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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 31.03.2022
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Chronische lymphozytische Leukämie (CLL)
Die Injektion von Treakisym ™ (Bendamustinhydrochlorid) ist zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphozytischer Leukämie indiziert. Die Wirksamkeit in Bezug auf andere First-Line-Therapien als Chlorambucil wurde nicht nachgewiesen.
Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)
Die Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) ist zur Behandlung von Patienten mit einem trägen B-Zell-Nicht-Hodgkin-Lymphom indiziert, das während oder innerhalb von sechs Monaten nach der Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime fortgeschritten ist.
Dosierungsanweisungen für CLL
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg / m2 intravenös über 10 Minuten an den Tagen 1 und 2 eines 28-Tage-Zyklus bis zu 6 Zyklen verabreicht.
Dosisverzögerungen, Dosisänderungen und Wiedereinführung der Therapie für CLL
Die Verabreichung der Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) sollte im Falle einer hämatologischen Toxizität 4. Grades verzögert werden oder klinisch signifikant größer oder gleich der nicht hämatologischen Toxizität 2. Grades sein. Sobald sich die nicht hämatologische Toxizität auf kleiner oder gleich Grad 1 erholt hat und / oder sich das Blutbild verbessert hat [Absolute Neutrophile Anzahl (ANC) größer oder gleich 1 x 109 / L, Blutplättchen größer oder gleich 75 x 109 / L], die Injektion von Treakisym (Bendamustinhydrochlorid) kann nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden. Darüber hinaus kann eine Dosisreduktion gerechtfertigt sein.
Dosisänderungen für hämatologische Toxizität: Reduzieren Sie die Dosis für eine Toxizität 3. Grades oder mehr auf 50 mg / m2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus; Wenn die Toxizität 3. Grades oder höher erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 25 mg / m2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.
Dosisänderungen für nicht hämatologische Toxizität: Reduzieren Sie die Dosis für klinisch signifikante Toxizität 3. Grades oder mehr auf 50 mg / m2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.
Eine Dosisreeskalation in nachfolgenden Zyklen kann nach Ermessen des behandelnden Arztes in Betracht gezogen werden.
Dosierungsanweisungen für NHL
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg / m2 intravenös über 10 Minuten an den Tagen 1 und 2 eines 21-Tage-Zyklus bis zu 8 Zyklen verabreicht.
Dosisverzögerungen, Dosisänderungen und Wiedereinführung der Therapie für NHL
Die Verabreichung der Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) sollte im Falle einer hämatologischen Toxizität 4. Grades verzögert werden oder klinisch signifikant größer oder gleich der nicht hämatologischen Toxizität 2. Grades sein. Sobald sich die nicht hämatologische Toxizität auf kleiner oder gleich Grad 1 erholt hat und / oder sich das Blutbild verbessert hat [Absolute Neutrophile Anzahl (ANC) größer oder gleich 1 x 109 / L, Blutplättchen größer oder gleich 75 x 109 / L], die Injektion von Treakisym (Bendamustinhydrochlorid) kann nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden. Darüber hinaus kann eine Dosisreduktion gerechtfertigt sein.
Dosisänderungen für hämatologische Toxizität: Reduzieren Sie bei Toxizität 4. Grades die Dosis auf 90 mg / m2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus; Wenn die Toxizität 4. Grades erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 60 mg / m2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.
Dosisänderungen für nicht hämatologische Toxizität: Reduzieren Sie die Dosis für eine Toxizität 3. Grades oder mehr auf 90 mg / m2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus; Wenn die Toxizität 3. Grades oder höher erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 60 mg / m2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.
Vorbereitung zur intravenösen Verabreichung
Die Injektion von Treakisym (Bendamustinhydrochlorid) ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie die geltenden speziellen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.1
Treakisym befindet sich in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche. Bei Raumtemperatur ist Treakisym eine klare und farblose bis gelbe, verdünnungsfertige Lösung. Lagern Sie Treakisym unter empfohlenen Kühlbedingungen (2-8 ° C oder 36-46 ° F). Im Kühlschrank kann der Inhalt teilweise gefrieren. Lassen Sie das Fläschchen vor der Verwendung Raumtemperatur (15-30 ° C oder 59-86 ° F) erreichen. Wenn nach Erreichen der Raumtemperatur Partikel beobachtet werden, sollte das Produkt nicht verwendet werden.
Intravenöse Infusion
- Ziehen Sie das für die erforderliche Dosis erforderliche Volumen aseptisch von 25 mg / m ab2L-Lösung gemäß Tabelle A unten und sofort die Lösung in einen 50-ml-Infusionsbeutel mit einem der folgenden Verdünnungsmittel überführen:
- 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP; oder
- 2,5% Dextrose / 0,45% Natriumchlorid-Injektion, USP; oder
- 5% Dextrose Injection, USP .
Die resultierende Endkonzentration an Bendamustinhydrochlorid im Infusionsbeutel sollte innerhalb von 1,85 mg / ml - 5,6 mg / ml liegen. Mischen Sie nach dem Übertragen den Inhalt des Infusionsbeutels gründlich. Die Beimischung sollte eine klare und farblose bis gelbe Lösung sein.
Es wurde nicht gezeigt, dass andere Verdünnungsmittel kompatibel sind. Die 5% ige Dextrose-Injektion USP bietet eine natriumfreie Verabreichungsmethode für Patienten mit bestimmten Erkrankungen, die eine eingeschränkte Natriumaufnahme erfordern.
Tabelle A: Volumen (ml) von Treakisym, das für die Verdünnung von 0,9% Kochsalzlösung in 50 ml oder 0,45% Kochsalzlösung / 2,5% Dextrose oder 5% Dextrose für eine bestimmte Dosis (mg / m) erforderlich ist2 ) und Körperoberfläche (m2 )
Körperoberfläche (m2 ) | Volumen des zu zurückziehenden Treakisyms (ml) | |||||
120 mg / m2 | 100 mg / m2 | 90 mg / m2 | 60 mg / m2 | 50 mg / m2 | 25 mg / m2 | |
1 | 4.8 | 4 | 3.6 | 2.4 | 2 | 1 |
1.1 | 5.3 | 4.4 | 4 | 2.6 | 2.2 | 1.1 |
1.2 | 5.8 | 4.8 | 4.3 | 2.9 | 2.4 | 1.2 |
1.3 | 6.2 | 5.2 | 5.2 | 3.1 | 2.6 | 1.3 |
1.4 | 6.7 | 5.6 | 5 | 3.4 | 2.8 | 1.4 |
1.5 | 7.2 | 6 | 5.4 | 3.6 | 3 | 1.5 |
1.6 | 7.7 | 6.4 | 5.8 | 3.8 | 3.2 | 1.6 |
1.7 | 8.2 | 6.8 | 6.1 | 4.1 | 3.4 | 1.7 |
1.8 | 8.6 | 7.2 | 6.5 | 4.3 | 3.6 | 1.8 |
1.9 | 9.1 | 7.6 | 6.8 | 4.6 | 3.8 | 1.9 |
2 | 9.6 | 8 | 7.2 | 4.8 | 4 | 2 |
2.1 | 10.1 | 8.4 | 7.6 | 5 | 4.2 | 2.1 |
2.2 | 10.6 | 8.8 | 7.9 | 5.3 | 4.4 | 2.2 |
2.3 | 11 | 9.2 | 8.3 | 5.5 | 4.6 | 2.3 |
2.4 | 11.5 | 9.6 | 8.6 | 5.8 | 4.8 | 2.4 |
2.5 | 12 | 10 | 9 | 6 | 5 | 2.5 |
2.6 | 12.5 | 10.4 | 9.4 | 6.2 | 5.2 | 2.6 |
2.7 | 13 | 10.8 | 9.7 | 6.5 | 5.4 | 2.7 |
2.8 | 13.4 | 11.2 | 10.1 | 6.7 | 5.6 | 2.8 |
2.9 | 13.9 | 11.6 | 10.4 | 10.4 | 5.8 | 2.9 |
3 | 14.4 | 12 | 10.8 | 7.2 | 6 | 3 |
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Nicht verwendete Lösungen sollten gemäß den institutionellen Verfahren für Antineoplaste verworfen werden.
Beimischungsstabilität
Die Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Die Beimischung sollte so nahe wie möglich am Zeitpunkt der Patientenverabreichung hergestellt werden.
Bei Verdünnung mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP oder 2,5% Dextrose / 0,45% Natriumchlorid-Injektion, USP, ist die endgültige Beim gekühlten Lagern (2-8 ° C oder 36-46 ° F) 24 Stunden lang stabil. oder für 6 Stunden bei Raumtemperatur (15-30 ° C oder 5. Die Verabreichung der verdünnten Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) muss innerhalb dieses Zeitraums abgeschlossen sein.
Für den Fall, dass 5% Dextrose-Injektion, USP, verwendet wird, ist die endgültige Beimischung 24 Stunden lang stabil, wenn sie gekühlt gelagert wird (2-8 ° C oder 36-46 ° F), oder nur 3 Stunden, wenn sie bei Raumtemperatur gelagert wird (15-) 30 ° C oder 59-86 ° F) und Raumlicht. Die Verabreichung von verdünntem Treakisym muss innerhalb dieses Zeitraums abgeschlossen sein.
Bewahren Sie das teilweise verwendete Fläschchen zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung auf und lagern Sie es gekühlt (2-8 ° C oder 36-46 ° F), wenn ein zusätzlicher Dosisentzug aus derselben Durchstechflasche vorgesehen ist.
Stabilität teilweise gebrauchter Fläschchen (Nadel gestanzte Fläschchen)
Treakisym wird in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche geliefert. Obwohl es kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist Treakisym bakteriostatisch. Die teilweise verwendeten Fläschchen sind bis zu 28 Tage stabil, wenn sie in ihrem Originalkarton unter Kühlung (2-8 ° C oder 36-46 ° F) gelagert werden. Jede Durchstechflasche wird nicht für mehr als sechs (6) Dosisentnahmen empfohlen.
Nach dem ersten Gebrauch sollte das teilweise verwendete Fläschchen im Kühlschrank im Originalkarton bei 2 ° -8 ° C oder 36-46 ° F gelagert und nach 28 Tagen entsorgt werden.
Die Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit (z.anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen) auf Bendamustin, Polyethylenglykol 400, Propylenglykol oder Monothioglycerol.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Myelosuppression
Bendamustinhydrochlorid verursachte bei 98% der Patienten in den beiden NHL-Studien eine schwere Myelosuppression (Grad 3-4) (siehe Tabelle 4). Drei Patienten (2%) starben an myelosuppressionsbedingten Nebenwirkungen; jeweils eine durch neutropenische Sepsis, diffuse Alveolarblutung mit Thrombozytopenie Grad 3 und Lungenentzündung aufgrund einer opportunistischen Infektion (CMV).
Die Injektion von Treakisym (Bendamustinhydrochlorid) verursacht eine Myelosuppression. Überwachen Sie häufig das vollständige Blutbild, einschließlich Leukozyten, Blutplättchen, Hämoglobin (Hgb) und Neutrophile. In den klinischen Studien wurde das Blutbild zunächst jede Woche überwacht. Hämatologische Nadire traten überwiegend in der dritten Therapiewoche auf. Eine Myelosuppression kann Dosisverzögerungen und / oder nachfolgende Dosisreduktionen erfordern, wenn die Wiedererlangung der empfohlenen Werte nicht am ersten Tag des nächsten geplanten Zyklus erfolgt ist. Vor Beginn des nächsten Therapiezyklus sollte der ANC ≥ 1 x 10 sein9 / L und die Thrombozytenzahl sollte ≥ 75 x 10 sein9 /L .
Infektionen
In klinischen Studien und in Postmarketing-Berichten für Bendamustinhydrochlorid trat bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten eine Infektion auf, einschließlich Lungenentzündung, Sepsis, septischem Schock, Hepatitis und Tod. Patienten mit Myelosuppression nach Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sind anfälliger für Infektionen. Weisen Sie Patienten mit Myelosuppression nach einer Treakisym-Injektionsbehandlung (Bendamustinhydrochlorid) an, sich sofort an einen Arzt zu wenden, wenn sie Symptome oder Anzeichen einer Infektion haben.
Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt werden, sind einem Risiko für die Reaktivierung von Infektionen ausgesetzt, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Hepatitis B, Cytomegalovirus, Mycobacterium tuberculosis und Herpes zoster. Die Patienten sollten vor der Verabreichung geeignete Maßnahmen (einschließlich klinischer und Laborüberwachung, Prophylaxe und Behandlung) zur Infektion und Infektionsreaktivierung durchlaufen.
Anaphylaxie- und Infusionsreaktionen
Infusionsreaktionen auf Bendamustinhydrochlorid traten häufig in klinischen Studien auf. Zu den Symptomen gehören Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz und Hautausschlag. In seltenen Fällen traten schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen auf, insbesondere im zweiten und den folgenden Therapiezyklen. Klinisch überwachen und das Medikament auf schwere Reaktionen absetzen. Fragen Sie die Patienten nach Symptomen, die auf Infusionsreaktionen nach ihrem ersten Therapiezyklus hinweisen. Patienten mit allergischen Reaktionen vom Grad 3 oder schlechter wurden typischerweise nicht erneut ausgewählt. Erwägen Sie Maßnahmen zur Verhinderung schwerer Reaktionen, einschließlich Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroide in nachfolgenden Zyklen bei Patienten mit Infusionsreaktionen 1. oder 2. Grades. Unterbrechen Sie die Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) bei Patienten mit Infusionsreaktionen 4. Grades. Betrachten Sie das Absetzen von Infusionsreaktionen der 3. Klasse als klinisch angemessen, wenn Sie den individuellen Nutzen, die Risiken und die unterstützende Pflege berücksichtigen.
Tumorlysesyndrom
Das mit Bendamustinhydrochlorid assoziierte Tumorlysesyndrom trat bei Patienten in klinischen Studien und in Postmarketing-Berichten auf. Der Beginn liegt tendenziell innerhalb des ersten Behandlungszyklus von Bendamustinhydrochlorid und kann ohne Intervention zu akutem Nierenversagen und Tod führen. Vorbeugende Maßnahmen umfassen eine starke Flüssigkeitszufuhr und eine genaue Überwachung der Blutchemie, insbesondere des Kalium- und Harnsäurespiegels. Allopurinol wurde auch zu Beginn der Bendamustinhydrochlorid-Therapie angewendet. Es kann jedoch ein erhöhtes Risiko für eine schwere Hauttoxizität bestehen, wenn Bendamustinhydrochlorid und Allopurinol gleichzeitig verabreicht werden.
Hautreaktionen
In klinischen Studien und Sicherheitsberichten nach dem Inverkehrbringen wurden tödliche und schwerwiegende Hautreaktionen mit Bendamustinhydrochlorid-Injektionsbehandlung berichtet, einschließlich toxischer Hautreaktionen [Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) )], bullöses Exanthem und Hautausschlag. Ereignisse traten auf, wenn die Bendamustinhydrochlorid-Injektion als Einzelwirkstoff und in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten oder Allopurinol verabreicht wurde.
Wenn Hautreaktionen auftreten, können sie fortschreitend sein und bei weiterer Behandlung an Schwere zunehmen. Überwachen Sie Patienten mit Hautreaktionen genau. Wenn die Hautreaktionen schwerwiegend oder fortschreitend sind, halten Sie die Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) zurück oder brechen Sie sie ab.
Hepatotoxizität
Bei Bendamustinhydrochlorid-Injektion wurden tödliche und schwerwiegende Fälle von Leberschäden berichtet. Kombinationstherapie, fortschreitende Erkrankung oder Reaktivierung von Hepatitis B waren bei einigen Patienten Störfaktoren. Die meisten Fälle wurden innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Therapie gemeldet. Überwachen Sie die Leberchemietests vor und während der Bendamustintherapie.
Andere bösartige Erkrankungen
Es gibt Berichte über vormaligne und maligne Erkrankungen, die sich bei Patienten entwickelt haben, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt wurden, einschließlich myelodysplastischem Syndrom, myeloproliferativen Störungen, akuter myeloischer Leukämie und Bronchialkarzinom. Der Zusammenhang mit der Treakisym-Injektionstherapie (Bendamustinhydrochlorid) wurde nicht bestimmt.
Extravasationsverletzung
Bendamustinhydrochlorid-Extravasationen wurden nach dem Inverkehrbringen gemeldet, was zu Krankenhausaufenthalten aufgrund von Erythemen, deutlicher Schwellung und Schmerzen führte. Sorgen Sie vor Beginn der Arzneimittelinfusion für einen guten venösen Zugang und überwachen Sie die intravenöse Infusionsstelle während und nach der Verabreichung der Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) auf Rötung, Schwellung, Schmerzen, Infektion und Nekrose.
Embryo-Fetal-Toxizität
Bendamustinhydrochlorid kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin bei Mäusen und Ratten, die während der Organogenese verabreicht wurden, verursachten eine Zunahme der Resorptionen, Skelett- und viszerale Missbildungen und verringerten das Körpergewicht des Fötus.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Bendamustin war bei Mäusen krebserregend. Nach intraperitonealen Injektionen bei 37,5 mg / m2 / Tag (12,5 mg / kg / Tag, niedrigste getestete Dosis) und 75 mg / m2 / Tag (25 mg / kg / Tag) für vier Tage wurden Peritoneal-Sarkome bei weiblichen AB / Jena-Mäusen produziert. Orale Verabreichung bei 187,5 mg / m2 / Tag (62,5 mg / kg / Tag, die einzige getestete Dosis) für vier Tage induzierte Brustkarzinome und Lungenadenome.
Bendamustin ist ein Mutagen und Klastogen. In einem umgekehrten bakteriellen Mutationstest (Ames-Assay) wurde gezeigt, dass Bendamustin die Revertantfrequenz in Abwesenheit und Vorhandensein einer metabolischen Aktivierung erhöht. Bendamustin war in menschlichen Lymphozyten klastogen in vitround in Rattenknochenmarkzellen in vivo (Erhöhung der mikrokeimhaltigen polychromatischen Erythrozyten) von 37,5 mg / m2 , die niedrigste getestete Dosis.
Bei männlichen Patienten, die mit Alkylierungsmitteln behandelt wurden, wurde über eine beeinträchtigte Spermatogenese, Azoospermie und eine vollständige Keimatplasie berichtet, insbesondere in Kombination mit anderen Arzneimitteln. In einigen Fällen kann die Spermatogenese bei Patienten in Remission zurückkehren, dies kann jedoch nur einige Jahre nach Absetzen der intensiven Chemotherapie auftreten. Patienten sollten vor dem potenziellen Risiko für ihre Fortpflanzungskapazitäten gewarnt werden.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
Risikozusammenfassung
Bendamustinhydrochlorid kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Bendamustin verursachte Missbildungen bei Tieren, wenn trächtigen Tieren eine Einzeldosis verabreicht wurde. Weisen Sie Frauen darauf hin, eine Schwangerschaft zu vermeiden, während sie eine Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) erhalten und 3 Monate nach Beendigung der Therapie. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden. Weisen Sie Männer, die eine Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) erhalten, an, im gleichen Zeitraum eine zuverlässige Empfängnisverhütung anzuwenden.
Tierdaten
Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin ab 210 mg / m2 (70 mg / kg) bei Mäusen, die während der Organogenese verabreicht wurden, verursachten eine Zunahme von Resorptionen, Skelett- und viszeralen Missbildungen (Exenzephalie, Gaumenspalten, akzessorische Rippe und Wirbelsäulendeformitäten) und verringerten fetalen Körpergewichten. Diese Dosis schien nicht maternaltoxisch zu sein und niedrigere Dosen wurden nicht bewertet. Die wiederholte intraperitoneale Dosierung bei Mäusen an den Trächtigkeitstagen 7-11 führte zu einer Zunahme der Resorptionen von 75 mg / m2 (25 mg / kg) und ein Anstieg der Anomalien von 112,5 mg / m2 (37,5 mg / kg) ähnlich denen, die nach einmaliger intraperitonealer Verabreichung beobachtet wurden. Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin ab 120 mg / m2 (20 mg / kg) bei Ratten, die an den Trächtigkeitstagen 4, 7, 9, 11 oder 13 verabreicht wurden, verursachten Embryo- und fetale Letalität, was durch erhöhte Resorptionen und eine Abnahme der lebenden Feten angezeigt wird. Bei dosierten Ratten wurde ein signifikanter Anstieg der äußeren [Wirkung auf Schwanz, Kopf und Herniation externer Organe (Exomphalos)] und inneren (Hydronephrose und Hydrozephalus) Missbildungen beobachtet. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch übergeht. Weil viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen und der im Tierversuch für Bendamustin nachgewiesenen Tumorigenität, Es sollte entschieden werden, ob die Krankenpflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, unter Berücksichtigung der Bedeutung der Droge für die Mutter.
Pädiatrische Anwendung
Die Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Bendamustinhydrochlorid wurde in einer einzelnen Phase-1/2-Studie bei pädiatrischen Patienten mit Leukämie untersucht. Das Sicherheitsprofil für Bendamustinhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten stimmte mit dem bei Erwachsenen überein, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
Die Studie umfasste pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 19 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie, darunter 27 Patienten mit akuter lymphozytischer Leukämie (ALL) und 16 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Bendamustinhydrochlorid wurde an den Tagen 1 und 2 jedes 21-Tage-Zyklus über 60 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht. Dosen von 90 und 120 mg / m2 wurden bewertet. Der Phase-1-Teil der Studie stellte fest, dass die empfohlene Phase-2-Dosis von Bendamustinhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten 120 mg / m betrug2.
Insgesamt 32 Patienten traten mit der empfohlenen Dosis in den Phase-2-Teil der Studie ein und wurden auf Reaktion untersucht. Bei dieser Dosis gab es bei keinem Patienten ein Ansprechen auf die Behandlung (CR + CRp). Es gab jedoch 2 Patienten mit ALL, die eine CR in einer Dosis von 90 mg / m erreichten2 im Phase-1-Teil der Studie.
In der oben genannten pädiatrischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Bendamustinhydrochlorid bei 90 und 120 mg / m2 Die Dosen wurden bei 5 bzw. 38 Patienten im Alter von 1 bis 19 Jahren (Durchschnittsalter 10 Jahre) bewertet.
Der geometrische mittlere Körperoberflächen-angepasste Abstand von Bendamustin betrug 14,2 l / h / m. Die Exposition (AUC und C) gegenüber Bendamustin bei pädiatrischen Patienten nach 120 mg / m2 Die intravenöse Infusion über 60 Minuten war ähnlich wie bei erwachsenen Patienten nach 120 mg / m2 Dosis.
Geriatrische Anwendung
In CLL- und NHL-Studien gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede im Nebenwirkungsprofil zwischen geriatrischen (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten.
Chronische lymphozytische Leukämie
In der randomisierten klinischen CLL-Studie erhielten 153 Patienten Bendamustinhydrochlorid. Die Gesamtansprechrate für Patienten unter 65 Jahren betrug 70% (n = 82) für Bendamustinhydrochlorid und 30% (n = 69) für Chlorambucil. Die Gesamtansprechrate für Patienten ab 65 Jahren betrug 47% (n = 71) für Bendamustinhydrochlorid und 22% (n = 79) für Chlorambucil. Bei Patienten unter 65 Jahren betrug das mediane progressionsfreie Überleben 19 Monate in der Bendamustinhydrochloridgruppe und 8 Monate in der Chlorambucil-Gruppe. Bei Patienten ab 65 Jahren betrug das mediane progressionsfreie Überleben 12 Monate in der Bendamustinhydrochloridgruppe und 8 Monate in der Chlorambucil-Gruppe.
Non-Hodgkin-Lymphom
Die Wirksamkeit (Gesamtreaktionsrate und Ansprechdauer) war bei Patienten <65 Jahre und Patienten ≥ 65 Jahre ähnlich. Unabhängig vom Alter traten bei allen 176 Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin bewertet wurden. Die Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) sollte bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Die Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) sollte bei Patienten mit CrCL <40 ml / min nicht angewendet werden.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin bewertet wurden. Die Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Die Treakisym-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer (AST oder ALT 2,5-10 X ULN und Gesamtbilirubin 1,5-3 X ULN) oder schwerer (Gesamtbilirubin> 3 X ULN) Leberfunktionsstörung angewendet werden.
Wirkung des Geschlechts
In CLL- oder NHL-Studien wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern bei den gesamten Inzidenzen von Nebenwirkungen festgestellt.
Chronische lymphozytische Leukämie
In der randomisierten klinischen CLL-Studie betrug die Gesamtansprechrate (ORR) für Männer (n = 97) und Frauen (n = 56) in der Bendamustinhydrochloridgruppe 60% bzw. 57%. Die ORR für Männer (n = 90) und Frauen (n = 58) in der Chlorambucil-Gruppe betrug 24% bzw. 28%. In dieser Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben für Männer 19 Monate in der Bendamustinhydrochlorid-Behandlungsgruppe und 6 Monate in der Chlorambucil-Behandlungsgruppe. Bei Frauen betrug das mediane progressionsfreie Überleben 13 Monate in der Bendamustinhydrochlorid-Behandlungsgruppe und 8 Monate in der Chlorambucil-Behandlungsgruppe.
Non-Hodgkin-Lymphom
Die Pharmakokinetik von Bendamustin war bei männlichen und weiblichen Patienten mit träger NHL ähnlich. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern hinsichtlich der Wirksamkeit beobachtet (Gesamtreaktionsrate und Ansprechdauer).
The following serious adverse reactions have been associated with bendamustine hydrochloride in clinical trials and are discussed in greater detail in other sections of the prescribing information.
- Myelosuppression
- Infections
- Anaphylaxis and Infusion Reactions
- Tumor Lysis Syndrome
- Skin Reactions
- Hepatotoxicity
- Other Malignancies
- Extravasation Injury
Adverse Events In Clinical Trials
The data described below reflect exposure to bendamustine hydrochloride in 329 patients who participated in an actively controlled trial (N=153) for the treatment of CLL and two single arm studies (N=176) for the treatment of indolent B cell NHL. Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
The safety of Treakisym (bendamustine hydrochloride) injection administered IV as a 50 mL admixture over a 10-minute infusion is supported by clinical trials using bendamustine hydrochloride administered IV as a 500 mL admixture over 30-60 minutes infusion time, as well as an open-label, crossover study in 81 ‘end-of-life’ cancer patients treated with Treakisym. In total, safety data from clinical studies are available from over 400 cancer patients exposed to bendamustine hydrochloride at doses in the range used in the treatment of CLL and NHL.
No clinically significant differences in the adverse event profile were noted among bendamustine hydrochloride administered as a 500 mL admixture over standard infusion time (30-60 minutes) and Treakisym administered as a 50 mL admixture in a ‘short-time’ infusion over 10 minutes.
The safety and tolerability of Treakisym was evaluated in an 8-week clinical study of Treakisym in 81 ‘end-of-life’ cancer patients, diagnosed with solid tumors and hematologic malignancies (excluding CLL). The population was 40-82 years of age, 58% females, 84% white, 12.3% Black, 1.2% Asian and 2.5% were classified as ‘other’. Treakisym was administered IV at a 120 mg/m2 dose as a 50 mL admixture over 10 minutes. Patients in the study received Treakisym(50 mL IV, over 10 minutes) or bendamustine hydrochloride (500 mL IV, over 60 minutes) on Days 1 and 2 every 28 days for two consecutive 2-day cycles.
Adverse reactions (any grade) that occurred with a frequency greater than 5% during Treakisym infusion and within one hour post-infusion were nausea (8.2%) and fatigue (5.5%).
Adverse reactions (any grade) that occurred with a frequency greater than 5% within 24 hours of Treakisym were nausea (10.9%) and fatigue (8.2%).
Adverse reactions leading to study withdrawal in 4 patients receiving Treakisym were pyrexia (1.2%), nausea (1.2%), vomiting (1.2%), pneumonia (1.2%) and fatigue (1.2%).
Clinical Trials Experience In CLL
The data described below reflect exposure to bendamustine hydrochloride in 153 patients. Bendamustine hydrochloride was studied in an active-controlled randomized trial. The population was 45-77 years of age, 63% male, 100% white, and had treatment naïve CLL. All patients started the study at a dose of 100 mg/m2 intravenously over 30 minutes on Days 1 and 2 every 28 days.
Adverse reactions were reported according to NCI CTC v.2.0. In the randomized CLL clinical study, non-hematologic adverse reactions (any grade) in the bendamustine hydrochloride group that occurred with a frequency greater than 15% were pyrexia (24%), nausea (20%), and vomiting (16%).
Other adverse reactions seen frequently in one or more studies included asthenia, fatigue, malaise, and weakness; dry mouth; somnolence; cough; constipation; headache; mucosal inflammation and stomatitis.
Worsening hypertension was reported in 4 patients treated with bendamustine hydrochloride in the randomized CLL clinical study and in none treated with chlorambucil. Three of these 4 adverse reactions were described as a hypertensive crisis and were managed with oral medications and resolved.
The most frequent adverse reactions leading to study withdrawal for patients receiving bendamustine hydrochloride were hypersensitivity (2%) and pyrexia (1%).
Table 1 contains the treatment emergent adverse reactions, regardless of attribution, that were reported in ≥ 5% of patients in either treatment group in the randomized CLL clinical study.
Table 1: Non-Hematologic Adverse Reactions Occurring in Randomized CLL Clinical Study in at Least 5% of Patients
Number (%) of patients | ||||
Bendamus tine Hydrochloride (N=153) | Chlorambucil (N=143) | |||
System organ class Preferred term | All Grades | Grade 3/4 | All Grades | Grade 3/4 |
Total number of patients with at least 1 adverse reaction | 121 (79) | 52 (34) | 96 (67) | 25 (17) |
Gastrointestinal disorders | ||||
Nausea | 31 (20) | 1 (<1) | 21 (15) | 1 (<1) |
Vomiting | 24 (16) | 1 (<1) | 9 (6) | 0 |
Diarrhea | 14 (9) | 2 (1) | 5 (3) | 0 |
General disorders and administration site conditions | ||||
Pyrexia | 36 (24) | 6 (4) | 8 (6) | 2 (1) |
Fatigue | 14 (9) | 2 (1) | 8 (6) | 0 |
Asthenia | 13 (8) | 0 | 6 (4) | 0 |
Chills | 9 (6) | 0 | 1 (<1) | 0 |
Immune system dis orders | ||||
Hypersensitivity | 7 (5) | 2 (1) | 3 (2) | 0 |
Infections and infestations | ||||
Nasopharyngitis | 10 (7) | 0 | 12 (8) | 0 |
Infection | 9 (6) | 3 (2) | 1 (<1) | 1 (<1) |
Herpes simplex | 5 (3) | 0 | 7 (5) | 0 |
Investigations | ||||
Weight decreased | 11 (7) | 0 | 5 (3) | 0 |
Metabolism and nutrition disorders | ||||
Hyperuricemia | 11 (7) | 3 (2) | 2 (1) | 0 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | ||||
Cough | 6 (4) | 1 (<1) | 7 (5) | 1 (<1) |
Skin and subcutaneous tissue disorders | ||||
Rash | 12 (8) | 4 (3) | 7 (5) | 3 (2) |
Pruritus | 8 (5) | 0 | 2 (1) | 0 |
The Grade 3 and 4 hematology laboratory test values by treatment group in the randomized CLL clinical study are described in Table 2. These findings confirm the myelosuppressive effects seen in patients treated with bendamustine hydrochloride. Red blood cell transfusions were administered to 20% of patients receiving bendamustine hydrochloride compared with 6% of patients receiving chlorambucil.
Table 2: Incidence of Hematology Laboratory Abnormalities in Patients Who Received bendamustine hydrochloride or Chlorambucil in the Randomized CLL Clinical Study
Laboratory Abnormality | Bendamus tine Hydrochloride N=150 | Chlorambucil N=141 | ||
All Grades n (%) | Grade 3/4 n (%) | All Grades n (%) | Grade 3/4 n (%) | |
Hemoglobin Decreased | 134 (89) | 20 (13) | 115 (82) | 12 (9) |
Platelets Decreased | 116 (77) | 16 (11) | 110 (78) | 14 (10) |
Leukocytes Decreased | 92 (61) | 42 (28) | 26 (18) | 4 (3) |
Lymphocytes Decreased | 102 (68) | 70 (47) | 27 (19) | 6 (4) |
Neutrophils Decreased | 113 (75) | 65 (43) | 86 (61) | 30 (21) |
In the randomized CLL trial, 34% of patients had bilirubin elevations, some without associated significant elevations in AST and ALT. Grade 3 or 4 increased bilirubin occurred in 3% of patients. Increases in AST and ALT of Grade 3 or 4 were limited to 1% and 3% of patients, respectively. Patients treated with bendamustine hydrochloride may also have changes in their creatinine levels. If abnormalities are detected, monitoring of these parameters should be continued to ensure that significant deterioration does not occur.
Clinical Trials Experience In NHL
The data described below reflect exposure to bendamustine hydrochloride in 176 patients with indolent B-cell NHL treated in two single-arm studies. The population was 31-84 years of age, 60% male, and 40% female. The race distribution was 89% White, 7% Black, 3% Hispanic, 1% other, and <1% Asian.
These patients received bendamustine hydrochloride at a dose of 120 mg/m2 intravenously on Days 1 and 2 for up to eight 21-day cycles.
The adverse reactions occurring in at least 5% of the NHL patients, regardless of severity, are shown in Table 3. The most common non-hematologic adverse reactions (≥30%) were nausea (75%), fatigue (57%), vomiting (40%), diarrhea (37%) and pyrexia (34%). The most common non-hematologic Grade 3 or 4 adverse reactions (≥5%) were fatigue (11%), febrile neutropenia (6%), and pneumonia, hypokalemia and dehydration, each reported in 5% of patients.
Table 3: Non-Hematologic Adverse Reactions Occurring in at Least 5% of NHL Patients Treated with bendamustine hydrochloride by System Organ Class and Preferred Term (N=176)
System organ class | Number (%) of patients * | |
Preferred Term | All Grades | Grade 3/4 |
Total number of patients with at least 1 adverse reaction | 176 (100) | 94 (53) |
Cardiac Disorders | ||
Tachycardia | 13 (7) | 0 |
Gastrointestinal disorders | ||
Nausea | 132 (75) | 7 (4) |
Vomiting | 71 (40) | 5 (3) |
Diarrhea | 65 (37) | 6 (3) |
Constipation | 51 (29) | 1 (<1) |
Stomatitis | 27 (15) | 1 (<1) |
Abdominal pain | 22 (13) | 2 (1) |
Dyspepsia | 20 (11) | 0 |
Gastroesophageal reflux disease | 18 (10) | 0 |
Dry mouth | 15 (9) | 1 (<1) |
Abdominal pain upper | 8 (5) | 0 |
Abdominal distension | 8 (5) | 0 |
General disorders and administration site conditions | ||
Fatigue | 101 (57) | 19 (11) |
Pyrexia | 59 (34) | 3 (2) |
Chills | 24 (14) | 0 |
Edema peripheral | 23 (13) | 1 (<1) |
Asthenia | 19 (11) | 4 (2) |
Chest pain | 11 (6) | 1 (<1) |
Infusion site pain | 11 (6) | 0 |
Pain | 10 (6) | 0 |
Catheter site pain | 8 (5) | 0 |
Infections and infestations | ||
Herpes zoster | 18 (10) | 5 (3) |
Upper respiratory tract infection | 18 (10) | 0 |
Urinary tract infection | 17 (10) | 4 (2) |
Sinusitis | 15 (9) | 0 |
Pneumonia | 14 (8) | 9 (5) |
Febrile neutropenia | 11 (6) | 11 (6) |
Oral candidiasis | 11 (6) | 2 (1) |
Nasopharyngitis | 11 (6) | 0 |
Investigations | ||
Weight decreased | 31 (18) | 3 (2) |
Metabolism and nutrition disorders | ||
Anorexia | 40 (23) | 3 (2) |
Dehydration | 24 (14) | 8 (5) |
Decreased appetite | 22 (13) | 1 (<1) |
Hypokalemia | 15 (9) | 9 (5) |
Musculos keletal and connective tissue disorders | ||
Back pain | 25 (14) | 5 (3) |
Arthralgia | 11 (6) | 0 |
Pain in extremity | 8 (5) | 2 (1) |
Bone pain | 8 (5) | 0 |
Nervous system disorders | ||
Headache | 36 (21) | 0 |
Dizziness | 25 (14) | 0 |
Dysgeusia | 13 (7) | 0 |
Psychiatric disorder | ||
Insomnia | 23 (13) | 0 |
Anxiety | 14 (8) | 1 (<1) |
Depression | 10 (6) | 0 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | ||
Cough | 38 (22) | 1 (<1) |
Dyspnea | 28 (16) | 3 (2) |
Pharyngolaryngeal pain | 14 (8) | 1 (<1) |
Wheezing | 8 (5) | 0 |
Nasal congestion | 8 (5) | 0 |
Skin and subcutaneous tissue disorders | ||
Rash | 28 (16) | 1 (<1) |
Pruritus | 11 (6) | 0 |
Dry skin | 9 (5) | 0 |
Night sweats | 9 (5) | 0 |
Hyperhidrosis | 8 (5) | 0 |
Vascular disorders | ||
Hypotension | 10 (6) | 2 (1) |
*Patients may have reported more than 1 adverse reaction. NOTE: Patients counted only once in each preferred term category and once in each system organ class category. |
Hematologic toxicities, based on laboratory values and CTC grade, in NHL patients treated in both single arm studies combined are described in Table 4. Clinically important chemistry laboratory values that were new or worsened from baseline and occurred in >1% of patients at grade 3 or 4, in NHL patients treated in both single arm studies combined were hyperglycemia (3%), elevated creatinine (2%), hyponatremia (2%), and hypocalcemia (2%).
Table 4: Incidence of Hematology Laboratory Abnormalities in Patients Who Received bendamustine hydrochloride in the NHL Studies
Hematology Variable | Percent of Patients | |
All Grades | Grade 3/4 | |
Lymphocytes Decreased | 99 | 94 |
Leukocytes Decreased | 94 | 56 |
Hemoglobin Decreased | 88 | 11 |
Neutrophils Decreased | 86 | 60 |
Platelets Decreased | 86 | 25 |
In both studies, serious adverse reactions, regardless of causality, were reported in 37% of patients receiving bendamustine hydrochloride. The most common serious adverse reactions occurring in ≥5% of patients were febrile neutropenia and pneumonia. Other important serious adverse reactions reported in clinical trials and/or postmarketing experience were acute renal failure, cardiac failure, hypersensitivity, skin reactions, pulmonary fibrosis, and myelodysplastic syndrome.
Serious drug-related adverse reactions reported in clinical trials included myelosuppression, infection, pneumonia, tumor lysis syndrome and infusion reactions. Adverse reactions occurring less frequently but possibly related to bendamustine hydrochloride treatment were hemolysis, dysgeusia/taste disorder, atypical pneumonia, sepsis, herpes zoster, erythema, dermatitis, and skin necrosis.
Post-Marketing Experience
The following adverse reactions have been identified during post-approval use of bendamustine hydrochloride. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
Blood and lymphatic systems disorders: Pancytopenia.
Cardiovascular disorders: Atrial fibrillation, congestive heart failure (some fatal), myocardial infarction (some fatal), palpitation.
General disorders and administration site conditions: Injection site reactions (including phlebitis, pruritus, irritation, pain, swelling), infusion site reactions (including phlebitis, pruritus, irritation, pain, swelling).
Immune system disorders: Anaphylaxis.
Infections and infestations: Pneumocystis jiroveci pneumonia.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Pneumonitis.
Skin and subcutaneous tissue disorders: Stevens-Johnson syndrome, Toxic epidermal necrolysis, DRESS (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)..
Die intravenöse LD von Bendamustinhydrochlorid beträgt 240 mg / m2 in Maus und Ratte. Zu den Toxizitäten gehörten Sedierung, Zittern, Ataxie, Krämpfe und Atemnot.
In allen klinischen Erfahrungen betrug die gemeldete maximale Einzeldosis 280 mg / m2 Drei von vier mit dieser Dosis behandelten Patienten zeigten EKG-Änderungen, die 7 und 21 Tage nach der Dosierung als dosislimitierend angesehen wurden. Diese Änderungen umfassten QT-Verlängerung (ein Patient), Sinustachykardie (ein Patient), ST- und T-Wellenabweichungen (zwei Patienten) und linken vorderen faszikulären Block (ein Patient). Herzenzyme und Auswurffraktionen blieben bei allen Patienten normal.
Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit Bendamustinhydrochlorid bekannt. Das Management von Überdosierungen sollte allgemeine unterstützende Maßnahmen umfassen, einschließlich der Überwachung hämatologischer Parameter und EKGs.
Basierend auf den Pharmakokinetik- / Pharmakodynamikanalysen von Daten von erwachsenen NHL-Patienten nahm die Übelkeit mit zunehmendem Bendamustin-Cmax zu.
Herzelektrophysiologie
Die Wirkung von Bendamustin auf das QTc-Intervall wurde bei 53 Patienten mit untrennbarem NHL- und Mantelzelllymphom am Tag 1 von Zyklus 1 nach Verabreichung von Rituximab mit 375 mg / m bewertet2 intravenöse Infusion, gefolgt von einer 30-minütigen intravenösen Infusion von Bendamustin bei 90 mg / m2 / Tag. Bis zu einer Stunde nach der Infusion wurden keine mittleren Veränderungen von mehr als 20 Millisekunden festgestellt. Das Potenzial für verzögerte Effekte auf das QT-Intervall nach einer Stunde wurde nicht bewertet.
Absorption
In einer Pharmakokinetikstudie, die bei Krebspatienten durchgeführt wurde (N = 60), wurde eine einzelne IV-Dosis Treakisym (Bendamustinhydrochlorid) (120 mg / m) injiziert2 ;; als 10-minütige Infusion verabreicht) führte zu einer höheren maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und einer äquivalenten systemischen Exposition (AUC) im Vergleich zu einer Einzeldosis Treanda® (Bendamustinhydrochlorid) (120 mg / m2 ) über 60 Minuten infundiert. Die erreichte mittlere Cmax betrug 35 μg / ml (Bereich 6 bis 49 μg / ml) und trat typischerweise am Ende der Infusion auf.
Verteilung
In vitroDie Bindung von Bendamustin an Humanserumplasmaproteine lag zwischen 94 und 96% und war konzentrationsunabhängig von 1 bis 50 μg / ml. Daten legen nahe, dass Bendamustin wahrscheinlich nicht durch stark proteingebundene Medikamente verdrängt oder verdrängt wird. Das Verhältnis von Blut zu Plasmakonzentration im menschlichen Blut lag über einen Konzentrationsbereich von 10 bis 100 μg / ml zwischen 0,84 und 0,86, was darauf hinweist, dass sich Bendamustin in menschlichen roten Blutkörperchen frei verteilt.
In einer Massenbilanzstudie wurden die Radioaktivitätswerte im Plasma über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten als die Plasmakonzentrationen von Bendamustin, γhydroxybendamustin (M3) und N-Desmethylbendamustin (M4). Dies deutet darauf hin, dass es Bendamustin-abgeleitete Materialien (die über das radioaktive Etikett nachgewiesen wurden) gibt, die schnell geklärt werden und eine längere Halbwertszeit haben als Bendamustin und seine aktiven Metaboliten. Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen (Vss) von Bendamustin betrug ungefähr 20-25 l. Das Steady-State-Verteilungsvolumen für die gesamte Radioaktivität betrug ungefähr 50 l, was darauf hinweist, dass weder Bendamustin noch die gesamte Radioaktivität weitgehend in den Geweben verteilt sind.
Stoffwechsel
In vitro Daten zeigen, dass Bendamustin hauptsächlich durch Hydrolyse zu Monohyrdroxy (HP1) - und Dihydroxybendamustin (HP2) -Metaboliten mit geringer zytotoxischer Aktivität metabolisiert wird. In vitroStudien zeigen, dass zwei aktive Nebenmetaboliten, M3 und M4, hauptsächlich über CYP1A2 gebildet werden. Die Konzentrationen dieser Metaboliten im Plasma betragen jedoch 1/10th und 1/100th die der Ausgangsverbindung, was darauf hindeutet, dass die zytotoxische Aktivität hauptsächlich auf Bendamustin zurückzuführen ist.
Die Ergebnisse einer Studie zur Massenbilanz bestätigen, dass Bendamustin über hydrolytische, oxidative und konjugative Wege weitgehend metabolisiert wird. In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Bendamustin CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 oder 3A4 / 5 nicht hemmt. Bendamustin induzierte keinen Metabolismus von CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2E1- oder CYP3A4 / 5-Enzymen in Primärkulturen menschlicher Hepatozyten.
Beseitigung
Mittlere Wiederfindung der gesamten Radioaktivität bei Krebspatienten nach IV-Infusion von [14C] Bendamustinhydrochlorid betrug ungefähr 76% der Dosis. Ungefähr 50% der Dosis wurden im Urin und ungefähr 25% der Dosis im Kot zurückgewonnen. Die Urinausscheidung wurde als relativ kleiner Weg zur Elimination von Bendamustin bestätigt, wobei ungefähr 3,3% der Dosis als Eltern im Urin zurückgewonnen wurden. Weniger als 1% der Dosis wurde im Urin als M3 und M4 zurückgewonnen, und weniger als 5% der Dosis wurden als HP2 im Urin zurückgewonnen.
Nach einer Einzeldosis von 120 mg / m2 Bendamustin IV über 1 Stunde beträgt die mittlere t½ der Ausgangsverbindung ungefähr 40 Minuten. Die mittlere scheinbare terminale Elimination t½ von M3 und M4 beträgt ungefähr 3 Stunden bzw. 30 Minuten. Für Bendamustin, das an den Tagen 1 und 2 eines 28-Tage-Zyklus verabreicht wird, wird nur eine geringe oder keine Anreicherung im Plasma erwartet. Die Bendamustin-Clearance beim Menschen beträgt ungefähr 700 ml / Minute.
Nierenfunktionsstörung
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Bendamustin bei Patienten, die 120 mg / m erhielten2 Es gab keinen signifikanten Effekt einer Nierenfunktionsstörung (CrCL 40 - 80 ml / min, N = 31) auf die Pharmakokinetik von Bendamustin. Bendamustin wurde bei Patienten mit CrCL <40 ml / min nicht untersucht.
Diese Ergebnisse sind jedoch begrenzt, und daher sollte Bendamustin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bendamustin sollte bei Patienten mit CrCL <40 ml / min nicht angewendet werden.
Leberfunktionsstörung
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Bendamustin bei Patienten, die 120 mg / m erhielten2 Es gab keine signifikante Wirkung einer leichten Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN, AST ≥ ULN bis 2,5 x ULN und / oder ALP ≥ ULN bis 5 x ULN, N = 26) auf die Pharmakokinetik von Bendamustin. Bendamustin wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Diese Ergebnisse sind jedoch begrenzt, weshalb Bendamustin bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden sollte. Bendamustin sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer (AST oder ALT 2,5 - 10 x ULN und Gesamtbilirubin 1,5 - 3 x ULN) oder schwerer (Gesamtbilirubin> 3 x ULN) Leberfunktionsstörung angewendet werden.
Wirkung des Alters
Die Bendamustin-Exposition (gemessen durch AUC und Cmax) wurde bei Patienten im Alter von 31 bis 84 Jahren untersucht. Die Pharmakokinetik von Bendamustin (AUC und Cmax) unterschied sich nicht signifikant zwischen Patienten unter oder größer als / gleich 65 Jahren.
Wirkung des Geschlechts
Die Pharmakokinetik von Bendamustin war bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich.
Wirkung der Rasse
Die Auswirkung des Rennens auf die Sicherheit und / oder Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid wurde nicht nachgewiesen. Basierend auf einem Kreuzstudienvergleich hatten japanische Probanden (n = 6) im Durchschnitt Expositionen, die 40% höher waren als nicht japanische Probanden, die dieselbe Dosis erhielten. Die Bedeutung dieses Unterschieds für die Sicherheit und Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid bei japanischen Probanden wurde nicht nachgewiesen.