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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 03.04.2022
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WARNHINWEISE
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VORSICHTSMASSNAHMEN
Myelosuppression
Bendamustinhydrochlorid verursachte bei 98% der Patienten in den beiden NHL-Studien eine schwere Myelosuppression (Grad 3-4) (siehe Tabelle 4). Drei Patienten (2%) starben an myelosuppressionsbedingten Nebenwirkungen; jeweils eine durch neutropenische Sepsis, diffuse Alveolarblutung mit Thrombozytopenie Grad 3 und Lungenentzündung aufgrund einer opportunistischen Infektion (CMV).
Die Injektion von 40444848 (Bendamustinhydrochlorid) verursacht eine Myelosuppression. Überwachen Sie häufig das vollständige Blutbild, einschließlich Leukozyten, Blutplättchen, Hämoglobin (Hgb) und Neutrophile. In den klinischen Studien wurde das Blutbild zunächst jede Woche überwacht. Hämatologische Nadire traten überwiegend in der dritten Therapiewoche auf. Eine Myelosuppression kann Dosisverzögerungen und / oder nachfolgende Dosisreduktionen erfordern, wenn die Wiedererlangung der empfohlenen Werte nicht am ersten Tag des nächsten geplanten Zyklus erfolgt ist. Vor Beginn des nächsten Therapiezyklus sollte der ANC ≥ 1 x 10 sein9 / L und die Thrombozytenzahl sollte ≥ 75 x 10 sein9 /L .
Infektionen
In klinischen Studien und in Postmarketing-Berichten für Bendamustinhydrochlorid trat bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten eine Infektion auf, einschließlich Lungenentzündung, Sepsis, septischem Schock, Hepatitis und Tod. Patienten mit Myelosuppression nach Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sind anfälliger für Infektionen. Weisen Sie Patienten mit Myelosuppression nach der Injektionsbehandlung mit Bendamustinhydrochlorid (Bendamustinhydrochlorid) darauf hin, sich sofort an einen Arzt zu wenden, wenn sie Symptome oder Anzeichen einer Infektion haben.
Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt werden, sind einem Risiko für die Reaktivierung von Infektionen ausgesetzt, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Hepatitis B, Cytomegalovirus, Mycobacterium tuberculosis und Herpes zoster. Die Patienten sollten vor der Verabreichung geeignete Maßnahmen (einschließlich klinischer und Laborüberwachung, Prophylaxe und Behandlung) zur Infektion und Infektionsreaktivierung durchlaufen.
Anaphylaxie- und Infusionsreaktionen
Infusionsreaktionen auf Bendamustinhydrochlorid traten häufig in klinischen Studien auf. Zu den Symptomen gehören Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz und Hautausschlag. In seltenen Fällen traten schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen auf, insbesondere im zweiten und den folgenden Therapiezyklen. Klinisch überwachen und das Medikament auf schwere Reaktionen absetzen. Fragen Sie die Patienten nach Symptomen, die auf Infusionsreaktionen nach ihrem ersten Therapiezyklus hinweisen. Patienten mit allergischen Reaktionen vom Grad 3 oder schlechter wurden typischerweise nicht erneut ausgewählt. Erwägen Sie Maßnahmen zur Verhinderung schwerer Reaktionen, einschließlich Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroide in nachfolgenden Zyklen bei Patienten mit Infusionsreaktionen 1. oder 2. Grades. Unterbrechen Sie die Injektion von РОЗУСТИН (Bendamustinhydrochlorid) für Patienten mit Infusionsreaktionen 4. Grades. Betrachten Sie das Absetzen von Infusionsreaktionen der 3. Klasse als klinisch angemessen, wenn Sie den individuellen Nutzen, die Risiken und die unterstützende Pflege berücksichtigen.
Tumorlysesyndrom
Das mit Bendamustinhydrochlorid assoziierte Tumorlysesyndrom trat bei Patienten in klinischen Studien und in Postmarketing-Berichten auf. Der Beginn liegt tendenziell innerhalb des ersten Behandlungszyklus von Bendamustinhydrochlorid und kann ohne Intervention zu akutem Nierenversagen und Tod führen. Vorbeugende Maßnahmen umfassen eine starke Flüssigkeitszufuhr und eine genaue Überwachung der Blutchemie, insbesondere des Kalium- und Harnsäurespiegels. Allopurinol wurde auch zu Beginn der Bendamustinhydrochlorid-Therapie angewendet. Es kann jedoch ein erhöhtes Risiko für eine schwere Hauttoxizität bestehen, wenn Bendamustinhydrochlorid und Allopurinol gleichzeitig verabreicht werden.
Hautreaktionen
In klinischen Studien und Sicherheitsberichten nach dem Inverkehrbringen wurden tödliche und schwerwiegende Hautreaktionen mit Bendamustinhydrochlorid-Injektionsbehandlung berichtet, einschließlich toxischer Hautreaktionen [Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) )], bullöses Exanthem und Hautausschlag. Ereignisse traten auf, wenn die Bendamustinhydrochlorid-Injektion als Einzelwirkstoff und in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten oder Allopurinol verabreicht wurde.
Wenn Hautreaktionen auftreten, können sie fortschreitend sein und bei weiterer Behandlung an Schwere zunehmen. Überwachen Sie Patienten mit Hautreaktionen genau. Wenn die Hautreaktionen schwerwiegend oder fortschreitend sind, halten oder unterbrechen Sie die Injektion von Bendamustinhydrochlorid.
Hepatotoxizität
Bei Bendamustinhydrochlorid-Injektion wurden tödliche und schwerwiegende Fälle von Leberschäden berichtet. Kombinationstherapie, fortschreitende Erkrankung oder Reaktivierung von Hepatitis B waren bei einigen Patienten Störfaktoren. Die meisten Fälle wurden innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Therapie gemeldet. Überwachen Sie die Leberchemietests vor und während der Bendamustintherapie.
Andere bösartige Erkrankungen
Es gibt Berichte über vormaligne und maligne Erkrankungen, die sich bei Patienten entwickelt haben, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt wurden, einschließlich myelodysplastischem Syndrom, myeloproliferativen Störungen, akuter myeloischer Leukämie und Bronchialkarzinom. Der Zusammenhang mit der Injektionstherapie mit РОЗУСТИН (Bendamustinhydrochlorid) wurde nicht bestimmt.
Extravasationsverletzung
Bendamustinhydrochlorid-Extravasationen wurden nach dem Inverkehrbringen gemeldet, was zu Krankenhausaufenthalten aufgrund von Erythemen, deutlicher Schwellung und Schmerzen führte. Sorgen Sie vor Beginn der Arzneimittelinfusion für einen guten venösen Zugang und überwachen Sie die intravenöse Infusionsstelle während und nach der Verabreichung der Injektion von РОЗУСТИН (Bendamustinhydrochlorid) auf Rötung, Schwellung, Schmerzen, Infektion und Nekrose.
Embryo-Fetal-Toxizität
Bendamustinhydrochlorid kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin bei Mäusen und Ratten, die während der Organogenese verabreicht wurden, verursachten eine Zunahme der Resorptionen, Skelett- und viszerale Missbildungen und verringerten das Körpergewicht des Fötus.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Bendamustin war bei Mäusen krebserregend. Nach intraperitonealen Injektionen bei 37,5 mg / m2 / Tag (12,5 mg / kg / Tag, niedrigste getestete Dosis) und 75 mg / m2 / Tag (25 mg / kg / Tag) für vier Tage wurden Peritoneal-Sarkome bei weiblichen AB / Jena-Mäusen produziert. Orale Verabreichung bei 187,5 mg / m2 / Tag (62,5 mg / kg / Tag, die einzige getestete Dosis) für vier Tage induzierte Brustkarzinome und Lungenadenome.
Bendamustin ist ein Mutagen und Klastogen. In einem umgekehrten bakteriellen Mutationstest (Ames-Assay) wurde gezeigt, dass Bendamustin die Revertantfrequenz in Abwesenheit und Vorhandensein einer metabolischen Aktivierung erhöht. Bendamustin war in menschlichen Lymphozyten klastogen in vitround in Rattenknochenmarkzellen in vivo (Erhöhung der mikrokeimhaltigen polychromatischen Erythrozyten) von 37,5 mg / m2 , die niedrigste getestete Dosis.
Bei männlichen Patienten, die mit Alkylierungsmitteln behandelt wurden, wurde über eine beeinträchtigte Spermatogenese, Azoospermie und eine vollständige Keimatplasie berichtet, insbesondere in Kombination mit anderen Arzneimitteln. In einigen Fällen kann die Spermatogenese bei Patienten in Remission zurückkehren, dies kann jedoch nur einige Jahre nach Absetzen der intensiven Chemotherapie auftreten. Patienten sollten vor dem potenziellen Risiko für ihre Fortpflanzungskapazitäten gewarnt werden.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
Risikozusammenfassung
Bendamustinhydrochlorid kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Bendamustin verursachte Missbildungen bei Tieren, wenn trächtigen Tieren eine Einzeldosis verabreicht wurde. Weisen Sie Frauen darauf hin, eine Schwangerschaft zu vermeiden, während sie eine РОЗУСТИН-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) erhalten und 3 Monate nach Beendigung der Therapie. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden. Weisen Sie Männer, die eine РОЗУСТИН-Injektion (Bendamustinhydrochlorid) erhalten, an, im gleichen Zeitraum eine zuverlässige Empfängnisverhütung anzuwenden.
Tierdaten
Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin ab 210 mg / m2 (70 mg / kg) bei Mäusen, die während der Organogenese verabreicht wurden, verursachten eine Zunahme von Resorptionen, Skelett- und viszeralen Missbildungen (Exenzephalie, Gaumenspalten, akzessorische Rippe und Wirbelsäulendeformitäten) und verringerten fetalen Körpergewichten. Diese Dosis schien nicht maternaltoxisch zu sein und niedrigere Dosen wurden nicht bewertet. Die wiederholte intraperitoneale Dosierung bei Mäusen an den Trächtigkeitstagen 7-11 führte zu einer Zunahme der Resorptionen von 75 mg / m2 (25 mg / kg) und ein Anstieg der Anomalien von 112,5 mg / m2 (37,5 mg / kg) ähnlich denen, die nach einmaliger intraperitonealer Verabreichung beobachtet wurden. Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin ab 120 mg / m2 (20 mg / kg) bei Ratten, die an den Trächtigkeitstagen 4, 7, 9, 11 oder 13 verabreicht wurden, verursachten Embryo- und fetale Letalität, was durch erhöhte Resorptionen und eine Abnahme der lebenden Feten angezeigt wird. Bei dosierten Ratten wurde ein signifikanter Anstieg der äußeren [Wirkung auf Schwanz, Kopf und Herniation externer Organe (Exomphalos)] und inneren (Hydronephrose und Hydrozephalus) Missbildungen beobachtet. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch übergeht. Weil viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen und der im Tierversuch für Bendamustin nachgewiesenen Tumorigenität, Es sollte entschieden werden, ob die Krankenpflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, unter Berücksichtigung der Bedeutung der Droge für die Mutter.
Pädiatrische Anwendung
Die Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Bendamustinhydrochlorid wurde in einer einzelnen Phase-1/2-Studie bei pädiatrischen Patienten mit Leukämie untersucht. Das Sicherheitsprofil für Bendamustinhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten stimmte mit dem bei Erwachsenen überein, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
Die Studie umfasste pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 19 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie, darunter 27 Patienten mit akuter lymphozytischer Leukämie (ALL) und 16 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Bendamustinhydrochlorid wurde an den Tagen 1 und 2 jedes 21-Tage-Zyklus über 60 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht. Dosen von 90 und 120 mg / m2 wurden bewertet. Der Phase-1-Teil der Studie stellte fest, dass die empfohlene Phase-2-Dosis von Bendamustinhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten 120 mg / m betrug2.
Insgesamt 32 Patienten traten mit der empfohlenen Dosis in den Phase-2-Teil der Studie ein und wurden auf Reaktion untersucht. Bei dieser Dosis gab es bei keinem Patienten ein Ansprechen auf die Behandlung (CR + CRp). Es gab jedoch 2 Patienten mit ALL, die eine CR in einer Dosis von 90 mg / m erreichten2 im Phase-1-Teil der Studie.
In der oben genannten pädiatrischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Bendamustinhydrochlorid bei 90 und 120 mg / m2 Die Dosen wurden bei 5 bzw. 38 Patienten im Alter von 1 bis 19 Jahren (Durchschnittsalter 10 Jahre) bewertet.
Der geometrische mittlere Körperoberflächen-angepasste Abstand von Bendamustin betrug 14,2 l / h / m. Die Exposition (AUC und C) gegenüber Bendamustin bei pädiatrischen Patienten nach 120 mg / m2 Die intravenöse Infusion über 60 Minuten war ähnlich wie bei erwachsenen Patienten nach 120 mg / m2 Dosis.
Geriatrische Anwendung
In CLL- und NHL-Studien gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede im Nebenwirkungsprofil zwischen geriatrischen (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten.
Chronische lymphozytische Leukämie
In der randomisierten klinischen CLL-Studie erhielten 153 Patienten Bendamustinhydrochlorid. Die Gesamtansprechrate für Patienten unter 65 Jahren betrug 70% (n = 82) für Bendamustinhydrochlorid und 30% (n = 69) für Chlorambucil. Die Gesamtansprechrate für Patienten ab 65 Jahren betrug 47% (n = 71) für Bendamustinhydrochlorid und 22% (n = 79) für Chlorambucil. Bei Patienten unter 65 Jahren betrug das mediane progressionsfreie Überleben 19 Monate in der Bendamustinhydrochloridgruppe und 8 Monate in der Chlorambucil-Gruppe. Bei Patienten ab 65 Jahren betrug das mediane progressionsfreie Überleben 12 Monate in der Bendamustinhydrochloridgruppe und 8 Monate in der Chlorambucil-Gruppe.
Non-Hodgkin-Lymphom
Die Wirksamkeit (Gesamtreaktionsrate und Ansprechdauer) war bei Patienten <65 Jahre und Patienten ≥ 65 Jahre ähnlich. Unabhängig vom Alter traten bei allen 176 Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin bewertet wurden. Die Injektion von Bendamustinhydrochlorid sollte bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Die Injektion von CrОЗУСТИН (Bendamustinhydrochlorid) sollte bei Patienten mit CrCL <40 ml / min nicht angewendet werden.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin bewertet wurden. Die Injektion von Bendamustinhydrochlorid sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Die Injektion von РОЗУСТИН (Bendamustinhydrochlorid) sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer (AST oder ALT 2,5-10 X ULN und Gesamtbilirubin 1,5-3 X ULN) oder schwerer (Gesamtbilirubin> 3 X ULN) Leberfunktionsstörung angewendet werden.
Wirkung des Geschlechts
In CLL- oder NHL-Studien wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern bei den gesamten Inzidenzen von Nebenwirkungen festgestellt.
Chronische lymphozytische Leukämie
In der randomisierten klinischen CLL-Studie betrug die Gesamtansprechrate (ORR) für Männer (n = 97) und Frauen (n = 56) in der Bendamustinhydrochloridgruppe 60% bzw. 57%. Die ORR für Männer (n = 90) und Frauen (n = 58) in der Chlorambucil-Gruppe betrug 24% bzw. 28%. In dieser Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben für Männer 19 Monate in der Bendamustinhydrochlorid-Behandlungsgruppe und 6 Monate in der Chlorambucil-Behandlungsgruppe. Bei Frauen betrug das mediane progressionsfreie Überleben 13 Monate in der Bendamustinhydrochlorid-Behandlungsgruppe und 8 Monate in der Chlorambucil-Behandlungsgruppe.
Non-Hodgkin-Lymphom
Die Pharmakokinetik von Bendamustin war bei männlichen und weiblichen Patienten mit träger NHL ähnlich. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern hinsichtlich der Wirksamkeit beobachtet (Gesamtreaktionsrate und Ansprechdauer).
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Bendamustinhydrochlorid in Verbindung gebracht und in anderen Abschnitten der Verschreibungsinformationen ausführlicher erörtert.
- Myelosuppression
- Infektionen
- Anaphylaxie- und Infusionsreaktionen
- Tumorlysesyndrom
- Hautreaktionen
- Hepatotoxizität
- Andere bösartige Erkrankungen
- Extravasationsverletzung
Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien
Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 329 Patienten wider, die an einer aktiv kontrollierten Studie teilgenommen haben (N = 153) zur Behandlung von CLL und zwei Einarmstudien (N = 176) zur Behandlung von trägen B-Zell-NHL. Weil klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, In den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten können nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die Sicherheit von РОЗУСТИН (Bendamustinhydrochlorid) Die Injektion, die IV als 50-ml-Beimischung über eine 10-minütige Infusion verabreicht wird, wird durch klinische Studien unter Verwendung von Bendamustinhydrochlorid unterstützt, dem IV als 500-ml-Beimischung über eine Infusionszeit von 30 bis 60 Minuten verabreicht wurde, sowie ein offenes Label, Crossover-Studie an 81 Krebspatienten am Lebensende, die mit РОЗУСТИН behandelt wurden. Insgesamt liegen Sicherheitsdaten aus klinischen Studien bei über 400 Krebspatienten vor, die Bendamustinhydrochlorid in Dosen im Bereich der Behandlung von CLL und NHL ausgesetzt waren
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede im Nebenwirkungsprofil zwischen Bendamustinhydrochlorid festgestellt, das als 500-ml-Beimischung über die Standardinfusionszeit (30-60 Minuten) verabreicht wurde, und РОЗУСТИН, das als 50-ml-Beimischung in einer „Kurzzeit“ -Infusion über 10 Minuten verabreicht wurde.
Die Sicherheit und Verträglichkeit von РОЗУСТИН wurde in einer 8-wöchigen klinischen Studie mit РОЗУСТИН bei 81 Krebspatienten am Lebensende untersucht, bei denen feste Tumoren und hämatologische Malignome (ohne CLL) diagnostiziert wurden. Die Bevölkerung war 40-82 Jahre alt, 58% Frauen, 84% Weiße, 12,3% Schwarze, 1,2% Asiaten und 2,5% wurden als „andere“ eingestuft. РОЗУСТИН wurde IV mit 120 mg / m verabreicht2 Dosis als 50-ml-Beimischung über 10 Minuten. Die Patienten in der Studie erhielten an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage an zwei aufeinanderfolgenden 2-Tage-Zyklen РОЗУСТИН (50 ml IV, über 60 Minuten) oder Bendamustinhydrochlorid (500 ml IV, über 60 Minuten).
Nebenwirkungen (jede Klasse), die während der Infusion von РОЗУСТИН mit einer Frequenz von mehr als 5% und innerhalb einer Stunde nach der Infusion auftraten, waren Übelkeit (8,2%) und Müdigkeit (5,5%).
Nebenwirkungen (jede Klasse), die innerhalb von 24 Stunden nach РОЗУСТИН mit einer Frequenz von mehr als 5% auftraten, waren Übelkeit (10,9%) und Müdigkeit (8,2%).
Nebenwirkungen, die bei 4 Patienten, die РОЗУСТИН erhielten, zu Studienentzug führten, waren Pyrexie (1,2%), Übelkeit (1,2%), Erbrechen (1,2%), Lungenentzündung (1,2%) und Müdigkeit (1,2%).
Erfahrung in klinischen Studien in CLL
Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 153 Patienten wider. Bendamustinhydrochlorid wurde in einer aktiv kontrollierten randomisierten Studie untersucht. Die Bevölkerung war 45-77 Jahre alt, 63% männlich, 100% weiß und wurde naiv behandelt. Alle Patienten begannen die Studie mit einer Dosis von 100 mg / m2 intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage.
Nebenwirkungen wurden gemäß NCI CTC v.2.0 gemeldet. In der randomisierten klinischen CLL-Studie waren nicht hämatologische Nebenwirkungen (jeder Grad) in der Bendamustinhydrochloridgruppe, die mit einer Frequenz von mehr als 15% auftraten, Pyrexie (24%), Übelkeit (20%) und Erbrechen (16%).
Andere Nebenwirkungen, die in einer oder mehreren Studien häufig beobachtet wurden, waren Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein und Schwäche; trockener Mund; Schläfrigkeit; Husten; Verstopfung; Kopfschmerzen; Schleimhautentzündung und Stomatitis.
Eine Verschlechterung der Hypertonie wurde bei 4 Patienten berichtet, die in der randomisierten klinischen CLL-Studie mit Bendamustinhydrochlorid behandelt wurden, und bei keinem mit Chlorambucil behandelten Patienten. Drei dieser 4 Nebenwirkungen wurden als hypertensive Krise beschrieben und mit oralen Medikamenten behandelt und gelöst.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten, die Bendamustinhydrochlorid erhielten, zum Studienentzug führten, waren Überempfindlichkeit (2%) und Pyrexie (1%).
Tabelle 1 enthält die Behandlungserscheinungen unabhängig von der Zuschreibung, die bei ≥ 5% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen in der randomisierten klinischen CLL-Studie berichtet wurden.
Tabelle 1: Nicht hämatologische Nebenwirkungen, die in einer randomisierten klinischen CLL-Studie bei mindestens 5% der Patienten auftreten
Anzahl (%) der Patienten | ||||
Bendamus-Zinnhydrochlorid (N = 153) | Chlorambucil (N = 143) | |||
Systemorganklasse Bevorzugter Begriff | Alle Klassen | Klasse 3/4 | Alle Klassen | Klasse 3/4 |
Gesamtzahl der Patienten mit mindestens 1 Nebenwirkung | 121 (79) | 52 (34) | 96 (67) | 25 (17) |
Gastrointestinale Störungen | ||||
Übelkeit | 31 (20) | 1 (<1) | 21 (15) | 1 (<1) |
Erbrechen | 24 (16) | 1 (<1) | 9 (6) | 0 |
Durchfall | 14 (9) | 2 (1) | 5 (3) | 0 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle | ||||
Pyrexie | 36 (24) | 6 (4) | 8 (6) | 2 (1) |
Müdigkeit | 14 (9) | 2 (1) | 8 (6) | 0 |
Asthenie | 13 (8) | 0 | 6 (4) | 0 |
Schüttelfrost | 9 (6) | 0 | 1 (<1) | 0 |
Immunsystem dis Bestellungen | ||||
Überempfindlichkeit | 7 (5) | 2 (1) | 3 (2) | 0 |
Infektionen und Befall | ||||
Nasopharyngitis | 10 (7) | 0 | 12 (8) | 0 |
Infektion | 9 (6) | 3 (2) | 1 (<1) | 1 (<1) |
Herpes simplex | 5 (3) | 0 | 7 (5) | 0 |
Untersuchungen | ||||
Gewicht verringert | 11 (7) | 0 | 5 (3) | 0 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||
Hyperurikämie | 11 (7) | 3 (2) | 2 (1) | 0 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||||
Husten | 6 (4) | 1 (<1) | 7 (5) | 1 (<1) |
Haut- und Unterhautstörungen | ||||
Hautausschlag | 12 (8) | 4 (3) | 7 (5) | 3 (2) |
Pruritus | 8 (5) | 0 | 2 (1) | 0 |
Die hämatologischen Labortestwerte der Klassen 3 und 4 nach Behandlungsgruppen in der randomisierten klinischen CLL-Studie sind in Tabelle 2 beschrieben. Diese Ergebnisse bestätigen die myelosuppressiven Wirkungen bei Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt wurden. 20% der Patienten, die Bendamustinhydrochlorid erhielten, erhielten Transfusionen mit roten Blutkörperchen, verglichen mit 6% der Patienten, die Chlorambucil erhielten.
Tabelle 2: Inzidenz hämatologischer Laboranomalien bei Patienten, die in der randomisierten klinischen CLL-Studie Bendamustinhydrochlorid oder Chlorambucil erhalten haben
Labor Unnormalität | Bendamus-Zinnhydrochlorid N = 150 | Chlorambucil N = 141 | ||
Alle Klassen n (%) | Klasse 3/4 n (%) | Alle Klassen n (%) | Klasse 3/4 n (%) | |
Hämoglobin vermindert | 134 (89) | 20 (13) | 115 (82) | 12 (9) |
Thrombozyten verkleinert | 116 (77) | 16 (11) | 110 (78) | 14 (10) |
Leukozyten abgestiegen | 92 (61) | 42 (28) | 26 (18) | 4 (3) |
Lymphozyten vermindert | 102 (68) | 70 (47) | 27 (19) | 6 (4) |
Neutrophile vermindert | 113 (75) | 65 (43) | 86 (61) | 30 (21) |
In der randomisierten CLL-Studie hatten 34% der Patienten Bilirubin-Erhöhungen, einige ohne damit verbundene signifikante Erhöhungen von AST und ALT. Bei 3% der Patienten trat ein erhöhtes Bilirubin Grad 3 oder 4 auf. Der Anstieg von AST und ALT von Grad 3 oder 4 war auf 1% bzw. 3% der Patienten begrenzt. Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt werden, können auch Veränderungen ihres Kreatininspiegels aufweisen. Wenn Anomalien festgestellt werden, sollte die Überwachung dieser Parameter fortgesetzt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikante Verschlechterung auftritt.
Erfahrung in klinischen Studien in NHL
Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 176 Patienten mit trägen B-Zell-NHL wider, die in zwei einarmigen Studien behandelt wurden. Die Bevölkerung war 31-84 Jahre alt, 60% männlich und 40% weiblich. Die Rennverteilung betrug 89% Weiße, 7% Schwarze, 3% Hispanoamerikaner, 1% andere und <1% Asiaten.
Diese Patienten erhielten Bendamustinhydrochlorid in einer Dosis von 120 mg / m2 intravenös an den Tagen 1 und 2 für bis zu acht 21-Tage-Zyklen.
Die Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der NHL-Patienten unabhängig vom Schweregrad auftreten, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen (≥ 30%) waren Übelkeit (75%), Müdigkeit (57%), Erbrechen (40%), Durchfall (37%) und Pyrexie (34%). Die häufigsten nicht-hematologischen Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades (≥ 5%) waren Müdigkeit (11%), fieberhafte Neutropenie (6%) sowie Lungenentzündung, Hypokaliämie und Dehydration, die jeweils bei 5% der Patienten berichtet wurden.
Tabelle 3: Nicht hämatologische Nebenwirkungen, die mindestens bei 5% der NHL-Patienten auftreten, die mit Bendamustinhydrochlorid nach Systemorganklasse und bevorzugter Laufzeit behandelt wurden (N = 176)
Systemorgelklasse | Anzahl (%) der Patienten * | |
Bevorzugte Laufzeit | Alle Klassen | Klasse 3/4 |
Gesamtzahl der Patienten mit mindestens 1 Nebenwirkung | 176 (100) | 94 (53) |
Herzerkrankungen | ||
Tachykardie | 13 (7) | 0 |
Gastrointestinale Störungen | ||
Übelkeit | 132 (75) | 7 (4) |
Erbrechen | 71 (40) | 5 (3) |
Durchfall | 65 (37) | 6 (3) |
Verstopfung | 51 (29) | 1 (<1) |
Stomatitis | 27 (15) | 1 (<1) |
Bauchschmerzen | 22 (13) | 2 (1) |
Dyspepsie | 20 (11) | 0 |
Gastroösophageale Refluxkrankheit | 18 (10) | 0 |
Trockener Mund | 15 (9) | 1 (<1) |
Bauchschmerzen oben | 8 (5) | 0 |
Blähungen | 8 (5) | 0 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle | ||
Müdigkeit | 101 (57) | 19 (11) |
Pyrexie | 59 (34) | 3 (2) |
Schüttelfrost | 24 (14) | 0 |
Ödem peripher | 23 (13) | 1 (<1) |
Asthenie | 19 (11) | 4 (2) |
Brustschmerzen | 11 (6) | 1 (<1) |
Schmerzen an der Infusionsstelle | 11 (6) | 0 |
Schmerz | 10 (6) | 0 |
Schmerzen an der Katheterstelle | 8 (5) | 0 |
Infektionen und Befall | ||
Herpes zoster | 18 (10) | 5 (3) |
Infektion der oberen Atemwege | 18 (10) | 0 |
Harnwegsinfektion | 17 (10) | 4 (2) |
Sinusitis | 15 (9) | 0 |
Lungenentzündung | 14 (8) | 9 (5) |
Fieberneutropenie | 11 (6) | 11 (6) |
Mündliche Candidiasis | 11 (6) | 2 (1) |
Nasopharyngitis | 11 (6) | 0 |
Untersuchungen | ||
Gewicht verringert | 31 (18) | 3 (2) |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Magersucht | 40 (23) | 3 (2) |
Dehydration | 24 (14) | 8 (5) |
Verminderter Appetit | 22 (13) | 1 (<1) |
Hypokaliämie | 15 (9) | 9 (5) |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||
Rückenschmerzen | 25 (14) | 5 (3) |
Arthralgie | 11 (6) | 0 |
Schmerzen in den Extremitäten | 8 (5) | 2 (1) |
Knochenschmerzen | 8 (5) | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||
Kopfschmerzen | 36 (21) | 0 |
Schwindel | 25 (14) | 0 |
Dysgeusie | 13 (7) | 0 |
Psychiatrische Störung | ||
Schlaflosigkeit | 23 (13) | 0 |
Angst | 14 (8) | 1 (<1) |
Depression | 10 (6) | 0 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||
Husten | 38 (22) | 1 (<1) |
Dyspnoe | 28 (16) | 3 (2) |
Pharyngolaryngealer Schmerz | 14 (8) | 1 (<1) |
Keuchen | 8 (5) | 0 |
Verstopfung der Nase | 8 (5) | 0 |
Haut- und Unterhautstörungen | ||
Hautausschlag | 28 (16) | 1 (<1) |
Pruritus | 11 (6) | 0 |
Trockene Haut | 9 (5) | 0 |
Nachtschweiß | 9 (5) | 0 |
Hyperhidrose | 8 (5) | 0 |
Gefäßerkrankungen | ||
Hypotonie | 10 (6) | 2 (1) |
*Patienten haben möglicherweise mehr als 1 Nebenwirkung gemeldet. HINWEIS: Die Patienten zählten nur einmal in jeder bevorzugten Begriffskategorie und einmal in jeder Systemorganklassenkategorie. |
Hämatologische Toxizitäten, basierend auf Laborwerten und CTC-Qualität, bei NHL-Patienten, die in beiden Einzelarmstudien zusammen behandelt wurden, sind in Tabelle 4 beschrieben. Klinisch wichtige Chemielaborwerte, die neu waren oder sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten und bei> 1% der Patienten im Grad 3 oder 4 auftraten, waren bei NHL-Patienten, die in beiden Einzelarmstudien zusammen behandelt wurden, Hyperglykämie (3%), erhöhtes Kreatinin (2%), Hyponatremie (2%) und Hypokalzämie (2%).
Tabelle 4: Inzidenz hämatologischer Laboranomalien bei Patienten, die in den NHL-Studien Bendamustinhydrochlorid erhalten haben
Hämatologie variabel | Prozent der Patienten | |
Alle Klassen | Klasse 3/4 | |
Lymphozyten vermindert | 99 | 94 |
Leukozyten abgestiegen | 94 | 56 |
Hämoglobin vermindert | 88 | 11 |
Neutrophile vermindert | 86 | 60 |
Thrombozyten verkleinert | 86 | 25 |
In beiden Studien wurden bei 37% der Patienten, die Bendamustinhydrochlorid erhielten, schwerwiegende Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten waren fieberhafte Neutropenie und Lungenentzündung. Andere wichtige schwerwiegende Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien und / oder nach dem Inverkehrbringen berichtet wurde, waren akutes Nierenversagen, Herzinsuffizienz, Überempfindlichkeit, Hautreaktionen, Lungenfibrose und myelodysplastisches Syndrom.
Schwerwiegende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, waren Myelosuppression, Infektion, Lungenentzündung, Tumorlysesyndrom und Infusionsreaktionen. Nebenwirkungen, die weniger häufig auftraten, aber möglicherweise mit der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid zusammenhängen, waren Hämolyse, Dysgeusie / Geschmacksstörung, atypische Lungenentzündung, Sepsis, Herpes zoster, Erythem, Dermatitis und Hautnekrose.
Post-Marketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Verwendung von Bendamustinhydrochlorid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Panzytopenie.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz (etwas tödlich), Myokardinfarkt (etwas tödlich), Herzklopfen.
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Venenentzündung, Juckreiz, Reizung, Schmerzen, Schwellung), Reaktionen an der Infusionsstelle (einschließlich Venenentzündung, Juckreiz, Reizung, Schmerzen, Schwellung).
Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie.
Infektionen und Befall: Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung.
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Pneumonitis.
Haut- und Unterhautstörungen: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, DRESS (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen)..