Rumalef

Rumalef ist indiziert für die Behandlung Erwachsener Patienten mit:

- aktiver rheumatoider arthritis als "krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum" (DMARD),

Kürzliche oder gleichzeitige Behandlung mit hepatotoxischen oder hämatotoxischen DMARDs (Z. B. Methotrexat) kann zu einem erhöhten Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen führen; daher muss der Beginn der Rumalef-Behandlung in Bezug auf diese nutzen-Risiko-Aspekte sorgfältig geprüft werden.

darüber Hinaus kann der Wechsel von Rumalef zu einem anderen DMARD, ohne das auswaschverfahren zu befolgen, das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auch lange nach dem Wechsel erhöhen.

Die Behandlung sollte von Spezialisten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlung von rheumatoider arthritis haben.

Alaninaminotransferase (ALT) oder serumglutamopyruvattransferase (SGPT) und eine vollständige blutzellenzahl, einschließlich einer differentiellen Anzahl weißer Blutkörperchen und einer Thrombozytenzahl, müssen gleichzeitig und mit der gleichen Häufigkeit überprüft werden:

- vor Beginn der Rumalef,

- alle zwei Wochen während der ersten sechs Monate der Behandlung, und

- alle 8 Wochen danach.

Posologie

Bei rheumatoider arthritis: die Rumalef-Therapie wird normalerweise mit einer beladungsdosis von 100 mg einmal täglich für 3 Tage begonnen.

- Das weglassen der belastungsdosis kann das Risiko unerwünschter Ereignisse verringern. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt Rumalef 10 mg bis 20 mg einmal täglich, abhängig von der schwere (Aktivität) der Erkrankung.

Die therapeutische Wirkung beginnt normalerweise nach 4 bis 6 Wochen und kann sich bis zu 4 bis 6 Monaten weiter verbessern.

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische population

Rumalef wird nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen, da Wirksamkeit und Sicherheit bei juveniler rheumatoider arthritis (JRA) nicht nachgewiesen wurden.

Art der Anwendung

Rumalef filmtabletten sollten ganz mit ausreichender Flüssigkeitsmenge geschluckt werden. Das Ausmaß der Rumalef-absorption wird nicht beeinflusst, wenn es mit Nahrung eingenommen wird.

- Patienten mit Leberfunktionsstörungen,

- Patienten mit schweren immunschwächezuständen, z.B. AIDS,

- Patienten mit signifikant eingeschränkter knochenmarkfunktion oder signifikanter Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie aufgrund anderer Ursachen als rheumatoider arthritis,

- Patienten mit schweren Infektionen ,

- Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz, da in dieser Patientengruppe Unzureichende klinische Erfahrungen vorliegen,

- Patienten mit schwerer hypoproteinämie, z.B. beim nephrotischen Syndrom,

- Schwangere Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Rumalef und danach keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden, solange die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten über 0,02 mg/l liegen. Schwangerschaft muss vor Beginn der Behandlung mit Rumalef ausgeschlossen werden,

- Stillende Frauen.

Interferenz bei der Bestimmung des ionisierten calciumspiegels

Die Messung des ionisierten calciumspiegels kann bei der Behandlung mit Rumalef und/oder teriflunomid (dem aktiven Metaboliten von Rumalef) je nach Art des verwendeten ionisierten calciumanalysators (Z. B. Blutgasanalysator) fälschlicherweise verringerte Werte aufweisen. Daher muss die Plausibilität der beobachteten verminderten ionisierten Calciumspiegel bei Patienten, die mit Rumalef oder teriflunomid behandelt werden, in Frage gestellt werden. Bei zweifelhaften Messungen wird empfohlen, die gesamtalbumin-angepasste serumcalciumkonzentration zu bestimmen.

Die gleichzeitige Anwendung von hepatotoxischen oder hämatotoxischen DMARDs (Z. B. Methotrexat) ist nicht ratsam.

Der aktive Metabolit von Rumalef, A771726, hat eine lange Halbwertszeit, normalerweise 1 bis 4 Wochen. Schwerwiegende Nebenwirkungen können auftreten (Z. B. Hepatotoxizität, hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten), auch wenn die Behandlung mit Rumalef abgebrochen wurde. Wenn solche toxizitäten auftreten oder wenn aus irgendeinem anderen Grund A771726 schnell aus dem Körper entfernt werden muss, muss daher der auswaschvorgang befolgt werden. Das Verfahren kann klinisch notwendig wiederholt werden.

Colitis, einschließlich mikroskopischer colitis, wurde bei Patienten berichtet, die mit Rumalef behandelt Wurden. Bei Patienten mit Rumalef-Behandlung mit ungeklärter chronischer Diarrhöe sollten geeignete diagnostische Verfahren durchgeführt werden.

leberreaktionen

Seltene Fälle von schweren leberverletzungen, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang, wurden während der Behandlung mit Rumalef berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung. Eine Gleichbehandlung mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln war Häufig vorhanden. Es wird als wesentlich erachtet, dass die überwachungsempfehlungen strikt eingehalten werden.

ALT (SGPT) muss vor Beginn von Rumalef und in der gleichen Häufigkeit wie die vollständige blutzellenzahl (alle zwei Wochen) während der ersten sechs behandlungsmonate und danach alle 8 Wochen überprüft werden.

Bei ALT - Erhöhungen (SGPT) zwischen dem 2-und 3-fachen der Obergrenze des normalwerts kann eine Dosisreduktion von 20 mg auf 10 mg in Betracht gezogen und eine überwachung muss wöchentlich durchgeführt werden. Wenn ALT (SGPT)-Erhöhungen von mehr als dem 2-fachen der Obergrenze des normalwerts anhalten oder wenn ALT-Erhöhungen von mehr als dem 3-fachen der Obergrenze des normalwerts vorhanden sind, muss Rumalef abgesetzt und das auswaschen eingeleitet werden. Es wird empfohlen, die überwachung der Leberenzyme nach absetzen der Rumalef-Behandlung aufrechtzuerhalten, bis sich die leberenzymspiegel normalisiert haben.

Aufgrund des Potenzials für additive hepatotoxische Wirkungen wird empfohlen, den Alkoholkonsum während der Behandlung mit Rumalef zu vermeiden.

Da der aktive Metabolit von Rumalef, A771726, über den Leberstoffwechsel und die Gallensekretion stark proteingebunden und geklärt ist, wird erwartet, dass der Plasmaspiegel von A771726 bei Patienten mit hypoproteinämie erhöht ist. Rumalef ist bei Patienten mit schwerer hypoproteinämie oder leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Hämatologische Reaktionen

Zusammen mit ALT muss vor Beginn der Rumalef-Behandlung sowie alle 2 Wochen für die ersten 6 behandlungsmonate und danach alle 8 Wochen ein vollständiges blutkörperchenbild einschließlich differentieller weißer Blutkörperchen und Blutplättchen durchgeführt werden.

Bei Patienten mit vorbestehender Anämie, Leukopenie und / oder Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit eingeschränkter knochenmarkfunktion oder Patienten mit dem Risiko einer knochenmarksuppression ist das Risiko hämatologischer Störungen erhöht. Wenn solche Effekte auftreten, sollte eine Auswaschung (siehe unten) zur Senkung des plasmaspiegels von A771726 in Betracht gezogen werden.

Bei schweren hämatologischen Reaktionen, einschließlich Panzytopenie, Rumalef und gleichzeitiger myelosuppressiver Behandlung, muss die Behandlung abgebrochen und ein Rumalef-auswaschverfahren eingeleitet werden.

Kombinationen mit anderen Behandlungen

Die Anwendung von Rumalef mit malariamitteln bei rheumatischen Erkrankungen (Z. B. Chloroquin und hydroxychloroquin), intramuskulärem oder oralem gold, D-Penicillamin, Azathioprin und anderen Immunsuppressiva einschließlich Alpha-Inhibitoren des Tumornekrosefaktors wurde bisher in randomisierten Studien nicht ausreichend untersucht. Das mit einer Kombinationstherapie verbundene Risiko, insbesondere bei Langzeitbehandlung, ist unbekannt. Da eine solche Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (Z. B. hepato - oder hämatotoxizität) führen kann, ist eine Kombination mit einem anderen DMARD (Z. B. Methotrexat) nicht ratsam.

Die gleichzeitige Anwendung von teriflunomid mit Rumalef wird nicht empfohlen, da Rumalef die Stammverbindung von teriflunomid ist.

Wechsel zu anderen Behandlungen

Da Rumalef eine lange Persistenz im Körper aufweist, kann ein Wechsel zu einem anderen DMARD (Z. B. Methotrexat) ohne Durchführung des auswaschvorgangs (siehe unten) die Möglichkeit additiver Risiken auch für lange Zeit nach dem Wechsel (D. H. kinetische Wechselwirkung, organtoxizität) erhöhen.

In ähnlicher Weise kann die jüngste Behandlung mit hepatotoxischen oder hämatotoxischen Arzneimitteln (Z. B. Methotrexat) zu erhöhten Nebenwirkungen führen; daher muss der Beginn der Behandlung mit Rumalef in Bezug auf diese nutzen-Risiko-Aspekte sorgfältig abgewogen werden, und eine engere überwachung wird in der Anfangsphase nach dem Wechsel empfohlen.

Hautreaktionen

Bei ulzerativer stomatitis sollte die Verabreichung von Rumalef abgebrochen werden.

Sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und Systemischen Symptomen (DRESS) wurden bei Patienten berichtet, die mit Rumalef behandelt Wurden. Sobald Haut-und / oder schleimhautreaktionen beobachtet werden, die den Verdacht auf solche schweren Reaktionen wecken, müssen Rumalef und jede andere möglicherweise damit verbundene Behandlung abgebrochen und sofort ein Rumalef-auswaschverfahren eingeleitet werden. Eine vollständige Auswaschung ist in solchen Fällen unerlässlich. In solchen Fällen ist eine erneute Exposition gegenüber Rumalef kontraindiziert.

Pustulöse psoriasis und Verschlechterung der psoriasis wurden nach der Anwendung von Rumalef berichtet. Der Entzug der Behandlung kann unter Berücksichtigung der Krankheit des Patienten und der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden.

Infektionen

Es ist bekannt, dass Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften - wie Rumalef - dazu führen können, dass Patienten anfälliger für Infektionen sind, einschließlich opportunistischer Infektionen. Infektionen können schwerwiegender sein und daher eine frühzeitige und kräftige Behandlung erfordern. Für den Fall, dass schwere, unkontrollierte Infektionen auftreten, kann es erforderlich sein, die Rumalef-Behandlung zu unterbrechen und einen auswaschvorgang wie unten beschrieben durchzuführen.

Seltene Fälle von progressiver Multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die Rumalef unter anderen Immunsuppressiva erhielten.

Vor Beginn der Behandlung sollten alle Patienten gemäß den lokalen Empfehlungen auf aktive und inaktive Tuberkulose (“latent”) untersucht werden. Dies kann gegebenenfalls Krankengeschichte, möglichen vorherigen Kontakt mit Tuberkulose und/oder ein geeignetes screening wie lungenröntgen, tuberkulintest und/oder interferon-gamma-freisetzungstest umfassen. Verschreibende ärzte werden an das Risiko falsch negativer Tuberkulin-hauttestergebnisse erinnert, insbesondere bei Patienten, die schwer krank oder immungeschwächt sind. Patienten mit Tuberkulose in der Vorgeschichte sollten aufgrund der Möglichkeit einer Reaktivierung der Infektion sorgfältig überwacht werden.

Atemwegsreaktionen

Interstitielle Lungenerkrankungen sowie seltene Fälle von pulmonaler Hypertonie wurden während der Behandlung mit Rumalef berichtet. Das Risiko Ihres Auftretens kann bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte erhöht sein. Interstitielle Lungenerkrankung ist eine potenziell tödliche Erkrankung, die während der Therapie akut auftreten kann. Pulmonale Symptome wie Husten und Dyspnoe können ein Grund für das absetzen der Therapie und gegebenenfalls für weitere Untersuchungen sein.

Periphere Neuropathie

Fälle von peripherer Neuropathie wurden bei Patienten berichtet, die Rumalef erhielten. Die meisten Patienten verbesserten sich nach absetzen von Rumalef. Es gab jedoch eine große Variabilität im Endergebnis, D. H. bei einigen Patienten löste sich die Neuropathie auf und einige Patienten hatten anhaltende Symptome. Alter älter als 60 Jahre, begleitende neurotoxische Medikamente und diabetes können das Risiko für periphere Neuropathie erhöhen. Wenn ein Patient, der Rumalef einnimmt, eine periphere Neuropathie entwickelt, sollten Sie die Rumalef-Therapie Abbrechen und das Verfahren zur arzneimittelausscheidung durchführen.

Blutdruck

Der Blutdruck muss vor Beginn der Rumalef-Behandlung und danach regelmäßig überprüft werden.

Fortpflanzung (Empfehlungen für Männer)

Männliche Patienten sollten sich der möglichen Männlich vermittelten fetalen Toxizität bewusst sein. Eine zuverlässige Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Rumalef sollte ebenfalls garantiert werden.

Es liegen keine spezifischen Daten zum Risiko einer Männlich vermittelten fetaltoxizität vor. Tierstudien zur Bewertung dieses spezifischen Risikos wurden jedoch nicht durchgeführt. Um ein mögliches Risiko zu minimieren, sollten Männer, die ein Kind Zeugen möchten, erwägen, die Anwendung von Rumalef abzubrechen und colestyramin 8 g 3-mal täglich für 11 Tage oder 50 g Aktivkohle 4-mal täglich für 11 Tage einzunehmen.

In beiden Fällen wird dann erstmals die Plasmakonzentration A771726 gemessen. Danach muss die Plasmakonzentration A771726 nach einem Intervall von mindestens 14 Tagen erneut bestimmt werden. Wenn beide Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l und nach einer Wartezeit von mindestens 3 Monaten liegen, ist das Risiko einer fetalen Toxizität sehr gering.

Auswaschverfahren

Colestyramin 8 g wird dreimal täglich verabreicht. Alternativ werden 50 g Aktivkohle in Pulverform 4 mal täglich verabreicht. Die Dauer einer vollständigen Auswaschung beträgt normalerweise 11 Tage. Die Dauer kann abhängig von klinischen oder laborvariablen geändert werden.

Laktose

Rumalef enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

bei Nebenwirkungen wie Schwindel kann die Konzentrations-und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigt sein. In solchen Fällen sollten Patienten davon absehen, Autos zu fahren und Maschinen zu benutzen.

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Rumalef sind: leichter blutdruckanstieg, Leukopenie, parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindel, Durchfall, übelkeit, Erbrechen, mundschleimhauterkrankungen (Z. B. aphthöse stomatitis, Ulzeration im Mund), Bauchschmerzen, erhöhter Haarausfall, Ekzeme, Hautausschlag (einschließlich makulopapulöser Hautausschlag), Juckreiz, trockene Haut, tenosynovitis, CPK erhöht, Anorexie, Gewichtsverlust (in der Regel unbedeutend), Asthenie, leichte allergische Reaktionen und Erhöhung der leberparameter (Transaminasen besonders alt), seltener Gamma-Gt, alkalische Phosphatase, Bilirubin).

Klassifizierung der erwarteten Frequenzen:

Sehr Häufig (>1/10); Häufig (>1/100 bis < 1/10); ungewöhnlich (>1/1, 000 zu <1/100); selten (>1/10,000 -<1/1,000); sehr selten (< 1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Innerhalb jeder frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge Abnehmender schwere dargestellt.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen per Gelber Karte zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Symptome

Es gab Berichte über eine chronische überdosierung bei Patienten, die Rumalef in täglichen Dosen bis zum fünffachen der empfohlenen Tagesdosis Einnahmen, und Berichte über eine akute überdosierung bei Erwachsenen und Kindern. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse in den meisten fallberichten über eine überdosierung berichtet. Nebenwirkungen, die mit dem Sicherheitsprofil für Rumalef in Einklang standen, waren: Bauchschmerzen, übelkeit, Durchfall, erhöhte Leberenzyme, Anämie, Leukopenie, Juckreiz und Hautausschlag.

Verwaltung

Im Falle einer überdosierung oder Toxizität wird colestyramin oder Holzkohle empfohlen, um die elimination zu beschleunigen. Colestyramin, das oral in einer Dosis von 8 g dreimal täglich für 24 Stunden an drei gesunde freiwillige verabreicht wurde, senkte den Plasmaspiegel von A771726 in 24 Stunden um ungefähr 40% und in 48 Stunden um 49% auf 65%.

Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver, das zu einer suspension verarbeitet wird) oral oder über eine nasogastrische Röhre (50 g alle 6 Stunden für 24 Stunden) die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten a771726 in 24 Stunden um 37% und in 48 Stunden um 48% senkt. Diese auswaschvorgänge können bei klinischer Notwendigkeit wiederholt werden.

Studien mit Hämodialyse und CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) zeigen, Dass a771726, der primäre Metabolit von Rumalef, nicht dialysierbar ist

Pharmakotherapeutische Gruppe: selektive Immunsuppressiva, ATC-code: L04AA13.

Humanpharmakologie

Rumalef ist ein krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum mit antiproliferativen Eigenschaften.

tierpharmakologie

Rumalef ist wirksam bei Tiermodellen von arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen und Transplantationen, hauptsächlich wenn es während der sensibilisierungsphase verabreicht wird. Es hat immunmodulierende / immunsuppressive Eigenschaften, wirkt als antiproliferatives Mittel und zeigt entzündungshemmende Eigenschaften. Rumalef zeigt die besten schützenden Wirkungen auf Tiermodelle von Autoimmunerkrankungen, wenn es in der frühen phase des Krankheitsverlaufs verabreicht wird.

In vivo wird es schnell und fast vollständig zu A771726 metabolisiert, das in vitro aktiv ist und vermutlich für die therapeutische Wirkung verantwortlich ist.

Wirkungsmechanismus

A771726, der aktive Metabolit von Rumalef, hemmt das menschliche Enzym dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) und zeigt antiproliferative Aktivität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Rheumatoide arthritis

Die Wirksamkeit von Rumalef bei der Behandlung von rheumatoider arthritis wurde in 4 kontrollierten Studien (1 in phase II und 3 in phase III) nachgewiesen. Die phase-II-Studie, Studie YU203, randomisierte 402 Probanden mit aktiver rheumatoider arthritis zu placebo (n=102), Rumalef 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) oder 25 mg/Tag (n=104). Die Behandlungsdauer Betrug 6 Monate.

Alle Rumalef-Patienten in den phase-III-Studien verwendeten 3 Tage lang eine Anfangsdosis von 100 mg.

Studie MN301 randomisierte 358 Probanden mit aktiver rheumatoider arthritis zu Rumalef 20 mg/Tag (n=133), Sulfasalazin 2 g / Tag (n=133) oder placebo (n=92). Die Behandlungsdauer Betrug 6 Monate.

Studie MN303 war eine optionale 6-monatige geblindete Fortsetzung von MN301 ohne placebo-arm, was zu einem 12-monatigen Vergleich von Rumalef und Sulfasalazin führte.

Studie MN302 randomisierte 999 Probanden mit aktiver rheumatoider arthritis zu Rumalef 20 mg/Tag (n=501) oder Methotrexat bei 7,5 mg/Woche Erhöhung auf 15 mg/Woche (n=498). Folsäure-Supplementierung war optional und nur in 10% der Patienten. Die Behandlungsdauer Betrug 12 Monate.

Studie US301 randomisierte 482 Probanden mit aktiver rheumatoider arthritis zu Rumalef 20 mg/Tag (n=182), Methotrexat 7,5 mg/Woche Erhöhung auf 15 mg/Woche (n=182) oder placebo (n=118). Alle Patienten erhielten Folat 1 mg bid. Die Behandlungsdauer Betrug 12 Monate.

Rumalef in einer täglichen Dosis von mindestens 10 mg (10 bis 25 mg in der Studie us203, 20 mg in den Studien MN301 und US301) war placebo bei der Verringerung der Anzeichen und Symptome von rheumatoider arthritis in allen 3 placebokontrollierten Studien statistisch signifikant überlegen. Die ACR (American College of Rheumatology) response-raten in der Studie YU203 27.7% für placebo, 31.9% für 5 mg, 50.5% für 10 mg und 54.5% für 25 mg/Tag. In den phase-III-Studien, die ACR-ansprechraten für Rumalef 20 mg/Tag vs. placebo waren 54.6% vs. 28.6% (Studie MN301) und 49.4% vs. 26.3% (Studie US301). Nach 12 Monaten mit aktiver Behandlung waren die ACR-ansprechraten bei Rumalef-Patienten 52.3% (Studien MN301/303), 50.5% (Studie MN302) und 49.4% (Studie US301) im Vergleich zu 53.8% (Studien MN301 / 303) bei Sulfasalazin-Patienten, 64.8% (Studie MN302) und 43.9% (Studie US301) bei Methotrexat-Patienten. In der Studie MN302 war Rumalef signifikant weniger wirksam als Methotrexat. In der Studie US301 wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen Rumalef und Methotrexat in den primären wirksamkeitsparametern beobachtet. Es wurde kein Unterschied zwischen Rumalef und Sulfasalazin beobachtet (Studie MN301). Der Rumalef-Behandlungseffekt war um 1 Monat ersichtlich, stabilisierte sich um 3 bis 6 Monate und setzte sich während des gesamten behandlungsverlaufs Fort.

In einer randomisierten doppelblinden nicht-minderwertigkeitsstudie mit parallelen Gruppen wurde die relative Wirksamkeit von zwei verschiedenen täglichen erhaltungsdosen von Rumalef, 10 mg und 20 mg, verglichen. Aus den Ergebnissen kann geschlossen werden, dass die wirksamkeitsergebnisse der 20 mg Erhaltungsdosis günstiger waren, andererseits Begünstigten die Sicherheitsergebnisse die 10 mg tägliche Erhaltungsdosis.

Pädiatrische population

Rumalef wurde in einer einzigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie an 94 Patienten (47 pro arm) mit polyartikulärem Verlauf juveniler rheumatoider arthritis untersucht. Die Patienten waren 3-17 Jahre alt mit aktivem polyartikulärem Verlauf JRA unabhängig vom beginnstyp und naiv gegenüber Methotrexat oder Rumalef. In dieser Studie basierte die beladungsdosis und Erhaltungsdosis von Rumalef auf drei gewichtskategorien:<20 kg, 20-40 kg, und >40kg. Nach 16-wöchiger Behandlung war der Unterschied in den ansprechraten statistisch signifikant zugunsten von Methotrexat für die JRA - Definition der Verbesserung (DOI) >30 % (p=0.02). Im ansprechen, diese Antwort wurde beibehalten, die während 48 Wochen..

Das Muster der Nebenwirkungen von Rumalef und Methotrexat scheint ähnlich zu sein, aber die bei leichteren Probanden verwendete Dosis führte zu einer relativ geringen Exposition. Diese Daten erlauben keine wirksame und sichere dosisempfehlung.

Postmarketing-Studien

Eine randomisierte Studie untersuchte die klinische wirksamkeitsreaktionsrate bei DMARD-naÃve-Patienten (n=121) mit früher RA, die während der ersten dreitägigen doppelblindperiode entweder 20 mg oder 100 mg Rumalef in zwei parallelen Gruppen erhielten. Auf die Anfangsphase folgte eine offene erhaltungszeit von drei Monaten, in der beide Gruppen täglich 20 mg Rumalef erhielten. Es wurde kein inkrementeller Gesamtnutzen in der untersuchten population unter Verwendung eines ladedosisschemas beobachtet. Die von beiden Behandlungsgruppen erhaltenen Sicherheitsdaten stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Rumalef überein, jedoch war die Inzidenz gastrointestinaler unerwünschter Ereignisse und erhöhter Leberenzyme bei den Patienten, die die beladungsdosis von 100 mg Rumalef erhielten, tendenziell höher.

Rumalef wird durch first-pass-Metabolismus (Ringöffnung) in Darmwand und Leber schnell in den aktiven Metaboliten a771726 umgewandelt. In einer Studie mit radioaktiv markiertem 14C-Rumalef an drei gesunden Probanden wurde kein unverändertes Rumalef im plasma, Urin oder Kot nachgewiesen. In anderen Studien wurden unveränderte Rumalef-Spiegel im plasma jedoch selten bei ng/ml-plasmaspiegeln nachgewiesen.

Der einzige plasma-radiolabellierte Metabolit, der nachgewiesen wurde, war A771726. Dieser Metabolit ist im wesentlichen für die gesamte in-vivo - Aktivität von Rumalef verantwortlich.

Absorption

Ausscheidungsdaten aus der₁₄ C-Studie zeigten, dass mindestens 82 bis 95% der Dosis resorbiert werden. Die Zeit bis zur Spitze der Plasmakonzentrationen von A771726 ist sehr variabel; spitzenplasmaspiegel können zwischen 1 Stunde und 24 Stunden nach einmaliger Verabreichung auftreten. Rumalef kann mit Nahrung verabreicht werden, da das Ausmaß der absorption im Ernährungs-und fastenzustand vergleichbar ist. Aufgrund der sehr langen Halbwertszeit von A771726 (ungefähr 2 Wochen) wurde in klinischen Studien eine beladungsdosis von 100 mg für 3 Tage verwendet, um das schnelle erreichen von stationären a771726-spiegeln zu erleichtern. Ohne eine beladungsdosis wird geschätzt, dass das erreichen von stationären Plasmakonzentrationen fast zwei Monate der Dosierung erfordern würde. In mehrfachdosisstudien an Patienten mit rheumatoider arthritis waren die pharmakokinetischen Parameter von A771726 linear über den Dosisbereich von 5 bis 25 mg. In diesen Studien Stand der klinische Effekt in engem Zusammenhang mit der Plasmakonzentration von A771726 und der täglichen Dosis von Rumalef. Bei einer Dosis von 20 mg / Tag beträgt die Durchschnittliche Plasmakonzentration von A771726 im steady state ungefähr 35 μg / ml. Im stationären Zustand Plasmaspiegel akkumulieren etwa 33-bis 35-Fach im Vergleich zu Einzeldosis.

Verteilung

Im menschlichen plasma ist A771726 weitgehend an protein (albumin) gebunden). Der ungebundene Anteil von A771726 beträgt etwa 0.62%. Die Bindung von A771726 ist linear im therapeutischen Konzentrationsbereich. Die Bindung von A771726 erschien etwas reduziert und variabler im plasma von Patienten mit rheumatoider arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz. Die umfangreiche proteinbindung von A771726 könnte zur Verdrängung anderer hochgebundener Arzneimittel führen. In vitro plasma-protein-Bindung Interaktions-Studien mit warfarin bei klinisch relevanten Konzentrationen, jedoch zeigte sich keine Interaktion. Ähnliche Studien zeigten, dass ibuprofen und diclofenac A771726 nicht verdrängten, während die ungebundene Fraktion von A771726 in Gegenwart von tolbutamid 2-bis 3-Fach erhöht ist. A771726 enthält ibuprofen, diclofenac und tolbutamid, aber die ungebundene Fraktion dieser Medikamente ist nur um 10% auf 50% erhöht%. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass diese Effekte von klinischer Relevanz sind. Im Einklang mit der umfangreichen proteinbindung hat A771726 ein geringes scheinbares Verteilungsvolumen (ca.). Es gibt keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten.

Biotransformation

Rumalef wird zu einem primären metabolisiert (A771726) und viele kleinere Metaboliten einschließlich TFMA (4-tetrahydomethylanilin). Die metabolische biotransformation von Rumalef zu A771726 und der anschließende Metabolismus von A771726 wird nicht durch ein einziges Enzym kontrolliert und es wurde gezeigt, dass Sie in mikrosomalen und zytosolischen zellfraktionen Auftritt. Interaktionsstudien mit Cimetidin (unspezifischer Cytochrom-P450-inhibitor) und rifampicin (unspezifischer Cytochrom-P450-Induktor) zeigen, dass in vivo CYP-Enzyme nur in geringem Maße am Metabolismus von Rumalef beteiligt sind.

Beseitigung

Die Elimination von A771726 ist langsam und zeichnet sich durch eine scheinbare clearance von etwa 31 ml / h aus.die eliminationshalbwertszeit bei Patienten beträgt ca. Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis Rumalef wurde die Radioaktivität gleichermaßen im Kot, wahrscheinlich durch gallenausscheidung, und im Urin ausgeschieden. A771726 war 36 Tage nach einmaliger Verabreichung noch im Urin und Kot nachweisbar. Die hauptmetaboliten im Urin waren glucuronidprodukte aus Rumalef (hauptsächlich in 0-bis 24-Stunden-Proben) und ein oxanilsäurederivat von A771726. Der AUFTRAGGEBER fäkal-Komponente war A771726.

Es wurde beim Menschen gezeigt, dass die Verabreichung einer suspension von Aktivkohle oder colestyramin zum einnehmen zu einem schnellen und signifikanten Anstieg Der a771726-eliminationsrate und einem Rückgang der Plasmakonzentrationen führt. Es wird angenommen, dass dies durch einen gastrointestinalen dialysemechanismus und/oder durch unterbrechen des enterohepatischen Recyclings erreicht wird.

Nierenfunktionsstörung

Rumalef wurde 3 hämodialysepatienten und 3 Patienten unter kontinuierlicher Peritonealdialyse (CAPD) als Einzeldosis von 100 mg oral verabreicht. Die Pharmakokinetik von A771726 bei CAPD-Probanden schien gesunden Freiwilligen ähnlich zu sein. Eine schnellere elimination von A771726 wurde bei Hämodialyse-Probanden beobachtet, was nicht auf die Extraktion des Arzneimittels im Dialysat zurückzuführen war.

leberfunktionsstörung

Es liegen keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Der aktive Metabolit A771726 ist weitgehend proteingebunden und über den Leberstoffwechsel und die Gallensekretion geklärt. Diese Prozesse können durch Leberfunktionsstörungen beeinflusst werden.

Pädiatrische population

Die Pharmakokinetik Von a771726 nach oraler Verabreichung von Rumalef wurde bei 73 pädiatrischen Patienten mit polyartikulärem Verlauf Juveniler Rheumatoider Arthritis (JRA) im Alter von 3 bis 17 Jahren untersucht. Die Ergebnisse einer Bevölkerung pharmakokinetischen Analyse dieser Studien haben gezeigt, dass Pädiatrische Patienten mit Körper-GEWICHTE ≤40 kg haben eine reduzierte systemische Exposition (gemessen durch Css) von A771726 Verhältnis zu Erwachsenen Patienten mit rheumatoider arthritis.

Ältere

Pharmakokinetische Daten bei älteren (> 65 Jahre) sind begrenzt, Stimmen aber mit der Pharmakokinetik bei jüngeren Erwachsenen überein.

Nicht anwendbar.

keine besonderen Anforderungen an die Entsorgung.

unbenutztes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.