Symbenda

Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

Symbenda™ (bendamustinhydrochlorid) die Injektion ist zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie indiziert. Die Wirksamkeit gegenüber anderen first-line-Therapien als chlorambucil wurde nicht nachgewiesen.

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

die Injektion von Symbenda (bendamustinhydrochlorid) ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit indolentem B-Zell-non-Hodgkin-Lymphom, das während oder innerhalb von sechs Monaten nach der Behandlung mit rituximab oder einem rituximab-haltigen Regime Fortgeschritten ist.

Dosieranleitung für CLL

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m₂ intravenös verabreicht über 10 Minuten an den Tagen 1 und 2 eines 28-Tage-Zyklus bis zu 6 Zyklen.

Dosisverzögerungen, Dosisänderungen Und Neuinitiierung der Therapie Bei CLL

Die Verabreichung von Symbenda (bendamustinhydrochlorid)-Injektionen sollte im Falle einer hämatologischen Toxizität des Grades 4 oder klinisch signifikant größer oder gleich einer nicht hämatologischen Toxizität des Grades 2 verzögert werden. Sobald sich die nicht-hämatologische Toxizität auf weniger als oder gleich Grad 1 erholt hat und/oder sich das Blutbild verbessert hat [Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1 x 10₉ /L, Thrombozyten größer oder gleich 75 x 10₉ /L], kann die Symbenda-Injektion (bendamustinhydrochlorid) nach Ermessen des behandelnden Arztes erneut initiiert werden. Darüber hinaus kann eine Dosisreduktion gerechtfertigt sein.

Dosisänderungen bei hämatologischer Toxizität: bei Toxizität Grad 3 oder höher die Dosis an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus auf 50 mg/m₂ reduzieren; bei wiederholter Toxizität Grad 3 oder höher die Dosis an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus auf 25 mg/m₂ reduzieren.

Dosisänderungen bei nicht hämatologischer Toxizität: bei klinisch signifikanter Toxizität des Grades 3 oder höher die Dosis an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus auf 50 mg/m₂ reduzieren.

Eine dosisreeskalation in nachfolgenden Zyklen kann nach Ermessen des behandelnden Arztes in Betracht gezogen werden.

Dosieranleitung für NHL

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg / m₂ intravenös über 10 Minuten an den Tagen 1 und 2 eines 21-Tage-Zyklus bis zu 8 Zyklen.

Dosisverzögerungen, Dosisänderungen Und Neuinitiierung der Therapie Bei NHL

Die Verabreichung von Symbenda (bendamustinhydrochlorid)-Injektionen sollte im Falle einer hämatologischen Toxizität des Grades 4 oder klinisch signifikant größer oder gleich einer nicht hämatologischen Toxizität des Grades 2 verzögert werden. Sobald sich die nicht-hämatologische Toxizität auf weniger als oder gleich Grad 1 erholt hat und/oder sich das Blutbild verbessert hat [Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1 x 10₉ /L, Thrombozyten größer oder gleich 75 x 10₉ /L], kann die Symbenda-Injektion (bendamustinhydrochlorid) nach Ermessen des behandelnden Arztes erneut initiiert werden. Darüber hinaus kann eine Dosisreduktion gerechtfertigt sein.

Dosismodifikationen für hämatologische Toxizität: reduzieren Sie die Dosis für Toxizität des Grades 4 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus auf 90 mg/m₂; wenn die Toxizität des Grades 4 erneut Auftritt, reduzieren Sie die Dosis an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus auf 60 mg/m₂.

Dosisänderungen bei nicht-hämatologischer Toxizität: reduzieren Sie die Dosis bei Toxizität Grad 3 oder höher an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus auf 90 mg/m₂; wenn die Toxizität Grad 3 oder höher erneut Auftritt, reduzieren Sie die Dosis an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus auf 60 mg/m₂.

Vorbereitung zur Intravenösen Verabreichung

Symbenda (bendamustinhydrochlorid) Injektion ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie die geltenden speziellen Handhabungs-und entsorgungsverfahren.₁

Symbenda ist in einer mehrfachdosis-Durchstechflasche. Bei Raumtemperatur ist Symbenda eine klare und farblose bis gelbe fertiglösung. Symbenda bei empfohlenen kühllagerbedingungen lagern (2-8°C oder 36-46° F). Im Kühlschrank kann der Inhalt teilweise einfrieren. Lassen Sie die Durchstechflasche Raumtemperatur erreichen (15-30°C oder 59-86°F) vor Gebrauch. Wenn Partikel nach erreichen der Raumtemperatur beobachtet werden, sollte das Produkt nicht verwendet werden.

Intravenöse Infusion

• aseptisch das für die erforderliche Dosis benötigte Volumen aus der 25 mg/m₂L-Lösung Gemäß Tabelle A abziehen und die Lösung sofort in einen 50 mL-Infusionsbeutel mit einem der folgenden Verdünnungsmittel überführen:
  • 0.9% Natriumchlorideinspritzung, USP; oder
  • 2.5% Dextrose/0.45% Natriumchlorid-Injektion, USP; oder
  • 5% Dextrose-Injektion, USP.

Die resultierende endkonzentration von bendamustinhydrochlorid im Infusionsbeutel sollte innerhalb von 1, 85 mg / mL liegen – 5,6 mg/mL. Mischen Sie nach dem übertragen den Inhalt des infusionsbeutels gründlich. Die Beimischung sollte eine klare und farblose bis gelbe Lösung sein.

Es wurde gezeigt, dass keine anderen Verdünnungsmittel kompatibel sind. Die 5% ige Dextrose-Injektion USP bietet eine natriumfreie verabreichungsmethode für Patienten mit bestimmten Erkrankungen, die eine eingeschränkte Natriumaufnahme erfordern.

Tabelle A: Volumen (mL) Symbenda erforderlich für Verdünnung in 50 mL 0.9% Kochsalzlösung oder 0.45% Kochsalzlösung/2.5% dextrose oder 5% dextrose für eine gegebene Dosis (mg/m₂ ) und Körperoberfläche (m₂ )

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Jede nicht verwendete Lösung sollte gemäß den Verfahren für Antineoplastika verworfen werden.

Beimischungsstabilität

Symbenda (bendamustinhydrochlorid) Injektion enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Die Beimischung sollte so nah wie möglich am Zeitpunkt der Verabreichung des Patienten hergestellt werden.

Wenn verdünnt mit 0,9% Natriumchlorid Injektion, USP, oder 2,5% Dextrose/0,45% Natriumchlorid Injektion, USP, die endgültige Beimischung ist stabil für 24 Stunden, wenn gespeichert gekühlt (2-8°C oder 36-46° F) oder für 6 Stunden bei Raumtemperatur gelagert (15-30°C oder 59-86°F) und Raumbeleuchtung. Die Verabreichung der verdünnten Symbenda-Injektion (bendamustinhydrochlorid) muss innerhalb dieses Zeitraums abgeschlossen sein.

Für den Fall, dass 5% Dextrose-Injektion, USP verwendet wird, ist die endgültige Beimischung für 24 Stunden stabil, wenn Sie gekühlt gelagert wird (2-8°C oder 36-46° F) oder nur 3 Stunden bei Raumtemperatur gelagert (15-30°C oder 59-86°F) und Raumbeleuchtung. Die Verabreichung von verdünntem Symbenda muss innerhalb dieses Zeitraums abgeschlossen sein.

Bewahren Sie die teilweise verwendete Durchstechflasche in der Originalverpackung auf, um Sie vor Licht zu schützen, und lagern Sie Sie gekühlt (2-8°C oder 36-46° F) wenn ein zusätzlicher dosisentzug aus derselben Durchstechflasche vorgesehen ist.

Stabilität Teilweise Verwendeter Fläschchen (Nadelgestanzte Fläschchen)

Symbenda wird in einer mehrfachdosis-Durchstechflasche geliefert. Obwohl es kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist Symbenda bakteriostatisch. Die teilweise verwendeten Fläschchen sind bis zu 28 Tage stabil, wenn Sie im Originalkarton unter Kühlung gelagert werden (2-8°C oder 36-46°F). Jede Durchstechflasche wird nicht für mehr als insgesamt sechs (6) dosisabnahmen empfohlen.

Nach dem ersten Gebrauch sollte die teilweise verwendete Durchstechflasche bei 2 im Kühlschrank im Originalkarton aufbewahrt werden°- 8°C oder 36-46°F und dann nach 28 Tagen verworfen.

die Symbenda-Injektion (bendamustin-Hydrochlorid) ist bei Patienten mit bekannter überempfindlichkeit (Z. B. anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen) gegen bendamustin, Polyethylenglykol 400, Propylenglykol oder monothioglycerin kontraindiziert.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt

VORSICHTSMAßNAHMEN

Myelosuppression

Bendamustinhydrochlorid verursachte bei 98% der Patienten in den beiden NHL-Studien eine schwere myelosuppression (Grad 3-4) (siehe Tabelle 4). Drei Patienten (2%) starben an myelosuppressionsbedingten Nebenwirkungen; jeweils einer an neutropenischer sepsis, Diffuser alveolarblutung mit Thrombozytopenie Grad 3 und Lungenentzündung durch eine opportunistische Infektion (CMV).

Symbenda (bendamustinhydrochlorid) Injektion verursacht myelosuppression. Überwachen Sie Häufig das vollständige Blutbild, einschließlich Leukozyten, Blutplättchen, Hämoglobin (Hgb) und Neutrophilen. In den klinischen Studien wurde das Blutbild jede Woche überwacht.. Hämatologische nadirs traten vorwiegend in der Dritten therapiewoche auf. Die Myelosuppression kann dosisverzögerungen und/oder nachfolgende dosisreduktionen erfordern, wenn bis zum ersten Tag des nächsten geplanten Zyklus keine Erholung auf die empfohlenen Werte eingetreten ist. Vor Beginn des nächsten Therapiezyklus sollte der ANC ≥1 x 10₉ /L und die Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10₉ /L betragen.

Infektionen

Infektionen, einschließlich Lungenentzündung, sepsis, septischer Schock, hepatitis und Tod, traten bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten in klinischen Studien und in postmarketing-berichten für bendamustinhydrochlorid auf. Patienten mit myelosuppression nach Behandlung mit bendamustinhydrochlorid sind anfälliger für Infektionen. Beraten Sie Patienten mit myelosuppression nach Symbenda (bendamustinhydrochlorid) injektionsbehandlung sofort einen Arzt zu Kontaktieren, wenn Sie Symptome oder Anzeichen einer Infektion haben.

Patienten, die mit bendamustinhydrochlorid behandelt werden, haben ein Risiko für die Reaktivierung von Infektionen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) hepatitis B, cytomegalovirus, Mycobacterium tuberculosis und herpes zoster. Die Patienten sollten sich vor der Verabreichung geeigneten Maßnahmen (einschließlich klinischer überwachung und laborüberwachung, Prophylaxe und Behandlung) zur Reaktivierung von Infektionen und Infektionen Unterziehen.

Anaphylaxie Und Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen auf bendamustinhydrochlorid traten Häufig in klinischen Studien auf. Symptome sind Fieber, Schüttelfrost, pruritus und Hautausschlag. In seltenen Fällen sind schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten, insbesondere im zweiten und nachfolgenden Therapiezyklus. Überwachen Sie klinisch und beenden Sie Medikament für schwere Reaktionen. Fragen Sie Patienten nach Symptomen, die auf infusionsreaktionen nach Ihrem ersten Therapiezyklus hindeuten. Patienten, bei denen allergische Reaktionen des Grades 3 Oder schlechter auftraten, wurden typischerweise nicht erneut behandelt. Erwägen Sie Maßnahmen zur Vorbeugung schwerer Reaktionen, einschließlich Antihistaminika, antipyretika und Kortikosteroide, in nachfolgenden Zyklen bei Patienten, bei denen infusionsreaktionen des Grades 1 oder 2 aufgetreten Sind. Die Symbenda-Injektion (bendamustinhydrochlorid) für Patienten mit infusionsreaktionen des Grades 4 absetzen. Betrachten Sie das absetzen von infusionsreaktionen nach Grad 3 als klinisch angemessen unter Berücksichtigung des individuellen Nutzens, der Risiken und der unterstützenden Pflege.

Tumor-Lyse-Syndrom

Tumorlysesyndrom im Zusammenhang mit bendamustin-Hydrochlorid ist bei Patienten in klinischen Studien und in postmarketing-berichten aufgetreten. Der Beginn liegt in der Regel innerhalb des ersten Behandlungszyklus von bendamustinhydrochlorid und kann ohne intervention zu akutem Nierenversagen und Tod führen. Vorbeugende Maßnahmen umfassen eine kräftige Flüssigkeitszufuhr und eine genaue überwachung der Blutchemie, insbesondere des Kalium-und harnsäurespiegels. Allopurinol wurde auch zu Beginn der bendamustinhydrochlorid-Therapie angewendet. Es kann jedoch ein erhöhtes Risiko einer schweren hauttoxizität bestehen, wenn bendamustinhydrochlorid und allopurinol gleichzeitig verabreicht werden.

Hautreaktionen

Tödliche und schwere Hautreaktionen wurden mit bendamustinhydrochlorid-injektionsbehandlung in klinischen Studien und postmarketing-sicherheitsberichten berichtet, einschließlich toxischer Hautreaktionen [Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)], bullösem Exanthem und Hautausschlag. Ereignisse traten auf, wenn die Injektion von bendamustinhydrochlorid als einzelnes Mittel und in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten oder allopurinol verabreicht wurde.

Wenn Hautreaktionen auftreten, können Sie progressiv sein und mit weiterer Behandlung an Schweregrad zunehmen. Überwachen Sie Patienten mit Hautreaktionen genau. Wenn Hautreaktionen schwerwiegend oder progressiv sind, die Symbenda-Injektion (bendamustinhydrochlorid) zurückhalten oder absetzen.

Hepatotoxizität

Tödliche und schwere Fälle von leberverletzungen wurden mit bendamustinhydrochlorid-Injektion berichtet. Kombinationstherapie, fortschreitende Erkrankung oder Reaktivierung von hepatitis B waren bei einigen Patienten verwirrende Faktoren. Die meisten Fälle wurden innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Therapie gemeldet. Überwachen Sie leberchemie-tests vor und während der bendamustin-Therapie.

Andere Malignome

Es gibt Berichte über Prä-Maligne und Maligne Erkrankungen, die sich bei Patienten entwickelt haben, die mit bendamustinhydrochlorid behandelt wurden, einschließlich myelodysplastischem Syndrom, myeloproliferativen Störungen, akuter myeloischer Leukämie und Bronchialkarzinom. Die Assoziation mit Symbenda (bendamustinhydrochlorid) Injektionstherapie wurde nicht bestimmt.

Extravasationsverletzung

Bendamustinhydrochlorid-extravasationen wurden im postmarketing berichtet, was zu Krankenhausaufenthalten aufgrund von erythemen, ausgeprägten Schwellungen und Schmerzen führte. Stellen Sie vor Beginn der arzneimittelinfusion einen guten venösen Zugang sicher und überwachen Sie die intravenöse infusionsstelle auf Rötung, Schwellung, Schmerzen, Infektion und Nekrose während und nach Verabreichung der Symbenda-Injektion (Bendamustinhydrochlorid).

Embryo-Fetale Toxizität

Bendamustinhydrochlorid kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Einzelne intraperitoneale Dosen von bendamustin bei Mäusen und Ratten, die während der Organogenese verabreicht wurden, verursachten eine Zunahme von resorptionen, Skelett-und viszeralen Missbildungen und verringerten das Körpergewicht des Fötus.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bendamustin war bei Mäusen krebserregend. Nach intraperitonealen Injektionen bei 37,5 mg / m₂ / Tag (12,5 mg/kg/Tag, die niedrigste getestete Dosis) und 75 mg/m₂ /Tag (25 mg/kg/Tag) für vier Tage wurden peritoneale Sarkome bei weiblichen AB/kg-Mäusen produziert. Orale Verabreichung bei 187,5 mg / m₂/Tag (62,5 mg/kg / Tag, die einzige getestete Dosis) über vier Tage induzierte brustkarzinome und lungenadenome.

Bendamustin ist ein mutagen und clastogen. In einem reverse bacterial mutation assay (Ames assay) wurde gezeigt, dass bendamustin die Häufigkeit von Rückfällen erhöht, wenn keine metabolische Aktivierung vorliegt. Bendamustin war in menschlichen Lymphozyten in vitro und in rattenknochenmarkzellen in vivo (Anstieg der mikronukleären polychromatischen Erythrozyten) von 37,5 mg/m₂ clastogen, die niedrigste getestete Dosis.

Bei männlichen Patienten, die mit alkylierungsmitteln behandelt wurden, wurde insbesondere in Kombination mit anderen Arzneimitteln über eine beeinträchtigte Spermatogenese, Azoospermie und totale keimaaplasie berichtet. In einigen Fällen kann die Spermatogenese bei Patienten in remission zurückkehren, dies kann jedoch erst einige Jahre nach absetzen einer intensiven Chemotherapie auftreten. Patienten sollten vor dem potenziellen Risiko für Ihre Fortpflanzungsfähigkeit gewarnt werden.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D

Risikoübersicht

Bendamustinhydrochlorid kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Bendamustin verursachte Missbildungen bei Tieren, wenn schwangeren Tieren eine Einzeldosis verabreicht wurde. Frauen raten, während der Symbenda-Injektion (bendamustinhydrochlorid) und 3 Monate nach absetzen der Therapie keine Schwangerschaft mehr zu vermeiden. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden. Beraten Sie Männer, die Symbenda (bendamustinhydrochlorid) Injektion erhalten, um zuverlässige Empfängnisverhütung für den gleichen Zeitraum zu verwenden.

Tierdaten

Einzelne intraperitoneale Dosen von bendamustin ab 210 mg / m₂ (70 mg / kg) bei Mäusen, die während der Organogenese verabreicht wurden, verursachten eine Zunahme von resorptionen, Skelett-und viszeralen Missbildungen (exenzephalie, Gaumenspalte, zubehörrippe und wirbelsäulendeformitäten) und verringerten das Körpergewicht des Fötus. Diese Dosis schien nicht mütterlich toxisch zu sein, und niedrigere Dosen wurden nicht bewertet. Wiederholte intraperitoneale Dosierung bei Mäusen an trächtigkeitstagen 7-11 führte zu einem Anstieg der resorptionen von 75 mg / m₂ (25 mg/kg) und einem Anstieg der Anomalien von 112.5 mg/m₂ (37.5 mg / kg) ähnlich denen nach einmaliger intraperitonealer Verabreichung. Einzelne intraperitoneale Dosen von bendamustin ab 120 mg / m₂ (20 mg / kg) bei Ratten, die an den trächtigkeitstagen 4, 7, 9, 11 oder 13 verabreicht wurden, verursachten embryo und fetale Letalität, wie durch erhöhte resorptionen und eine Abnahme der lebenden Föten angezeigt. Eine signifikante Zunahme der äußeren [Wirkung auf Schwanz, Kopf und herniation äußerer Organe (exomphalos)] und innerer Missbildungen (Hydronephrose und hydrocephalus) wurde bei dosierten Ratten beobachtet. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen und der tumorgenität, die bendamustin in Tierversuchen gezeigt hat, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Anwendung

Die Wirksamkeit von bendamustinhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Bendamustinhydrochlorid wurde in einer Einphasigen 1/2-Studie bei pädiatrischen Patienten mit Leukämie untersucht. Das Sicherheitsprofil für bendamustinhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten stimmte mit dem bei Erwachsenen überein, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

Die Studie umfasste Pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer akuter Leukämie, darunter 27 Patienten mit akuter lymphozytischer Leukämie (ALL) und 16 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Bendamustinhydrochlorid wurde als intravenöse infusion über 60 Minuten an den Tagen 1 und 2 jedes 21-Tage-Zyklus verabreicht. Dosen von 90 und 120 mg/m₂ wurden ausgewertet. Der Phase-1-Teil der Studie stellte fest, dass die empfohlene Phase-2-Dosis von bendamustinhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten 120 mg/m₂Betrug.

Insgesamt 32 Patienten traten mit der empfohlenen Dosis in den Phase-2-Teil der Studie ein und wurden auf Ihr ansprechen untersucht. Es gab bei keinem Patienten in dieser Dosis ein ansprechen auf die Behandlung (CR+ CRp). Es gab jedoch 2 Patienten mit ALLEN, die eine CR in einer Dosis von 90 mg/m₂ in der Phase-1-portion der Studie erreichten.

In der oben genannten pädiatrischen Studie wurde die Pharmakokinetik von bendamustin-Hydrochlorid bei 90 und 120 mg/m₂ - Dosen bei 5 bzw.

Die geometrisch mittlere Körperoberfläche angepasste clearance von bendamustin Betrug 14,2 L/h/M. die Exposition (AUC und C ) gegenüber bendamustin bei pädiatrischen Patienten nach einer intravenösen infusion von 120 mg/m₂ über 60 Minuten war ähnlich wie bei Erwachsenen Patienten nach der gleichen 120 mg/m₂ - Dosis.

Geriatrische Anwendung

In CLL-und NHL-Studien gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede im Nebenwirkungen-Profil zwischen geriatrischen (≥ 65 Jahre alt) und jüngeren Patienten.

Chronische Lymphatische Leukämie

In der randomisierten klinischen CLL-Studie erhielten 153 Patienten bendamustinhydrochlorid. Die gesamtansprechrate für Patienten unter 65 Jahren Betrug 70% (n=82) für bendamustinhydrochlorid und 30% (n=69) für chlorambucil. Die gesamtansprechrate für Patienten ab 65 Jahren Betrug 47% (n=71) für bendamustinhydrochlorid und 22% (n=79) für chlorambucil. Bei Patienten unter 65 Jahren Betrug das mittlere progressionsfreie überleben in der bendamustinhydrochlorid-Gruppe 19 Monate und in der chlorambucil-Gruppe 8 Monate. Bei Patienten ab 65 Jahren Betrug das mittlere progressionsfreie überleben 12 Monate in der bendamustinhydrochlorid-Gruppe und 8 Monate in der chlorambucil-Gruppe.

Non-Hodgkin-Lymphom

Die Wirksamkeit (Gesamtansprechrate und Reaktionsdauer) war bei Patienten ähnlich < 65 Jahre und Patienten ≥ 65 Jahre. Unabhängig vom Alter traten bei allen 176 Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf.

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine formellen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von bendamustin untersucht wurden. Symbenda (bendamustinhydrochlorid) Injektion sollte mit Vorsicht bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung angewendet werden. Symbenda (bendamustinhydrochlorid) Injektion sollte nicht bei Patienten mit CrCL verwendet werden < 40 mL/min.

Leberfunktionsstörung

Es wurden keine formellen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen einer leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von bendamustin untersucht wurden. Symbenda (bendamustinhydrochlorid) Injektion sollte bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Symbenda (bendamustinhydrochlorid)-Injektion sollte nicht bei Patienten mit mäßigem (ast oder ALT 2,5-10 X ULN und gesamtbilirubin 1,5-3 X ULN) oder schwerem (gesamtbilirubin > 3 X ULN) leberfunktionsstörung.

Wirkung des Geschlechts

In den gesamtinzidenzen von Nebenwirkungen in CLL-oder NHL-Studien wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern festgestellt.

Chronische Lymphatische Leukämie

In der randomisierten klinischen CLL-Studie Betrug die gesamtreaktionsrate (ORR) für Männer (n=97) und Frauen (n=56) in der bendamustinhydrochlorid-Gruppe 60% bzw. Die ORR für Männer (n=90) und Frauen (n=58) in der chlorambucil-Gruppe Betrug 24% bzw. In dieser Studie Betrug das mittlere progressionsfreie überleben für Männer 19 Monate in der bendamustinhydrochlorid-Behandlungsgruppe und 6 Monate in der chlorambucil-Behandlungsgruppe. Bei Frauen Betrug das mittlere progressionsfreie überleben 13 Monate in der bendamustinhydrochlorid-Behandlungsgruppe und 8 Monate in der chlorambucil-Behandlungsgruppe.

Non-Hodgkin-Lymphom

Die Pharmakokinetik von bendamustin war bei männlichen und weiblichen Patienten mit indolenter NHL ähnlich. Keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern zu sehen waren, in Wirksamkeit (gesamtansprechrate und Dauer des Ansprechens).

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit bendamustinhydrochlorid in Verbindung gebracht und werden in anderen Abschnitten der verschreibenden Informationen Ausführlicher erörtert.

• Myelosuppression
• Infektionen
• Anaphylaxie und Infusionsreaktionen
• tumorlysesyndrom
• Hautreaktionen
• Hepatotoxizität
• Andere Malignome
• Extravasationsverletzung

Nebenwirkungen in Klinischen Studien

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber bendamustinhydrochlorid bei 329 Patienten wider, die an einer aktiv kontrollierten Studie (N=153) zur Behandlung von CLL und zwei einarmigen Studien (N=176) zur Behandlung von indolentem B-Zell-NHL Teilnahmen. Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Die Sicherheit von Symbenda (bendamustinhydrochlorid) Injektion verabreicht IV als 50 mL Beimischung über eine 10-minütige infusion wird durch klinische Studien mit bendamustinhydrochlorid verabreicht IV als 500 mL Beimischung über 30-60 Minuten infusionszeit, sowie eine Open-label, crossover-Studie in 81 ‘end-of-life’ Krebspatienten mit Symbenda behandelt. Insgesamt liegen Sicherheitsdaten aus klinischen Studien von über 400 Krebspatienten vor, die bendamustinhydrochlorid in Dosen im Bereich der Behandlung von CLL und NHL ausgesetzt sind.

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede im unerwünschten ereignisprofil bei bendamustinhydrochlorid festgestellt, das als 500 mL-Beimischung über die standardinfusionszeit (30-60 Minuten) verabreicht wurde, und Symbenda, das als 50 mL-Beimischung in kurzer Zeit verabreicht wurde’ infusion über 10 Minuten.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Symbenda wurde in einer 8-wöchigen klinischen Studie von Symbenda in 81 &lsquo bewertet;end-of-life’ Krebspatienten, mit soliden Tumoren und hämatologischen Malignitäten diagnostiziert (ohne CLL). Die Bevölkerung war 40-82 Jahre alt, 58% Frauen, 84% weiß, 12.3% Schwarz, 1.2% Asiatisch und 2.5% wurden klassifiziert als & lsquo;andere’. Symbenda wurde über 10 Minuten in einer Dosis von 120 mg/m₂ als 50-mL-Beimischung intravenös verabreicht. Die Patienten in der Studie erhielten Symbenda(50 mL IV, über 10 Minuten) Oder bendamustinhydrochlorid (500 mL IV, über 60 Minuten) an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage für zwei aufeinanderfolgende 2-tageszyklen.

Nebenwirkungen (jeder Grad), die mit einer Häufigkeit von mehr als 5% während der Symbenda-infusion und innerhalb einer Stunde nach der infusion auftraten, waren übelkeit (8, 2%) und Müdigkeit (5, 5%).

Nebenwirkungen (jeder Grad), die mit einer Häufigkeit von mehr als 5% innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung auftraten, waren übelkeit (10, 9%) und Müdigkeit (8, 2%).

Nebenwirkungen, die zu einem studienentzug bei 4 Patienten führten, die Symbenda erhielten, waren Pyrexie (1,2%), übelkeit (1,2%), Erbrechen (1,2%), Lungenentzündung (1,2%) und Müdigkeit (1,2%).

klinische Studien Erfahrung in CLL

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber bendamustinhydrochlorid bei 153 Patienten wider. Bendamustinhydrochlorid wurde in einer aktiv kontrollierten randomisierten Studie untersucht. Die Bevölkerung war 45-77 Jahre, 63% Männer, 100% weiß, und hatte die Behandlung naÃve CLL. Alle Patienten begannen die Studie in einer Dosis von 100 mg/m₂ intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage.

Nebenwirkungen wurden gemäß NCI CTC v. 2.0 berichtet. In der randomisierten klinischen CLL-Studie waren nicht-hämatologische Nebenwirkungen (jeder Grad) in der bendamustinhydrochlorid-Gruppe, die mit einer Häufigkeit von mehr als 15% auftraten, Pyrexie (24%), übelkeit (20%) und Erbrechen (16%).

Andere Nebenwirkungen, die in einer oder mehreren Studien Häufig auftraten, waren Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein und Schwäche; trockener Mund; Somnolenz; Husten; Verstopfung; Kopfschmerzen; Schleimhautentzündung und stomatitis.

Eine Verschlechterung der Hypertonie wurde bei 4 Patienten berichtet, die mit bendamustinhydrochlorid in der randomisierten klinischen CLL-Studie und in keiner mit chlorambucil behandelten Studie behandelt wurden. Drei dieser 4 Nebenwirkungen wurden als hypertensive Krise beschrieben und mit oralen Medikamenten behandelt und behoben.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem studienentzug bei Patienten führten, die bendamustinhydrochlorid erhielten, waren überempfindlichkeit (2%) und Pyrexie (1%).

Tabelle 1 enthält die Behandlung emergente Nebenwirkungen, unabhängig von der Zuordnung, die in ≥ 5% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen in der randomisierten klinischen CLL-Studie berichtet wurden.max

Die hämatologischen labortestwerte des Grades 3 und 4 nach Behandlungsgruppe in der randomisierten klinischen CLL-Studie sind in Tabelle 2 beschrieben. Diese Ergebnisse bestätigen die myelosuppressiven Wirkungen bei Patienten, die mit bendamustinhydrochlorid behandelt wurden. Transfusionen von roten Blutkörperchen wurden 20% der Patienten verabreicht, die bendamustinhydrochlorid erhielten, verglichen mit 6% der Patienten, die chlorambucil erhielten.max

In der randomisierten CLL-Studie hatten 34% der Patienten Bilirubin-Erhöhungen, einige ohne assoziierte signifikante Erhöhungen bei AST und ALT. Grad 3 oder 4 erhöhtes bilirubin trat bei 3% der Patienten auf. Der Anstieg von AST und ALT des Grades 3 oder 4 war auf 1% bzw. Patienten, die mit bendamustinhydrochlorid behandelt werden, können auch Veränderungen Ihres Kreatinin-Spiegels aufweisen. Wenn Anomalien festgestellt werden, sollte die überwachung dieser Parameter fortgesetzt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikante Verschlechterung Auftritt.

klinische Studien Erfahrung in NHL

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber bendamustinhydrochlorid bei 176 Patienten mit indolentem B-Zell-NHL wider, die in zwei einarmigen Studien behandelt wurden. Die Bevölkerung war 31-84 Jahre alt, 60% Männlich und 40% weiblich. Die rennverteilung war 89% Weiß, 7% Schwarz, 3% Hispanic, 1% andere, und <1% Asiaten.

Diese Patienten erhielten bendamustine-Hydrochlorid in einer Dosis von 120 mg/m₂ intravenös an den Tagen 1 und 2 für bis zu acht 21-tägige Zyklen.

Die Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der NHL-Patienten unabhängig vom Schweregrad auftreten, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (≥30%) waren übelkeit (75%), Müdigkeit (57%), Erbrechen (40%), Durchfall (37%) und Pyrexie (34%). Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 (≥5%) waren Müdigkeit (11%), fieberhafte Neutropenie (6%) und Lungenentzündung, Hypokaliämie und Dehydratation, die jeweils bei 5% der Patienten berichtet wurden.max.< br /> HINWEIS: Patienten zählten nur einmal in jeder bevorzugten begriffskategorie und einmal in jeder Kategorie der systemorganklassen.

Hämatologische toxizitäten, basierend auf Laborwerten und CTC-Grad, bei NHL-Patienten, die in beiden einarmigen Studien behandelt wurden, sind in Tabelle 4 beschrieben. Klinisch wichtige chemielaborwerte, die neu waren oder sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten und in auftraten >1% der Patienten im Grad 3 oder 4 bei NHL-Patienten, die in beiden einarmigen Studien behandelt wurden, waren Hyperglykämie (3%), erhöhtes Kreatinin (2%), Hyponatriämie (2%) und Hypokalzämie (2%).

Tabelle 4: Inzidenz von hämatologischen laboranomalien bei Patienten, die bendamustinhydrochlorid in den NHL-Studien erhielten

In beiden Studien wurden bei 37% der Patienten, die bendamustinhydrochlorid erhielten, schwerwiegende Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥5% der Patienten auftraten, waren fieberhafte Neutropenie und Lungenentzündung. Andere wichtige schwerwiegende Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und/oder postmarketing-Erfahrungen berichtet wurden, waren akutes Nierenversagen, Herzinsuffizienz, überempfindlichkeit, Hautreaktionen, Lungenfibrose und myelodysplastisches Syndrom.

Schwerwiegende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, umfassten myelosuppression, Infektion, Lungenentzündung, tumorlysesyndrom und infusionsreaktionen. Nebenwirkungen, die seltener auftraten, aber möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung mit bendamustinhydrochlorid standen, waren Hämolyse, Dysgeusie/geschmacksstörung, atypische Pneumonie, sepsis, herpes zoster, Erythem, dermatitis und Hautnekrose.

Erfahrung Nach dem Marketing

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von bendamustinhydrochlorid nach der Genehmigung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

Erkrankungen des Blut-und Lymphsystems: Panzytopenie.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Vorhofflimmern, kongestive Herzinsuffizienz (einige tödlich), Myokardinfarkt (einige tödlich), Herzklopfen.

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Injektionsstelle: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich phlebitis, pruritus, Reizung, Schmerzen, Schwellung), Reaktionen an der infusionsstelle (einschließlich phlebitis, pruritus, Reizung, Schmerzen, Schwellung).

Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie.

Infektionen und Befall: Pneumocystis jiroveci Pneumonie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: Pneumonitis.

Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse, DRESS (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen)..

Die intravenöse Dosis von bendamustinhydrochlorid beträgt 240 mg / m₂ bei Maus und Ratte. Zu den toxizitäten gehörten Sedierung, tremor, Ataxie, Krämpfe und Atemnot.

Über alle klinischen Erfahrungen hinweg Betrug die angegebene maximale Einzeldosis 280 mg / m₂. Drei von vier Patienten, die mit dieser Dosis behandelt wurden, zeigten EKG-Veränderungen, die nach 7 und 21 Tagen nach der Diagnose als dosislimitierend angesehen wurden. Diese Veränderungen umfassten QT-Verlängerung (ein patient), Sinustachykardie (ein patient), st-und T-wellenabweichungen (zwei Patienten) und linken vorderen faszikulären block (ein patient). Herzzyme und ejektionsfraktionen blieben bei allen Patienten normal.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine überdosierung von bendamustin-Hydrochlorid bekannt. Das Management der überdosierung sollte Allgemeine unterstützende Maßnahmen umfassen, einschließlich der überwachung hämatologischer Parameter und EKGs.

Basierend auf den pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Analysen von Daten von Erwachsenen NHL-Patienten nahm die übelkeit mit Zunehmender bendamustin-Cmax zu.

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von bendamustin auf das QTc-Intervall wurde bei 53 Patienten mit indolentem NHL-und mantelzelllymphom am Ersten Tag von Zyklus 1 nach Verabreichung von rituximab mit 375 mg/m₂ intravenöser infusion, gefolgt von einer 30-minütigen intravenösen infusion von bendamustin mit 90 mg/m₂ /Tag, untersucht. Bis zu einer Stunde nach der infusion wurden keine mittleren Veränderungen von mehr als 20 Millisekunden festgestellt. Das Potenzial für verzögerte Effekte auf das QT-Intervall nach einer Stunde wurde nicht ausgewertet.

Absorption

In einer pharmakokinetischen Studie, die bei Patienten mit Krebs (N=60) durchgeführt wurde, führte eine einzelne IV-Dosis von Symbenda (bendamustinhydrochlorid) Injektion (120 mg/m₂ ; verabreicht als 10-minütige infusion) zu einer höheren maximalen Plasmakonzentration (Cmax ) und einer äquivalenten systemischen Exposition (AUC) im Vergleich zu einer Einzeldosis von Treanda_® (bendamustinhydrochlorid) (120 mg/m₂ ) über 60 Minuten infundiert. Die erreichte mittlere Cmax Betrug 35 μg/mL (Bereich 6 bis 49 μg / mL), die typischerweise am Ende der infusion auftrat.

Verteilung

In vitro reichte die Bindung von bendamustin an menschliche serumplasmaproteine von 94-96% und war konzentrationsunabhängig von 1-50 & mu;g / mL. Daten deuten darauf hin, dass bendamustin wahrscheinlich nicht durch hoch proteingebundene Medikamente verdrängt oder verdrängt wird. Die Blut-plasma-konzentrationsverhältnisse im menschlichen Blut reichten von 0,84 bis 0,86 über einen Konzentrationsbereich von 10 bis 100 & mu;g / mL, was darauf hinweist, dass sich bendamustin frei in menschlichen roten Blutkörperchen verteilt.

In einer massenbilanzstudie wurden die plasmaradioaktivitätswerte über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten als die Plasmakonzentrationen von bendamustin, & gamma; hydroxybendamustin (M3) und N desmethylbendamustin (M4). Dies deutet darauf hin, dass bendamustin-abgeleitete Materialien (nachgewiesen über das radiolabel) vorhanden sind, die schnell gelöscht werden und eine längere Halbwertszeit haben als bendamustin und seine aktiven Metaboliten. Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen (VSS) von bendamustin Betrug ungefähr 20-25 L. Das stationäre Verteilungsvolumen für die gesamtradioaktivität Betrug ungefähr 50 L, was darauf hindeutet, dass weder bendamustin noch die gesamtradioaktivität in großem Umfang in das Gewebe verteilt sind.

Stoffwechsel

in vitro Daten zeigen, dass bendamustin hauptsächlich über Hydrolyse zu monohyrdroxy (HP1) - und dihydroxybendamustin (HP2) - Metaboliten mit geringer zytotoxischer Aktivität metabolisiert wird. in vitro zeigen Studien, dass zwei aktive nebenmetaboliten, M3 und M4, primär über CYP1A2 gebildet werden. Die Konzentrationen dieser Metaboliten im plasma betragen jedoch 1/10_th und 1/100_th die der mutterverbindung, was darauf hindeutet, dass die zytotoxische Aktivität hauptsächlich auf bendamustin zurückzuführen ist.

Die Ergebnisse einer human mass balance-Studie bestätigen, dass bendamustin weitgehend über hydrolytische, oxidative und konjugierende Wege metabolisiert wird. in vitro Studien mit menschlichen lebermikrosomen zeigen, dass bendamustin CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 oder 3A4/5 nicht hemmt. Bendamustin induzierte keinen Metabolismus von cyp1a2 -, CYP2A6 -, CYP2B6 -, CYP2C8 -, CYP2C9 -, CYP2C19 -, CYP2E1-oder CYP3A4/5-Enzymen in primärkulturen menschlicher Hepatozyten.

Beseitigung

Die mittlere Erholung der gesamtradioaktivität bei Krebspatienten nach IV-infusion von [₁₄C] bendamustinhydrochlorid Betrug ungefähr 76% der Dosis. Ungefähr 50% der Dosis wurden im Urin und ungefähr 25% der Dosis im Kot zurückgewonnen. Die Ausscheidung im Urin wurde als relativ geringer eliminationsweg von bendamustin bestätigt, wobei etwa 3,3% der Dosis im Urin als Elternteil zurückgewonnen wurden. Weniger als 1% der Dosis wurde im Urin als M3 und M4 und weniger als 5% der Dosis im Urin als HP2 zurückgewonnen.

Nach einer Einzeldosis von 120 mg / m₂ bendamustin IV über 1 Stunde beträgt das Zwischenprodukt t & frac12; der Ausgangsverbindung ungefähr 40 Minuten. Die mittlere scheinbare terminal elimination t½ von M3 und M4 sind etwa 3 Stunden und 30 Minuten beziehungsweise. Für bendamustin, das an den Tagen 1 und 2 eines 28-Tage-Zyklus verabreicht wird, wird eine geringe oder keine Akkumulation im plasma erwartet. Die bendamustin-clearance beim Menschen beträgt ungefähr 700 mL / minute.

Nierenfunktionsstörung

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von bendamustin bei Patienten, die 120 mg/m₂ erhielten, gab es keinen signifikanten Effekt einer Nierenfunktionsstörung (CrCL 40 - 80 mL/min, N=31) auf die Pharmakokinetik von bendamustin. Bendamustin wurde nicht bei Patienten mit CrCL untersucht < 40 mL/min.

Diese Ergebnisse sind jedoch begrenzt, und daher sollte bendamustin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bendamustin sollte nicht bei Patienten mit CrCL angewendet werden < 40 mL/min.

Leberfunktionsstörung

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von bendamustin bei Patienten, die 120 mg/m₂ erhielten, gab es keine aussagekräftige Wirkung von mild (gesamtbilirubin & le; ULN, AST & ge; ULN bis 2,5 x ULN und / oder ALP & ge; ULN bis 5 x ULN, N=26) leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von bendamustin. Bendamustin wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung untersucht.

Diese Ergebnisse sind jedoch begrenzt, und daher sollte bendamustin bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bendamustin darf nicht bei Patienten mit mittelschwerem (AST oder ALT 2,5-10 x ULN und gesamtbilirubin 1,5-3 x ULN) oder schwerem (gesamtbilirubin > 3 x ULN) leberfunktionsstörung.

Wirkung des Alters

Die bendamustin-Exposition (gemessen durch AUC und Cmax) wurde bei Patienten im Alter von 31 bis 84 Jahren untersucht. Die Pharmakokinetik von bendamustin (AUC und Cmax ) Unterschied sich nicht signifikant zwischen Patienten unter oder über 65 Jahren.

Wirkung des Geschlechts

Die Pharmakokinetik von bendamustin war bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich.

Wirkung der Rasse

Die Wirkung von race auf die Sicherheit und / oder Wirksamkeit von bendamustinhydrochlorid wurde nicht nachgewiesen. Basierend auf einem studienübergreifenden Vergleich hatten japanische Probanden (n = 6) im Durchschnitt eine um 40% höhere Exposition als nichtjapanische Probanden, die die gleiche Dosis erhielten. Die Bedeutung dieses Unterschieds für die Sicherheit und Wirksamkeit von bendamustinhydrochlorid bei japanischen Probanden wurde nicht nachgewiesen.