaction profile between geriatric (≥ 65 years of age) and younger patients.

Chronic Lymphocytic Leukemia

In the randomized CLL clinical study, 153 patients received bendamustine hydrochloride. The overall response rate for patients younger than 65 years of age was 70% (n=82) for bendamustine hydrochloride and 30% (n=69) for chlorambucil. The overall response rate for patients 65 years or older was 47% (n=71) for bendamustine hydrochloride and 22% (n=79) for chlorambucil. In patients younger than 65 years of age, the median progression-free survival was 19 months in the bendamustine hydrochloride group and 8 months in the chlorambucil group. In patients 65 years or older, the median progression-free survival was 12 months in the bendamustine hydrochloride group and 8 months in the chlorambucil group.

Non-Hodgkin Lymphoma

Efficacy (Overall Response Rate and Duration of Response) was similar in patients < 65 years of age and patients ≥ 65 years. Irrespective of age, all of the 176 patients experienced at least one adverse reaction.

Renal Impairment

No formal studies assessing the impact of renal impairment on the pharmacokinetics of bendamustine have been conducted. Levact (bendamustine hydrochloride) injection should be used with caution in patients with mild or moderate renal impairment. Levact (bendamustine hydrochloride) injection should not be used in patients with CrCL < 40 mL/min.

Hepatic Impairment

No formal studies assessing the impact of hepatic impairment on the pharmacokinetics of bendamustine have been conducted. Levact (bendamustine hydrochloride) injection should be used with caution in patients with mild hepatic impairment. Levact (bendamustine hydrochloride) injection should not be used in patients with moderate (AST or ALT 2.5-10 X ULN and total bilirubin 1.5-3 X ULN) or severe (total bilirubin > 3 X ULN) hepatic impairment.

Effect Of Gender

No clinically significant differences between genders were seen in the overall incidences of adverse reactions in CLL or NHL studies.

Chronic Lymphocytic Leukemia

In the randomized CLL clinical study, the overall response rate (ORR) for men (n=97) and women (n=56) in the bendamustine hydrochloride group was 60% and 57%, respectively. The ORR for men (n=90) and women (n=58) in the chlorambucil group was 24% and 28%, respectively. In this study, the median progression-free survival for men was 19 months in the bendamustine hydrochloride treatment group and 6 months in the chlorambucil treatment group. For women, the median progression-free survival was 13 months in the bendamustine hydrochloride treatment group and 8 months in the chlorambucil treatment group.

Non-Hodgkin Lymphoma

The pharmacokinetics of bendamustine were similar in male and female patients with indolent NHL. No clinically-relevant differences between genders were seen in efficacy (Overall Response Rate and Duration of Response).

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Bendamustinhydrochlorid in Verbindung gebracht und in anderen Abschnitten der Verschreibungsinformationen ausführlicher erörtert.

• Myelosuppression
• Infektionen
• Anaphylaxie- und Infusionsreaktionen
• Tumorlysesyndrom
• Hautreaktionen
• Hepatotoxizität
• Andere bösartige Erkrankungen
• Extravasationsverletzung

Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 329 Patienten wider, die an einer aktiv kontrollierten Studie teilgenommen haben (N = 153) zur Behandlung von CLL und zwei Einarmstudien (N = 176) zur Behandlung von trägen B-Zell-NHL. Weil klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, In den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten können nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheit von Levact (Bendamustinhydrochlorid) Die Injektion, die IV als 50-ml-Beimischung über eine 10-minütige Infusion verabreicht wird, wird durch klinische Studien unter Verwendung von Bendamustinhydrochlorid unterstützt, dem IV als 500-ml-Beimischung über eine Infusionszeit von 30 bis 60 Minuten verabreicht wurde, sowie ein offenes Label, Crossover-Studie an 81 mit Levact behandelten Krebspatienten am Lebensende. Insgesamt liegen Sicherheitsdaten aus klinischen Studien bei über 400 Krebspatienten vor, die Bendamustinhydrochlorid in Dosen im Bereich der Behandlung von CLL und NHL ausgesetzt waren

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede im Nebenwirkungsprofil zwischen Bendamustinhydrochlorid, das als 500-ml-Beimischung über die Standardinfusionszeit (30-60 Minuten) verabreicht wurde, und Levact, das als 50-ml-Beimischung in einer „Kurzzeit“ -Infusion über 10 Minuten verabreicht wurde, festgestellt.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Levact wurde in einer 8-wöchigen klinischen Studie mit Levact bei 81 Krebspatienten am Lebensende bewertet, bei denen feste Tumoren und hämatologische Malignitäten (ohne CLL) diagnostiziert wurden. Die Bevölkerung war 40-82 Jahre alt, 58% Frauen, 84% Weiße, 12,3% Schwarze, 1,2% Asiaten und 2,5% wurden als „andere“ eingestuft. Levact wurde IV mit 120 mg / m verabreicht² Dosis als 50-ml-Beimischung über 10 Minuten. Die Patienten in der Studie erhielten an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage in zwei aufeinanderfolgenden 2-Tage-Zyklen Levact (50 ml IV, über 60 Minuten) oder Bendamustinhydrochlorid (500 ml IV, über 60 Minuten).

Nebenwirkungen (jeder Grad), die während der Levact-Infusion und innerhalb einer Stunde nach der Infusion mit einer Frequenz von mehr als 5% auftraten, waren Übelkeit (8,2%) und Müdigkeit (5,5%).

Nebenwirkungen (jeder Grad), die innerhalb von 24 Stunden nach Levact mit einer Frequenz von mehr als 5% auftraten, waren Übelkeit (10,9%) und Müdigkeit (8,2%).

Nebenwirkungen, die bei 4 Patienten, die Levact erhielten, zum Studienentzug führten, waren Pyrexie (1,2%), Übelkeit (1,2%), Erbrechen (1,2%), Lungenentzündung (1,2%) und Müdigkeit (1,2%).

Erfahrung in klinischen Studien in CLL

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 153 Patienten wider. Bendamustinhydrochlorid wurde in einer aktiv kontrollierten randomisierten Studie untersucht. Die Bevölkerung war 45-77 Jahre alt, 63% männlich, 100% weiß und wurde naiv behandelt. Alle Patienten begannen die Studie mit einer Dosis von 100 mg / m² intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage.

Nebenwirkungen wurden gemäß NCI CTC v.2.0 gemeldet. In der randomisierten klinischen CLL-Studie waren nicht hämatologische Nebenwirkungen (jeder Grad) in der Bendamustinhydrochloridgruppe, die mit einer Frequenz von mehr als 15% auftraten, Pyrexie (24%), Übelkeit (20%) und Erbrechen (16%).

Andere Nebenwirkungen, die in einer oder mehreren Studien häufig beobachtet wurden, waren Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein und Schwäche; trockener Mund; Schläfrigkeit; Husten; Verstopfung; Kopfschmerzen; Schleimhautentzündung und Stomatitis.

Eine Verschlechterung der Hypertonie wurde bei 4 Patienten berichtet, die in der randomisierten klinischen CLL-Studie mit Bendamustinhydrochlorid behandelt wurden, und bei keinem mit Chlorambucil behandelten Patienten. Drei dieser 4 Nebenwirkungen wurden als hypertensive Krise beschrieben und mit oralen Medikamenten behandelt und gelöst.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten, die Bendamustinhydrochlorid erhielten, zum Studienentzug führten, waren Überempfindlichkeit (2%) und Pyrexie (1%).

Tabelle 1 enthält die Behandlungserscheinungen unabhängig von der Zuschreibung, die bei ≥ 5% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen in der randomisierten klinischen CLL-Studie berichtet wurden.

Tabelle 1: Nicht hämatologische Nebenwirkungen, die in einer randomisierten klinischen CLL-Studie bei mindestens 5% der Patienten auftreten

Die hämatologischen Labortestwerte der Klassen 3 und 4 nach Behandlungsgruppen in der randomisierten klinischen CLL-Studie sind in Tabelle 2 beschrieben. Diese Ergebnisse bestätigen die myelosuppressiven Wirkungen bei Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt wurden. 20% der Patienten, die Bendamustinhydrochlorid erhielten, erhielten Transfusionen mit roten Blutkörperchen, verglichen mit 6% der Patienten, die Chlorambucil erhielten.

Tabelle 2: Inzidenz hämatologischer Laboranomalien bei Patienten, die in der randomisierten klinischen CLL-Studie Bendamustinhydrochlorid oder Chlorambucil erhalten haben

In der randomisierten CLL-Studie hatten 34% der Patienten Bilirubin-Erhöhungen, einige ohne damit verbundene signifikante Erhöhungen von AST und ALT. Bei 3% der Patienten trat ein erhöhtes Bilirubin Grad 3 oder 4 auf. Der Anstieg von AST und ALT von Grad 3 oder 4 war auf 1% bzw. 3% der Patienten begrenzt. Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt werden, können auch Veränderungen ihres Kreatininspiegels aufweisen. Wenn Anomalien festgestellt werden, sollte die Überwachung dieser Parameter fortgesetzt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikante Verschlechterung auftritt.

Erfahrung in klinischen Studien in NHL

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 176 Patienten mit trägen B-Zell-NHL wider, die in zwei einarmigen Studien behandelt wurden. Die Bevölkerung war 31-84 Jahre alt, 60% männlich und 40% weiblich. Die Rennverteilung betrug 89% Weiße, 7% Schwarze, 3% Hispanoamerikaner, 1% andere und <1% Asiaten.

Diese Patienten erhielten Bendamustinhydrochlorid in einer Dosis von 120 mg / m² intravenös an den Tagen 1 und 2 für bis zu acht 21-Tage-Zyklen.

Die Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der NHL-Patienten unabhängig vom Schweregrad auftreten, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen (≥ 30%) waren Übelkeit (75%), Müdigkeit (57%), Erbrechen (40%), Durchfall (37%) und Pyrexie (34%). Die häufigsten nicht-hematologischen Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades (≥ 5%) waren Müdigkeit (11%), fieberhafte Neutropenie (6%) sowie Lungenentzündung, Hypokaliämie und Dehydration, die jeweils bei 5% der Patienten berichtet wurden.

Tabelle 3: Nicht hämatologische Nebenwirkungen, die mindestens bei 5% der NHL-Patienten auftreten, die mit Bendamustinhydrochlorid nach Systemorganklasse und bevorzugter Laufzeit behandelt wurden (N = 176)

Hämatologische Toxizitäten, basierend auf Laborwerten und CTC-Qualität, bei NHL-Patienten, die in beiden Einzelarmstudien zusammen behandelt wurden, sind in Tabelle 4 beschrieben. Klinisch wichtige Chemielaborwerte, die neu waren oder sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten und bei> 1% der Patienten im Grad 3 oder 4 auftraten, waren bei NHL-Patienten, die in beiden Einzelarmstudien zusammen behandelt wurden, Hyperglykämie (3%), erhöhtes Kreatinin (2%), Hyponatremie (2%) und Hypokalzämie (2%).

Tabelle 4: Inzidenz hämatologischer Laboranomalien bei Patienten, die in den NHL-Studien Bendamustinhydrochlorid erhalten haben

In beiden Studien wurden bei 37% der Patienten, die Bendamustinhydrochlorid erhielten, schwerwiegende Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten waren fieberhafte Neutropenie und Lungenentzündung. Andere wichtige schwerwiegende Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien und / oder nach dem Inverkehrbringen berichtet wurde, waren akutes Nierenversagen, Herzinsuffizienz, Überempfindlichkeit, Hautreaktionen, Lungenfibrose und myelodysplastisches Syndrom.

Schwerwiegende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, waren Myelosuppression, Infektion, Lungenentzündung, Tumorlysesyndrom und Infusionsreaktionen. Nebenwirkungen, die weniger häufig auftraten, aber möglicherweise mit der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid zusammenhängen, waren Hämolyse, Dysgeusie / Geschmacksstörung, atypische Lungenentzündung, Sepsis, Herpes zoster, Erythem, Dermatitis und Hautnekrose.

Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Verwendung von Bendamustinhydrochlorid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Panzytopenie.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz (etwas tödlich), Myokardinfarkt (etwas tödlich), Herzklopfen.

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Venenentzündung, Juckreiz, Reizung, Schmerzen, Schwellung), Reaktionen an der Infusionsstelle (einschließlich Venenentzündung, Juckreiz, Reizung, Schmerzen, Schwellung).

Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie.

Infektionen und Befall: Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung.

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Pneumonitis.

Haut- und Unterhautstörungen: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, DRESS (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen)..

Die intravenöse LD von Bendamustinhydrochlorid beträgt 240 mg / m² in Maus und Ratte. Zu den Toxizitäten gehörten Sedierung, Zittern, Ataxie, Krämpfe und Atemnot.

In allen klinischen Erfahrungen betrug die gemeldete maximale Einzeldosis 280 mg / m² Drei von vier mit dieser Dosis behandelten Patienten zeigten EKG-Änderungen, die 7 und 21 Tage nach der Dosierung als dosislimitierend angesehen wurden. Diese Änderungen umfassten QT-Verlängerung (ein Patient), Sinustachykardie (ein Patient), ST- und T-Wellenabweichungen (zwei Patienten) und linken vorderen faszikulären Block (ein Patient). Herzenzyme und Auswurffraktionen blieben bei allen Patienten normal.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit Bendamustinhydrochlorid bekannt. Das Management von Überdosierungen sollte allgemeine unterstützende Maßnahmen umfassen, einschließlich der Überwachung hämatologischer Parameter und EKGs.

Basierend auf den Pharmakokinetik- / Pharmakodynamikanalysen von Daten von erwachsenen NHL-Patienten nahm die Übelkeit mit zunehmendem Bendamustin-Cmax zu.

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von Bendamustin auf das QTc-Intervall wurde bei 53 Patienten mit untrennbarem NHL- und Mantelzelllymphom am Tag 1 von Zyklus 1 nach Verabreichung von Rituximab mit 375 mg / m bewertet² intravenöse Infusion, gefolgt von einer 30-minütigen intravenösen Infusion von Bendamustin bei 90 mg / m² / Tag. Bis zu einer Stunde nach der Infusion wurden keine mittleren Veränderungen von mehr als 20 Millisekunden festgestellt. Das Potenzial für verzögerte Effekte auf das QT-Intervall nach einer Stunde wurde nicht bewertet.

Absorption

In einer Pharmakokinetikstudie, die bei Krebspatienten durchgeführt wurde (N = 60), wurde eine einzelne IV-Dosis Levact (Bendamustinhydrochlorid) (120 mg / m) injiziert² ;; als 10-minütige Infusion verabreicht) führte zu einer höheren maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und einer äquivalenten systemischen Exposition (AUC) im Vergleich zu einer Einzeldosis Treanda^® (Bendamustinhydrochlorid) (120 mg / m² ) über 60 Minuten infundiert. Die erreichte mittlere Cmax betrug 35 μg / ml (Bereich 6 bis 49 μg / ml) und trat typischerweise am Ende der Infusion auf.

Verteilung

In vitroDie Bindung von Bendamustin an Humanserumplasmaproteine lag zwischen 94 und 96% und war konzentrationsunabhängig von 1 bis 50 μg / ml. Daten legen nahe, dass Bendamustin wahrscheinlich nicht durch stark proteingebundene Medikamente verdrängt oder verdrängt wird. Das Verhältnis von Blut zu Plasmakonzentration im menschlichen Blut lag über einen Konzentrationsbereich von 10 bis 100 μg / ml zwischen 0,84 und 0,86, was darauf hinweist, dass sich Bendamustin in menschlichen roten Blutkörperchen frei verteilt.

In einer Massenbilanzstudie wurden die Radioaktivitätswerte im Plasma über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten als die Plasmakonzentrationen von Bendamustin, γhydroxybendamustin (M3) und N-Desmethylbendamustin (M4). Dies deutet darauf hin, dass es Bendamustin-abgeleitete Materialien (die über das radioaktive Etikett nachgewiesen wurden) gibt, die schnell geklärt werden und eine längere Halbwertszeit haben als Bendamustin und seine aktiven Metaboliten. Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen (Vss) von Bendamustin betrug ungefähr 20-25 l. Das Steady-State-Verteilungsvolumen für die gesamte Radioaktivität betrug ungefähr 50 l, was darauf hinweist, dass weder Bendamustin noch die gesamte Radioaktivität weitgehend in den Geweben verteilt sind.

Stoffwechsel

In vitro Daten zeigen, dass Bendamustin hauptsächlich durch Hydrolyse zu Monohyrdroxy (HP1) - und Dihydroxybendamustin (HP2) -Metaboliten mit geringer zytotoxischer Aktivität metabolisiert wird. In vitroStudien zeigen, dass zwei aktive Nebenmetaboliten, M3 und M4, hauptsächlich über CYP1A2 gebildet werden. Die Konzentrationen dieser Metaboliten im Plasma betragen jedoch 1/10^th und 1/100^th die der Ausgangsverbindung, was darauf hindeutet, dass die zytotoxische Aktivität hauptsächlich auf Bendamustin zurückzuführen ist.

Die Ergebnisse einer Studie zur Massenbilanz bestätigen, dass Bendamustin über hydrolytische, oxidative und konjugative Wege weitgehend metabolisiert wird. In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Bendamustin CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 oder 3A4 / 5 nicht hemmt. Bendamustin induzierte keinen Metabolismus von CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2E1- oder CYP3A4 / 5-Enzymen in Primärkulturen menschlicher Hepatozyten.

Beseitigung

Mittlere Wiederfindung der gesamten Radioaktivität bei Krebspatienten nach IV-Infusion von [¹⁴C] Bendamustinhydrochlorid betrug ungefähr 76% der Dosis. Ungefähr 50% der Dosis wurden im Urin und ungefähr 25% der Dosis im Kot zurückgewonnen. Die Urinausscheidung wurde als relativ kleiner Weg zur Elimination von Bendamustin bestätigt, wobei ungefähr 3,3% der Dosis als Eltern im Urin zurückgewonnen wurden. Weniger als 1% der Dosis wurde im Urin als M3 und M4 zurückgewonnen, und weniger als 5% der Dosis wurden als HP2 im Urin zurückgewonnen.

Nach einer Einzeldosis von 120 mg / m² Bendamustin IV über 1 Stunde beträgt die mittlere t½ der Ausgangsverbindung ungefähr 40 Minuten. Die mittlere scheinbare terminale Elimination t½ von M3 und M4 beträgt ungefähr 3 Stunden bzw. 30 Minuten. Für Bendamustin, das an den Tagen 1 und 2 eines 28-Tage-Zyklus verabreicht wird, wird nur eine geringe oder keine Anreicherung im Plasma erwartet. Die Bendamustin-Clearance beim Menschen beträgt ungefähr 700 ml / Minute.

Nierenfunktionsstörung

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Bendamustin bei Patienten, die 120 mg / m erhielten² Es gab keinen signifikanten Effekt einer Nierenfunktionsstörung (CrCL 40 - 80 ml / min, N = 31) auf die Pharmakokinetik von Bendamustin. Bendamustin wurde bei Patienten mit CrCL <40 ml / min nicht untersucht.

Diese Ergebnisse sind jedoch begrenzt, und daher sollte Bendamustin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bendamustin sollte bei Patienten mit CrCL <40 ml / min nicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörung

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Bendamustin bei Patienten, die 120 mg / m erhielten² Es gab keine signifikante Wirkung einer leichten Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN, AST ≥ ULN bis 2,5 x ULN und / oder ALP ≥ ULN bis 5 x ULN, N = 26) auf die Pharmakokinetik von Bendamustin. Bendamustin wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Diese Ergebnisse sind jedoch begrenzt, weshalb Bendamustin bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden sollte. Bendamustin sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer (AST oder ALT 2,5 - 10 x ULN und Gesamtbilirubin 1,5 - 3 x ULN) oder schwerer (Gesamtbilirubin> 3 x ULN) Leberfunktionsstörung angewendet werden.

Wirkung des Alters

Die Bendamustin-Exposition (gemessen durch AUC und Cmax) wurde bei Patienten im Alter von 31 bis 84 Jahren untersucht. Die Pharmakokinetik von Bendamustin (AUC und Cmax) unterschied sich nicht signifikant zwischen Patienten unter oder größer als / gleich 65 Jahren.

Wirkung des Geschlechts

Die Pharmakokinetik von Bendamustin war bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich.

Wirkung der Rasse

Die Auswirkung des Rennens auf die Sicherheit und / oder Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid wurde nicht nachgewiesen. Basierend auf einem Kreuzstudienvergleich hatten japanische Probanden (n = 6) im Durchschnitt Expositionen, die 40% höher waren als nicht japanische Probanden, die dieselbe Dosis erhielten. Die Bedeutung dieses Unterschieds für die Sicherheit und Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid bei japanischen Probanden wurde nicht nachgewiesen.