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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 02.04.2022
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Bendamustine Helm
Bendamustine
Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)
Die Injektion von Bendamustine Helm™ (Bendamustine Hydrochlorid) ist zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie indiziert. Die Wirksamkeit gegenüber anderen First-Line-Therapien als Chlorambucil wurde nicht nachgewiesen.
Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)
Die Injektion von Bendamustin Helm (Bendamustin-Hydrochlorid) ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die während oder innerhalb von sechs Monaten nach der Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime Fortschritte gemacht haben.
Dosierungsanleitung für CLL
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m2 intravenös verabreicht über 10 Minuten an den Tagen 1 und 2 eines 28-Tage-Zyklus, bis zu 6 Zyklen.
Dosisverzögerungen, Dosisänderungen Und Neuinitiierung Der Therapie für CLL
Die Verabreichung von Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid)-Injektionen sollte im Falle einer hämatologischen Toxizität des Grades 4 oder klinisch signifikant größer oder gleich einer nicht hämatologischen Toxizität des Grades 2 verzögert werden. Sobald sich die nicht-hämatologische Toxizität auf weniger als oder gleich Grad 1 erholt hat und/oder sich das Blutbild verbessert hat [Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1 x 109 / L, Thrombozyten größer oder gleich 75 x 109 / L], Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) Injektion kann nach Ermessen des behandelnden Arztes neu initiiert werden. Darüber hinaus kann eine Dosisreduktion gerechtfertigt sein.
Dosisänderungen bei hämatologischer Toxizität: Reduzieren Sie die Dosis bei Toxizität ab Grad 3 auf 50 mg / m2 wenn an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus die Toxizität des Grades 3 oder höher erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 25 mg / m2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.
Dosisänderungen bei nicht hämatologischer Toxizität: Reduzieren Sie die Dosis bei klinisch signifikanter Toxizität des Grades 3 oder höher auf 50 mg / m2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.
Eine Dosisreeskalation in nachfolgenden Zyklen kann nach Ermessen des behandelnden Arztes in Betracht gezogen werden.
Dosierungsanleitung für NHL
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg/m2 intravenös verabreicht über 10 Minuten an den Tagen 1 und 2 eines 21-Tage-Zyklus, bis zu 8 Zyklen.
Dosisverzögerungen, Dosisänderungen Und Neuinitiierung der Therapie für NHL
Die Verabreichung von Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid)-Injektionen sollte im Falle einer hämatologischen Toxizität des Grades 4 oder klinisch signifikant größer oder gleich einer nicht hämatologischen Toxizität des Grades 2 verzögert werden. Sobald sich die nicht-hämatologische Toxizität auf weniger als oder gleich Grad 1 erholt hat und/oder sich das Blutbild verbessert hat [Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1 x 109 / L, Thrombozyten größer oder gleich 75 x 109 / L], Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) Injektion kann nach Ermessen des behandelnden Arztes neu initiiert werden. Darüber hinaus kann eine Dosisreduktion gerechtfertigt sein.
Dosisänderungen bei hämatologischer Toxizität: Reduzieren Sie die Dosis bei Toxizität Grad 4 auf 90 mg / m2 wenn an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus die Toxizität des Grades 4 erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 60 mg / m2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.
Dosisänderungen bei nicht hämatologischer Toxizität: Reduzieren Sie die Dosis bei Toxizität ab Grad 3 auf 90 mg / m2 wenn an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus die Toxizität des Grades 3 oder höher erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 60 mg / m2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.
Vorbereitung Für Die Intravenöse Verabreichung
Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) Injektion ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie die geltenden speziellen Handhabungs-und Entsorgungsverfahren.1
Bendamustine Helm ist in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche. Bei Raumtemperatur ist Bendamustine Helm eine klare und farblose bis gelbe Fertiglösung. Lagern Sie Bendamustine Helm bei empfohlenen Kühllagerbedingungen (2-8°C oder 36-46° F). Im Kühlschrank kann der Inhalt teilweise einfrieren. Lassen Sie das Fläschchen vor Gebrauch Raumtemperatur (15-30°C oder 59-86°F) erreichen. Wenn Partikel nach Erreichen der Raumtemperatur beobachtet werden, sollte das Produkt nicht verwendet werden.
Intravenöse Infusion
- Aseptisch ziehen Sie das für die erforderliche Dosis benötigte Volumen von den 25 mg/m ab2L Lösung gemäß Tabelle Ein und überführen Sie die Lösung sofort in einen 50-ml-Infusionsbeutel mit einem der folgenden Verdünnungsmittel:
- 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP, oder
- 2,5% Dextrose/0,45% Natriumchlorid Injektion, USP, oder
- 5% Dextrose-Injektion, USP.
Die resultierende Endkonzentration von Bendamustin-Hydrochlorid im Infusionsbeutel sollte innerhalb von 1,85 mg/ml – 5,6 mg / ml liegen. Mischen Sie nach dem Übertragen den Inhalt des Infusionsbeutels gründlich. Die Beimischung sollte eine klare und farblose bis gelbe Lösung sein.
Es wurde gezeigt, dass keine anderen Verdünnungsmittel kompatibel sind. Die 5% ige Dextrose-Injektion USP bietet eine natriumfreie Verabreichungsmethode für Patienten mit bestimmten Erkrankungen, die eine eingeschränkte Natriumaufnahme erfordern.
Tabelle A: Volumen (ml) von Bendamustin Helm erforderlich für die Verdünnung in 50 ml 0,9% Kochsalzlösung oder 0,45% Kochsalzlösung/2,5% Dextrose oder 5% Dextrose für eine gegebene Dosis (mg /m2 ) und Körperoberflächen (m2 )
Körperoberfläche (m2 ) | Volumen von Bendamustine Helm zu entziehen (mL) | |||||
120 mg/m2 | 100 mg/m2 | 90 mg/m2 | 60 mg/m2 | 50 mg/m2 | 25 mg/m2 | |
1 | 4.8 | 4 | 3.6 | 2.4 | 2 | 1 |
1.1 | 5.3 | 4.4 | 4 | 2.6 | 2.2 | 1.1 |
1.2 | 5.8 | 4.8 | 4.3 | 2.9 | 2.4 | 1.2 |
1.3 | 6.2 | 5.2 | 5.2 | 3.1 | 2.6 | 1.3 |
1.4 | 6.7 | 5.6 | 5 | 3.4 | 2.8 | 1.4 |
1.5 | 7.2 | 6 | 5.4 | 3.6 | 3 | 1.5 |
1.6 | 7.7 | 6.4 | 5.8 | 3.8 | 3.2 | 1.6 |
1.7 | 8.2 | 6.8 | 6.1 | 4.1 | 3.4 | 1.7 |
1.8 | 8.6 | 7.2 | 6.5 | 4.3 | 3.6 | 1.8 |
1.9 | 9.1 | 7.6 | 6.8 | 4.6 | 3.8 | 1.9 |
2 | 9.6 | 8 | 7.2 | 4.8 | 4 | 2 |
2.1 | 10.1 | 8.4 | 7.6 | 5 | 4.2 | 2.1 |
2.2 | 10.6 | 8.8 | 7.9 | 5.3 | 4.4 | 2.2 |
2.3 | 11 | 9.2 | 8.3 | 5.5 | 4.6 | 2.3 |
2.4 | 11.5 | 9.6 | 8.6 | 5.8 | 4.8 | 2.4 |
2.5 | 12 | 10 | 9 | 6 | 5 | 2.5 |
2.6 | 12.5 | 10.4 | 9.4 | 6.2 | 5.2 | 2.6 |
2.7 | 13 | 10.8 | 9.7 | 6.5 | 5.4 | 2.7 |
2.8 | 13.4 | 11.2 | 10.1 | 6.7 | 5.6 | 2.8 |
2.9 | 13.9 | 11.6 | 10.4 | 10.4 | 5.8 | 2.9 |
3 | 14.4 | 12 | 10.8 | 7.2 | 6 | 3 |
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Jede nicht verwendete Lösung sollte gemäß den Verfahren für Antineoplastika verworfen werden.
Beimischung Stabilität
Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) Injektion enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Die Beimischung sollte so nah wie möglich am Zeitpunkt der Verabreichung des Patienten hergestellt werden.
Wenn verdünnt mit 0,9% Natriumchlorid Injektion, USP, oder 2,5% Dextrose/0,45% Natriumchlorid Injektion, USP, die endgültige beimischung ist stabil für 24 stunden, wenn gespeichert gekühlt (2-8°C oder 36-46°F) oder für 6 stunden, wenn gespeichert bei raumtemperatur (15-30°C oder 59-86°F) und zimmer licht. Die Verabreichung der verdünnten Injektion von Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) muss innerhalb dieses Zeitraums abgeschlossen sein.
Für den Fall, dass eine 5% ige Dextrose-Injektion, USP, verwendet wird, ist die endgültige Beimischung bei gekühlter Lagerung (2-8°C oder 36-46°F) für 24 Stunden oder bei Lagerung bei Raumtemperatur (15-30°C oder 59-86°F) und Raumlicht für nur 3 Stunden stabil. Die Verabreichung von verdünntem Bendamustine Helm muss innerhalb dieses Zeitraums abgeschlossen sein.
Bewahren Sie die teilweise verwendete Durchstechflasche in der Originalverpackung auf, um sie vor Licht zu schützen, und lagern Sie sie gekühlt (2-8°C oder 36-46°F), wenn eine zusätzliche Dosisabnahme aus derselben Durchstechflasche vorgesehen ist.
Stabilität Von teilweise verwendeten Fläschchen (Nadelgestanzte Fläschchen )
Bendamustine Helm wird in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche geliefert. Obwohl es kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist Bendamustine Helm bakteriostatisch. Die teilweise verwendeten Fläschchen sind bis zu 28 Tage stabil, wenn sie im Originalkarton unter Kühlung (2-8°C oder 36-46°F) gelagert werden. Jede Durchstechflasche wird nicht für mehr als insgesamt sechs (6) Dosisabnahmen empfohlen.
Nach dem ersten Gebrauch sollte die teilweise verwendete Durchstechflasche im Kühlschrank im Originalkarton bei 2°- 8°C oder 36-46°F aufbewahrt und nach 28 Tagen entsorgt werden.
Die Injektion von Bendamustin Helm (Bendamustin-Hydrochlorid) ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen) gegen Bendamustin, Polyethylenglykol 400, Propylenglykol oder Monothioglycerin kontraindiziert.
UNWETTERWARNUNGEN
Enthalten als Teil der "VORKEHRUNG" Abschnitt
VORKEHRUNG
Myelosuppression
Bendamustinhydrochlorid verursachte bei 98% der Patienten in den beiden NHL-Studien eine schwere Myelosuppression (Grad 3-4) (siehe Tabelle 4). Drei Patienten (2%) starben an myelosuppressionsbedingten Nebenwirkungen, jeweils einer an neutropenischer Sepsis, diffuser Alveolarblutung mit Thrombozytopenie Grad 3 und Lungenentzündung an einer opportunistischen Infektion (CMV).
Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) Injektion verursacht Myelosuppression. Überwachen Sie häufig das vollständige Blutbild, einschließlich Leukozyten, Blutplättchen, Hämoglobin (Hgb) und Neutrophilen. In den klinischen Studien wurde zunächst jede Woche das Blutbild überwacht. Hämatologische Nadirs traten vorwiegend in der dritten Therapiewoche auf. Die Myelosuppression kann Dosisverzögerungen und/oder nachfolgende Dosisreduktionen erfordern, wenn die Wiederherstellung der empfohlenen Werte nicht am ersten Tag des nächsten geplanten Zyklus erfolgt ist. Vor Beginn des nächsten Therapiezyklus sollte der ANC ≥1 x 10 betragen9 /L und die Thrombozytenzahl sollte ≥ 75 x 109 /L.
Infektion
Infektionen, einschließlich Lungenentzündung, Sepsis, septischer Schock, Hepatitis und Tod, traten bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten in klinischen Studien und in Postmarketing-Berichten für Bendamustinhydrochlorid auf. Patienten mit Myelosuppression nach Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sind anfälliger für Infektionen. Beraten Sie Patienten mit Myelosuppression nach Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) Injektionsbehandlung sofort einen Arzt zu kontaktieren, wenn sie Symptome oder Anzeichen einer Infektion haben.
Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt werden, haben ein Risiko für die Reaktivierung von Infektionen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Hepatitis B, Cytomegalovirus, Mycobacterium tuberculosis und Herpes zoster. Die Patienten sollten sich vor der Verabreichung geeigneten Maßnahmen (einschließlich klinischer Überwachung und Laborüberwachung, Prophylaxe und Behandlung) zur Reaktivierung von Infektionen und Infektionen unterziehen.
Anaphylaxie Und Infusionsreaktionen
Infusionsreaktionen auf Bendamustinhydrochlorid traten häufig in klinischen Studien auf. Symptome sind Fieber, Schüttelfrost, Pruritus und Hautausschlag. In seltenen Fällen sind schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten, insbesondere im zweiten und nachfolgenden Therapiezyklus. Überwachen Sie klinisch und beenden Sie Medikament für schwere Reaktionen. Fragen Sie Patienten nach Symptomen, die auf Infusionsreaktionen nach ihrem ersten Therapiezyklus hindeuten. Patienten, bei denen allergische Reaktionen des Grades 3 oder schlechter auftraten, wurden typischerweise nicht erneut behandelt. Erwägen Sie Maßnahmen zur Vorbeugung schwerer Reaktionen, einschließlich Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroide, in nachfolgenden Zyklen bei Patienten, bei denen Infusionsreaktionen des Grades 1 oder 2 aufgetreten sind. Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) Injektion für Patienten mit Infusionsreaktionen Grad 4 absetzen. Betrachten Sie das Absetzen von Infusionsreaktionen nach Grad 3 als klinisch angemessen unter Berücksichtigung des individuellen Nutzens, der Risiken und der unterstützenden Pflege
Tumor-Lyse-Syndrom
Tumorlysesyndrom im Zusammenhang mit Bendamustin-Hydrochlorid ist bei Patienten in klinischen Studien und in Postmarketing-Berichten aufgetreten. Der Beginn liegt in der Regel innerhalb des ersten Behandlungszyklus von Bendamustinhydrochlorid und kann ohne Intervention zu akutem Nierenversagen und Tod führen. Vorbeugende Maßnahmen umfassen eine kräftige Flüssigkeitszufuhr und eine genaue Überwachung der Blutchemie, insbesondere des Kalium-und Harnsäurespiegels. Allopurinol wurde auch zu Beginn der Bendamustinhydrochlorid-Therapie angewendet. Es kann jedoch ein erhöhtes Risiko einer schweren Hauttoxizität bestehen, wenn Bendamustinhydrochlorid und Allopurinol gleichzeitig verabreicht werden
Hautreaktion
Tödliche und schwere Hautreaktionen wurden mit Bendamustinhydrochlorid-Injektionsbehandlung in klinischen Studien und Postmarketing-Sicherheitsberichten berichtet, einschließlich toxischer Hautreaktionen [Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)], bullösem Exanthem und Hautausschlag. Ereignisse traten auf, wenn die Injektion von Bendamustinhydrochlorid als einzelnes Mittel und in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten oder Allopurinol verabreicht wurde.
Wenn Hautreaktionen auftreten, können sie progressiv sein und mit weiterer Behandlung an Schweregrad zunehmen. Überwachen Sie Patienten mit Hautreaktionen genau. Wenn Hautreaktionen schwerwiegend oder progressiv sind, halten Sie die Injektion von Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) zurück oder unterbrechen Sie sie.
Hepatotoxizität
Tödliche und schwere Fälle von Leberverletzungen wurden mit Bendamustinhydrochlorid-Injektion berichtet. Kombinationstherapie, fortschreitende Erkrankung oder Reaktivierung von Hepatitis B waren bei einigen Patienten verwirrende Faktoren. Die meisten Fälle wurden innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Therapie gemeldet. Überwachen Sie Leberchemie-Tests vor und während der Bendamustin-Therapie.
Andere Malignitäten
Es gibt Berichte über prä-maligne und maligne Erkrankungen, die sich bei Patienten entwickelt haben, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt wurden, einschließlich myelodysplastischem Syndrom, myeloproliferativen Störungen, akuter myeloischer Leukämie und Bronchialkarzinom. Die Assoziation mit Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) Injektionstherapie wurde nicht bestimmt.
Paravasaten Verletzungen
Bendamustinhydrochlorid-Extravasationen wurden im Postmarketing berichtet, was zu Krankenhausaufenthalten aufgrund von Erythemen, ausgeprägten Schwellungen und Schmerzen führte. Stellen Sie vor Beginn der Arzneimittelinfusion einen guten venösen Zugang sicher und überwachen Sie die intravenöse Infusionsstelle auf Rötung, Schwellung, Schmerzen, Infektion und Nekrose während und nach der Verabreichung der Injektion von Bendamustinhydrochlorid (Bendamustinhydrochlorid).
Embryo-Fetale Toxizität
Bendamustinhydrochlorid kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin bei Mäusen und Ratten, die während der Organogenese verabreicht wurden, verursachten eine Zunahme von Resorptionen, skelett-und viszeralen Missbildungen und verringerten das Körpergewicht des Fötus.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Bendamustin war bei Mäusen krebserregend. Nach intraperitonealen Injektionen bei 37,5 mg / m2 /tag (12,5 mg / kg/ Tag, die niedrigste getestete Dosis) und 75 mg / m2 /Tag (25 mg/kg/Tag) vier Tage lang wurden peritoneale Sarkome bei weiblichen AB/h-Mäusen produziert. Die orale Verabreichung bei 187.5 mg/m2 /tag (62,5 mg/kg/Tag, die einzige getestete Dosis) für vier Tage induzierte Brustkarzinome und Lungenadenome.
Bendamustin ist ein Mutagen und Clastogen. In einem Reverse Bacterial Mutation Assay (Ames Assay) wurde gezeigt, dass Bendamustin die Häufigkeit von Rückfällen erhöht, wenn keine metabolische Aktivierung vorliegt. Bendamustin war in menschlichen Lymphozyten clastogen in-vitro - - und in Ratten-Knochenmark-Zellen in vivo (anstieg der mikronukleären polychromatischen Erythrozyten) von 37,5 mg / m2 , die niedrigste Dosis getestet.
Bei männlichen Patienten, die mit Alkylierungsmitteln behandelt wurden, wurde insbesondere in Kombination mit anderen Arzneimitteln über eine beeinträchtigte Spermatogenese, Azoospermie und totale Keimaaplasie berichtet. In einigen Fällen kann die Spermatogenese bei Patienten in Remission zurückkehren, dies kann jedoch erst einige Jahre nach Absetzen einer intensiven Chemotherapie auftreten. Patienten sollten vor dem potenziellen Risiko für ihre Fortpflanzungsfähigkeit gewarnt werden.
Die Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie D
Risiko-Zusammenfassung
Bendamustinhydrochlorid kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Bendamustin verursachte Missbildungen bei Tieren, wenn schwangeren Tieren eine Einzeldosis verabreicht wurde. Empfehlen Sie Frauen, während der Injektion von Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) und 3 Monate nach Beendigung der Therapie keine Schwangerschaft zu erhalten. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden. Beraten Sie Männer, die Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) Injektion erhalten zuverlässige Empfängnisverhütung für den gleichen Zeitraum zu verwenden.
Tierdaten
Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin ab 210 mg/m2 (70 mg/kg) bei Mäusen, die während der Organogenese verabreicht wurden, verursachten eine Zunahme von Resorptionen, skelett-und viszeralen Fehlbildungen (Exenzephalie, Gaumenspalte, Zubehörrippe und Wirbelsäulendeformitäten) und verringerten das Körpergewicht des Fötus. Diese Dosis schien nicht mütterlich toxisch zu sein, und niedrigere Dosen wurden nicht bewertet. Wiederholte intraperitoneale Dosierung bei Mäusen an Trächtigkeitstagen 7-11 führte zu einer Erhöhung der Resorptionen von 75 mg / m2 (25 mg/kg) und eine Zunahme der Auffälligkeiten von 112.5 mg/m2 (37,5 mg/kg) ähnlich denen nach einmaliger intraperitonealer Verabreichung. Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin ab 120 mg/m2 (20 mg/kg) bei Ratten, die an den Trächtigkeitstagen 4, 7, 9, 11 oder 13 verabreicht wurden, verursachten Embryo-und fetale Letalität, was durch erhöhte Resorptionen und eine Abnahme der lebenden Föten angezeigt wurde. Eine signifikante Zunahme der äußeren [Wirkung auf Schwanz, Kopf und Herniation äußerer Organe (Exomphalos)] und innerer (Hydronephrose und Hydrocephalus) Missbildungen wurde bei dosierten Ratten beobachtet. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen und der Tumorgenität, die Bendamustin in Tierversuchen gezeigt hat, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.
Pädiatrische Verwendung
Die Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Bendamustinhydrochlorid wurde in einer einphasigen 1/2-Studie bei pädiatrischen Patienten mit Leukämie untersucht. Das Sicherheitsprofil für Bendamustinhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten stimmte mit dem bei Erwachsenen überein, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
Die Studie umfasste pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer akuter Leukämie, darunter 27 Patienten mit akuter lymphozytischer Leukämie (ALL) und 16 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Bendamustinhydrochlorid wurde als intravenöse Infusion über 60 Minuten an den Tagen 1 und 2 jedes 21-Tage-Zyklus verabreicht. Dosen von 90 und 120 mg/m2 bewertet wurden. Der Phase-1-Teil der Studie stellte fest, dass die empfohlene Phase-2-Dosis von Bendamustinhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten 120 mg/m betrug2.
Insgesamt 32 Patienten traten mit der empfohlenen Dosis in den Phase-2-Teil der Studie ein und wurden auf ihr Ansprechen untersucht. Es gab bei keinem Patienten in dieser Dosis ein Ansprechen auf die Behandlung (CR CRp). Es gab jedoch 2 Patienten mit ALLEN, die eine CR in einer Dosis von 90 mg/m erreichten2 in der Phase-1-Teil der Studie.
In der oben genannten pädiatrischen Studie, die Pharmakokinetik von Bendamustin Hydrochlorid bei 90 und 120 mg / m2 die Dosen wurden bei 5 bzw. 38 Patienten im Alter von 1 bis 19 Jahren (Durchschnittsalter 10 Jahre) untersucht.
Die geometrisch mittlere Körperoberfläche angepasste Clearance von Bendamustin betrug 14,2 l / h / m. Die Exposition (AUC und C ) gegenüber Bendamustin bei pädiatrischen Patienten nach einer 120 mg / m2 intravenöse Infusion über 60 Minuten waren ähnlich denen bei erwachsenen Patienten nach den gleichen 120 mg / m2 Dosis.
Geriatrische Verwendung
In CLL-und NHL-Studien gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede im Nebenwirkungsprofil zwischen geriatrischen (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten.
Chronische lymphatische Leukämie
In der randomisierten klinischen CLL-Studie erhielten 153 Patienten Bendamustinhydrochlorid. Die Gesamtansprechrate für Patienten unter 65 Jahren betrug 70% (n=82) für Bendamustinhydrochlorid und 30% (n=69) für Chlorambucil. Die Gesamtansprechrate für Patienten ab 65 Jahren betrug 47% (n=71) für Bendamustinhydrochlorid und 22% (n=79) für Chlorambucil. Bei Patienten unter 65 Jahren betrug das mittlere progressionsfreie Überleben in der Bendamustinhydrochlorid-Gruppe 19 Monate und in der Chlorambucil-Gruppe 8 Monate. Bei Patienten ab 65 Jahren betrug das mittlere progressionsfreie Überleben 12 Monate in der Bendamustinhydrochlorid-Gruppe und 8 Monate in der Chlorambucil-Gruppe
Non-Hodgkin-Lymphom
Die Wirksamkeit (Gesamtansprechrate und Reaktionsdauer) war bei Patienten < 65 Jahre und Patienten ≥ 65 Jahre ähnlich. Unabhängig vom Alter traten bei allen 176 Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine formellen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin untersucht wurden. Die Injektion von Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) sollte bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) Injektion sollte nicht bei Patienten mit CrCl < 40 ml/min verwendet werden.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine formellen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin untersucht wurden. Die Injektion von Bendamustine Helm (Bendamustine Hydrochlorid) sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Die Injektion von Bendamustin Helm (Bendamustin Hydrochlorid) sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer (AST oder ALT 2,5-10 X ULN und Gesamtbilirubin 1,5-3 X ULN) oder schwerer (Gesamtbilirubin > 3 X ULN) Leberfunktionsstörung angewendet werden.
Wirkung des Geschlechts
In den Gesamtinzidenzen von Nebenwirkungen in CLL-oder NHL-Studien wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern festgestellt.
Chronische lymphatische Leukämie
In der randomisierten klinischen CLL-Studie betrug die Gesamtreaktionsrate (ORR) für Männer (n=97) und Frauen (n=56) in der Bendamustinhydrochlorid-Gruppe 60% bzw. Die ORR für Männer (n=90) und Frauen (n=58) in der Chlorambucil-Gruppe betrug 24% bzw. In dieser Studie betrug das mittlere progressionsfreie Überleben für Männer 19 Monate in der Bendamustinhydrochlorid-Behandlungsgruppe und 6 Monate in der Chlorambucil-Behandlungsgruppe. Bei Frauen betrug das mittlere progressionsfreie Überleben 13 Monate in der Bendamustinhydrochlorid-Behandlungsgruppe und 8 Monate in der Chlorambucil-Behandlungsgruppe.
Non-Hodgkin-Lymphom
Die Pharmakokinetik von Bendamustin war bei männlichen und weiblichen Patienten mit indolenter NHL ähnlich. Keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern wurden gesehen in der Wirksamkeit (Gesamt-Ansprechrate und Dauer des Ansprechens).
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Bendamustinhydrochlorid in Verbindung gebracht und werden in anderen Abschnitten der verschreibenden Informationen ausführlicher erörtert.
- Myelosuppression
- Infektion
- Anaphylaxie und Infusionsreaktionen
- Tumor-Lyse-Syndrom
- Hautreaktion
- Hepatotoxizität
- Andere Malignitäten
- Paravasaten Verletzungen
Unerwünschte Ereignisse In Klinischen Studien
Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 329 Patienten wider, die an einer aktiv kontrollierten Studie (N=153) zur Behandlung von CLL und zwei einarmigen Studien (N=176) zur Behandlung von indolentem B-Zell-NHL teilnahmen. Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die Sicherheit der Injektion von Bendamustinhydrochlorid (Bendamustinhydrochlorid), die IV als 50-ml-Beimischung über eine 10-minütige Infusion verabreicht wurde, wird durch klinische Studien unter Verwendung von Bendamustinhydrochlorid, das IV als 500-ml-Beimischung über eine Infusionszeit von 30-60 Minuten verabreicht wurde, sowie durch eine offene Crossover-Studie bei 81 mit Bendamustinhydrochlorid behandelten Krebspatienten am Lebensende unterstützt. Insgesamt liegen Sicherheitsdaten aus klinischen Studien von über 400 Krebspatienten vor, die Bendamustinhydrochlorid in Dosen im Bereich der Behandlung von CLL und NHL ausgesetzt sind.
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede im unerwünschten Ereignisprofil bei Bendamustinhydrochlorid festgestellt, das als 500-ml-Beimischung über die Standardinfusionszeit (30-60 Minuten) verabreicht wurde, und Bendamustinhydrochlorid, das als 50-ml-Beimischung in einer "kurzzeitigen" Infusion über 10 Minuten verabreicht wurde.
Die Sicherheit und Verträglichkeit von Bendamustine Helm wurde in einer 8-wöchigen klinischen Studie mit Bendamustine Helm bei 81 Krebspatienten am Lebensende untersucht, bei denen solide Tumoren und hämatologische Malignitäten (ohne CLL) diagnostiziert wurden. Die Bevölkerung war 40-82 Jahre alt, 58% weiblich, 84% weiß, 12,3% Schwarz, 1,2% asiatisch und 2,5% wurden als "andere" eingestuft. Bendamustine Helm wurde IV bei 120 mg/m verabreicht2 dosis als 50 ml Beimischung über 10 Minuten. Die Patienten in der Studie erhielten Bendamustine Helm (50 ml IV, über 10 Minuten) oder Bendamustine Hydrochlorid (500 mL IV, über 60 Minuten) an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage für zwei aufeinanderfolgende 2-Tages-Zyklen.
Nebenwirkungen (jeder Grad), die mit einer Häufigkeit von mehr als 5% während der Bendamustine Helm Infusion und innerhalb einer Stunde nach der Infusion auftraten, waren Übelkeit (8,2%) und Müdigkeit (5,5%).
Nebenwirkungen (jeder Grad), die mit einer Häufigkeit von mehr als 5% innerhalb von 24 Stunden nach Bendamustine Helm auftraten, waren Übelkeit (10,9%) und Müdigkeit (8,2%).
Nebenwirkungen, die zu einem Studienentzug bei 4 Patienten führten, die Bendamustine Helm erhielten, waren Pyrexie (1,2%), Übelkeit (1,2%), Erbrechen (1,2%), Lungenentzündung (1,2%) und Müdigkeit (1,2%).
Klinische Studien Erfahrung in CLL
Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 153 Patienten wider. Bendamustinhydrochlorid wurde in einer aktiv kontrollierten randomisierten Studie untersucht. Die Bevölkerung war 45-77 Jahre alt, 63% Männlich, 100% weiß, und hatte eine Behandlung naÃve CLL. Alle Patienten begannen die Studie in einer Dosis von 100 mg/m2 intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage.
Nebenwirkungen wurden gemäß NCI CTC v. 2.0 berichtet. In der randomisierten klinischen CLL-Studie waren nicht-hämatologische Nebenwirkungen (jeder Grad) in der Bendamustinhydrochlorid-Gruppe, die mit einer Häufigkeit von mehr als 15% auftraten, Pyrexie (24%), Übelkeit (20%) und Erbrechen (16%).
Andere Nebenwirkungen, die in einer oder mehreren Studien häufig auftraten, waren Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein und Schwäche, trockener Mund, Schläfrigkeit, Husten, Verstopfung, Kopfschmerzen, Schleimhautentzündungen und Stomatitis.
Eine Verschlechterung der Hypertonie wurde bei 4 Patienten berichtet, die mit Bendamustinhydrochlorid in der randomisierten klinischen CLL-Studie und in keiner mit Chlorambucil behandelten Studie behandelt wurden. Drei dieser 4 Nebenwirkungen wurden als hypertensive Krise beschrieben und mit oralen Medikamenten behandelt und behoben.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Studienentzug bei Patienten führten, die Bendamustinhydrochlorid erhielten, waren Überempfindlichkeit (2%) und Pyrexie (1%).
Tabelle 1 enthält die Behandlung emergente Nebenwirkungen, unabhängig von der Zuordnung, die bei ≥ 5% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen in der randomisierten klinischen CLL-Studie berichtet wurden.
Tabelle 1: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen, die in randomisierten klinischen CLL-Studien bei mindestens 5% der Patienten auftreten
Anzahl ( % ) der Patienten | ||||
Bendamus tine Hydrochlorid (N=153) | Chlorambucil (N=143) | |||
Systemorganklasse Bevorzugter Begriff | Alle Noten | Klasse 3/4 | Alle Noten | Klasse 3/4 |
Gesamtzahl der Patienten mit mindestens 1 Nebenwirkung | 121 (79) | 52 (34) | 96 (67) | 25 (17) |
Gastrointestinale Störungen | ||||
Übelkeit | 31 (20) | 1 (<1) | 21 (15) | 1 (<1) |
Erbrechen | 24 (16) | 1 (<1) | 9 (6) | 0 |
Durchfall | 14 (9) | 2 (1) | 5 (3) | 0 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes | ||||
Pyrexie | 36 (24) | 6 (4) | 8 (6) | 2 (1) |
Müdigkeit | 14 (9) | 2 (1) | 8 (6) | 0 |
Asthenie | 13 (8) | 0 | 6 (4) | 0 |
Ttelfrost | 9 (6) | 0 | 1 (<1) | 0 |
Immunsystem entwaffnet | ||||
Überempfindlichkeit | 7 (5) | 2 (1) | 3 (2) | 0 |
Infektionen und Widerfahren | ||||
Nasopharyngitis | 10 (7) | 0 | 12 (8) | 0 |
Infektion | 9 (6) | 3 (2) | 1 (<1) | 1 (<1) |
Herpes simplex | 5 (3) | 0 | 7 (5) | 0 |
Untersuchung | ||||
Gewicht verringert | 11 (7) | 0 | 5 (3) | 0 |
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | ||||
Hyperurikämie | 11 (7) | 3 (2) | 2 (1) | 0 |
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen | ||||
Husten | 6 (4) | 1 (<1) | 7 (5) | 1 (<1) |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | ||||
Ausschlag | 12 (8) | 4 (3) | 7 (5) | 3 (2) |
Pruritus | 8 (5) | 0 | 2 (1) | 0 |
Die hämatologischen Laborwerte des Grades 3 und 4 nach Behandlungsgruppe in der randomisierten klinischen CLL-Studie sind in Tabelle 2 beschrieben. Diese Ergebnisse bestätigen die myelosuppressiven Wirkungen bei Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt wurden. Transfusionen von roten Blutkörperchen wurden 20% der Patienten verabreicht, die Bendamustinhydrochlorid erhielten, verglichen mit 6% der Patienten, die Chlorambucil erhielten.
Tabelle 2: Inzidenz von hämatologischen Laboranomalien bei Patienten, die Bendamustinhydrochlorid oder Chlorambucil in der randomisierten klinischen CLL-Studie erhielten
Arbeitsmarkt Anomalie | Bendamus tine Hydrochlorid N=150 | Chlorambucil N=141 | ||
Alle Noten und (%) | Klasse 3/4 und (%) | Alle Noten und (%) | Klasse 3/4 und (%) | |
Hämoglobin verringert | 134 (89) | 20 (13) | 115 (82) | 12 (9) |
Thrombozyten verringert | 116 (77) | 16 (11) | 110 (78) | 14 (10) |
Leukozyten verringert | 92 (61) | 42 (28) | 26 (18) | 4 (3) |
Lymphozyten verringert | 102 (68) | 70 (47) | 27 (19) | 6 (4) |
Neutrophilen vermindert | 113 (75) | 65 (43) | 86 (61) | 30 (21) |
In der randomisierten CLL-Studie hatten 34% der Patienten Bilirubin-Erhöhungen, einige ohne assoziierte signifikante Erhöhungen bei AST und ALT. Grad 3 oder 4 erhöhtes Bilirubin trat bei 3% der Patienten auf. Der Anstieg von AST und ALT des Grades 3 oder 4 war auf 1% bzw. Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt werden, können auch Veränderungen ihres Kreatinin-Spiegels aufweisen. Wenn Anomalien festgestellt werden, sollte die Überwachung dieser Parameter fortgesetzt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikante Verschlechterung auftritt.
Erfahrung in klinischen Studien in der NHL
Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 176 Patienten mit indolentem B-Zell-NHL wider, die in zwei einarmigen Studien behandelt wurden. Die Bevölkerung war 31-84 Jahre alt, 60% männlich und 40% weiblich. Die Rassenverteilung war 89% Weiß, 7% Schwarz, 3% Hispanisch, 1% andere und <1% asiatisch.
Diese Patienten erhielten Bendamustinhydrochlorid in einer Dosis von 120 mg / m2 intravenös an den Tagen 1 und 2 für bis zu acht 21-Tage-Zyklen.
Die Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der NHL-Patienten unabhängig vom Schweregrad auftreten, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (≥30%) waren Übelkeit (75%), Müdigkeit (57%), Erbrechen (40%), Durchfall (37%) und Pyrexie (34%). Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 (≥5%) waren Müdigkeit (11%), fieberhafte Neutropenie (6%) und Lungenentzündung, Hypokaliämie und Dehydratation, die jeweils bei 5% der Patienten berichtet wurden.
Tabelle 3: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der mit Bendamustinhydrochlorid behandelten NHL-Patienten nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff auftreten (N=176)
System-Organklasse | Anzahl ( % ) der Patienten * | |
Bevorzugter Begriff | Alle Noten | Klasse 3/4 |
Gesamtzahl der Patienten mit mindestens 1 Nebenwirkung | 176 (100) | 94 (53) |
Herzerkrankungen | ||
Tachykardien | 13 (7) | 0 |
Gastrointestinale Störungen | ||
Übelkeit | 132 (75) | 7 (4) |
Erbrechen | 71 (40) | 5 (3) |
Durchfall | 65 (37) | 6 (3) |
Verstopfung | 51 (29) | 1 (<1) |
Stomatitis | 27 (15) | 1 (<1) |
Bauchschmerzen | 22 (13) | 2 (1) |
Dyspepsie | 20 (11) | 0 |
Gastroösophageale Refluxkrankheit | 18 (10) | 0 |
Mundtrockenheit | 15 (9) | 1 (<1) |
Bauchschmerzen oben | 8 (5) | 0 |
Bauchdehnung | 8 (5) | 0 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes | ||
Müdigkeit | 101 (57) | 19 (11) |
Pyrexie | 59 (34) | 3 (2) |
Ttelfrost | 24 (14) | 0 |
Ödem peripher | 23 (13) | 1 (<1) |
Asthenie | 19 (11) | 4 (2) |
Brustschmerzen | 11 (6) | 1 (<1) |
Infusionsstelle Schmerzen | 11 (6) | 0 |
Schmerz | 10 (6) | 0 |
Katheter-Website Schmerzen | 8 (5) | 0 |
Infektionen und Widerfahren | ||
Herpes zoster | 18 (10) | 5 (3) |
Infektion der oberen Atemwege | 18 (10) | 0 |
Harnwegsinfektion | 17 (10) | 4 (2) |
Sinusitis | 15 (9) | 0 |
Lungenentzündung | 14 (8) | 9 (5) |
Fieberhafte Neutropenie | 11 (6) | 11 (6) |
Orale candidiasis | 11 (6) | 2 (1) |
Nasopharyngitis | 11 (6) | 0 |
Untersuchung | ||
Gewicht verringert | 31 (18) | 3 (2) |
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | ||
Magersucht | 40 (23) | 3 (2) |
Austrocken | 24 (14) | 8 (5) |
Verminderter Appetit | 22 (13) | 1 (<1) |
Hypokaliämie | 15 (9) | 9 (5) |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||
Rückenschmerz | 25 (14) | 5 (3) |
Arthralgie | 11 (6) | 0 |
Schmerzen in der Extremität | 8 (5) | 2 (1) |
Knochenschmerzen | 8 (5) | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||
Kopfschmerz | 36 (21) | 0 |
Schwindel | 25 (14) | 0 |
Dysgeusie | 13 (7) | 0 |
Psychiatrischen Störung | ||
Schlaflosigkeit | 23 (13) | 0 |
Angst | 14 (8) | 1 (<1) |
Depression | 10 (6) | 0 |
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen | ||
Husten | 38 (22) | 1 (<1) |
Dyspnoe | 28 (16) | 3 (2) |
Pharyngolaryngeale Schmerzen | 14 (8) | 1 (<1) |
Keuchen | 8 (5) | 0 |
Verstopfte | 8 (5) | 0 |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | ||
Ausschlag | 28 (16) | 1 (<1) |
Pruritus | 11 (6) | 0 |
Trockene Haut | 9 (5) | 0 |
Nachtschweiß | 9 (5) | 0 |
Hyperhidrose | 8 (5) | 0 |
Gefäßerkrankungen | ||
Hypotonie | 10 (6) | 2 (1) |
*Patienten können mehr als 1 Nebenwirkungen berichtet haben. BEACHTEN: Sterben Patienten zählten nur einmal in jeder bevorzugten Begriffskategorie und einmal in jeder Kategorie der Systemorganklassen. |
Hämatologische Toxizitäten, basierend auf Laborwerten und CTC-Grad, bei NHL-Patienten, die in beiden einarmigen Studien kombiniert behandelt wurden, sind in Tabelle 4 beschrieben. Klinisch wichtige chemische Laborwerte, die gegenüber dem Ausgangswert neu oder verschlechtert waren und bei >1% der Patienten im Grad 3 oder 4 auftraten, waren bei NHL-Patienten, die in beiden einarmigen Studien behandelt wurden, Hyperglykämie (3%), erhöhtes Kreatinin (2%), Hyponatriämie (2%) und Hypokalzämie (2%).
Tabelle 4: Inzidenz von hämatologischen Laboranomalien bei Patienten, die Bendamustinhydrochlorid in den NHL-Studien erhielten
Hämatologie Variabel | Prozent der Patienten | |
Alle Noten | Klasse 3/4 | |
Lymphozyten verringert | 99 | 94 |
Leukozyten verringert | 94 | 56 |
Hämoglobin verringert | 88 | 11 |
Neutrophilen vermindert | 86 | 60 |
Thrombozyten verringert | 86 | 25 |
In beiden Studien wurden bei 37% der Patienten, die Bendamustinhydrochlorid erhielten, schwerwiegende Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥5% der Patienten auftraten, waren fieberhafte Neutropenie und Lungenentzündung. Andere wichtige schwerwiegende Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und/oder Postmarketing-Erfahrungen berichtet wurden, waren akutes Nierenversagen, Herzinsuffizienz, Überempfindlichkeit, Hautreaktionen, Lungenfibrose und myelodysplastisches Syndrom.
Schwerwiegende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, umfassten Myelosuppression, Infektion, Lungenentzündung, Tumorlysesyndrom und Infusionsreaktionen. Nebenwirkungen, die seltener auftraten, aber möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid standen, waren Hämolyse, Dysgeusie/Geschmacksstörung, atypische Pneumonie, Sepsis, Herpes zoster, Erythem, Dermatitis und Hautnekrose.
Erfahrung nach dem Marketing
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Bendamustinhydrochlorid nach der Genehmigung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Störungen des Blut - und Lymphsystems: Panzytopenie.
Herz-Kreislauferkrankungen: Vorhofflimmern, kongestive Herzinsuffizienz (einige tödlich), Myokardinfarkt (einige tödlich), Herzklopfen.
Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Phlebitis, Pruritus, Reizung, Schmerzen, Schwellungen), Reaktionen an der Infusionsstelle (einschließlich Phlebitis, Pruritus, Reizung, Schmerzen, Schwellungen).
Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie.
Infektionen und Widerfahren: Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie.
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: Pneumonitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse, DRESS (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen)..
Die intravenöse Dosis von Bendamustinhydrochlorid beträgt 240 mg / m2 in der Maus und Ratte. Zu den Toxizitäten gehörten Sedierung, Tremor, Ataxie, Krämpfe und Atemnot.
Über alle klinischen Erfahrungen hinweg betrug die angegebene maximale Einzeldosis 280 mg / m2. Drei von vier Patienten, die mit dieser Dosis behandelt wurden, zeigten EKG-Veränderungen, die nach 7 und 21 Tagen nach der Diagnose als dosislimitierend angesehen wurden. Diese Veränderungen umfassten QT-Verlängerung (ein Patient), Sinustachykardie (ein Patient), ST-und T-Wellenabweichungen (zwei Patienten) und linken vorderen faszikulären Block (ein Patient). Herzzyme und Ejektionsfraktionen blieben bei allen Patienten normal.
Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung von Bendamustin-Hydrochlorid bekannt. Das Management der Überdosierung sollte allgemeine unterstützende Maßnahmen umfassen, einschließlich der Überwachung hämatologischer Parameter und EKGs.
Basierend auf den pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Analysen von Daten von erwachsenen NHL-Patienten nahm die Übelkeit mit zunehmender Bendamustin-Cmax zu.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von Bendamustin auf das QTc-Intervall wurde bei 53 Patienten mit indolentem NHL-und Mantelzelllymphom am Tag 1 von Zyklus 1 nach Verabreichung von Rituximab bei 375 mg/m untersucht2 intravenöse Infusion gefolgt von einer 30-minütigen intravenösen Infusion von Bendamustin bei 90 mg / m2 /Tag. Bis zu einer Stunde nach der Infusion wurden keine mittleren Veränderungen von mehr als 20 Millisekunden festgestellt. Das Potenzial für die verzögerte Effekte auf das QT-Intervall nach einer Stunde wurde nicht ausgewertet.
Absorption
In einer pharmakokinetischen Studie, die bei Patienten mit Krebs (N=60) durchgeführt wurde, eine einzelne IV-Dosis von Bendamustin Helm (Bendamustin Hydrochlorid) Injektion (120 mg/m2 , verabreicht als 10-minütige Infusion), führte zu einer höheren maximalen Plasmakonzentration (Cmax ) und einer äquivalenten systemischen Exposition (AUC) im Vergleich zu einer Einzeldosis Treanda® (Bendamustin-Hydrochlorid) (120 mg/m2 ) über 60 Minuten infundiert. Die erreichte mittlere Cmax betrug 35 µg/ml (Bereich 6 bis 49 µg / ml) und trat typischerweise am Ende der Infusion auf.
Verteilung
In-vitro - -, die Bindung von Bendamustin an menschliche Serumplasmaproteine reichte von 94-96% und war konzentrationsunabhängig von 1-50 µg/ml. Daten deuten darauf hin, dass Bendamustin wahrscheinlich nicht durch hoch proteingebundene Medikamente verdrängt oder verdrängt wird. Die Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnisse im menschlichen Blut reichten von 0,84 bis 0,86 über einen Konzentrationsbereich von 10 bis 100 µg / ml, was darauf hinweist, dass sich Bendamustin in menschlichen roten Blutkörperchen frei verteilt.
In einer Massenbilanzstudie wurden die Plasmaradioaktivitätswerte über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten als die Plasmakonzentrationen von Bendamustin, γ-Hydroxybendamustin (M3) und N-Desmethylbendamustin (M4). Dies deutet darauf hin, dass Bendamustin-abgeleitete Materialien (nachgewiesen über das Radiolabel) vorhanden sind, die schnell gelöscht werden und eine längere Halbwertszeit haben als Bendamustin und seine aktiven Metaboliten. Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen (Vss) von Bendamustin betrug ungefähr 20-25 L. Das stationäre Verteilungsvolumen für die Gesamtradioaktivität betrug ungefähr 50 L, was darauf hindeutet, dass weder Bendamustin noch die Gesamtradioaktivität in großem Umfang in das Gewebe verteilt sind
Stoffwechsel
In-vitro - - die Daten zeigen, dass Bendamustin hauptsächlich über Hydrolyse zu Monohyrdroxy (HP1) - und Dihydroxybendamustin (HP2) - Metaboliten mit geringer zytotoxischer Aktivität metabolisiert wird. In-vitro - -, Studien zeigen, dass zwei aktive Nebenmetaboliten, M3 und M4, hauptsächlich über CYP1A2 gebildet werden. Die Konzentrationen dieser Metaboliten im Plasma sind jedoch 1/10th und 1/100th das der Mutterverbindung, was darauf hindeutet, dass die zytotoxische Aktivität hauptsächlich auf Bendamustin zurückzuführen ist.
Die Ergebnisse einer Human Mass Balance-Studie bestätigen, dass Bendamustin weitgehend über hydrolytische, oxidative und konjugierende Wege metabolisiert wird. In-vitro - - studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Bendamustin CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 oder 3A4/5 nicht hemmt. Bendamustin induzierte keinen Metabolismus von CYP1A2 -, CYP2A6 -, CYP2B6 -, CYP2C8 -, CYP2C9 -, CYP2C19 -, CYP2E1-oder CYP3A4/5-Enzymen in Primärkulturen menschlicher Hepatozyten.
Beseitigung
Mittlere Erholung der Gesamtradioaktivität bei Krebspatienten nach IV-Infusion von [14C] Bendamustinhydrochlorid betrug ungefähr 76% der Dosis. Ungefähr 50% der Dosis wurden im Urin und ungefähr 25% der Dosis im Kot zurückgewonnen. Die Ausscheidung im Urin wurde als relativ geringer Eliminationsweg von Bendamustin bestätigt, wobei etwa 3,3% der Dosis im Urin als Elternteil zurückgewonnen wurden. Weniger als 1% der Dosis wurde im Urin als M3 und M4 und weniger als 5% der Dosis im Urin als HP2 zurückgewonnen.
Nach einer Einzeldosis von 120 mg / m2 bendamustine IV über 1 Stunde die Zwischenzeit t½ der Elternverbindung beträgt etwa 40 Minuten. Die mittlere scheinbare Endausscheidung t½ von M3 und M4 beträgt etwa 3 Stunden bzw. Für Bendamustin, das an den Tagen 1 und 2 eines 28-Tage-Zyklus verabreicht wird, wird eine geringe oder keine Akkumulation im Plasma erwartet. Die Bendamustin-Clearance beim Menschen beträgt ungefähr 700 ml / Minute.
Nierenfunktionsstörung
In einer Population pharmakokinetische Analyse von Bendamustin bei Patienten, die 120 mg / m2 , es gab keinen signifikanten Effekt der Nierenfunktionsstörung (CrCl 40 - 80 ml/min, N=31) auf die Pharmakokinetik von Bendamustin. Bendamustin wurde bei Patienten mit CrCl < 40 ml/min nicht untersucht.
Diese Ergebnisse sind jedoch begrenzt, und daher sollte Bendamustin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bendamustin sollte nicht bei Patienten mit CrCl < 40 ml/min angewendet werden.
Leberfunktionsstörung
In einer Population pharmakokinetische Analyse von Bendamustin bei Patienten, die 120 mg / m2 , es gab keine aussagekräftige Wirkung von mild (Gesamtbilirubin ≤ ULN, AST ≥ ULN bis 2,5 x ULN und / oder ALP ≥ ULN bis 5 x ULN, N=26) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin. Bendamustin wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
Diese Ergebnisse sind jedoch begrenzt, und daher sollte Bendamustin bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bendamustin darf nicht bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (AST oder ALT 2,5 - 10 x ULN und Gesamtbilirubin 1,5 - 3 x ULN) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 x ULN) angewendet werden.
Wirkung des Alters
Die Bendamustin-Exposition (gemessen durch AUC und Cmax) wurde bei Patienten im Alter von 31 bis 84 Jahren untersucht. Die Pharmakokinetik von Bendamustin (AUC und Cmax ) unterschied sich nicht signifikant zwischen Patienten unter oder über 65 Jahren.
Wirkung des Geschlechts
Die Pharmakokinetik von Bendamustin war bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich.
Wirkung der Rasse
Die Wirkung von Race auf die Sicherheit und / oder Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid wurde nicht nachgewiesen. Basierend auf einem studienübergreifenden Vergleich hatten japanische Probanden (n = 6) im Durchschnitt eine um 40% höhere Exposition als nichtjapanische Probanden, die die gleiche Dosis erhielten. Die Bedeutung dieses Unterschieds für die Sicherheit und Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid bei japanischen Probanden wurde nicht nachgewiesen.
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